Rheumatologische Erkrankungen mit Systembeteiligung · Konzept der Spondylarthritiden...
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Rheumatologische
Erkrankungen mit
Systembeteiligung
Harald Rupprecht
Med. Klinik V, Nephrologie, Angiologie,
Rheumatologie
Klinikum Bayreuth
KfH Bayreuth
Spondylarthritis (SpA)
Konzept der Spondylarthritiden
Gemeinsamkeiten
Klinische Manifestationen
Genetik (HLA-B27)
Pathogenese
Therapie
ASAS Klassifikationskriterien für axiale und periphere Spondyloarthritis (SpA)
van Tubergen, A. The changing clinical picture and epidemiology of spondyloarthritis ; Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2014.181, 2014
Klinische Manifestationen bei Spondyloarthritis (SpA)
Arthritis Enthesitis Daktylitis
Uveitis Entzündliche Darmerkrankung Psoriasis
ASAS-EULAR Behandlungsempfehlungen für die SpA
Prävalenz extraartikulärer Manifestationen bei SpA/AS
Vander Cruyssen et al. Ann Rheum Dis 66:1072-1077, 2007
Extraartikuläre Manifestationen bei SpA/AS
Augenbeteiligung: Akute anteriore Uveitis
Prävalenz ~30%
Prävalenz steigt mit Krankheitsdauer an und ist am höchsten bei HLA-
B27 positiven Patienten (bei Haut- und Darmmanifestationen dagegen
keine HLA-B27-Assoziation)
Akut, meist unilateral, schmerzhaftes, gerötetes Auge mit Photophobie,
Verschwommensehen und überschießender Tränenproduktion
Therapie:
Topische Steroide
Mydriatika (Scopolamin) zur Verhinderung von Synechien,
Katarakt, Glaukom
Systemische Steroide
Sulfasalazin in einigen Studien vorbeugende Wirkung (NSAR und
MTX keinen Stellenwert)
TNFα-Blocker, IL-17-Antagonisten (Secukinumab, Ixekizumab)
Iridozyklitis
Hypopyon
Extraartikuläre Manifestationen bei SpA/AS
1. Mielants H. Baillieres Clin Rheum 1996; 2. Brophy S. J Rheum 2001; 3. D`Inca R. Dig Liver Dis 2009; 4. Peeters H; J Gastroent Hepatol 2008; 5. Vavricka SR; Am J Gastroent 2011
Gastrointestinale Beteiligung
60% der Patienten mit AS zeigen histologische Zeichen einer Darmentzündung –
meist allerdings ohne klinische Symptome. 1
10% der Patienten mit AS haben gleichzeitig eine CED (M. Crohn, Colitis ulcerosa) 2
CED-Patienten in bis zu 40% muskuloskeletale Beschwerden 3
Bei CED-Patienten in 27% radiologische Sakroiliitis unabhängig von
Rückenschmerzen (251 Patienten einer belgischen Kohorte) 4
Effektive Therapie der muskuloskeletalen Manifestationen führt bei AS-Patienten zu
Besserung der Darmsymptome 5
Extraartikuläre Manifestationen bei SpA/AS
1. El Miedany Y et al. Am J Gastroenterol 101:311-317, 2006; 2. Sandborn WJ et al. Clin Gastroenterol Hepatol 4:203-211, 2006; 3. Braun J, Arthritis Rheum 57:639-47, 2007
Therapeutische Besonderheiten bei der Koinzidenz von Spondylarthritis und
entzündlichen Darmveränderungen
TNF-alpha-Antikörper
Wie bei CED so besteht auch bei Patienten mit SpA und gleichzeitiger CED eine deutliche
Unterlegenheit von Etanercept (Fusionsprotein) gegenüber monoklonalen TNF-Antikörpern 3
Infliximab (Remicade, 100mg) 5mg/kg iv Wo 0, 2, 6, dann alle 8 Wo (CU, MC)
Adalimumab (Humira, 40mg) 40mg sc alle 2 Wo (CU, MC)
Golimumab (Simponi, 50mg) 50mg sc 1x/Mo (CU)
Certolizumab pegol (Cimzia, 200mg) Initial: 400mg sc Wo 0, 2, 4 Maintenance: 200mg sc
alle 2Wo (bisher in D nicht für CED zugelassen)
Resistenz gegen 2 TNF-alpha-Antikörper
IL-12/23-Hemmer: Ustekinumab (Stelara) (PsA, MC)
IL-17-Hemmer: Secukinumab (Cosentyx) (PsA, SpA)
α4/ß7-Integrin-Hemmer: Vedolizumab (Entyvio) gut für Kontrolle der CED, aber ineffektiv für
Arthritis (kann sogar Sacroiliitis oder periphere Arthritis auslösen) (CU, MC)
ANCA-assoziierte Vaskulitis
Größe der
betroffenen Gefäße
Granulomatös Nicht-granulomatös
Groß Riesenzellarteritis
Takayasu-Arteritis
Mittel Panarteritis nodosa
Kawasaki-Erkrankung
Klein-mittel Granulomatose mit
Polyangiitis (GPA)
Eosinophile
Granulomatose mit
Polyangiitis (EGPA)
Mikroskopische Polyangiitis (MPA)
Henoch-Schönlein-Purpura
Ess. Cryoglobulinämie
Kutane leukozytoklastische Vaskulitis
Goodpasture-Syndrom
Klassifikation primär systemischer Vaskulitiden
RPGN
Vaskulitis
ANCA-assoziiert: GPA, EGPA, MPA
Klinik der ANCA-assoziierten Vaskulitis
RPGN
ANCA-ass. Vaskulitis
Trachealstenose Granulomatöse Rhinitis Chondritis
Klinik der ANCA-assoziierten Vaskulitis
RPGN
ANCA-ass. Vaskulitis
Ulzerative Keratitis Skleritis
RPGN
Klinik der ANCA-assoziierten Vaskulitis
Klinik der ANCA-assoziierten Vaskulitis
RPGN
ANCA-ass. Vaskulitis
Pyoderma gangraenosum
Klinik der ANCA-assoziierten Vaskulitis
RPGN
ANCA-ass. Vaskulitis
Klinik der ANCA-assoziierten Vaskulitis
Klinik der ANCA-assoziierten Vaskulitis
RPGN
ANCA-ass. Vaskulitis
Klinik der ANCA-assoziierten Vaskulitis
RPGN
ANCA-ass. Vaskulitis
Klinik der ANCA-assoziierten Vaskulitis
RPGN
ANCA-ass. Vaskulitis
Klinik der ANCA-assoziierten Vaskulitis
RPGN
ANCA-ass. Vaskulitis
Klinik der ANCA-assoziierten Vaskulitis
RPGN
ANCA-ass. Vaskulitis
RPGN
ANCA-ass. Vaskulitis
Klinik der ANCA-assoziierten Vaskulitis
ANCA-ass. Vaskulitis
Diagnotik / Therapie
ANCA-assoziierte Vaskulitis Therapie
ANCA-ass. Vaskulitis
Induktionstherapie
EULAR/ERA-EDTA Empfehlungen für das Management der ANCA-ass. Vaskulitis
Yates M et al., Ann Rheum Dis, 2016
Statement 3: Induction treatment, organ-threatening
For remission-induction of new-onset organ-threatening or life-threatening AAV
we recommend treatment with a combination of glucocorticoids and either CYC
or RTX (CYC 1A/A, RTX 1B/A for GPA/MPA; 3/C for EGPA)
Prednisone: taper to 7,5-10mg after 3mo of treatment.
CYC: antiemetic therapy, encourage to drink or give fluid iv on day of infusion, oral or
iv MESNA, encourage prophylaxis against PCJ with trimethoprim/sulfamethoxazole
800/160 on alternate days.
RTX: preferabel in patients who wish to preserve reproductive potential
ANCA-ass. Vaskulitis
Induktionstherapie
EULAR/ERA-EDTA Empfehlungen für das Management der ANCA-ass. Vaskulitis
Yates M et al., Ann Rheum Dis, 2016
Statement 6: Plasma exchange
PE should be considered for patients with AAV and a serum creatinine of
>500µmol/l (5,7mg/dl) due to rapidly progressive GN (1B/B)
PE can also be considered for pulmonary haemorrhage (3/C)
PEXIVAS investigates PE in patients with moderate renal insufficiency
Potential benefit for PE in patients with AAV who are also anti-GBM-Ab positive
Plasmapherese
RPGN
ANCA-ass. Vaskulitis
Vaskulitis
Plasmaaustausch und reduzierte Steroiddosis bei schwerer AAV: PEXIVAS
Walsh M, Late breaking clinical trial, ERA/EDTA Kopenhagen, 2018
Fragen
Kann PE die Rate an Tod oder ESRD
reduzieren?
Ist eine reduzierte Steroiddosis nicht-
inferior zu einem Standardregime?
704 Patienten !!
Vaskulitis
Plasmaaustausch und reduzierte Steroiddosis bei schwerer AAV: PEXIVAS
Walsh M, Late breaking clinical trial, ERA/EDTA Kopenhagen, 2018
Methoden:
Glukokortikoiddosis
Reduktion der Steroiddosis um
54% in ersten 3 Mo, um 63% in
ersten 6 Monaten.
Initial 1-3g Steroidpulse für alle
Patienten
Vaskulitis
Plasmaaustausch und reduzierte Steroiddosis bei schwerer AAV: PEXIVAS
Walsh M, Late breaking clinical trial, ERA/EDTA Kopenhagen, 2018
Plasmaaustausch: Primärer zusammengesetzter Endpunkt (Tod oder ESRD)
Vaskulitis
Plasmaaustausch und reduzierte Steroiddosis bei schwerer AAV: PEXIVAS
Walsh M, Late breaking clinical trial, ERA/EDTA Kopenhagen, 2018
Steroid-Arm: Primärer zusammengesetzter Endpunkt (Tod oder ESRD)
ANCA-ass. Vaskulitis
Erhaltungstherapie
EULAR/ERA-EDTA Empfehlungen für das Management der ANCA-ass. Vaskulitis
Yates M et al., Ann Rheum Dis, 2016
Statement 7: Maintenance treatment
For remission maintenance of AAV we recommend treatment with a combination
of low-dose glucocorticoids and either
AZA (1B/A)
RTX (1B/A)
MTX (1B/A)
MMF (1B/A)
For EGPA AZA (3/C)
AZA preferred over MMF (IMPROVE)
RTX better than AZA (MAINRITSAN)
Leflunomide is considered second line treatment
Addition of trimethoprim/sulfamethoxazole (2x 800/160) can reduce the risk of relapse
ANCA-ass. Vaskulitis
Erhaltungstherapie
EULAR/ERA-EDTA Empfehlungen für das Management der ANCA-ass. Vaskulitis
Yates M et al., Ann Rheum Dis, 2016
Statement 8: Length of maintenance treatment
We recommend that remission-maintenance therapy for AAV be continued for at
least 24mo following induction of sustained remission (4/D)
Continuing GC is associated with fewer relapses
ANCA-ass. Vaskulitis
Erhaltungstherapie
Prolongierte remissionserhaltende Therapie bei ANCA-ass. Vaskulitis: REMAIN
Karras A et al. On behalf of the EUVAS, Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis-2017-211123; 2017
REMAIN: Immunsuppressives Regime
ANCA-ass. Vaskulitis
Erhaltungstherapie
Prolongierte remissionserhaltende Therapie bei ANCA-ass. Vaskulitis: REMAIN
Karras A et al. On behalf of the EUVAS, Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis-2017-211123; 2017
Relapse-freies Überleben
63%
22%
Pat. H.B.; ♂, 30J
Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts
Pat. H.B.; ♂, 30J
Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts
Anamnese
Aufnahme wegen ausgeprägten Flankenschmerzen rechtsseitig seit 4 Wochen, an Intensität zunehmend und Fieber
Schmerz in Ruhe 5/10, bei Bewegung 8/10
Eine Woche vor Aufnahme einmalig fraglich Hämaturie
Vor 3 Wochen Abszess am rechten Oberarm, chirurgisch versorgt, noch leichte Sekretion, keine Bakteriologie vorliegend
In den letzten Wochen Gewichtsverlust von 6kg und Nachtschweiß
Allergie gegen Hausstaub und Gräser, keine Haustiere, keine Auslandsreisen
Seit 1 Jahr täglich 3-4 Bier und ½ Flasche Wodka
Vater an Larynx-Ca erkrankt
Pat. H.B.; ♂, 30J
Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts
Labor
Pat. H.B.; ♂, 30J
Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts
Pat. H.B.; ♂, 30J
Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts
Labor
G A M k l
Pat. H.B.; ♂, 30J
Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts
Pat. H.B.; ♂, 30J
Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts
Pat. H.B.; ♂, 30J
Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts
Pat. H.B.; ♂, 30J
Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts
Pat. H.B.; ♂, 30J
Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts
Pat. H.B.; ♂, 30J
Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts
Pat. H.B.; ♂, 30J
Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts
Pat. H.B.; ♂, 30J
Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts
Bronchoskopie mit BAL und EBUS-TBNA
BAL: Bild einer neutrophilen BAL (56% Neutros) wie bei Entzündung. Keine
Carcinomverbände, kein Anhalt für Malignität
Biopsie LK7: lymphatische Zellstrukturen ohne Zellatypien, Ziel-Neelsen-
Färbung negativ
Biopsie rechter Lungenoberlappen: Fibrin mit Zelldetritus, lymphatische
Strukturen ohne Zellatypien und stellenweise Bakterienrasen, ortständige
Aktinomyzeten
Pat. H.B.; ♂, 30J
Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts
Nierenbiopsie
HE Giemsa
Pat. H.B.; ♂, 30J
Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts
Nierenbiopsie
IgG CD 138
Pat. H.B.; ♂, 30J
Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts
Nierenbiopsie
IgG
IgG4 IgG4
Pat. H.B.; ♂, 30J
Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts
Nierenbiopsie
IgG
IgG4
Pat. H.B.; ♂, 30J
Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts
Ergänzendes Labor
IgG-Subklassen 1-4
IgG1: 741 mg/dl (280-800)
IgG2: 926 mg/dl (115-570)
IgG3: 86,5 mg/dl (24-125)
IgG4: 361 mg/dl (5,2-125)
Grenzwert zur Diagnosestellung IgG4 > 135 mg/dl 361 mg/dl √
IgG4 : IgG Verhältnis > 8% 20% √
IgG4 : IgG1 Verhältnis > 0,24 0,49 √
Pat. H.B.; ♂, 30J
Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts
Ausgangs-
befund
Befund
nach 5 Wo
Befund
nach 8 Wo
Befund
nach ++
Wo
Pat. H.B.; ♂, 30J
Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts
Ausgangs-
befund
Befund
nach 5 Wo
Befund
nach 8 Wo
Befund
nach ++
Wo
IgG4-ass. Systemerkrankung
IgG4-assoziierte Systemerkrankung
IgG4-ass. Systemerkrankung
Klinik
IgG4-assoziierte Autoimmunerkrankung: Organmanifestationen
Kleger A et al., Dtsch Ärzteblatt Int 112:128-135, 2015
IgG4-ass. Systemerkrankung
Klinik
IgG4-assoziierte Autoimmunerkrankung: Organmanifestationen
Kleger A et al., Dtsch Ärzteblatt Int 112:128-135, 2015
IgG4-ass. Systemerkrankung
Therapie
Patient H.B., ♂, 30J; Leitsymptom: Flankenschmerzen rechts
Kleger A et al., Dtsch Ärzteblatt Int 112:128-135, 2015
Therapie
Die meisten Patienten erzielen auch ohne Steroidtherapie eine Remission. Ohne Steroidtherapie aber deutlich
höhere Relapserate, die zu irreversibler Organschädigung führen kann.
IgG4-ass. Erkrankung
IgG4-assoziierte Nierenerkrankung
Koshroshahi A et al., Arthritis and Rheumatol 67:1688-1699, 2015
Therapie: Dringende Therapieindikationen
Rheumatologische
Erkrankungen mit
Systembeteiligung
Harald Rupprecht
Med. Klinik V, Nephrologie, Angiologie,
Rheumatologie
Klinikum Bayreuth
KfH Bayreuth