Post on 05-Aug-2019
Retrospektive Analyse zur Überprüfung der Wirksamkeit von Antibiotika-beschichteten zentralvenösen Venenkathetern bei
hämatologischen Patienten
Der Medizinischen Fakultät / Dem Fachbereich Hämatologie und internistische Onkologie
der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
zur Erlangung des Doktorgrades Dr. med.
vorgelegt von Katja San Nicoló aus Innsbruck (A)
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Als Dissertation genehmigt von der Medizinischen Fakultät / vom Fachbereich Hämatologie und internistische Onkologie der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Tag der mündlichen Prüfung: 10.09.2014 Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. Dr. h. c. Jürgen Schüttler Gutachter: Prof. Dr. Stefan Krause Prof. Dr. Andreas Mackensen
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Meinem lieben Mann Christian
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Inhaltsverzeichnis: Zusammenfassung: .............................................................................................. 1
1. Hintergrund und Ziele: ..................................................................................... 1 2. Methoden: ........................................................................................................ 1 3. Ergebnisse: ....................................................................................................... 1 4. Diskussion: ........................................................................................................ 2
Summary: ............................................................................................................ 3 1. Background: ...................................................................................................... 3 2. Methods: .......................................................................................................... 3 3. Results: ............................................................................................................. 3 4. Discussion: ........................................................................................................ 4
1 Einleitung: .................................................................................................... 5 1.1 Allgemeine Grundlagen über zentralvenöse Katheter bei hämatologischen
Patienten: ......................................................................................................... 5 1.2 Zentralvenöse Katheter: ................................................................................... 7 1.3 Epidemiologie: ................................................................................................ 12 1.4 Risikofaktoren: ............................................................................................... 13 1.5 Biofilm: ........................................................................................................... 13 1.6 Erregerspektrum: ........................................................................................... 14 1.7 Klinische Symptome: ...................................................................................... 16 1.8 Diagnostik: ...................................................................................................... 16 1.9 Hintergrund und Fragestellung: ..................................................................... 17
2 Methoden und Material: ............................................................................ 18 2.1 Studiendesign und Einschlusskriterien: ......................................................... 18 2.2 Outcome – Parameter: ................................................................................... 19 2.3 Statistik: .......................................................................................................... 20
3 Ergebnisse: ................................................................................................. 21 3.1 Patientenkollektiv: ......................................................................................... 21 3.2 ZVK-assoziierte Infektionen:........................................................................... 23 3.3 Fieber: ............................................................................................................. 24 3.4 Antibiose: ....................................................................................................... 26 3.5 Liegedauer: ..................................................................................................... 28 3.6 Lokale Rötung an der ZVK-Einstichstelle: ....................................................... 29 3.7 Erregerspektrum bei nachgewiesenen Infekten: ........................................... 30
4 Diskussion: ................................................................................................. 34
5 Literaturverzeichnis: ................................................................................... 38
6 Abkürzungsverzeichnis: .............................................................................. 44
7 Danksagung: .............................................................................................. 45
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Zusammenfassung:
1. Hintergrund und Ziele:
Zentralvenöse Katheter (ZVK) kommen in der Hämatologie und internistischen
Onkologie zur Infusion von Elektrolytlösungen, Chemotherapien, Stammzellen
oder Blutkonzentraten zum Einsatz. Durch Besiedelung des ZVK mit
unterschiedlichen Keimen und möglicher konsekutiver Entzündung kann eine
systemische Infektion entstehen. Diese Katheter-assoziierte Infektion ist für den
Patienten mit einem erhöhten Mortalitäts- und Morbiditätsrisiko verbunden. Vor
allem Patienten, bei denen aufgrund einer Chemotherapie eine Neutropenie
auftritt, sind gefährdet eine solche Infektion zu erleiden. Zur Prävention einer
Katheterbesiedelung wurden antimikrobiell-beschichtete ZVK entwickelt.
In der vorliegenden Arbeit wurde geprüft, ob Rifampicin- und Minocyclin-
beschichtete Katheter gegenüber nicht-beschichteten bzw. Silber-inkorporierten
ZVK einen Vorteil hinsichtlich der Reduktion solcher Infektionen aufweisen.
2. Methoden:
In dieser retrospektiven Analyse wurden 170 Patienten eingeschlossen, die
zwischen August 2012 und Oktober 2013 einen ZVK in der Medizin 5 –
Universitätsklinikum Erlangen angelegt bekommen haben. Einschlusskriterium war
eine angenommene Katheter-Liegezeit von > 10 Tagen und das Alter > 18 Jahre. In
die Kontrollgruppe wurden Patienten mit Silber-inkorporierten und nicht-
beschichteten ZVK aufgenommen. Patienten mit Antibiotika-beschichteten
Kathetern stellten die Versuchsgruppe dar. Folgende Outcome-Parameter wurden
zur Evaluation hinzugezogen: 1) ZVK-assoziierte Infektionen, 2) Fieberepisoden, 3)
intravenöse Antibiotikagaben und 4) ZVK -Liegedauer. Mit Hilfe von
Überlebenskurven nach Kaplan – Meier wurden die Gruppen verglichen. Die
statistische Signifikanz wurde u.a. mit dem log – rank Test errechnet.
3. Ergebnisse:
In der vorliegenden Arbeit konnte belegt werden, dass durch die Verwendung von
Antibiotika-beschichteten ZVK die Rate von ZVK-assoziierten Infektionen gesenkt
wird (p = 0,08). Fieber trat in der Versuchsgruppe signifikant weniger häufig als in
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der Kontrollgruppe auf (p = 0,0045). Ebenso wurden in der Gruppe der
Antibiotika-beschichteten Katheter signifikant weniger intravenöse Antibiosen
verabreicht (p = 0,05). In Bezug auf die Liegedauer gab es in den Gruppen keinen
Unterschied (p = 0,6).
4. Diskussion:
Durch die Verwendung von Antibiotika-beschichteten Kathetern kann die Rate von
ZVK-assoziierten Infektionen reduziert werden. Da allerdings noch Unklarheit
bezüglich möglicher Resistenzentwicklungen besteht, empfiehlt es sich, solche
Katheter nur bei Patienten mit erhöhtem Infektionsrisiko einzusetzen.
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Summary:
1. Background:
Central venous catheter (CVC) are essential for patients with malignancies to
administer chemotherapy, stem cells or blood transfusions. Through colonization
of the catheter with bacteria or fungi a local infection and / or a systemic
inflammation with increased morbidity and mortality can occur. Different types of
CVC were developed to minimize the rate of catheter-related bloodstream
infections (CRBSI).
In this thesis we analysed retrospectively if antibiotic-impregnated catheter are
more efficient in reducing catheter-related infections then silver-impregnated or
non-coated CVC.
2. Methods:
We conducted a retrospective analysis where 170 patients were evaluated. These
patients received within the period of August 2012 and October 2013 at the
department of Internal Medicine 5 – Hematology/Oncology University of
Erlangen-Nürnberg a central venous catheter. We established a test group of 70
patients with a antibiotic-impregnated CVC. In the control group we included 100
patients with silver-impregnated or non-coated CVC. Following outcome-
parameter were defined to compare the two groups: 1) CVC-associated infection,
2) fever episodes, 3) number of administered intravenously antibiotics and 4)
duration of the catheterization. The statistically significance was calculated with
the log-rank test.
3. Results:
In this retrospective analysis we have seen that cvc-associated infections occur
less with antibiotic-impregnated catheter than with silver-incorporated or non-
coated CVC (p=0.08). Also fever episodes and given intravenously antibiotics were
less common (p=0.0045 and p=0.05). There was no difference in the duration of
the CVC (p=0.6).
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4. Discussion:
Antibiotic-impregnated CVC reduce the incidence of CRBSI. Though they should be
used consciously. Questions like the development of possible antibiotic resistance
are still not clear.
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1 Einleitung:
1.1 Allgemeine Grundlagen über zentralvenöse Katheter bei hämatologischen
Patienten:
Zentralvenöse Katheter (ZVK) werden in der Hämatologie und internistischen
Onkologie häufig zur Applikation von Chemotherapien, Stammzellen, parenteraler
Ernährung und Blutprodukten verwendet. Eine mögliche Komplikation dieser
Katheter ist die ZVK-assoziierte Infektion. Durch die Besiedelung des venösen
Zugangs mit Keimen und die Verteilung der Keime über die Blutbahn kann ein
lebensbedrohlicher Zustand mit erhöhtem Mortalitätsrisiko für den Patienten
entstehen (Hanna, Benjamin, et al. 2004).
ZVK sind Kunststoffschläuche aus Polyurethan oder Silikon und stehen in
unterschiedlicher Länge, Lumenanzahl und unterschiedlichem Durchmesser zur
Verfügung (Neusser et al. 2012). Die Katheter werden in einem sterilen Umfeld
meistens in die Vena jugularis interna gelegt. Die Vena subclavia oder Vena
femoralis können ebenfalls als Zugangswege dienen. Durch den größeren
Durchmesser, mehrere Lumen und den direkten Anschluss an ein großes Gefäß ist
es möglich, größere Mengen an Flüssigkeit zu infundieren. Endothel-schädigende
Substanzen wie Elektrolytlösungen, Katecholamine oder Chemotherapeutika
können außerdem durch den schnelleren Verdünnungseffekt in einer großen Vene
so besser verabreicht werden.
Mögliche Komplikationen eines venösen Katheters können bereits bei Anlage
geschehen. Diese sind beispielsweise die Punktion der Arterie und Schaffung
eines arteriovenösen Shunts (AV- Shunt) oder die akzidentelle Punktion der Lunge
mit Bildung eines Pneumo-oder Hämatothorax. Ist der ZVK bei Anlage oder
während der Liegezeit nicht verschlossen kann dies darüberhinaus eine
Luftembolie provozieren (Wilhelm 2013). Bei zunehmender Liegedauer steigt das
Risiko einer Thrombose der betroffenen Vene, welche sich häufig asymptomatisch
präsentiert. In 1,5 – 34,1 % der Fälle lässt sich bei Patienten mit einer malignen
hämatologischen Erkrankung ein solches Blutgerinnsel in der Kathetervene finden.
Eine symptomatische ZVK-bedingte Thrombose mit hierfür typischen
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Beschwerden tritt in 1,2 – 13% der Fälle bei Patienten mit einer bösartigen
hämatologischen Erkrankung auf (Boersma et al. 2008). Eine weitere mögliche
Komplikation ist wie bereits oben erwähnt die Infektion des Katheters mit
Verteilung der Keime über die Blutbahn mit der Konsequenz einer systemischen
Infektion bzw. Sepsis. Die Infektionsquelle ist meistens die Stelle an der Haut, an
der der Katheter in die Vene eindringt. Es gibt dabei mehrere Möglichkeiten wie
die Keime über diesen Weg in die Blutbahn gelangen können (Neusser et al. 2012):
a. Hautkeime, die durch den invasiven Eingriff an das Kathetermaterial
gelangen und die äußere wie innere Fläche des ZVK besiedeln.
b. Verschleppung von Keimen an den ZVK durch nicht steriles Arbeiten.
c. Durch hämatogene Streuung kann ein bereits bestehender peripherer
Infektionsherd den Katheter infizieren.
d. Infusionslösungen bzw. Infusionsschläuche, die Keime enthalten, stellen
einen weiteren möglichen Infektionsherd dar.
Patienten, die sich einer Chemotherapie unterziehen, sind aufgrund einer
möglichen Neutropenie (neutrophile Granulozyten < 1000/µl) besonders
gefährdet eine ZVK-assoziierte Infektion zu erleiden (Howell et al. 1995) (s. Kapitel
1.3). Zur Vermeidung von ZVK-assoziierten Infektionen bei Tumorpatienten
empfehlen deshalb die aktuellen Leitlinien (Hentrich et al. 2014) unter anderem
eine intensive Schulung im Anlegen des ZVK (Empfehlungsgrad A II), ausreichende
Händedesinfektion mit antiseptischen Lösungen (Empfehlungsgrad A II) und sterile
Verkleidung des Arztes sowie steriles Abdecken der ZVK-Einstichstelle
(Empfehlungsgrad B I). Es gibt keine Empfehlung bezüglich der Einstichstelle,
lediglich die V. femoralis sollte wenn möglich bei erhöhtem Thrombose- und
Infektionsrisiko vermieden werden (Empfehlungsgrad D III). Zum Verbinden der
ZVK-Einstichstelle kann ein Polyurethan-Pflaster oder eine sterile Gaze genommen
werden (Empfehlungsgrad A I).
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1.2 Zentralvenöse Katheter:
1929 gelang es dem deutschen Mediziner Werner Forßmann erstmalig einen
zentralen Venenkatheter anzulegen. Er katheterisierte sich dabei mittels
eingeölten Gummischlauch selber, welchen er von der Vena cephalica in die
rechte Herzkammer vorschob (Smith & Nolan 2013). Dies war der Ausgang zum
einen für die Herzkatheteruntersuchung und zum anderen für die zentralvenösen
Katheter als Infusionshilfsmittel. Heutzutage sind ZVK aus Silikon oder
Polyurethan. Als Zugangsweg wird zumeist die Vena jugularis interna gewählt und
mittels Seldinger-Technik wird der Katheter bis zum rechten Vorhof
vorgeschoben.
1.2.1 Antimikrobielle Beschichtung von ZVK zur Infektionsprophylaxe: Es wurden zur Vermeidung einer ZVK-assoziierten Infektion Katheter mit
antimikrobiellen Beschichtungen entwickelt. Antiseptische Katheter mit
Silberbenetzung oder ZVK, welche mit Silbersulfadiazin und Chlorhexidin belegt
sind, wurden verwendet. Bereits 1997 zeigte Maki et al. (Maki et al. 1997), dass im
Vergleich zu den nicht-beschichteten ZVK Katheter mit Sulfadiazin und
Chlorhexidin die Infektionsrate signifikant senken. Der Vorteil dieser Kombination
ist, dass beide Substanzen synergistisch agieren. Chlorhexidin zerstört die
zytoplasmatische Membran der Bakterien und fördert die Aufnahme von Silber in
das Bakterium (Elliott 2007). Chlorhexidin und Silbersulfadiazin wirken gut im
grampositiven Bereich; gegen gramnegative Bakterien sind sie weniger effektiv
(Sousa et al. 2011). An der Universität Texas stellten Raad und Darouiche
außerdem Katheter mit einer Antibiotikabeschichtung her (Neusser et al. 2012).
Sie verwendeten dabei die Antibiotika Minocyclin und Rifampicin. Randomisierte
Studien legten einen signifikanten Vorteil zur Reduktion Katheter-assoziierten
Infektionen bei Benutzung dieser ZVK dar (Darouiche et al. 1999; Hanna,
Benjamin, et al. 2004) (s. Kapitel 1.2.3). Des Weiteren reduzieren ZVK, welche mit
Rifampicin und dem Antimykotikum Miconazol versehen sind, das Infektionsrisiko
deutlich (Yücel et al. 2004; Schierholz et al. 2010).
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In der Medizin 5 – Klinik für Hämatologie und internistische Onkologie der
Uniklinik Erlangen kamen nicht-beschichtete, Silber-inkorporierte und Antibiotika-
beschichtete Katheter zum Einsatz. Im Folgenden wird darauf eingegangen:
1.2.2 Nicht-beschichtete ZVK:
Diese Polyurethankatheter sind ohne antiseptische Auflage versehen. Sie werden
in unserer Klinik mit drei Lumen, 7,5 French und 20 cm Länge verwendet. Der
Hersteller ist die Firma Vygon.
1.2.3 Silber-inkorporierte ZVK:
Es handelt sich hierbei um Silberionen-inkorporierte Katheter aus Polyurethan,
wobei das Silber in Kristallgittern in das Kathetermaterial eingearbeitet ist. Diese
ZVK kommen mit zwei Lumen und 7,5 French auf unserer Station zum Einsatz. Die
Länge beträgt 20 cm. Die Katheter werden ebenfalls von der Firma Vygon
hergestellt.
Silber:
Bereits 400 v. Ch . beschrieb Hippocrates die antibakterielle Wirkung von
Silber bei Wundversorgung. In der Tat kann das bioaktive Silberion (Ag+)
mit der Zellmembran von grampositiven wie gramnegativen Bakterien und
Pilzen interagieren (Lansdown 2006). Böswald et al. zeigten 1999, dass
Silber-inkorporierte Katheter, die Inzidenz an ZVK-assoziierten Infektionen
signifikant reduzieren (Böswald et al. 1999). Durch eine Beschichtung mit
dem Silbersalz des Sulfadiazins und Chlorhexidin konnte eine weitere
Reduktion der Katheter-bedingten Infektionen erreicht werden (Raad et al.
2012; Maaskant et al. 2009). Bezüglich der Bandbreite und Effektivität
sind diese auch in Kombination mit Chlorhexidin den Antibiotika-
beschichteten Kathetern unterlegen. Insbesondere zeigt sich dies im
grampositiven Bereich bei Staphylokokkus epidermidis und aureus, sowie
im gramnegativen Bereich bei Klebsiella pneumoniae, Actinobacter
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baumanii und Stenotrophomonas maltophila (Raad et al. 1996) (Abbildung
N°1).
1.2.4 Antibiotika-beschichtete ZVK:
Diese ZVK sind ebenso Polyurethankatheter. Bei den Antibiotika handelt es sich
um Minocyclin und Rifampicin (s.u.). Mit Hilfe von
Tridodecylmethylammoniumchlorid (TDMAC), welches als Netzmittel verwendet
wird, sind beide Antibiotika auf der inneren wie äußeren Katheterfläche
aufgetragen. Die Konzentration der aufgebrachten Lösung von Minocyclin
beträgt 60mg/ml und die von Rifamicin 30 mg/ml (Neusser et al. 2012). Beide
Antibiotika wählte man als ZVK-Beschichtung, da diese im Einsatz gegen ZVK-
assoziierte Infektionen nicht standardmäßig systemisch verwendet werden und
gute Effektivität im grampositiven wie gramnegativen Bereich besitzen (Raad et
al. 1996). Die Wirksamkeit der antibiotischen Beschichtung hält nach Raad et al.
länger als zwei Wochen ZVK-Liegezeit an (Raad et al. 1996) (Abbildung N°2).
Abbildung N° 1: Raad et al., The Broad-Spectrum Activity and Efficacy of Catheters Coated with Minocycline and Rifampin, The Journal of Infectious Diseases 1996;173:418-24
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Minocyclin:
Minocyclin gehört zur Gruppe der Tetracycline, welche durch die
Hemmung der Proteinsynthese bakteriostatisch wirken. Es verfügt über
eine gute Gewebegängigkeit. Der Abbau erfolgt über die Leber sowie über
die Niere. Das Wirkspektrum von Minocyclin ist sehr breit und erfasst den
gram-negativen wie gram-positiven Bereich. Folgende Bakterien sind
durch Minocyclin abgedeckt: Streptokokken A, B, C, G; Streptokokkus
pneumoniae, Staphylokokkus aureus (auch Methicillin-resistenter
Staphylokokkus aureus (MRSA)), Listeria monocytogenes, Neisseria
gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Hämophilus influenzae, Moraxella
catharralis, Escherichia Coli, Klebsiella Spezies, Salmonella Spezies, Shigella
Spezies, Legionellen Spezies, Mycoplasma pneumoniae, Actinomyces,
Clostridium difficile und Clostridium non difficile, Clamydia trachomatis
und Clamydia psittaci und Borrelia Burgdorferi (Karow 2013). Minocyclin
ist nicht gegen Pseudomonas aerugionosa wirksam.
Abbildung N°2: Raad et al., The Broad-Spectrum Activity and Efficacy of Catheters Coated with Minocycline and Rifampin, The Journal of Infectious Diseases 1996;173:418-24
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Rifampicin:
Rifampicin ist ein bakterizid wirkendes Antibiotikum, welches
hauptsächlich gegen Tuberkulose zum Einsatz kommt. Seine bakterizide
Wirkung bezieht sich auf die Hemmung der bakteriellen RNS-Polymerase.
Es wird hepatisch wie renal eliminiert. Neben seiner Wirkung gegen
Mycobacterium tuberculosis ist auch gegen grampositive Kokken,
atypische Mykobakterien Spezies, Clamydien Spezies, Legionellen
Spezies, Meningokokken Spezies, Gonokokken Spezies und gegen
Hämophilus Influenzae effektiv (Karow 2013). Resistenzen besitzt
Rifampicin gegenüber Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter und
Actinobacter Spezies.
Abbildung N° 4: chemische Strukturformel
von Rifampicin
Abbildung N°3: chemische Strukturformel
von Minocyclin
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1.3 Epidemiologie:
ZVK - bedingte Infektionen sind die zweithäufigste Ursache der nosokomialen
Infektionen auf Intensivstationen (Aken et al. 2006). Die Inzidenz der ZVK-
assoziierten Infektionen bei Chemopatienten wird von Worth et al. auf 1,4 - 6,6
pro 1000 ZVK Tage angegeben (Worth et al. 2008). Das nationale Referenzzentrum
für nosokomiale Infektionen bei Tumorpatienten ONKO - KISS berichtet eine
Inzidenz von 12,0 und 10,3 pro 1000 Neutropenietagen bei autologen und
allogenen Stammzelltransplantationen. Im Vergleich zu anderen Intensivstationen
weist laut KISS die Station mit Stammzell-transplantierten Patienten eine höhere
Inzidenz an Katheter-bedingten Infektionen auf (Gastmeier und Daschner 2005)
(Abbildung N°5).
Abbildung N°5: Gastmeier P., Daschner F., Henning R. “Deutsches Ärzteblatt: Archiv ‘Reduktion Nosokomialer Infektionen Durch Surveillance: Nationale Referenzdaten Durch Das Krankenhaus-Infektions-Surveillance-System’ (29.07.2005).”
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1.4 Risikofaktoren:
a. Neutropenie: Eine Neutropenie besteht, wenn die neutrophilen
Granulozyten< 1000/µl sind. Chemotherapien können als Nebeneffekt
eine neutropenische Phase bewirken, weshalb bei den betroffenen
Patienten ein höheres Infektionsrisiko besteht. Die Neutropenie ist
bezüglich der ZVK-assoziierten Infektionen daher ein unabhängiger
Risikofaktor (Howell et al. 1995). Wisplinghoff et. al zeigten zudem, dass
eine Neutropenie bei einer Katheter-bedingten Infektion mit einer
höheren Mortalitätsrate verbunden ist (36% vs. 31 %) (Wisplinghoff et
al. 2003).
b. Thrombose: Ein weiterer Risikofaktor für eine ZVK-assoziierte Infektion
ist eine Thrombose in der Kathetervene (Lordick et al. 2003). Durch die
Bildung eines Blutgerinnsels in der betroffenen Vene können
Mikroorganismen dasselbe sehr leicht besiedeln und so zu einer
Entzündung führen. In einer post mortem Untersuchung von Raad et al.
(I. Raad 1994) wurden zudem in 5,6% der Fälle Thromben im rechten
Vorhof sowie in der gleichen Anzahl aseptische thrombotische
Endokarditiden nachgewiesen. Umgekehrt geht eine ZVK-bedingte
Infektion ebenfalls mit einem erhöhten Thromboserisiko einher.
c. Das deutsche Surveillance-Programm für nosokomiale Infektionen (KISS)
identifizierte das männliche Geschlecht und die akute myeloische
Leukämie (AML) als weitere Risikofaktoren zusätzlich.
d. Eine ausgeprägte Hautkolonalisation an der ZVK-Einstichstelle ist
ebenfalls ein Risikofaktor für Katheter-bedingte Infektionen (Luft et al.
2010).
1.5 Biofilm:
Mikroorganismen besitzen die Fähigkeit Oberflächen zu besiedeln und so u.a. auch
an medizinischen Vorrichtungen wie Gefäß – oder Urinkatheter durch einen
Biofilm zu binden. Katheter-assoziierte Infektionen sind daher häufig durch einen
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Biofilm verursacht (Donlan 2001). Mikroorganismen haben nach 7-10 Tagen
Katheter-Liegezeit die Innenoberfläche des ZVK besiedelt (Dünser et al. 2005).
Dabei produzieren diese polymere Substanzen wie Polysaccharide, Phospholipide
und Glykoproteine. Die dadurch entstandene Schleimschicht enthält Wasser-
führende Kanäle, welche Sauerstoff und Nährstoffe transportieren. In diesem
Milieu können mehrere Arten an Mikroorganismen (Bakterien wie Pilze)
vorkommen. Zur Regulation der Besiedelungsdichte nutzen die Erreger eine
molekular gesteuerte Kommunikation (quorum sensing). Dadurch entsteht eine
äußerst widerstandsfähige Schleimschicht an der Außen- und Innenfläche der
Katheter. Aufgrund des Biofilms sind Pilze wie Bakterien gegenüber
antimikrobiellen Substanzen häufig resistent. Ursache dafür sind zum einen
Enzyme, welche im Biofilm aktiv sind und beispielsweise Antibiotika inaktivieren
können. Zum anderen reduzieren die Mikroorganismen in den tieferen
Schleimschichten ihre Stoffwechselaktivität und sind dadurch gegen Antibiotika
unempfindlich. Zudem ist eine Resistenzentwicklung möglich, falls Antibiotika
nicht die nötige Konzentration zur Abtötung von Mikroorgansimen im Biofilm
erlangen (Donlan 2001; Neusser et al.2012).
Biofilme sind nicht statisch, d.h. sind letztere einer Strömung ausgesetzt, wie einer
Blutstrombahn, können diese auf diesem Wege gestreut werden und septische
Embolien bzw. systemische Infektionen verursachen (Donlan 2001; Neusser et al.
2012).
1.6 Erregerspektrum:
Das Erregerspektrum von Katheter-assoziierten Infektionen ähnelt dem des
Biofilms (s. Abbildung N° 6). Dabei handelt es sich meistens um Hautkeime des
Patienten oder um Keime welche durch Kontamination durch das
Krankenhauspersonal an den Katheter kommen. Luft et al. (Luft et al. 2010)
konnten nachweisen, dass eine nachfolgende starke Hautkolonisation in der
Katheterregion mit einem erhöhtem Risiko für Katheter-assoziierte Infektionen
verbunden ist. Demnach werden die meisten ZVK-assoziierten Infektionen durch
koagulase-negative Staphylokokken wie Staphylokokkus epidermidis verursacht (I.
Raad und Hanna 2002). In mehreren Analysen konnten zudem weitere
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grampositive Bakterien wie Staphylokokkus aureus sowie die Streptokokken- und
Enterokokken Spezies als Erreger isoliert werden (Seifert et al. 2003; Wisplinghoff
et al. 2003).
17,8% (Neusser et al. 2012) der ZVK-assoziierten Infektionen werden durch
gramnegative Erreger verursacht. In einer retrospektiven Studie konnten Hanna
et al. (Hanna und Afif, et al. 2004) Enterobacter- , Pseudomonaden- und
Klebsiellaarten als Hauptverursacher identifizieren.
Die Inzidenz der durch Pilze, v.a. Candida spezies, bedingten Katheter Infektionen
liegt bei ca. 8% (Neusser et al. 2012; Wisplinghoff et al. 2003).
Daten zu multiresistenten Keimen bei Katheter-bedingten Infektionen und
Tumorpatienten gibt es aktuell nicht. Allerdings zeigen einige Auswertungen,
dass bei Patienten mit Tumoren und Neutropenie eine Zunahme an Bakteriämien
durch multiresistente grampositive wie gramnegative Keime zu verzeichnen ist
(Gudiol et al. 2013; Wisplinghoff et al. 2004). Im Rahmen einer Datenauswertung
von 1997-2007 konnte andererseits das amerikanische Surveillance System für
nosokomiale Infektionen (NNIS) über die Jahre eine leichte Reduktion der ZVK-
assoziierten Infektionen durch Methicillin-resistente Staphylokokkus aureus
(MRSA) beobachten (Burton et al. 2009).
Abbildung N°6: Raad, I., Hanna, H., & Maki, D. (2007). Intravascular catheter-related infections: advances in diagnosis, prevention, and management. The Lancet Infectious Diseases, 7(10), 645–57. doi:10.1016/S1473-3099(07)70235-9
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1.7 Klinische Symptome:
Klinische Zeichen einer ZVK-Infektion können sich lokal auf die Einstichstelle
beschränken oder sich durch die hämatogene Verschleppung von Keimen zu einer
Katheter-assoziierten, systemischen Infektion entwickeln.
1.7.1 Lokale ZVK-Infektion:
Lokale ZVK-Infektionen präsentieren sich mit den klassischen Entzündungszeichen
Rötung, Überwärmung, Schmerz und Schwellung an der Einstichstelle. Diese
können mit einer ZVK-bedingten systemischen Infektion assoziiert sein, bedingen
aber nicht in jedem Fall eine solche Entzündung (Raad et al. 2007)
1.7.2 Systemische Katheter-Infektion:
Ausgehend von einer lokalen Infektion oder Kolonisation des Katheters werden
Erreger hämatogen gestreut. Bei der daraus resultierenden systemischen Infektion
treten Fieber und Schüttelfrost als Symptome auf. Es besteht die Gefahr, dass sich
hieraus im weiteren Verlauf ein septischer Schock mit Kreislaufversagen
entwickelt (Hagel et al. 2013).
1.8 Diagnostik:
Zur Diagnosesicherung einer ZVK-assoziierten Infektion müssen klinische wie
laborchemische und mikrobiologische Kriterien erfüllt sein. Bei einer
systemischen Infektion muss der Patient zum einen klinische Zeichen einer
Entzündung wie Fieber und Schüttelfrost präsentieren. Lokale Infektionsmerkmale
wie Rötung (auch Schwellung und/oder Schmerzen) Abszess oder Phlebitis können
zusätzlich noch ein Hinweis für eine Katheter-bedingte Infektion sein, sind
allerdings für eine solche Infektion nicht spezifisch (Raad et al. 2007). Zum
anderen bedarf es mikrobiologischer Untersuchungen mit Nachweis eines
Erregers. Sollte der Katheter nicht entfernt werden, müssen Blutkulturen vom ZVK
und von einer peripheren Vene abgenommen werden. Kann derselbe Keim aus
beiden Kulturmedien isoliert werden, bestimmt in diesem Fall die „differential-
time-to-positivity“ (DTTP) das Vorhandensein einer ZVK-bedingten Infektion.
Dabei muss die inkubierte Blutkultur aus dem ZVK mindestens zwei Stunden vor
der Blutkultur der peripheren Vene positiv werden. In einer Metaanalyse von
17
Safdar et al. (Safdar et al. 2005) zeigte sich eine gepoolte Sensitivität und Spezifität
hinsichtlich der DTTP bei kurz-Zeit Kathetern bei 89% und 87% und bei lang-Zeit
Kathetern bei 90% und 72%.Wird der Katheter entfernt, so muss bei Verdacht auf
eine ZVK-assoziierte Infektion die Katheterspitze (ca. 5 cm lang) inkubiert werden.
Wird derselbe Erreger wie aus der entnommenen Blutkultur mittels Rollplatten-
Methode in mindestens 15 Kolonie-bildenden Einheiten (colony forming units –
CFU) am ZVK nachgewiesen, liegt eine Katheter-assoziierte Infektion vor.
Bedenken bezüglich dieser Methode gibt es, da nur die äußere Fläche des
Katheters auf Blutagar gerollt wird. Bei ZVK, die länger als zehn Tage währen, tritt
eine Kolonisation durch Keime allerdings hauptsächlich intraluminal auf.
Trotzdem konnte in der Arbeit von Bouza et al. (Bouza et al. 2005) eine
Überlegenheit der Sonikation (Erregernachweis mittels Ultraschall oder Vortex)
gegenüber der Rollplattenmethode nicht nachgewiesen werden.
1.9 Hintergrund und Fragestellung:
In der Medizin 5 - Klinik für Hämatologie und internistische Onkologie der
Universität Erlangen wurden im Jahr 2013 Antibiotika-beschichtete ZVK
eingeführt. In der vorliegenden retrospektiven Analyse soll geklärt werden, ob
diese einen Vorteil gegenüber den bislang benützten nicht-beschichteten bzw.
Silber-inkorporierten zentralvenösen Kathetern zur Reduktion von Katheter-
assoziierten Infektionen haben.
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2 Methoden und Material:
2.1 Studiendesign und Einschlusskriterien: Wir unternahmen eine retrospektive Analyse bei der wir zentralvenöse Katheter
mit unterschiedlicher antimikrobieller Beschichtung hinsichtlich der Reduktion von
ZVK-assoziierten Infektionen verglichen.
Im April 2013 wurden die ersten Antibiotika-beschichteten Katheter für die
Medizin 5 - Universitätsklinik Erlangen bestellt. Auf der Normalstation wurden ab
Mai und auf der Station für Knochenmarkstransplantationen (KMT) ab August
2013 diese Katheter benützt. Den 20.05.2013 und den 15.08.2013 nahmen wir als
die Termine an, ab denen auf unseren beiden Stationen diese ZVK regelhaft
verwendet wurden. Insgesamt erhielten ab diesem Zeitraum 70 Patienten bis zum
Ende der Auswertungsperiode am 31.10.12013 einen Antibiotika – beschichteten
ZVK. Dies stellte die Versuchsgruppe dar. Als Vergleichskollektiv wurden Patienten
mit gleichen Charakteristika gewählt, die vor den genannten Tagen einen
zentralvenösen Katheter erhielten. Wir sammelten die Patientendaten von 15.08.
bzw. 20.05.2013 bis 01.08.2012 zeitlich rückwärts, um eine zahlenmäßig ähnliche
Gruppe erstellen zu können. In diese Gruppe konnten 100 Patienten
eingeschlossen werden.
Im Zeitraum vom 01.08.2012 bis 31.10.2013 dienten folglich die Daten von 170
Patienten, die an der Medizin 5 – Klinik für Hämatologie und internistische
Onkologie - Universitätsklinik Erlangen einen zentralvenösen Katheter erhielten
für diese retrospektive Analyse. Die Daten wurden aus den jeweiligen
Patientenakten, den eingescannten Stationstageskurven im medizinischen
Software Programm Soarian und dem Laborsystem Lauris des
Universitätsklinikums Erlangen entnommen.
Als Einschlusskriterien für diese Auswertung bestimmten wir zum einen eine zu
erwartende Mindestliegedauer des zentralvenösen Katheters von zehn oder mehr
Tagen. Typischerweise traf dies bei Patienten mit einer akuten Leukämie (akute
myeloische und lymphatische Leukämie), die sich einer Induktions- oder
Konsolidierungstherapie unterzogen, zu. Bei Patienten, die eine autologe oder
allogene Stammzelltransplantationen (SZT) erhielten, lag der ZVK ebenfalls
19
üblicherweise länger als 10 Tage. Zum anderen mussten die Patienten älter als 18
Jahre sein.
2.2 Outcome – Parameter:
Zur Evaluierung der erfassten Daten legten wir zu Beginn der Auswertung folgende
Outcome - Parameter fest:
2.2.1 ZVK – assoziierte Infektion:
Eine ZVK – assoziierte Infektion wurde definiert durch:
a. Eine positive Blutkultur (BK), bei einem Patienten mit klinischen
Zeichen einer Infektion, ohne Hinweis auf eine weitere
Infektionsquelle;
b. Und einer positiv-kultivierten ZVK Spitze mit Nachweis des gleichen
Erregers, wie in der BK . Mindestens 15 Kolonie-bildenden Einheiten
dieses Erregers mussten mittels Rollplattenmethode nachgewiesen
werden.
c. Oder die Differenzzeit (differential time to positivity, DTTP)
zwischen der peripher und der zentral entnommenen Blutkultur
war größer als zwei Stunden.
Berechnet wurden die Zahl der ZVK-assoziierten Infektionen und die mediane
ZVK-Liegezeit bis zum Auftreten einer solchen Infektion.
2.2.2 Fieber:
Fieber galt ab einer Körpertemperatur von > 38, 5°C. Berechnet wurden die Zahl
der Fieberepisoden aller Art und die mediane ZVK-Liegezeit bis zum Auftreten von
Fieber. Bei bereits fiebernden Patienten wurde nur persistierendes Fieber ab dem
zweiten Tag bewertet.
2.2.3 Intravenöse Antibiose:
Berechnet wurden die Zahl der Patienten, die eine intravenöse (i.v.) Antibiose
erhielten und die mediane ZVK-Liegezeit bis zum Beginn einer i.v. Antibiose. Hatte
der Patienten bei Anlegen eines zentralvenösen Katheters bereits ein i.v.
Antibiotikum, wurde eine Eskalation auf eine weitere Antibiose gewertet.
20
2.2.4 Liegedauer des zentralvenösen Katheters:
Bewertet wurde die Liegedauer bis zum Entfernen des ZVK.
2.2.5 Lokale Rötung:
Die lokale Rötung an der Einstichstelle des Katheters nach Dokumentation in der
Krankenakte wurde ohne Schweregradeinteilung als Ereignis bewertet.
2.2.6 Erregerspektrum:
Die nachgewiesenen ZVK-assoziierten Infektionen wurden aufgeschlüsselt nach
dem Erreger. Zudem wurden Erreger alleiniger Bakteriämien und die Besiedelung
der ZVK-Spitze durch verschiedene Keime dokumentiert.
2.3 Statistik:
Zur Vergleichsbeurteilung zwischen den einzelnen Gruppen bzw. Subgruppen
erstellten wir für die oben beschriebenen Endpunkte 1) ZVK-assoziierte
Infektionen, 2) Fieberepisoden, 3) intravenöse Antibiotikagabe und 4) die
Liegedauer der ZVK Überlebenskurven nach Kaplan-Meier. Für die Bestimmung
der statistischen Signifikanz (p-Wert) benutzten wir den log - rank Test. Zum
Vergleich der Endpunkte 1) Charakteristika der Patientenkollektive, 2) Anzahl der
lokalen Rötungen an der Einstichstelle sowie 3) Erregerspektrum in den
unterschiedlichen Gruppen wurde die Signifikanz mit dem Chi-Quadrat - Test und
Fischer exact – Test errechnet. Für den Altersvergleich wurde der Mann - Whitney
- Test hinzugezogen. p < 0,05 wurde als statistisch signifikanter Unterschied
betrachtet. Zur Berechnung der Parameter benützten wir das software-Programm
GraphPad PRISM.
21
3 Ergebnisse:
An der Medizin 5 - Klinik für Hämatologie und internistische Onkologie –
Universitätsklinikum Erlangen erhalten Patienten zur Infusion von Chemotherapie
u.a. einen zentralvenösen Katheter. Dabei wurden bis 31.10.2013 insgesamt 70
Antibiotika-beschichtete ZVK nach den oben genannten Kriterien in unserer Klinik
gelegt. Zum Vergleich für diese Analyse wurde ein Kollektiv mit ähnlicher
Patientenzahl nach denselben Kriterien ausgesucht. In diese Gruppe konnten 100
Patienten aufgenommen werden, welche einen Silber - inkorporierten bzw. nicht –
beschichteten Katheter bekamen. Beide Kollektive waren bezüglich der Patienten-
und Kathetercharakteristika (s. Tabelle N°1) vergleichbar. Die Patienten in beiden
Gruppen ähnelten sich in Alter, Geschlecht, Therapie, Erkrankung, aufgetretener
Neutropenie und erhaltener parenteraler Ernährung.
Insgesamt wurden drei Kathetertypen verwendet. In der Kontrollgruppe wurden
nicht-beschichtete sowie Silber-inkorporierte ZVK benützt. Diese wurden mit den
Antibiotika-beschichteten ZVK in der Versuchsgruppe verglichen. Die nicht-
beschichteten Katheter kamen ausschließlich bei allogen -
stammzelltransplantierten Patienten zum Einsatz und betrugen 38% der
Kontrollgruppe. Zum Vergleich gab es in der Versuchsgruppe 31% Patienten, die
sich einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen. Die Silber-
inkorporierten ZVK der Kontrollgruppe wurden bei nicht –allogen
stammzelltransplantierten Patienten angewandt (62%). In der Versuchsgruppe
betrug dieses Kollektiv 69%.
3.1 Patientenkollektiv:
In der Kontroll- bzw. Versuchsgruppe wurden insgesamt 100 bzw. 70 Patienten
eingeschlossen. Die Kollektive der beiden Gruppen sind in ihren Charakteristika
miteinander vergleichbar. Sie ähneln sich in Grunderkrankung und erhaltener
Therapie (log – rank Test; p = 0,53 und 0,06). Lediglich in puncto Remissionsstatus
weisen beide Gruppen Unterschiede auf (p = 0,024).
22
Kontrollgruppe Versuchsgruppe p – Wert
n (%) n (%) Anzahl 100 70 Geschlecht 0,75 männlich 58 43 (61) weiblich 42 27 (38) Durchschnittsalter 52,63 51,21 0,58 Grunderkrankung 0,53 MM 13 11 (16) NHL 13 9 (13) AML 60 40 (57) ALL 5 6 (8) MDS 3 0 sonstige 6 4 (6) Remissionsstatus 0,024 ED 26 15 (22)
CR 15 24 (34) PR 25 16 (23) keine R. 34 15 (21) Therapie 0,06 AML Ind. 40 20 (29) ALL Ind. 2 2 (3) AML Kons. 2 8 (11) auto SZT 18 16 (23) allo SZT 37 22 (31) sonstige 1 2 (3) Neutropenie(ANC<1000/µl) 0,30 ja 99 67 (96) nein 1 3 (4) Dauer 14,55 12,19 Parenterale Ernährung 1,00 ja 39 27 (38)
nein 61 43 (62) Tabelle N°1: MM: Multiples Myelom, NHL: Non Hodgkin Lymphom, AML: akute myeloische Leukämie, ALL: akute lymphatische Leukämie, MDS: myelodysplastisches SyndromED: Erstdiagnose, CR: komplette Remission, PR: partielle Remission, keine R: keine RemissionAML-Ind.: AML-Induktion, AML-Kons.: AML-Konsolidierung, ALL-Ind.: ALL-Induktion, auto SZT: autologe Stammzelltransplantation, allo SZT: allogene Stammzelltransplantation, ANC: absolute neutrophile count, Die Signifikanz von Grunderkrankung, Therapie, Remissionsstatus, wurden mittels Chi-Quadrat-Test errechnet; der Altersunterschied mittels Mann-Whitney-Test. Mit Fisher exact Test wurde die Signifikanz von Geschlecht, Neutropenie und parenteraler Ernährung im Vergleich bewertet.
23
3.2 ZVK-assoziierte Infektionen:
Von 170 untersuchten Patienten traten bei 14 (8%) ZVK-assoziierte Infektionen
auf. Dabei wurden von 100 Patienten in der Kontrollgruppe bei 11 (11%)
Katheter-bedingte Infektionen nachgewiesen. In der Versuchsgruppe mit 70
Patienten lag die Rate niedriger bei 3 (4%) (Log-Rank-Test; p=0,08; HR=2,5)(
Abbildung N° 7). Im Median traten die gesamten Infektionen an den Tagen 13-14
der ZVK-Liegezeit auf. In der Kontrollgruppe entzündeten sich die Katheter im
Median an Tag 13, die Katheter der Versuchsgruppe erst an Tag 20.
In der Subgruppe der allogen-Stammzelltransplantierten Patienten zeigte sich kein
signifikanter Unterschied bezüglich der ZVK-assoziierten Infektionen (10% vs. 9%,
p=0,92; HR=1,05)(Abbildung N° 8).
In der Gruppe der nicht - Stammzelltransplantierten Patienten war ein
signifikanter Unterschied hinsichtlich der ZVK-assoziierten Infektionen zu sehen
ZVK-Infekte
0 20 40 60 800
20
40
60
80
100Kontrollebeschichtet
Tage
ohne
eve
nt
allo - ZVK-Infekte
0 20 40 60 800
20
40
60
80
100Kontrollebeschichtet
Tage
ohne
eve
nt
Abbildung N° 7
Abbildung N°8
p=0,08
p=0,92
24
(11% vs. 2%, p=0,038; HR=04,38) (Abbildung N° 9). Diese waren im Median an Tag
12 nachweisbar (frühestens an Tag 10, spätestens an Tag 20). Die nicht-
beschichteten ZVK infizierten sich im Median an Tag 11 und die beschichteten
Katheter an Tag 20.
3.3 Fieber:
Fieber trat in der Versuchsgruppe signifikant seltener auf, als in der
Kontrollgruppe (61% vs. 81%, p= 0,0045; HR=1,77, Abbildung N° 10). Kein
Unterschied diesbezüglich fand sich in der Subgruppe der allogen-transplantierten
Patienten (86% vs. 72%, p= 0,45; HR=1,27, Abbildung N° 11). In der Subgruppe der
nicht - allogen - transplantierten Patienten fieberten die Patienten mit Antibiotika
– beschichteten ZVK signifikant weniger (77% vs. 56%, p= 0,006; HR=2,09,
Abbildung N° 12).
nicht - allo - ZVK-Infekte
0 10 20 30 40 500
20
40
60
80
100Kontrollebeschichtet
Tage
ohne
eve
nt
Abbildung N° 9
p=0,038
25
Fieber
0 20 40 60 800
20
40
60
80
100Kontrollebeschichtet
Tage
ohne
eve
nt
allo - Fieber
0 20 40 60 800
20
40
60
80
100Kontrollebeschichtet
Tage
ohne
eve
nt
nicht-allo-Fieber
0 20 40 60 800
20
40
60
80
100Kontrollebeschichtet
Tage
ohne
eve
nt
Abbildung N° 10
Abbildung N° 11
Abbildung N° 12
p=0,45
p=0,006
p=0,0045
26
Im Median war Fieber ohne wesentlichen Unterschied zwischen den beiden
Gruppen an Tag 10 nachweisbar. In der Gruppe der allogen
Stammzelltransplantierten Patienten trat Fieber bei beiden Katheterarten im
Median an Tag 11 auf. Bei den Patienten, die sich nicht einer allogenen SZT
unterzogen, war Fieber in der Kontroll-bzw. Versuchsgruppe an den Tagen 10 bzw.
8 im Median zu verzeichnen. In der Kontroll- wie in der Versuchsgruppe gab es
jeweils acht Patienten, die bereits vor Anlage bzw. am Tag der Anlage eines
zentralvenösen Katheters fieberten. Die Fieberdauer belief sich dabei von
mindestens einem Tag bis maximal 35 Tage.
3.4 Antibiose:
Insgesamt erhielten von den 100 Patienten der Kontrollgruppe 95 (95%) eine
intravenöse (i.v.) Antibiose oder die bereits laufende Antibiose wurde umgestellt
(„eskaliert“). In der Versuchsgruppe belief sich die Zahl der i.v. verabreichten
Antibiosen auf 54 von 70 Patienten (77%). Der Unterschied ist signifikant (p-Wert
= 0,005; HR 1,64) (Abbildung N° 13). Im Median wurde das Antibiotikum in beiden
Gruppen ab dem Tag 9-10 verabreicht bzw. gewechselt (9,7 vs. 9,6).
In den Subgruppen zeigte sich bei den allogen transplantierten Patienten
hinsichtlich der intravenösen Antibiogaben kein wesentlicher Unterschied. (100%
i.v. Antibiose
0 10 20 30 400
20
40
60
80
100Kontrollebeschichtet
Tage
ohne
eve
nt
Abbildung N° 13
p=0,005
27
vs. 90%, p=0,3, HR=1,35)(Abbildung N° 14). Begonnen wurde mit der Antibiose in
der Kontrollgruppe ab Tag 10 und in der Versuchsgruppe ab Tag 9.
In der Gruppe der nicht allogen stammzelltransplantierten Patienten wurden in
92% bzw. 71% der Fälle i.v. Antibiosen verabreicht. p beträgt 0,008 und weist auf
einen signifikanten Unterschied in der Antibiotikaverabreichung zwischen den
beiden Gruppen hin (HR=1,8)(Abbildung N° 15). Im Median wurden in beiden
Gruppen, Antibiotika-beschichtete wie Silber-inkorporierte ZVK, an Tag 10 mit
dem intravenösem Antibiotikum begonnen.
allo - i.v. Antibiose
0 10 20 300
20
40
60
80
100Kontrollebeschichtet
Tage
ohne
eve
nt
nicht - allo - i.v. Antibiose
0 10 20 30 400
20
40
60
80
100Kontrollebeschichtet
Tage
ohne
eve
nt
Abbildung N° 14
Abbildung N° 15
p=0,3
p=0,008
28
3.5 Liegedauer:
In Bezug auf die Liegedauer zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen
beiden Gruppen (p= 0,6; HR= 0,93)(Abbildung N°16). Die mediane ZVK-Liegezeit
betrug in der Kontroll- sowie Versuchsgruppe 20 Tage. Ebenso bestehen in den
Subgruppen diesbezüglich keine Unterschiede (allogene SZT p=0,4; HR=0,79 /
nicht allogene SZT p=0.17; HR= 1,32) (Abbildung N° 17+18)
Liegedauer
0 20 40 60 800
20
40
60
80
100Kontrollebeschichtet
Tage
ohne
eve
nt
allo - Liegedauer
0 20 40 60 800
20
40
60
80
100Kontrollebeschichtet
Tage
ohne
eve
nt
Abbildung N° 16
Abbildung N° 17
p=0,6
p=0,4
29
3.6 Lokale Rötung an der ZVK-Einstichstelle:
In der gesamten Auswertung zeigte sich bezüglich der lokalen Entzündung an der
Einstichstelle des Katheters ein deutlicher Vorteil für die Gruppe der Antibiotika-
beschichteten ZVK. Dies war sowohl in der Hauptanalyse wie in den Subgruppen
nachweisbar. Es wurde nur ein Abstrich einer geröteten ZVK-Einstichstelle
durchgeführt. Dieser ergab einen positiven Befund mit Nachweis von
Staphylokokkus epidermidis.
Tabelle N° 2
Tabelle N 3°
nicht-allo-Liegedauer
0 10 20 30 40 500
20
40
60
80
100Kontrollebeschichtet
Tage
ohne
eve
nt
Rötung Kontrollgruppe,n =100 Versuchsgruppe, n=70 p – Wert
n (%) n (%) Rötung 44 13 (18) 0,0005 pos. Abstrich 1/ 0 nein 55 57 (82)
Rötung, SG- n. allo SZT Kontrollgruppe,n = 62 Versuchsgruppe, n = 48 p - Wert
n (%) n (%) Rötung 34 (55) 10 (21) 0,0004 pos. Abstrich 0 0 nein 28 (45) 38 (79)
Abbildung N° 18
p=0,17
30
Tabelle N° 4
SG= Subgruppe, n.allo SZT= nicht allogene Stammzelltransplantation, p-Wert wurde mittels Fisher-exact- Test errechnet
3.7 Erregerspektrum bei nachgewiesenen Infekten:
3.7.1 ZVK-assoziierte Infektionen:
Die ZVK-assoziierten Infektionen wurden fast ausschließlich durch den Hautkeim
Staphylokokkus epidermidis hervorgerufen. Von insgesamt 14 Infektionen konnte
in 13 Fällen dieser Erreger isololiert werden. Lediglich bei einer Katheter-
bedingten Infektion wurde ein Vancomycin-resistenter Enterokokkus faecium
nachgewiesen.
Tabelle N° 5
Kontrollgruppe, n = 100 Versuchsgruppe, n = 70
n (%) n (%)
ZVK-Infektion ja 11 (11) 3 (4)
nein 89 (89) 67 (96)
Keim Staph.epi. 11 2
VRE
1
Tabelle N° 6 SG - allo SZT Kontrollgruppe, n = 38 Versuchsgruppe, n = 22
n (%) n (%)
ZVK-Infektion ja 4 (10) 2 (9)
nein 34 (90) 20 (91)
Keim Staph.epi. 4 1
VRE
1
Rötung, SG-allo SZT Kontrollgruppe,n =38 Versuchsgruppe, n=22 p – Wert
n (%) n (%) Rötung 10 (26) 3 (14) 0,17 pos. Abstrich 1(3) 0 nein 27 (71) 19 (86)
31
Tabelle N° 7
3.7.2 Bakteriämien:
Definiert werden Bakteriämien als Blutbahninfektionen, die durch das Eindringen
von Keimen in die Blutbahn entstehen. Dabei muss ein Erreger mittels Blutkultur
isoliert werden und es darf kein weiterer Infektionsherd vorhanden sein. Bei
Nachweis eines Hautkeimes muss zum Ausschluss einer Kontamination innerhalb
von 24 Stunden derselbe Erreger ein zweites Mal nachgewiesen werden (Center
for disease and controll (CDC) 2014). Diese Definition wurde für unsere
Auswertung übernommen. Wir bewerteten daher einzelne positive Blutkulturen
mit Nachweis eines kommensalen Keims nicht. In diesem Falle kann bislang nicht
sicher geklärt werden, ob es sich um Kontamination oder eine wirkliche Infektion
handelt (Tokars 2004). In der Kontroll- wie Versuchsgruppe wurden Bakteriämien
nachgewiesen (10% vs. 14 %, p= 0,22). In der Kontrollgruppe wurden
hauptsächlich grampositive Hautkeime (HK) wie Staphylokokkus epiderimidis oder
hämolyticus als Erreger isoliert. In der Versuchsgruppe verschob sich das
Erregerspektrum hin zum gramnegativen Bereich mit größtenteils Nachweis von
E.Coli (s. Tabelle N° 8).
SG -n. allo SZT Kontrollgruppe, n = 62 Versuchsgruppe, n = 48
n (%) n (%)
ZVK-Infektion ja 7 (11) 1 (2)
nein 55 (89) 47 (98)
Keim Staph.epi. 7 1
VRE
32
Tabelle N° 8 Kontrollgruppe, n = 100 Versuchsgruppe, n = 70 p-Wert
n (%) n (%)
Nachgewiesene Bakteriämie 10 10 (14) 0,47
Keim
Staph.epi. (HK) 4 1 Strepto. Mitis (HK)
1
Cand. kefyr 1
Pseudo.aero. 1 1 Staph. häm. (HK) 2
E. faecium 1
Strepto. Oralis (HK) 3 1 Klebsiella pneu.
1
E. coli
4 Moraxella osloensis
1
Steno.maltophila 1
HK = Hautkeim (Relevanz durch den Nachweis von 2 unabhängigen Blutkulturen bestätigt), p-Wert wurde mittels Fisher-exact- Test errechnet
3.7.3 ZVK-Besiedelung:
Dabei handelt es sich um Keime, die den Katheter besiedelten ohne eine Infektion
zu verursachen. Von insgesamt 54 Katheter, die in das Labor für Mikrobiologie zur
Kultivierung gesandt wurden, konnte man bei 13 (24%) eine Besiedlung
nachweisen. Diese waren ausnahmslos Teil der Kontrollgruppe (Tabelle N° 9).
Aufgeschlüsselt auf nicht-beschichtete und Silber-inkorporierte Katheter zeigt sich
hauptsächlich in der Gruppe der Silber-inkorporierten ZVK eine Keimbesiedelung
(Tabelle N° 10).
33
Tabelle N° 9
Kontrollgruppe, n = 39 Versuchsgruppe, n = 15
ZVK-Besiedelung ja 13 0
Keim Staph.epi. 7
Staph. Hom. 1 Staph. Häm. 4 E.Coli 1 Coryn.Tub. 1 Cand. Parapsilosis 1
Tabelle N°10
Kontrollgruppe nicht-beschichteter ZVK Silber-inkorporierter ZVK ZVK-Besiedelung
ja 1 12
Keim Staph.epi.
7 Staph. Hom.
1
Staph. Häm. 1 3 E.Coli
1
Coryn.Tub.
1 Cand. Parapsilosis
1
34
4 Diskussion:
Der Einsatz von zentralvenösen Kathetern ist in der Hämatologie und
internistischen Onkologie mittlerweile unabdingbar. Durch den Zugang zu einem
größeren Gefäß und dem damit verbundenen schnellen Verdünnungseffekt
können Chemotherapien, parenterale Ernährung, Stammzellen und Transfusionen
von Blutprodukten sicherer und besser verabreicht werden. Allerdings ist die
Benützung dieser Katheter unter anderem mit einem Risiko für ZVK-assoziierte
Infektionen verbunden. Besonders Patienten, die aufgrund ihrer Therapie einen
Katheter länger als 10 Tage benötigen und zudem neutropen werden, sind
gefährdet.
Bereits in mehreren klinischen Studien (Hanna und Benjamin et al. 2004;
Darouiche et al. 1999) konnte eine Reduktion der ZVK-assoziierten Infektionen
durch die Verwendung von Antibiotika-beschichteten Kathetern mit Minocyclin
und Rifampicin nachgewiesen werden. In der vorliegenden Auswertung über die
Katheter-bedingten Infektionen in der Medizin 5 – Uniklinik Erlangen konnte
ebenfalls gezeigt werden, dass eine Beschichtung der ZVK mit den Antibiotika
Rifampicin und Minocyclin gegenüber den nicht-beschichteten bzw. Silber-
inkorporierten Kathetern die Infektionsrate reduziert. Die Patientenkollektive
waren dabei in allen Charakteristiken vergleichbar. Alle Katheter wurden nach
derselben Technik und unter den gleichen sterilen Vorrausetzungen gelegt. Am
26.04.2013 wurden diese ZVK für die Medizin 5 erstmals bestellt. Retrospektive
legten wir den 20.05.13 als Datum fest, ab dem die Antibiotika-beschichteten
Katheter auf Normalstation regelmäßig zum Einsatz kamen. Im Zeitraum April bis
Ende Mai 2013 erhielten die Patienten höchstwahrscheinlich noch Silber-
inkorporierte Katheter, daher erfolgte auch der Einschluss in die Kontrollgruppe.
Allerdings kann für diese Übergangszeit nicht mit letzter Sicherheit festgelegt
werden, welche ZVK genau verwendet wurden. Betroffen sind insgesamt sechs
Katheter der Kontrollgruppe. Auf unserer KMT Station wurden die Antibiotika-
beschichteten Katheter einheitlich ab dem 15.08.2013 angewendet.
Die Rate der ZVK-assoziierten Infektionen konnte in der Medizin 5 von 11% auf 4%
verringert werden (p=0,08). Ein signifikanter Unterschied konnte allerdings nicht
gefunden werden. Dies ist in den verschiedenen Subgruppen begründet.
35
In der Gruppe der allogen Stammzelltransplantierten Patienten, zeigte sich
hinsichtlich der ZVK-Infektionsrate, der Fieberepisoden und der intravenös
verabreichten Antibiotikatherapien keine Differenz. Dies hängt mit den
Eigenschaften dieses Patientenkollektivs zusammen. Diese Patienten werden
wegen der (potentiellen) schweren Infektkomplikationen aufwendiger als die
restlichen hämatologisch Erkrankten gepflegt. Dazu gehören auch eine
regelmäßige Desinfektion des ZVK zur Prophylaxe einer Katheter-assoziierten
Infektion und eine gründliche Körperpflege mit speziellen antiseptischen Mitteln.
Zudem tritt Fieber aufgrund einer durchschnittlich längeren Neutropeniedauer
sowie aufgrund von immunologischen Reaktionen, wie Graft-versus-host –
Erkrankung (GvHD), etwas häufiger bei allogen-stammzelltransplantierten
Patienten auf. Die Folge ist eine höhere Rate an i.v. verabreichten Antibiosen. In
der Subgruppe der nicht-stammzelltransplantierten Patienten waren signifikante
Differenzen in den drei outcome-parametern (ZVK-Infektionsrate, Fieberepisoden
und i.v. Antibiose) zwischen der Kontroll- und Versuchsgruppe zu verzeichnen.
Der Einsatz von Antibiotika-beschichteten Kathetern bewirkte in diesem Kollektiv
eine deutliche Besserung hinsichtlich der Zahl Katheter-assoziierter Infektionen,
Fieberepisoden und i.v. verabreichten Antibiosen. Die Patienten dieser Gruppe
werden aufgrund einer AML, ALL oder autologen Stammzelltransplantation in
unserer Klinik auf Normalstation betreut. Dies bedeutet, dass dieses Kollektiv im
Vergleich zu den allogen-transplantierten Patienten nicht nach einem intensiven
Schema gepflegt wird. Dabei kann ein Antibiotika-beschichteter ZVK bei starker
Hautkolonisation vor einer Bildung eines Biofilms durch Hautkeime besonders
schützen.
Wie bereits berichtet beträgt die Wirkzeit der Antibiotika – beschichteten Katheter
länger als 20 Tage. Raad et al. demonstrierten dies in in-vitro Studien und wiesen
im Vergleich zu Silbersulfadiazin / Chlorhexidin beschichteten Kathetern einen
deutlich größeren Hemmhof bei Staphylokokkus epidermidis und aureus über
einen Zeitraum von über 20 Tagen nach (Raad et al. 1996). Das spiegelte sich auch
in unseren klinischen Analysen wieder. Hier traten die Katheter-bedingten
Infektionen mit Antibiotikabeschichtung ab Tag 20 auf. In der Kontrollgruppe war
dies bereits ab Tag 13 der Fall. Die Dauer der antimikrobiellen Aktivität der
36
Antibiotika-beschichteten ZVK ist daher optimal für Patienten, die eine längere
Zeit (> 10 Tage) einen solchen Zugang benötigen.
Das nachgewiesene Erregerspektrum der Katheter-bedingten Infektionen bestand
fast ausschließlich (13 von 14) aus Staphylokokkus epidermidis. In der
Kontrollgruppe konnten 11 Infektionen durch Staphylokokkus epidermidis
nachgewiesen werden, während in der Versuchsgruppe die Anzahl auf zwei
reduziert werden konnte. Die koagulase-negativen Staphylokokken (CNS), v.a.
Staphylokokkus epidermidis, sind als Hautkeime die Haupterreger der ZVK-
assoziierten Infektionen (Raad et al. 2007). Das zeigte sich auch in der
vorliegenden Arbeit. Durch die Wirkung der Antibiotika Minocyclin und Rifampicin
v.a. im grampositiven Bereich konnten Katheter-bedingte Infektionen durch CNS
verhindert werden. In der Auswertung der Bakteriämien wurde zudem in der
Versuchsgruppe eine Verschiebung des Erregerspektrums hin zum gramnegativen
Bereich offenkundig. Positive Blutkulturen mit CNS und weiteren grampositiven
Kokken waren deutlich weniger als in der Kontrollgruppe.
Unklarheit besteht inwieweit die Antibiotika-beschichteten Katheter falsch
negative Ergebnisse der Blutkulturen bedingen. Mermel et al. (Mermel 2000)
konnten nachweisen, dass sich bei der Probeentnahme für die Blutkultur
antimikrobielle Teile des Silbersulfadiazins/Chlorhexidin-Katheters lösen und im
Kulturmedium zu falsch negativen Resultaten führen. Möglich wäre dies auch bei
ZVK mit einer Antibiotika-Beschichtung. Umso wichtiger wäre dann, auf klinische
Symptome wie lokale Entzündung, Fieber und Schüttelfrost zu achten. Da die
Blutkulturen als Detektionspunkt möglicherweise keine diagnostische Sicherheit
mehr geben.
Des Weiteren muss die Möglichkeit von Resistenzentwicklungen bei einem Einsatz
von Antibiotika-beschichteten ZVK in Betracht gezogen werden. Tambe et. al
(Tambe et al. 2001) wiesen in vitro eine Zunahme der minimalem
Hemmkonzentration (= MHK) um das 16-fache bei Staphylokokkus epidermidis
durch die Verwendung von Minocyclin- und Rifampicin- beschichteten Kathetern
nach. Die minimale Hemmkonzentration ist dabei die geringste Antibiotikadosis,
die ein Bakterienwachstum noch verhindert. Bei dieser wissenschaftlichen Arbeit
durchliefen Kulturen von Staphylokokkus epidermidis 10-20 mal die antibiotischen
37
Lösungen und die MHK wurde vorher und nachher gemessen. Ähnliche Zahlen
präsentiert die Arbeit von Sampath et. al (Sampath et al. 2001). Hier kam es zu
einem 15-fachen Anstieg der MHK durch Minocyclin und Rifampicin bei
Staphylokokkus epidermidis und zu einem 4-fachen Anstieg bei Escherichia Coli.
Klinische Studien konnten bislang diese in-vitro Hinweise für eine
Resistenzentwicklung durch die Verwendung von Antibiotika-beschichteten
Kathetern nicht belegen. Chatzinikolaou et al. (Chatzinikolaou et al. 2003) stellten
in einer retrospektiven Auswertung über die mögliche Entwicklung von resistenten
Staphylokokkensträngen, die einen Zeitraum von vier Jahren erfasste, keine
Zunahme der Resistenzentwicklung bei Staphylokokken – Stämmen fest. Aufgrund
dieser Diskrepanz gilt es auch für die Zukunft die Möglichkeit einer
Resistenzentwicklung beim Einsatz von Antibiotika-beschichteten Katethern im
klinischen Alltag weiter zu beobachten.
Abschließend kann festgehalten werden, dass in der vorliegenden Arbeit eine
Reduktion der ZVK-assoziierten Infektionen durch den Einsatz von Antibiotika-
beschichteten Kathetern bestätigt werden konnte. Aufgrund von Unklarheiten
v.a. hinsichtlich möglicher Resistenzentwicklungen sollten unserer Meinung nach
diese Katheter jedoch nur bei ausgewählten Patienten mit definiertem Risikoprofil
wie z.B. Neutropenie oder erhöhter ZVK- Liegezeit angewandt werden.
38
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44
6 Abkürzungsverzeichnis:
ALL akute lymphatische Leukämie
ALL Ind. akute lymphatische Leukämie Induktionstherapie
AML akute myeloische Leukämie
AML Ind. akute myeloische Leukämie Induktionstherapie
AML Kons. akute myeloische Leukämie Konsolidierungstherapie
ANC absolute neutrophile count
auto SZT autologe Stammzelltransplantation
allo SZT allogene Stammzelltransplantation
BK Blutkultur
CDC Center of Disease and Control
CFU colony forming unit
CNS coagulase negative Staphylococci
CR complete remission
CRBSI catheter related bloodstream infection
CVC central venous catheter
DTTP differential time to positivity
ED Erstdiagnose
GvHD graft versus host disease
HR hazard ratio
i.v. intravenös
keine R. keine Remission
KMT Knochenmarkstranplantation
MDS Myelodysplastisches Syndrom
MM Multiples Myelom
NHL Non Hodgkin Lymphom
PR partielle Remission
SZT Stammzelltransplantation
TDMAC Tridodecylmethylammoniumchlorid
ZVK zentralvenöser Katheter
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7 Danksagung:
Mein besonderer Dank gilt Herrn Prof. Stefan Krause, der mich als
wissenschaftlicher Betreuer mit seinen kompetenten Ratschlägen und
Anregungen stets unterstützt hat. Ohne seine schnelle Zusage und stets bemühte
Hilfe wäre ein so rasches Gelingen der Doktorarbeit nicht möglich gewesen.
Ganz herzlich möchte ich mich auch bei meinem Chef Herrn Prof. Andreas
Mackensen für seinen Einsatz und die Unterstützung für meine Dissertation
bedanken.
Von ganzem Herzen danke ich meinem lieben Mann, der mir für diese Arbeit stets
hilfreich und liebevoll zur Seite stand und nie die Geduld mit mir verlor. Ein großes
Dankeschön gilt auch meiner Schwester Marion, die sich als wunderbare Lektorin
einbrachte. Meinen Eltern danke ich für die Ermöglichung des Medizinstudiums,
Dank ihnen kann ich nun meinen Traumberuf ausüben.
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