H. RiessHämorrhagische Diathese: sichtbare Manifestationen

• Thrombozytopenie / Thrombozytopathie: Petechien, Hämatome

• Koagulopathien: Suggillationen, Ekchymosen, Hämatome (intramuskulär), Gelenkblutungen

• Vasopathien: Petechien (bei Vaskulitis leicht erhaben) hämorrhagischer Typ / nekrotisch-ulzeröser Typ

H. RiessThrombozytopenie

• Normal: 150.000 – 450.000 /µl • Thrombozytopenie: < 150.000 / µl• Dynamik des Thrombozytenabfalls

• Blutung bei chirurgischen Eingriffen: < 50.000/µl

• Spontane Blutungen: < 10.000 – (20.000) /µl• Lebensbedrohliche Blutungen: < 5.000/µl• Therapieziel > 30.000/µl

Blutungsrisiko abhängig von: Plasmatischer Gerinnung, Gefäßzustand, Thrombozytenfunktion,u.a.

H. RiessDran denken !

Pseudothrombozytopenie =>

Thrombozytenzählung im Citratblut !?

H. RiessAusschlussPseudothrombozytopenie

Thrombozytopenie

SEQUESTRATION â PRODUKTION á DESTRUKTION Hereditär:

- May-Hegglin-Anomalie- Bernard-Soulier-Syn.

Erworben:• Selektive Megak. inhibition

- Medikamente, Chemikalien -Virusinfektionen

• Generalisiertes KM Versagen:- Zytostatika, Bestrahlung- Hämatologische Erkrank. - KM Infiltration - Vit B12/Folsäure-Mangel- HIV- Alkoholtoxizität

Immunologische Genese:- auto-immunol. (47%)- Medikamente (18%)-Infekt-assoziiert (10%)

Nicht-immunolog. Genese: - TTP / HUS (?)- Sepsis - DIC- Schwangerschafts-ass.

Physikalische Destruktion:- Zn Kardiochirurgie- Aorten Aneurysma

Hypersplenismus:

Splenomegalie bei- Infektion- Malignom (NHL)- Hämolyse- portale Hyperton.- chron. Inflamm.

Speicherkrankheiten

H. RiessH. RiessASCO/DGHO-Empfehlungen bei Thrombozytopenie

1.) Leukozyten-depletierte Einzelspender- oder Pool-TK sindgleichwertig. Einzelspender TK sind bei histokomatibler Transfusion zu bevorzugen.

2.) Prophylaktische TK-Gabe (nur in Ausnahmen)bei Leukämien, KMT, nach Malignom-ChemotherapieThr. < 10 000 (höher u.U. bei Blutungsneigung, Fieber, Koagulopathie)

bei chronischer Thr.-penie nur bei Blutung, Eingriffen, etc.

3.) Refraktärität gegenüber TK (Inkrement < 5000/µl)HLA-compatible TK nur bei Blutungen

H. RiessAusschlussPseudothrombozytopenie

Thrombozytopenie

SEQUESTRATION â PRODUKTION á DESTRUKTION Hereditär:

- May-Hegglin-Anomalie- Bernard-Soulier-Syn.

Erworben:• Selektive Megak. inhibition

- Medikamente, Chemikalien -Virusinfektionen

• Generalisiertes KM Versagen:- Zytostatika, Bestrahlung- Hämatologische Erkrank. - KM Infiltration (Krebs)- Vit B12/Folsäure-Mangel- HIV- Alkoholtoxizität

Immunologische Genese:- auto-immunol. (47%)- Medikamente (18%)- Infekt-assoziiert (10%)- Allo-immunol.

Nicht-immunolog. Genese: - TTP / HUS (?)- Sepsis - DIC- Schwangerschafts-ass.

Physikalische Destruktion:- Zn Kardiochirurgie- Kasabach-Merritt Syn.- Aorten Aneurysma

Hypersplenismus:

Splenomegalie bei- Infektion- Malignom (NHL)- Hämolyse- portale Hyperton.- chron. Inflamm.

Speicherkrankheiten

H. RiessImmunthrombozytopenien

• Primär: Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP)

Akute ITP - Kindesalter, 80 % n. Virusinfekt / Impfung, spontane Remissionen üblich, in 5–10% chronisch (> 6 Monate)

Chron. ITP (M. Werlhof) – häufigste Ursache einer isolierten Thrombozytopenie (keine Anämie oder Neutropenie) im jungen Erwachsenenalter, Häufigkeitsgipfel: 20. - 40. LJ

• Sekundäre Immunthrombozytopenien: in Assoziation mit Kollagenosen, insbes. SLE, NHL/CLL, Infektionen, Medikamente, HP-Gastritis

H. RiessITP

Inzidenz: 100 / 1Million / Jahr50 % Kinder, 5-10J, m:w=1:1, <10% chron. 50 % Erwachsene 30-60J, m:w=1:2, 90 % chron

Diagnose: Ausschluß: andere Autoimmunerkrankungen, Lymphome, Infektionen (HIV, HepC), Medikamente...Pseudothombozytopenie, erbliche Thrombozytop.Knochenmarkuntersuchung ?

Blutungsrisiko: tödliche Blutung Thr < 30 000< 40 J 0,4 %/J40-60J 1,2 %/J>60J 13 %/J

Behandlungsziel: Thrombozytenzahlen im „sicheren Bereich“

H. RiessKlinik der ITP

• Beginn aus voller Gesundheit, ggf postinfektös• Petechiale Blutungen, leichte Hämatombildung,

Menorrhagien bei Frauen• In schweren Fällen: Nasen- oder

Zahnfleischbluten, sehr selten intrakranielle Blutungen

• Obwohl Thr-zahl ähnlich niedrig wie bei Produktionsstörungen, Blutungen eher selten, wahrscheinlich junge Thr, mit guter Funktion

• Keine Splenomegalie, keine Lymphknotenvergrößerungen

• Häufig chronische Verlaufsformen (> 6 Monate)

H. Riess

Aufrechterhaltung der normalenThrombozytenzahl

Modifiziert nach: Kuter DJ, et al. Thrombopoiesis and Thrombopoietins; 1997.

Leber-kontinuierlicheTPO-Produktion

Freies Serum-Thrombopoetin und Thrombopoese

H. Riess

Adapted from: Nichol JL. Stem Cells. 1998;16(suppl 2): 165–175.

Thrombopoetin bei Thrombozytopenie

H. RiessPathogenese

ITP

Gesteigerter Abbauder Thrombozyten

Erniedrige Produktion der Thrombozyten

Hemmung des AbbauCorticosteroide, IgG, Anti-D

Splenektomie, Rituximab

Steigerung der ProduktionElthrombopaq , Romiplostin

H. RiessPathogenese

ITP

Gesteigerter Abbauder Thrombozyten

Erniedrige Produktion der Thrombozyten

NHL/CLL: Behandlung der GrunderkrankungHP-Gastritis: Eradikation (30% Erfolgsrate)

H. Riess

STAT PP

MAPKK

p42/44

P P

JAK

RAS/RAFSOS

GRB2SHCZellmembran

ThrombopoietinRezeptor

Inaktiver Rezeptor Aktiver Rezeptor

Signal Transduktion

Eltrombopag

Thrombopoietin-Agonisten

Romiplostim

TPO

H. RiessMedikamentenliste

Direkte KM Toxizität:ZytostatikaRadiatioSelten:ChloramphenicolGoldderivatePhenylbutazon

Selektive Reduktion der Megakaryozyten:ChlorothiazideÖstrogeneAlkoholTolbutamid

AmphetaminAmpicillinAmphotericin BASSBarbiturateBismuthChininChloroquineChlorpromazinCodeinDanazolDiazoxid DiclofenacDigoxinErythromycin

Furosemid

Haarfärbemittel

Heparin

Insektizide

Interferon alpha

Isoniazid

Kalium

Nitroglycerin

Paracetamol

Penicillin

Phenacetin

Phenylbutazon

Prednison

Promethazin

Propylthiouracil

Pyrazinamide

Ranitidin

Reserpine

Rifampicin

Spironolacton

Streptomycin

Sulfonamid

Tamoxifen

Tetrazyclin

Trimethoprim-Sulfamethoxoazol

Vancomycin

Immunologische Mechanismen:

H. RiessHeparin-induzierte Thrombozytopenien

HAT (HIT Typ I) HIT (Typ II)

Ursache Direkte Heparin- Antikörper-induzierte Thrombozyten-Interaktion Thrombozyten- Aktivierung

Auftreten Zu Beginn der 4 – 21 Tage nach BeginnHeparintherapie bei Heparinersttherapie*

Heparin- Meist intravenöse “Unabhängig”dosierung Antikoagulation

modifiziert nach: L. Thomas, Views + Reviews 1/96 * Bei Reexposition u.U. deutlich früher

Thrombo- selten < 100.000/µl < 50% des Ausgangswertes zytenwerte < 100.000/µl (oft 30–60.000/µl)

Kompli- keine Thromboembolien (ven./art.) kationen

Inzidenz etwa 10% 0,5 – 3%

Nachweis Ausschlussdiagnose (HIPA Test)(Heparin/PF4-ELISA)

H. RiessPathomechanismus der HIT (Typ II)

Fc

F(ab)2

IgG

PF4-Heparin Blutgefäß mitEndothelzellen

Glykosamin-glykan

Fc-RezeptorPlättchen

PF4

Heparin

Plättchenaktivierung -> „PF4“-BereitstellungEndothelaktivierung -> TF-ExpressionMonozytenaktivierung -> TF-Expression

Zusätzlich Thrombingeneration !

N Engl. J. Med. 1995;

H. RiessVorgehen bei klinisch begründetem Verdacht auf HIT II

Verdacht auf HIT II (4T)(dd altern. Ursachen der TP)

Stop: Heparin Veranlassung von Labordiagnostik

Alternative AK (PF4-Hep-AK, HIPA)

Thrombozytenzahl negativ positiv Anstieg (d3-5) nein

ja

„gesicherte“ HIT II

?unklar

?

4 T: Thrombozytopenie, Thrombose, Time, Thrombozytopenie anderer Genese

H. Riess

IXa

Xa

Thrombin (IIa)

Fibrinogen Fibrin

VIIa

EndogeneGerinnung(XII,XI)

VIIIa

Va

Antikoagulantien und plasmatisches Gerinnungssystem

(XIII)

UF-

PF4HIT II

aPTTX

Direkter FXa-Inhibitor (Rivaroxaban)

Direkte Thrombininhibitoren- Hirudin (Lepirudin, Refludan)-Agratroban

-Dabigatran

Fond

apar

inux

ExogeneGerinnung

(Tissue factor)An

tithr

ombi

nU

F-H

epar

in

NM

H

H. RiessH. Riess

H. RiessHerz Niere

Nebenniere Zökum

H. RiessKlinik TMA (Thrombotische Mikro-Angiopathie)

• Hämorrhagische Diathese: Petechien / generalisierte Purpura

• Blässe, Schwäche, Schwindel• Hämolyse• Fluktuierende Bewußtseinslage (TTP, M.

Moschcowitz)• Abdominelle Beschwerden, Diarrhö• Fieber, Hypertonus• Niereninsuffizienz (HUS, M. Gasser)

H. RiessTMA, ADAMTS13 und vWF

NEJM

2002, J. Moake

ADAMTS13:( A Disintegrin And Metalloprotease with ThromboSpondin –like domains 13)

cytokinesestrogenetoxines(CT)

MangelAntikörper

Endothel-defe

kt

H. RiessTTP – Formen

Idiopathischhäufigste FormAk gegen ADAMTS 13

Sekundärca 15 %Auslöser u.a.:Schwangerschaft (HELLP)KMTHIVKarzinome (Adeno-)Medikamente (Cisplatin, Mitomycin C, Gemcitabin) Autoimmunerkrankungen (Lymphome)

Familiär (Upshaw-Shulman Syndrom)ADAMTS13-Genmutationenautosomal rezessiv

George J NEJM 2006; 354:1927-1935

H. RiessToxin-induziertes HUS (HUS+D)

NEJM August 2002, J. Moake

Anamnese:häufig vorausgehende (hämorrhagische) Diarrhoe (HUS+D)

-beta-Untereinheit des Shigatoxins / Verocytotoxin (E. coli O157:H7 - EHEC)- bindet spezifisch an Globotriaosylceramid-Rezeptoren des Endothels und führt

• zu einer Zellschädigung mit Sezernierung von ULVWF Multimeren, • inhibiert Bindung von ADAMTS13 an Endothelzellen, aktiviert Thrombozyten

X X X X

H. Riess

TTP HUS +D

HUS -D

Hereditär + - + FFP

Erworben + + + Supportiv-therapie

autoimmun+

mAbCD20+

+mABC5

Plasmapherese (+Steroide, VCR)

sekundär + ? ? Grundkrankheit (Plasmapherese)

Differentialtherapie der TMA ?

H. RiessThrombozytopenie

Ausschluss Pseudothrombozytopenie

AnamneseKörperlicher

Untersuchungsbefund

Evtl HIV-Test Schwangerschafts test

LK Vergrößerungen ?Splenomegalie ?Hepatomegalie ?

Anämie ? Leukozytose ?

Leukos, Hb: normal

Untersuchungsbefund: o.B.

ITPWeiterführende Diagnostik

Labor: LDH, Bili, Haptoglobin, Retikulozyten, Kreatinin, Coombs-Test, ANA, Gerinnung, Leberfunktionstests

Manuelles Differentialblutbild

Ausschluß: TMA, Akute Leukämie

Spezielle Diagnostik: KMP, PNH

Ausschluß: HIT-II

H. Riess

A bb.4 .264 Autoinzmunhämolytische Anän1ie: Sk l_erenikteru .

H. RiessAnämien: Einteilung

Einteilung anhand MCH und MCV Einteilung nach RetikulozytenzahlAnämie mit adäquat gesteigerte Erythropoese

Anämie mit inadäquater Erythropoese

Vier wesentliche Parameter für die Beurteilung:Zahl der RetikulozytenGröße der ErythrozytenFarbstoffgehalt des EinzelerythrozytenVorhandensein von Hämolyseparametern

H. RiessEinteilung nach Proliferation und

ätiologischen Faktoren

Hypoproliferativ

Stammzell- defekt

Verdrängung

↓Stimulation

Reifungsstörung

Zytoplasmatische Defekte: Eisenmangel

Fe-Verteilungsstörg.

Kernreifungs-defekte: Folsäure-/

VitB12-Mangel refraktäre Anämie

Blutung/ Hämolyse

Blutverlust

Hämolyse

H. Riess

1.Einteilung anhand der Retikulozyten

H. Riess

RPI-Bewertung:Normalfall: 1 adäquate Regeneration: > 2 hypoplastische oder ineffektive Erythropoese:

< 1

Retikulozytenproduktionsindex RPI: Regenerationszustand der Erythropoese angepasst an den aktuellen Hämatokrit

Retis[%] HktRPI = x

Shift [Tage] 0,45 (ideal Hkt)

Hkt Reti-Verweildauer im Blut (Shift)

45% 1 Tage

35% 1,5 Tage

25% 2 Tage

15% 2,5 Tage

Interpretation Retikulozyten

H. Riess

1. RPI<1 = hypoproliferative Anämie2. Orientierung anhand MCV/ MCH

H. Riess

Biochemische MarkerSerumeisen Starke intraindividuelle Schwankungen

Transferrin Auch totale Eisenbindungskapazität (TEBK), Plasmaeisentransportprotein,abhängig vom Eisenbestand und metabolischen Faktoren oder chronischen Erkrankungen

Transferrinsättigung Ermittelt aus Verhältnis von Serumeisen und Transferrin

Ferritin Speichereisen, aber Akut Phase Protein

Biochemische Marker für den Eisenstatus

H. Riess

Interpretation FerritinBewertung beim Erwachsenen

Ferritin i.S. Eisenspeicher< 12 μg/dl Völlig leer,

absoluter Fe-Mangel

12 – 300 μg/dl Nicht eindeutig beurteilbar

bis 350 μg/dl Normal gefüllt> 500 μg/dl Fe-Overload

H. Riess

Absoluter Eisenmangel

Funktioneller Eisenmangelvs

.

H. Riess

sTfR(0,83 – 1,76 mg/dl)

↑ Eisenmangel

nAnämie

chronischer Erkrankungen

Löslicher Transferrinrezeptor

bei RPI < 1 Unterscheidung zwischen echter Eisenmangelanämie und Eisenverwertungsstörung

H. Riess

Ursachensuche und kausale Therapie

§80% Blutung- Gastrointestinale Blutungen (häufigste Ursache bei post-

menopausalen Frauen und bei Männern)

- Uterine Blutungen (prämenopausale Frauen)- Hämaturie, Hämoglobinurie- Pulmonale Hämosiderose

§20% andere Ursachen:- Mangelnde Eisenzufuhr- Resorptionsstörung (z.B. Sprue, CED)- Gesteigerter Bedarf (z.B. in der Schwangerschaft, Dialyse)

Eisenmangel: Diagnostik

H. Riess

Absoluter Eisenmangel

Funktioneller Eisenmangelvs

.

Eisenverwertungs-störung

H. RiessAnämie bei chronischer Erkrankung: Ursachen

H. Riess

VerminderteEisenresorption

Hepcidin

Hypoproliferative Anämie

IL-6

VerminderteEisenmobilisierung

TNF-α,IFN-γ,IL-1,

IL-6,IL-10

Inhibition

InhibititionderErythropoese

EPO-Produktion

WeissandGodnough,NEnglJMed2001; 352:1011-2

EntzündlicherReiz

3

Anämie bei chronischer Erkrankung: Pathophysiologie

Zytokine

AktiviertesImmunsystem

H. RiessDifferentialdiagnostik

< 12

RPI <1 MCV/ MCH â

Ferritin

12 -300 μg/l

sTfR

­

Eisenmangelanämie

> 300 μg/l

Anämie bei chronischer Erkrankung

N

H. Riess

Hyperchrome Anämien Megaloblastische Anämien

H. RiessDifferentialdiagnose

makrozytäre Anämie§ reaktive Retikulozytose bei hyperproliferativen Anämien§ Medikamente

- Therapie mit Folsäureantagonisten- Zytostatika

§ Alkoholismus§ Lebererkrankung§ Hypothyreose

§ Myelodysplastisches Syndrom§ Aplastische Anämie§ Leukämie§ Multiples Myelom

Knochenmarkpunktion

H. RiessUrsachen für Vitamin B12 und Folsäuremangel

• Vit. B12-Mangel

§ VerminderteVerfügbarkeit

- Veganismus- Blind-loop-

Syndrom- Fischbandwurm

§ Mangel an IntrinsicFactor

- PerniziöseAnämie

- Gastrektomie§ Gestörte Resorption

- M. Crohn- Zöliakie- Darmresektion

§ Alimentär

Folsäuremangel

- Alte Menschen, Armut- Alkoholismus- Anorexie

§ Gestörte Resorption§ Schwangerschaft§ Folsäureantagonisten (MTX)

H. Riess

I

A bb.3.4Megaloblastische Anämie: Charakteristische zitronengelbe Hautfarbe bei einer 69 - jährigen Patientin mit Pemiziosa und schwerer megaloblastischer Anämie (H b: 7,0gldl; MCV: 132fl). Die Farbe entsteht durch die Kombina-tion von Blässe (bedingt durch die Anämie) undIkterus ( als Folge der ineffektiven Erythro poese).

50

A bb.3.5Megaloblastische Anämie: Spontane Hämatome am Oberschenkel einer 34-jährigen Patientin,.die klinisch eine ausgedehnte Purpura undMenorrhagien aufwies. Sie litt an einer megaloblastischen Anämie durch nahrungsbedingten Folsäuremangelund Alkoho lismus . Hb : 8,l gl dl; MC V: 115fl; Thrombozyten: 2X 109 /1.

Abb.3.6Megaloblastische Anämie: Glossitis bei einer 55-jährigen Patientin mit unbehandelter perniziöser Anämie infolge Vitamin B12 -Mangel. Die Zunge ist fleischrot und schmerzt, vor allem bei heißer und saurer Nah rung. Ein identisches Bild tritt auch bei Folsäuremangel auf, bedingt durch eine gestörte DNA-Synthese in den Mundschleimhaute pithelien.

H. Riess

Abb.3.7Megaloblastische Anämie: Mundwinkelrhagaden (gleiche Patientin wieAbb.3.6). Es wird angenommen, daß diese Veränderungen eben/alls auf einer reduzierten Proliferation der Epithelzellen beruhen. In diesem Fall sind sie ungewöhnlich stark entwickelt.

Abb.3.8Megaloblastische Anämie: Melaninpigmentierung der Haut bei einem 24-jährigen Patienten mit perniziöser Anämie infolge Vitamin B12 -Mange l. Eine gleichartige Pigmentierung war im Bereich der Nagelbetten, der Hautfalten undperiorbital nachweisbar. Die Pigmentierung entwickelt sich auch bei Folsäuremangel. In beiden Fällen bildet sie sich bei entsprechender Behandlung rasch zurück. Der biochemische Mechanismus für die gesteigerte Melaninbildung ist ungeklärt.

H. Riess

Abb.3.27Perniziöse Anämie. 38-jähriger Patient mit vorzeitig ergrauten Haaren; er hat blaue Augen und leidet an einer Vitiligo. Diese drei Veränderungen sind beiPatienten mit einer perniziösen Anämie häufiger als bei der übrigen Bevölkerung.

materzatJ.

Abb.3.28Perniziöse Anämie : Ausgeprägt e Vitiligo bei einem 67-jährigen Patienten.

H. Riess

§ Hämatologisches System- Anämie- ggf. Bi-/ Trizytopenie

§ Gastrointestinales System- Atrophische Gastritis- Hunter-Glossitis

§ Neurologisches System- Funikuläre Spinalerkranung- CAVE: Neurologie ohne

Anämie möglich

Myelopathie

PNPGangunsicherheit (Spinale Ataxie)Frühsymptom: Störung der Tiefen-sensibilität (Stimmgabelversuch)

Vitamin B12 Mangel: Klinik

H. Riess

.

Hb 5.1g/dl

Erythrozyten 1. 4 X 1012 /1

Hämatokrit 18%

MCV 129fl

MCH 36.4.pg

Retikulozyten 2.5%

Leukozyten 1.9x109 /I

Neutrophile 63%

Thrombozyten 53 x109 /I

Abb.3.9Typische hämatologische Parameter bei schwerer megaloblastischer Anämie (gleicher Patient wie Abb.3.10).

H. Riess

§ anti-Intrinsic-Faktor-AK (>90% positiv)

§ anti-Parietalzell-AK (ca. 70% positiv)

§ Gastroskopie (Autoimmungastrits Typ A = Präkanzerose)

§ (Ggf. Nachweis einer Resorptionsstörung: Schilling-Test)

§ Assoziation mit anderen Autoimmunopathien

Diagnostik bei Vitamin B12 Mangel

H. RiessTherapie:

Substitution des Vitamin B12 oder Folsäure.

Vitamin B12 kann nur durch parenterale Substitution erfolgen. Regelmäßige und lebenslange Substitution.Nach der Retikulozytenkrise sicherstellen dass genügend Eisen vorhanden ist.Abklärung ob eine atrophe Gastritis vorliegt. Konsequente gastroskopische Überwachung.

Folsäure kann oral verabreicht werden. Insbesondere bei erhöhtem Verbrauch (z.B. nach Chemotherapie) und ungenügender Zufuhr ist ein Folsäuremangel möglich.Daher heute prophylaktische Substitution.

H. RiessSubstitutionstherapie

Vitamin B12 Mangel

parenterale Applikation Therapie der Wahl

CAVE: Demaskierung eines Eisenmangelzustands

Folsäuremangel

Isolierte Folsäuregabe nur, wenn B12-Mangel ausgeschlossen

Cyanocobalamin (Cytobion) 1000μg i.v. initial 1-3x/Woche

Erhaltungstherapie: Cytobion 1000μg i.v. alle 2 Monate

Folsäure (Folsan®) 3x5mg p.o./d oder 2mg i.v./d

H. RiessDifferentialdiagnose

makrozytäre Anämie§ reaktive Retikulozytose bei hyperproliferativen Anämien§ Medikamente

- Therapie mit Folsäureantagonisten- Zytostatika

§ Alkoholismus§ Lebererkrankung§ Hypothyreose

§ Myelodysplastisches Syndrom§ Aplastische Anämie§ Leukämie§ Multiples Myelom

Knochenmarkpunktion

H. RiessDiagnostisches Vorgehen bei makrozytärer Anämie

>3 VerbrauchsanämieRetikulozyten RPI

<1

Vitamin B12-/ Folsäuremangel

GastroskopieSuchen nach IF-Antikörpern,Parietalzell AK (Schilling-Test)

Anämie anderweitig sicher erklärt

ja

nein

nein

ja Medikamente Alkohol Lebererkrankung endokrinologisch

Knochenmarkpunktion

H. Riess

Knochenmarkpunktion

Refraktäre Anämie klonal

Aplastische Anämie autoimmun

Verdrängung klonal

CAVE: Terminologie „ANÄMIE“ aber meist alle 3 Zellreihen betroffen!

H. RiessKlassifikation der aplastischen Anämie

(ZWEI VON DREI KRITERIEN MÜSSEN ERFÜLLT SEIN)

nSAA SAA vSAA

neutrophile Granulozyten

< 1.0 G/L < 0.5 G/L < 0.2 G/L muss erfüllt sein

Thrombozyten < 50 G/L < 20 G/L < 20 G/L

Retikulozyten < 20 G/L < 20 G/L < 20 G/L

Terminologie „Aplastische Anämie“ jedoch obligate Bi- oder Trizytopenie

SAA = schwere aplastische Anämie, n = non, v = very

H. Riess

Autoimmunreaktion

Aplasie hämatopoetischer Stammzellen

Genetische Prädisposition

HLA-DR2 HLA-DPW3

Exogene Noxe

Med. Viren Toxine

Therapie:§ Supportiv

§ Auslöser?§ Immunsuppression: Triple-

Therapie mit ATG, Ciclosporin und Corticosteroiden als Erstlinientherapie

§ Allogene Stammzelltransplantation

Aplastische Anämie

H. RiessEssentials Aplastische Anämie

§ Aplastische Anämie ist Autoimmunerkranung der hämatopoetischen Stammzelle

§ Keine isolierte Anämie, sondern Bi-/ Trizytopenie

§ Therapie Immunsuppression

H. RiessBedeutung der Knochenmarkpunktion

Erst nach Ausschluss einer anderweitig einfacher zu ermittelnden Anämieursache indiziert.

1. Hyperregenerative Anämien (RPI>3)Keine zusätzliche Information Keine Indikation

2. Hyporegenerative Anämien (RPI<1)Indikation: PanzytopenieBlasten im peripheren Blut Aplasie, Verdrängung, MDS

Akute Leukämiepathologische Linksverschiebung Myeloproliferative Neoplasiealle unklare hyporegeneratorische Anämien!

H. RiessMCV, MCH

hypo-proliferativ

EPO-MangelGFR

KM-Schädigung (bi-/trilinär!) KMP-Verdrängung-Aplastische A.-refraktäre A.

Ferritin

­

<12 μg/l 12 -300 μg/l

Vitamin B12 Folsäure

sTfR

EMA Anämie bei chron. E.

nÄthylismus evtl. KMP

n

­

­

Reifungsstörung

MCV, MCH

Diagnostischer Algorhythmus

H. Riess

Ätiologische und Pathogenetische Klassifikation von hämolytischen Erkrankungen

Angeborene hämolytische Erkrankungen Defekte in der Membran der EryDefekte in der Globinstruktur und Synthese (z. B. Thalassämie) Abnormalitäten und Defekte der Enzyme

Erworbene hämolytische ErkrankungenA.Immunhämolytische AnämienB.Traumatische und microangiopathische hämolytische AnämienC.Infektiöse Ursachen (z. B. Malaria, Toxoplasmose, Clostridien)D.Chemikalien, MedikamenteE.Termale UnfälleF.HypophosphatämieG.PNH

H. Riess

A bb.4 .264 Autoinzmunhämolytische Anän1ie: Sk l_erenikteru .

H. Riess

bb.4.6Thala saemia major: Geöffnete Gallenblase mit Bilirubin -Gallenstei nen(In et ).

H. RiessHämolysezeichen:

Verstärkter Abbau von Bilirubin (erhöhtes indirektes Bilirubin)

Erhöhte Urobilinogen Ausscheidung

Erhöhte LDH Ausscheidung Verminderung des Haptoglobin

Hämoglobinämie Hämoglobinurie

Retikulozytose

H. Riess

Ätiologische und Pathogenetische Klassifikation von hämolytischen Erkrankungen

Angeborene hämolytische Erkrankungen Defekte in der Membran der EryDefekte in der Globinstruktur und Synthese (z. B. Thalassämie) Abnormalitäten und Defekte der Enzyme

Erworbene hämolytische ErkrankungenA.Immunhämolytische AnämienB.Traumatische und microangiopathische hämolytische AnämienC.Infektiöse Ursachen (z. B. Malaria, Toxoplasmose, Clostridien)D.Chemikalien, MedikamenteE.Termale UnfälleF.HypophosphatämieG.PNH

H. Riess

37

Pathophysiologie der PNH

PIG-A-Genprodukt: für Synthese vonGPI-Ankern notwendig

Entstehung GPI-defizienter Erythrozyten

Normale Erythrozyten PNH-ErythrozytNormale Erythrozyten mit GPI-Anker

GPI-Anker

Zellmembran

PIG-A-GenMutation

Keine Synthese des GPI-Ankers

GPI-Anker – bindet Komplementinhibitoren (CD59, CD55)

GPI-defiziente Erythrozyten ohne Inhibitoren auf Ihrer Oberfläche (CD55, CD59)

Zellmembran

GPI: Glykosyl-phosphatidyl-Inositol

H. Riess

38

Erythrozyten sind durch CD55/CD59 geschützt

CD55/CD59-defiziente-Erythrozyten werden zerstört

Intakter ErythrozytHämoglobin

wird ins Plasmafreigesetzt

Komplement-Angriff

PNH ist durch die chronische Hämolyse eine progrediente Erkrankung(1,2)

Anämie

Thrombosen

Niereninsuffizienz

Pulmonale Hypertonie

Abdominale Schmerzen

Dyspnoe

Fatigue

Dysphagie

Hämoglobinurie

Erektile Dysfunktion

Mortalität

Morbidität

H. Riess

41

Risk factors for PNH: Registry of the French Society of Hematology

H. Riess

ComplementProtein

Behandlung der symptomatischen PNH mit dem

Anti-ComplementAntikörper Eculizumab

H. RiessAnämien: Einteilung

Einteilung anhand MCH und MCV Einteilung nach RetikulozytenzahlAnämie mit adäquat gesteigerte Erythropoese

Anämie mit inadäquater Erythropoese

Vier wesentliche Parameter für die Beurteilung:Zahl der RetikulozytenGröße der Erythrozyten (MCV)Farbstoffgehalt des Einzelerythrozyten (MCH)Vorhandensein von Hämolyseparametern

H. Riess

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Abb.3.10Megaloblastische Anämie: Peripherer Blutausstrich mit ovalen Makrozyten sowie ausgeprägter Anisozytose und Poikilozytose bei schwerem Verlauf. Der Kern des Neutrophilen ist hypersegmentiert (mehr als fünf Segm ente ). Hb: 5,lgldl; MCV: 129fl.

Abb.3.11Megaloblastische Anämie: Peripherer Blutaustrich mit ausgeprägter ovaler Makrozytose, Anisozytose und Poikiloz ytose . Hb: 5,4g/dl; MCV: 130fl.

Abb.3.12Megaloblastische Anämie: Peripherer Blutausstrich mit mäßiggradiger Makrozytose, Anisozytose und Poikilozytose der Erythrozyten bei leichtem Verlauf. Hb: 10,Sg/dl; MCV: 112fl.

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Abb.3.31Perniziöse Anämie: Nachweis von Autoantikörpern gegen Belegzellen (indirekter Immunfluoreszenz-Test). Ein Gefrierschnitt der Magen schleimhaut (von der Ratte) wurde mit Patientenseruminkubiert, gewaschen und mit einem Fluoreszein-markiertenantihumanen JgG des Kaninchens überschic htet.

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Abb.3.32Perniziöse Anämie: Bariumbrei-Röntgenkontrastaufnahme mit Atrophie derMagenschleimhaut und einem Carcinom. Man erkennt eine Rarefizierung derMagenwand, einen Verlust des Schleimhautfaltenreliefs und einen ulzeriertenFüllungsdef ekt im horizontalen Teil der großen Kurvatur.

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Abb.3.26Perniziöse Anämie: Querschnitt des Rückenmarkes bei einem Patienten, der an einer schweren Vitamin B12 -Neu ro pa thie (subakute kombinierte Dege neration des Rückenmarkes) litt. Man erkennt eine Demyelinisierung der Seiten-(Pyramiden-) und Hinterstränge. Weigert-Pal Färbung (Obduktions material).

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Figure 29-2Regulation of erythropoiesis.