Rheumatologische

Erkrankungen mit

Systembeteiligung

Harald Rupprecht

Med. Klinik V, Nephrologie, Angiologie,

Rheumatologie

Klinikum Bayreuth

KfH Bayreuth

Spondylarthritis (SpA)

Konzept der Spondylarthritiden

Gemeinsamkeiten

Klinische Manifestationen

Genetik (HLA-B27)

Pathogenese

Therapie

ASAS Klassifikationskriterien für axiale und periphere Spondyloarthritis (SpA)

van Tubergen, A. The changing clinical picture and epidemiology of spondyloarthritis ; Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2014.181, 2014

Klinische Manifestationen bei Spondyloarthritis (SpA)

Arthritis Enthesitis Daktylitis

Uveitis Entzündliche Darmerkrankung Psoriasis

ASAS-EULAR Behandlungsempfehlungen für die SpA

Prävalenz extraartikulärer Manifestationen bei SpA/AS

Vander Cruyssen et al. Ann Rheum Dis 66:1072-1077, 2007

Extraartikuläre Manifestationen bei SpA/AS

Augenbeteiligung: Akute anteriore Uveitis

Prävalenz ~30%

Prävalenz steigt mit Krankheitsdauer an und ist am höchsten bei HLA-

B27 positiven Patienten (bei Haut- und Darmmanifestationen dagegen

keine HLA-B27-Assoziation)

Akut, meist unilateral, schmerzhaftes, gerötetes Auge mit Photophobie,

Verschwommensehen und überschießender Tränenproduktion

Therapie:

Topische Steroide

Mydriatika (Scopolamin) zur Verhinderung von Synechien,

Katarakt, Glaukom

Systemische Steroide

Sulfasalazin in einigen Studien vorbeugende Wirkung (NSAR und

MTX keinen Stellenwert)

TNFα-Blocker, IL-17-Antagonisten (Secukinumab, Ixekizumab)

Iridozyklitis

Hypopyon

Extraartikuläre Manifestationen bei SpA/AS

1. Mielants H. Baillieres Clin Rheum 1996; 2. Brophy S. J Rheum 2001; 3. D`Inca R. Dig Liver Dis 2009; 4. Peeters H; J Gastroent Hepatol 2008; 5. Vavricka SR; Am J Gastroent 2011

Gastrointestinale Beteiligung

60% der Patienten mit AS zeigen histologische Zeichen einer Darmentzündung –

meist allerdings ohne klinische Symptome. 1

10% der Patienten mit AS haben gleichzeitig eine CED (M. Crohn, Colitis ulcerosa) 2

CED-Patienten in bis zu 40% muskuloskeletale Beschwerden 3

Bei CED-Patienten in 27% radiologische Sakroiliitis unabhängig von

Rückenschmerzen (251 Patienten einer belgischen Kohorte) 4

Effektive Therapie der muskuloskeletalen Manifestationen führt bei AS-Patienten zu

Besserung der Darmsymptome 5

Extraartikuläre Manifestationen bei SpA/AS

1. El Miedany Y et al. Am J Gastroenterol 101:311-317, 2006; 2. Sandborn WJ et al. Clin Gastroenterol Hepatol 4:203-211, 2006; 3. Braun J, Arthritis Rheum 57:639-47, 2007

Therapeutische Besonderheiten bei der Koinzidenz von Spondylarthritis und

entzündlichen Darmveränderungen

TNF-alpha-Antikörper

Wie bei CED so besteht auch bei Patienten mit SpA und gleichzeitiger CED eine deutliche

Unterlegenheit von Etanercept (Fusionsprotein) gegenüber monoklonalen TNF-Antikörpern 3

Infliximab (Remicade, 100mg) 5mg/kg iv Wo 0, 2, 6, dann alle 8 Wo (CU, MC)

Adalimumab (Humira, 40mg) 40mg sc alle 2 Wo (CU, MC)

Golimumab (Simponi, 50mg) 50mg sc 1x/Mo (CU)

Certolizumab pegol (Cimzia, 200mg) Initial: 400mg sc Wo 0, 2, 4 Maintenance: 200mg sc

alle 2Wo (bisher in D nicht für CED zugelassen)

Resistenz gegen 2 TNF-alpha-Antikörper

IL-12/23-Hemmer: Ustekinumab (Stelara) (PsA, MC)

IL-17-Hemmer: Secukinumab (Cosentyx) (PsA, SpA)

α4/ß7-Integrin-Hemmer: Vedolizumab (Entyvio) gut für Kontrolle der CED, aber ineffektiv für

Arthritis (kann sogar Sacroiliitis oder periphere Arthritis auslösen) (CU, MC)

ANCA-assoziierte Vaskulitis

Größe der

betroffenen Gefäße

Granulomatös Nicht-granulomatös

Groß Riesenzellarteritis

Takayasu-Arteritis

Mittel Panarteritis nodosa

Kawasaki-Erkrankung

Klein-mittel Granulomatose mit

Polyangiitis (GPA)

Eosinophile

Granulomatose mit

Polyangiitis (EGPA)

Mikroskopische Polyangiitis (MPA)

Henoch-Schönlein-Purpura

Ess. Cryoglobulinämie

Kutane leukozytoklastische Vaskulitis

Goodpasture-Syndrom

Klassifikation primär systemischer Vaskulitiden

RPGN

Vaskulitis

ANCA-assoziiert: GPA, EGPA, MPA

Klinik der ANCA-assoziierten Vaskulitis

RPGN

ANCA-ass. Vaskulitis

Trachealstenose Granulomatöse Rhinitis Chondritis

Klinik der ANCA-assoziierten Vaskulitis

RPGN

ANCA-ass. Vaskulitis

Ulzerative Keratitis Skleritis

RPGN

Klinik der ANCA-assoziierten Vaskulitis

Klinik der ANCA-assoziierten Vaskulitis

RPGN

ANCA-ass. Vaskulitis

Pyoderma gangraenosum

Klinik der ANCA-assoziierten Vaskulitis

RPGN

ANCA-ass. Vaskulitis

Klinik der ANCA-assoziierten Vaskulitis

Klinik der ANCA-assoziierten Vaskulitis

RPGN

ANCA-ass. Vaskulitis

Klinik der ANCA-assoziierten Vaskulitis

RPGN

ANCA-ass. Vaskulitis

Klinik der ANCA-assoziierten Vaskulitis

RPGN

ANCA-ass. Vaskulitis

Klinik der ANCA-assoziierten Vaskulitis

RPGN

ANCA-ass. Vaskulitis

Klinik der ANCA-assoziierten Vaskulitis

RPGN

ANCA-ass. Vaskulitis

RPGN

ANCA-ass. Vaskulitis

Klinik der ANCA-assoziierten Vaskulitis

ANCA-ass. Vaskulitis

Diagnotik / Therapie

ANCA-assoziierte Vaskulitis Therapie

ANCA-ass. Vaskulitis

Induktionstherapie

EULAR/ERA-EDTA Empfehlungen für das Management der ANCA-ass. Vaskulitis

Yates M et al., Ann Rheum Dis, 2016

Statement 3: Induction treatment, organ-threatening

For remission-induction of new-onset organ-threatening or life-threatening AAV

we recommend treatment with a combination of glucocorticoids and either CYC

or RTX (CYC 1A/A, RTX 1B/A for GPA/MPA; 3/C for EGPA)

Prednisone: taper to 7,5-10mg after 3mo of treatment.

CYC: antiemetic therapy, encourage to drink or give fluid iv on day of infusion, oral or

iv MESNA, encourage prophylaxis against PCJ with trimethoprim/sulfamethoxazole

800/160 on alternate days.

RTX: preferabel in patients who wish to preserve reproductive potential

ANCA-ass. Vaskulitis

Induktionstherapie

EULAR/ERA-EDTA Empfehlungen für das Management der ANCA-ass. Vaskulitis

Yates M et al., Ann Rheum Dis, 2016

Statement 6: Plasma exchange

PE should be considered for patients with AAV and a serum creatinine of

>500µmol/l (5,7mg/dl) due to rapidly progressive GN (1B/B)

PE can also be considered for pulmonary haemorrhage (3/C)

PEXIVAS investigates PE in patients with moderate renal insufficiency

Potential benefit for PE in patients with AAV who are also anti-GBM-Ab positive

Plasmapherese

RPGN

ANCA-ass. Vaskulitis

Vaskulitis

Plasmaaustausch und reduzierte Steroiddosis bei schwerer AAV: PEXIVAS

Walsh M, Late breaking clinical trial, ERA/EDTA Kopenhagen, 2018

Fragen

Kann PE die Rate an Tod oder ESRD

reduzieren?

Ist eine reduzierte Steroiddosis nicht-

inferior zu einem Standardregime?

704 Patienten !!

Vaskulitis

Plasmaaustausch und reduzierte Steroiddosis bei schwerer AAV: PEXIVAS

Walsh M, Late breaking clinical trial, ERA/EDTA Kopenhagen, 2018

Methoden:

Glukokortikoiddosis

Reduktion der Steroiddosis um

54% in ersten 3 Mo, um 63% in

ersten 6 Monaten.

Initial 1-3g Steroidpulse für alle

Patienten

Vaskulitis

Plasmaaustausch und reduzierte Steroiddosis bei schwerer AAV: PEXIVAS

Walsh M, Late breaking clinical trial, ERA/EDTA Kopenhagen, 2018

Plasmaaustausch: Primärer zusammengesetzter Endpunkt (Tod oder ESRD)

Vaskulitis

Plasmaaustausch und reduzierte Steroiddosis bei schwerer AAV: PEXIVAS

Walsh M, Late breaking clinical trial, ERA/EDTA Kopenhagen, 2018

Steroid-Arm: Primärer zusammengesetzter Endpunkt (Tod oder ESRD)

ANCA-ass. Vaskulitis

Erhaltungstherapie

EULAR/ERA-EDTA Empfehlungen für das Management der ANCA-ass. Vaskulitis

Yates M et al., Ann Rheum Dis, 2016

Statement 7: Maintenance treatment

For remission maintenance of AAV we recommend treatment with a combination

of low-dose glucocorticoids and either

AZA (1B/A)

RTX (1B/A)

MTX (1B/A)

MMF (1B/A)

For EGPA AZA (3/C)

AZA preferred over MMF (IMPROVE)

RTX better than AZA (MAINRITSAN)

Leflunomide is considered second line treatment

Addition of trimethoprim/sulfamethoxazole (2x 800/160) can reduce the risk of relapse

ANCA-ass. Vaskulitis

Erhaltungstherapie

EULAR/ERA-EDTA Empfehlungen für das Management der ANCA-ass. Vaskulitis

Yates M et al., Ann Rheum Dis, 2016

Statement 8: Length of maintenance treatment

We recommend that remission-maintenance therapy for AAV be continued for at

least 24mo following induction of sustained remission (4/D)

Continuing GC is associated with fewer relapses

ANCA-ass. Vaskulitis

Erhaltungstherapie

Prolongierte remissionserhaltende Therapie bei ANCA-ass. Vaskulitis: REMAIN

Karras A et al. On behalf of the EUVAS, Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis-2017-211123; 2017

REMAIN: Immunsuppressives Regime

ANCA-ass. Vaskulitis

Erhaltungstherapie

Prolongierte remissionserhaltende Therapie bei ANCA-ass. Vaskulitis: REMAIN

Karras A et al. On behalf of the EUVAS, Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis-2017-211123; 2017

Relapse-freies Überleben

63%

22%

Pat. H.B.; ♂, 30J

Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts

Pat. H.B.; ♂, 30J

Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts

Anamnese

Aufnahme wegen ausgeprägten Flankenschmerzen rechtsseitig seit 4 Wochen, an Intensität zunehmend und Fieber

Schmerz in Ruhe 5/10, bei Bewegung 8/10

Eine Woche vor Aufnahme einmalig fraglich Hämaturie

Vor 3 Wochen Abszess am rechten Oberarm, chirurgisch versorgt, noch leichte Sekretion, keine Bakteriologie vorliegend

In den letzten Wochen Gewichtsverlust von 6kg und Nachtschweiß

Allergie gegen Hausstaub und Gräser, keine Haustiere, keine Auslandsreisen

Seit 1 Jahr täglich 3-4 Bier und ½ Flasche Wodka

Vater an Larynx-Ca erkrankt

Pat. H.B.; ♂, 30J

Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts

Labor

Pat. H.B.; ♂, 30J

Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts

Pat. H.B.; ♂, 30J

Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts

Labor

G A M k l

Pat. H.B.; ♂, 30J

Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts

Pat. H.B.; ♂, 30J

Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts

Pat. H.B.; ♂, 30J

Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts

Pat. H.B.; ♂, 30J

Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts

Pat. H.B.; ♂, 30J

Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts

Pat. H.B.; ♂, 30J

Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts

Pat. H.B.; ♂, 30J

Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts

Pat. H.B.; ♂, 30J

Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts

Bronchoskopie mit BAL und EBUS-TBNA

BAL: Bild einer neutrophilen BAL (56% Neutros) wie bei Entzündung. Keine

Carcinomverbände, kein Anhalt für Malignität

Biopsie LK7: lymphatische Zellstrukturen ohne Zellatypien, Ziel-Neelsen-

Färbung negativ

Biopsie rechter Lungenoberlappen: Fibrin mit Zelldetritus, lymphatische

Strukturen ohne Zellatypien und stellenweise Bakterienrasen, ortständige

Aktinomyzeten

Pat. H.B.; ♂, 30J

Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts

Nierenbiopsie

HE Giemsa

Pat. H.B.; ♂, 30J

Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts

Nierenbiopsie

IgG CD 138

Pat. H.B.; ♂, 30J

Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts

Nierenbiopsie

IgG

IgG4 IgG4

Pat. H.B.; ♂, 30J

Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts

Nierenbiopsie

IgG

IgG4

Pat. H.B.; ♂, 30J

Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts

Ergänzendes Labor

IgG-Subklassen 1-4

IgG1: 741 mg/dl (280-800)

IgG2: 926 mg/dl (115-570)

IgG3: 86,5 mg/dl (24-125)

IgG4: 361 mg/dl (5,2-125)

Grenzwert zur Diagnosestellung IgG4 > 135 mg/dl 361 mg/dl √

IgG4 : IgG Verhältnis > 8% 20% √

IgG4 : IgG1 Verhältnis > 0,24 0,49 √

Pat. H.B.; ♂, 30J

Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts

Ausgangs-

befund

Befund

nach 5 Wo

Befund

nach 8 Wo

Befund

nach ++

Wo

Pat. H.B.; ♂, 30J

Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts

Ausgangs-

befund

Befund

nach 5 Wo

Befund

nach 8 Wo

Befund

nach ++

Wo

IgG4-ass. Systemerkrankung

IgG4-assoziierte Systemerkrankung

IgG4-ass. Systemerkrankung

Klinik

IgG4-assoziierte Autoimmunerkrankung: Organmanifestationen

Kleger A et al., Dtsch Ärzteblatt Int 112:128-135, 2015

IgG4-ass. Systemerkrankung

Klinik

IgG4-assoziierte Autoimmunerkrankung: Organmanifestationen

Kleger A et al., Dtsch Ärzteblatt Int 112:128-135, 2015

IgG4-ass. Systemerkrankung

Therapie

Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts

Kleger A et al., Dtsch Ärzteblatt Int 112:128-135, 2015

Therapie

Die meisten Patienten erzielen auch ohne Steroidtherapie eine Remission. Ohne Steroidtherapie aber deutlich

höhere Relapserate, die zu irreversibler Organschädigung führen kann.

IgG4-ass. Erkrankung

IgG4-assoziierte Nierenerkrankung

Koshroshahi A et al., Arthritis and Rheumatol 67:1688-1699, 2015

Therapie: Dringende Therapieindikationen

Rheumatologische

Erkrankungen mit

Systembeteiligung

Harald Rupprecht

Med. Klinik V, Nephrologie, Angiologie,

Rheumatologie

Klinikum Bayreuth

KfH Bayreuth