HINTERGRUND WERKZEUGE BIVARIATES CRM ERWEITERUNGEN LITERATUR

Statistische Analyse eines multivariatenContinuation Ratio-Models mit

StandardwerkzeugenEin Regressionsmodell für korrelierte ordinale Daten

Jürgen Wellmann

Institut für Epidemiologie und Sozialmedizin, Universität Münster

20. November 2009

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HintergrundAltersabhängige MakuladegenerationMünsteraner Altern- und Retina Studie (MARS)

Die »Werkzeuge«Alternating Logistic RegressionContinuation Ratio Modell (CRM)

Ein bivariates CRMEin Beispiel aus MARSVersuch einer Simulation

ErweiterungenMehr als zwei Beobachtungen pro ClusterWiederholte Cluster

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Altersabhängige Makuladegeneration (AMD)

• Degenerative Erkrankung der Netzhaut, insbesondere derMakula (Gelber Fleck)

• Häu�ge Ursache von Einschränkungen der Sehfähigkeit inhöherem Alter (in industrialisierten Ländern)

• Wird in verschiedene Stadien eingeteilt, etwa gesund,Frühform, Spätform

• Verlauf der Erkrankung: Verschlechterung von Stadium zuStadium oder Stillstand, aber (unbehandelt) keineVerbesserung

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Abbildung: Healthy retina

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Abbildung: Early ARM with drusen

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Abbildung: Late ARM (choroidal neovascularization)

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Abbildung: Late ARM (geographic atrophy)

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Abbildung: Range of vision of an AMD patient

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Münsteraner Altern- und Retina Studie (MARS)

Ziel Risikofaktoren für Fortschreiten der AMDidenti�zieren

Ort Münster und Umgebung

Teilnmehmer 1,063 Probanden zu Anfang, 58�82 Jahre alt

• Überwiegend Patienten aus Augenarztpraxen mitAnzeichen von AMD

• etwa 20% gesunde Probanden• Ausschlusskriterium: Engwinkelglaukom

Principal investigators Prof. Dr. Hense (Uni Münster), Prof. Dr.Pauleikho� (St. Franziskus-Hospital Münster)

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Erhebungen bei MARS

MARS 1 Juni 2001 � Nov. 2003, n = 1 063MARS 2 Nov. 2003 � Juni 2006, n = 828MARS 3 Feb. 2008 � Ende 2009, n = 425+

Wiederholte Erhebungen an denselben ProbandenUnter anderem Befundung des AMD-Status

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Alternating Logistic Regression (ALR)

Regressionsansatz für korrelierte binäre Zielvariablen aus demBereich �Generalized Estimation Equation� (GEE)Verwendet zwei Regressionsmodelle

• Generalisiertes Lineares Modell (GLM) für E�ekt von festenEin�ussgröÿen auf Zielvariable

• Modell für Odds Ratios innerhalb der Cluster(entspricht der �working correlation matrix� bei GEE)

[Carey et al., 1993]

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Notation für ALRBinäre Zielvariablen Yij (j-te Beobachtung aus Cluster i,i = 1, . . . , m, j = 1, . . . , ni), Cluster unabhängig

• Ein�ussvariablen xij, Parametervektor β, Linkfunktion g(etwa g(u) = ln(u/1−u) = logit(u) → logistische Regression).

• Ein�ussvariablen zijk, Parametervektor α

ORi(j,k) =Pr(Yij = 0, Yik = 0) Pr(Yij = 1, Yik = 1)Pr(Yij = 1, Yik = 0) Pr(Yij = 0, Yik = 1)

Modellgleichungen ALR

g(Pr(Yij = 1)) = x′ijβ, j = 1, . . . , ni

ln(

ORi(j,k)

)= z′ijkα, j, k = 1, . . . , ni, j < k,

i = 1, . . . , m

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Unabhängige ordinale Beobachtungen

[Moers, 1999]

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Continuation Ratio Model (CRM)

Modell für ordinale Zufallsvariable YDiskrete Überlebenszeiten Hazardrate von Y ist

h(s) = Pr(Y = s | Y ≥ s).Cox [1972]:

h(s)1− h(s)

=h0(s)

1− h0(s)exp(x′β)

mit �baseline hazard� h0(s).Continuation Ratio model (Forward) Continuation Ratio

c(s) = 1− h(s) = Pr(Y > s | Y ≥ s)Modell

logit(c(s)) = βs + x′β

oder mit anderer Linkfunktion g

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Likelihood für CRM

Ausprägungen von Y sind s = 1, . . . , C + 1.c(s) = Pr(Y ≥ s + 1 | Y ≥ s), s = 1, . . . , C, c(C + 1) := 0

Pr(Y = s) = Pr(Y ≥ 1, . . . , Y ≥ s, Y < s + 1)

Satz von der totalen Wahrscheinlichkeit

= Pr(Y ≥ 1) Pr(Y ≥ 2 | Y ≥ 1) Pr(Y ≥ 3 | Y ≥ 2, Y ≥ 1)× · · · × Pr(Y ≥ s | Y ≥ s− 1, . . . , Y ≥ 1)Pr(Y < s + 1 | Y ≥ s, . . . , Y ≥ 1)

= (1− c(s))s−1

∏t=1

c(t), s = 1, . . . , C + 1.

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Berechnung des ML-Schätzers für CRM mittels »dataexpansion«

Seien Y1, . . . , Ym unabhängige ordinale ZVen.

• Für Analyse mit CRM erstelle von jeder Beobachtung (Yi, xi)Kopien mit bedingt unabhängigen Hilfsvariablen

Wi(s) =

{1, Yi > s0, Yi = s

, s = 1, . . . , min{C, Yi}

als binären Zielvariablen und identischen Ein�ussvariablen.

• Wende darauf GLM für unabhängige binäre Variablen an,wobei �Stadium� s weitere, kategorielle Ein�ussvariable ist(sorgt für Parameter βs).

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Data expansion für Zielvariable mit vier Kategorien

Stadium Yi

s 1 2 3 4

Wi(1) 1 0 1 1 1Wi(2) 2 0 1 1Wi(3) 3 0 1

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Zwei Beobachtungen pro Cluster

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Odds Ratios für mehrere ordinale Zufallsvariablen

Outcomes Yij ∈ {1, . . . , C + 1}, i = 1, . . . , m, j = 1, . . . , ni

ORi(j,k)(s, t) =Pr(Yij = s, Yik = t) Pr(Yij > s, Yik > t)Pr(Yij > s, Yik = t) Pr(Yij = s, Yik > t)

i = 1, . . . , m, j, k = 1, . . . , ni, j < k, s, t = 1, . . . , C

�Clayton-Oakes cross-product ratios� [Heagerty and Zeger, 2000]

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Beispiel aus MARSVerteilung der AMD-Stadien nach Auge

linkes rechtes Auge

Auge gesund früh spät Summe

gesund 181 73 5 259früh 47 302 79 428spät 10 87 89 186

Summe 238 462 173 873

OR(1, 1) =181(302 + 79 + 87 + 89)

(47 + 10)(73 + 5)≈ 22,7

OR(1, 2) =73(79 + 89)(302 + 87)5

≈ 6,3

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Beispiel Mars, Odds Ratios

rechts, t

�roh� CRM+ALR

links, s 1 2 1 2

1 22,7 6,3 22,7 3,9(95% KI) (15,5�33,2) (2,5�15,9) (15,5�33,2) (2,7�5,6)

2 2,2 3,9 1,7 3,9(95% KI) (1,1�4,4) (2,7�5,8) (1,2�2,3) (2,6�5,8)

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SAS-Code

PROC GENMOD DATA=crm DESCENDING;

CLASS id seite stage;

MODEL worse = seite stage seite*stage / DIST=BIN;

REPEATED SUBJECT=id / WITHINSUBJECT=seite*stage

LOGOR=ZREP( (1 2) 0 0 0 0, /* Links >1, Links >2 */

(1 3) 1 0 0 0, /* Links >1, Rechts>1 */

(1 4) 0 1 0 0, /* Links >1, Rechts>2 */

(2 3) 0 0 1 0, /* Links >2, Rechts>1 */

(2 4) 0 0 0 1, /* Links >2, Rechts>2 */

(3 4) 0 0 0 0); /* Rechts>1, Rechts>2 */

RUN;

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Daten simulieren

• Vierfeldertafel: Aus Randhäu�gkeiten und Odds Ratio lassensich die einzelnen W.-keiten berechnen (Dale, 1986)

• �Random Walk� Starte mit gesundem Augenpaar,

• Generiere Indikator für �Verschlechterung links� und�Verschlechterung rechts� anhand der W.-keiten einerVierfeldertafel (s. o.) mit continuation ratios (alsRandwahrscheinlichkeiten) und Odds Ratio aus Modell.

• Generiere weitere Verschlechterungen, wenn zugelassen

• Stopp, wenn keine Verschlechterung mehr zugelassen

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Beispiel für Simulationslauf

• Berechne Pr(Yi1 = 1, Yi2 = 1), Pr(Yi1 = 1, Yi2 > 1),Pr(Yi1 > 1, Yi2 = 1), Pr(Yi1 > 1, Yi2 > 1).

Erzeuge Wi1(1) und Wi2(1), etwa Wi1(1) = 0 undWi2(1) = 1. Damit liegt Yi1 = 1 fest.

• Brauche

Pr(Yi2 = 2 | Yi2 ≥ 2, Yi1 = 1) =Pr(Yi2 = 2, Yi1 = 1)

Pr(Yi1 = 1)

Pr(Yi2 > 2 | Yi2 ≥ 2, Yi1 = 1) =Pr(Yi2 > 2, Yi1 = 1)

Pr(Yi1 = 1)

Entscheide damit, ob weitere Verschlechterung von Yi2möglich ist

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Mehr als zwei Beobachtungen pro Cluster

[Moers, 1999]

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»Map data«

• Psychologisches Experiment mit m = 89 Kindern

• Versuchsaufbau: Eine Reihe von �Verstecken�, in einem istein Spielzeug. Alle Verstecke sind auf Karte eingezeichnet,inklusive Lage des Spielzeugs

• Exposition: 43 Kinder erhalten auf Kopf stehende Karte, 46korrekte Karte

• Outcome Y = s, Kind �ndet Spielzeug bei Versuchs ∈ {1, 2, 3}; Y = 4: Nicht erfolgreich in drei Versuchen

• ni = 10 Durchgänge pro Kind

• Frage: Ändert sich Erfolg mit Anzahl der Durchgänge?

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Modell für log-Odds-Ratios, identisch für alle (j, k)

γi(j,k)(s, t) = ln(

ORi(j,k)(s, t))

j, k 1 2 3

s, t 1 2 3 1 2 3 1 2 3

1 • 0 0 γ(1, 1) γ(1, 2) γ(1, 3) γ(1, 1) γ(1, 2) γ(1, 3)1 2 • 0 γ(2, 1) γ(2, 2) γ(2, 3) γ(2, 1) γ(2, 2) γ(2, 3)

3 • γ(3, 1) γ(3, 2) γ(3, 3) γ(3, 1) γ(3, 2) γ(3, 3)

1 • 0 0 γ(1, 1) γ(1, 2) γ(1, 3)2 2 • 0 γ(2, 1) γ(2, 2) γ(2, 3)

3 • γ(3, 1) γ(3, 2) γ(3, 3)

1 • 0 03 2 • 0

3 •

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SAS-Code für Z-MatrixSei n = maxi ni der Umfang des gröÿten Clusters

DATA zrep;

ARRAY z {〈C〉,〈C〉} z11 - zCC;

DO j=1 TO 〈n〉; DO s=1 TO 〈C〉;DO k=j TO 〈n〉; DO t=1 TO 〈C〉;

IF (t>s OR k>j) THEN DO;

DO u = 1 TO 〈C〉; DO v = 1 TO 〈C〉;IF k>j THEN z{u,v}=(u=s)*(v=t);

ELSE z{u,v}=0;

END; END;

OUTPUT;

END;

END; END;

END; END;

RUN;

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Modellierung der map data

Modell für Outcome• Unterschiedliche Intercepts für Stadium• Quadratische Funktion von j = Nummer desDurchgangs

• Jeweils andere Parameter für Karte richtig herumund auf Kopf

Modelle für Odds Ratios1. γ(s, t) ≡ α2. γ(s, t) = α1 + α2

|s−t|3. γ(s, t) = γ(t, s)

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Ergebnisse Modell 1

Heagerty/Zeger CRM-ALR

Schätzer StdErr Schätzer StdErr

r0.c1 0.219 0.163 0.219 0.164r0.c2 -0.283 0.194 -0.315 0.194r0.c3 -0.993 0.243 -1.131 0.239r0.trial 0.028 0.019 0.027 0.020r0.trial2 -0.010 0.010 -0.010 0.010r1.c1 -0.849 0.189 -0.859 0.190r1.c2 -0.923 0.171 -0.848 0.186r1.c3 -1.242 0.190 -1.186 0.205r1.trial 0.157 0.037 0.157 0.034r1.trial2 -0.004 0.011 -0.042 0.011Alpha1 0.577 0.123 0.583 0.133

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Ergebnisse Modell 2

Heagerty/Zeger CRM-ALR

Schätzer StdErr Schätzer StdErr

r0.c1 0.219 0.163 0.218 0.164r0.c2 -0.282 0.194 -0.324 0.194r0.c3 -0.992 0.243 -1.134 0.241r0.trial 0.027 0.019 0.025 0.020r0.trial2 -0.010 0.010 -0.010 0.010r1.c1 -0.850 0.189 -0.863 0.191r1.c2 -0.923 0.171 -0.859 0.187r1.c3 -1.242 0.190 -1.195 0.207r1.trial 0.155 0.036 0.152 0.033r1.trial2 -0.044 0.011 -0.041 0.011Alpha1 0.547 0.132 0.525 0.138Alpha2 0.067 0.110 0.130 0.113

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Ergebnisse Modell 3Heagerty/Zeger CRM-ALR

Schätzer StdErr Schätzer StdErr

r0.c1 0.224 0.163 0.225 0.164r0.c2 -0.278 0.194 -0.341 0.192r0.c3 -0.990 0.243 -1.102 0.217r0.trial 0.030 0.019 0.029 0.020r0.trial2 -0.010 0.010 -0.010 0.009r1.c1 -0.842 0.189 -0.844 0.190r1.c2 -0.992 0.171 -0.872 0.183r1.c3 -1.242 0.190 -1.180 0.194r1.trial 0.158 0.036 0.158 0.034r1.trial2 -0.004 0.011 -0.043 0.011Alpha1 0.759 0.165 0.795 0.169Alpha2 0.560 0.139 0.554 0.146Alpha3 0.449 0.163 0.432 0.171Alpha4 0.328 0.173 0.356 0.177Alpha5 0.597 0.167 0.616 0.170Alpha6 0.044 0.274 0.172 0.248

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Wiederholte Erhebungen an Probanden (Augenpaaren)

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Ausblick

• MARS erhebt Cluster (Augenpaare) drei mal

• Modelliere serielle Korrelation durch Markow-Modell: Statuszur letzten Ergebung ist Ein�ussvariable für aktuelle ErhebungErste Ergebung liefert somit keine Outcomes

• Da AMD irreversibel, fange Reiher der Indikatorvariablen fürVerschlechterung immer erst bei Stadium der letzten Erhebungan

• ALR-Teil wie bisher

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Diskussion

• Modell interessant, da continuation ratios interpretierbar,besonders bei irreversibler Erkrankung

• Modell erweiterbar mit Wechselwirkungen Stadium ∗Ein�ussvariablen

• Programmierung mit Standardsoftware scheint praktikableApproximation an Heagerty and Zeger [2000] zu sein.

• Genaueres noch unklar

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V. Carey, S. L. Zeger, and P. Diggle. Modelling multivariate binarydata with alternating logistic regressions. Biometrika, 80(3):517�526, 1993.

D. R. Cox. Regression models and life-tables (with discussion). J R

Statist Soc B, 34(2):187�220, 1972.

P. J. Heagerty and S. L. Zeger. Multivariate continuation ratiomodels: Connections and caveats. Biometrics, 56(3):719�732,Sept. 2000. doi: 10.1111/j.0006-341X.2000.00719.x.

W. Moers. Die 131/2 Leben des Käpt'n Blaubär. Eichborn Verlag,Frankfurt a.M., 1999. ISBN 3-8218-2969-9.