This work has been digitalized and published in 2013 by Verlag Zeitschrift für Naturforschung in cooperation with the Max Planck Society for the Advancement of Science under a Creative Commons Attribution4.0 International License.

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Untersuchungen an quartären Pyridinium-Salzen, XVII [1] Cyclopeptidartige Verbindungen aus Salzen von Nikotinoylaminosäureamiden Investigations of Quaternary Pyridinium Salts, XVII [1] Cyclopeptide-like Substances from Salts of the Amides of Nicotinoylamino Acids

Wolf-H. Gündel Institut für Organische Chemie und Biochemie der Universität Freiburg, Albertstraße 21, D-7800 Freiburg

Z. Naturforsch. 40b, 305-312 (1985); eingegangen am 26. September 1984

Pyridinium Salts, Insertion Reaction, Cyclopeptides

The amides of nicotinoylamino acids were prepared and alkylated to the quaternary salts lf—n. The a-amino acid moiety in 1 is S configurated. The salts 1 cyclise under the influence of base to give the cyclopeptide-like substances 4, 5 and 7, with seven- or fourteen (sixteen, eighteen-) membered rings, respectively.

Carboxamidgruppen lagern sich unter dem Ein-fluß von Base an quartäre Pyridinium-Salze (1) an, wobei die lipophilen Produkte 2—5 mit 1.4-Dihydro-pyridinstruktur gebildet werden: Aus quartären Ni-kotinamid-Salzen (z.B. l a ) entstehen so Cyclotetra-kondensate (2) [2, 3] und aus Pyridinium-Salzen mit Cyan- oder Benzoylrest in 3-Stellung ( lb , c) bildet sich durch Addition des Carboxamids der Verbin-dungstyp 3 [4]. Die quartären Salze von Nikotinoyl-aminosäureamiden (z.B. l d , e) liefern, je nach Sub-stitutionsgrad an der 3-Pyridylcarboxamidgruppe, 7-oder 14-gliedrige Ringe (4 a, 5 a) [1]. In dieser Arbeit soll über weitere cyclopeptidartige Verbindungen der Typen 4 und 5 berichtet werden, sowie über die Darstellung ähnlicher Verbindungen mit 6-, 16- oder 18-gliedrigen Ringen (6, 7).

Die Darstellung der für diese Untersuchungen be-nötigten Ausgangs-Salze erfolgte für lf—k in den Reaktionsschritten: Acylierung der a-Aminosäure-ester mit Nikotinsäurechlorid, Umsetzung des Niko-tinoylaminosäureesters mit Ammoniak zum Amid und Quaternierung dieses Amids mit Benzylbromid. Alle a-Aminosäuren, bis auf Phenylglycin, wurden in der L-Form eingesetzt. Wie überprüft, racemisie-ren die L-Aminosäureester bei der Umsetzung mit Ammoniak zum Amid nicht unter den gewählten Be-dingungen. Auch die Synthese der ß- Alanin- und y-Aminobuttersäurederivate (Im, n) erfolgte nach diesem Schema. Um im quartären Salz des Nikoti-noylglutamins die endständige Carboxamidgruppe für einen Ringschluß ausnutzen zu können, mußte

0340 - 5087/85/0200- 0305/$ 01.00/0

die Carbonsäure maskiert werden, beispielsweise als tert-Butylamid, wobei die Raumerfüllung der tert-Butylgruppe in der Cyclisierungsreaktion eine Anla-gerung über diese Amidgruppe verhindern sollte. Zur Darstellung von 11 wurde N-Carbobenzoxyglut-amin nach der gemischten Anhydrid-Methode zum terf-Butylamid umgesetzt und nach Abspalten der Schutzgruppe erfolgte Acylierung und Quaternie-rung analog dem beschriebenen Schema. Bei der Präparation von l k aus dem Nikotinoyl-(L)-methio-ninamid und Benzylbromid übertraf die S-Alkylie-rung die Quaternierung bei weitem, und das erhal-tene Produktgemisch war nur mühsam zu trennen. Das enantiomerenreine Salz l k konnte dann in gu-ten Ausbeuten durch Umsetzung der quaternierten Nikotinsäure mit Methioninamid unter Zusatz von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid erhalten werden. Alle literaturneuen Zwischenstufen, die Ester und Amide der Nikotinoylaminosäuren und die quartä-ren Salze 1 wurden durch die Werte der Elementar-analyse, sowie durch 'H-NMR- und IR-Spektren in ihrer Konstitution gesichert.

Zur Darstellung der Cyclisierungsprodukte 4, 5 und 7 wird jeweils das quartäre Salz 1 in ca. 5 N Natronlauge gelöst und die sich dabei bildende Pseudobase mit Methylenchlorid extrahiert [5, 6]. Nach Austausch des Lösungsmittels reagiert die Pseudobase dann in Acetonitril in bis zu 90-proz. Ausbeute zum Ringschlußprodukt. Die Reinigung von 4, 5 und 7 gelingt durch Chromatographie an Cellulose mit Methylenchlorid als Elutionsmittel. Obwohl ein elektronenziehender Substituent in 3-Stellung fehlt, läßt sich l o zu 6 cycliseren, allerdings ist die Stabilität geringer als die von 4.

306 W.-H. Gündel • Untersuchungen an quartären Pyridiniumsalzen

II®) CH2

1a-n C6H3CI2

1 o

1a ör I CH2-C6H5 _

2

1 d-k VN I CHj CgHj

1 b, c

•HJN-C-C6H5

[ B a s e ]

0, o R 2 ^ \ V

0 -N' I CHJ-C6H5

4c

I CH rc6H5

4a, b

-N-I CHJ'CGHE

HN-C-C6H5

,R

-N-I CHj-CgHj

CH2 C6H5

N

1 o °tL- 1 l-n

CHj CgHjC 6

CSH5 CHjBr o d e r C6H5 CHjI

y Br® (I®) CHj-CJHJ 1

CH2-C6H5

N,

r 0 HN

^

R ° L

-N-I CH2 C6H5

« °n C^N-CH-C-OC,H5 I I , 2 5

+ NH3

-CJHJOH

0 0 II

,. CXN-CH-C-NH ' R' R?

10

1 R 5 R

CONH 2 CN CO—Cf iHs

a C H 2 - C 6 H 5 b CH3 c C H , - C H , - S C H 3

d CO - NCH 3 - CH2 - CONH 2 d C H 2 - c6H4-- O - C H 2 - C 6 H 5

e CO - NH(CH 2C 6H 5 ) - CONH 2 f C O - N H - C H ( C H 2 O H ) - C O N H 2 7 X g CO - NH - CH(CH 2 C 6 H 4 - O - CH2C6H5) - CONH 2 h C O - N H - C H ( C H 3 ) - C O N H 2 a CH2

i CO - N - CH2 - C H O H - CH 2 - CH - CONH 2 b C H 2 - CH 2

j CO - NCH 3 - CHC 6H 5 - CONH 2 c CH(CONHC[CH 3 ] 3 )CH 2

k CO - N H - CH(CH 2 CH 2 SCH 3 ) - CONH 2 9, 10 1 CO - N H - CH(CONHC[CH 3 ] 3 ) - C H 2 - CH 2 - CONH 2 8, 9, 10 R1 R2

m C O - N H - C H 2 - C H 2 - C O N H 2 n CO - NH - CH2 - C H 2 - CH 2 - C O N H 2 a H CH3

o C H 2 - C H 2 - C Ö N H 2 b H C H . O H p C O O H c H C H 2 - C H 2 - S C H 3

d H CH2C6H4—O — CH2C6H5

3a CN e CH 3 C6H5

b C O - C 6 H 5 f C H , - - C H O H - C H 2

4a R1 = CH3 , R2 = H b R1 — CH3 , R ' — C6H5

In allen Fällen bestätigen die Werte der Elemen-taranalyse und osmometrischen Molmassenbestim-mung, sowie die 'H-NMR-, UV- und IR-Spektren die Konstitution der Cyclisierungsprodukte: Aus dem jeweils einbandigen UV-Spektrum von 4—7 mit Amax = ca. 330 nm läßt sich auf ein 1.4-Dihydroniko-tinamidgerüst schließen, dessen um ca. 20 nm kür-zerwellige Absorption durch den elektronenziehen-den Substituenten in 4-Stellung verursacht wird und

nicht durch eine Verdrillung von 1.4-Dihydropyri-dinring und Carboxamidgruppe. Ähnliche Anlage-rungsprodukte (z.B. 2, 3) mit gesicherter 1.4-Dihy-dronikotinamidstruktur absorbieren ebenfalls bis zu 20 nm kürzerwellig [2, 6, 8] und haben, wie sich z .B. für 2 aus der Röntgenstrukturanalyse ergab, eine planare Anordnung von Carboxamidgruppe und Di-hydropyridinring [9]. Auch in 4, 5 und 7 können sich diese beiden Strukturelemente fast planar einstellen.

307 W.-H. Gündel • Untersuchungen an quartären Pyridiniumsalzen

Das 'H-NMR-Spektrum jeder Verbindung 4—7 beweist die Verknüpfung des 4-C des Dihydropyri-dinringes mit der Carboxamidgruppe auf Grund der Kopplung der entsprechenden Protonen. Ein Ver-gleich der IR- und 'H-NMR-Spektren von 5 und 7 mit 2 läßt auch für die neuen Beispiele von 5 und 7 die Z-Konfiguration aller Carboxamidgruppen er-kennen und macht vier intramolekulare Wasserstoff-brücken wahrscheinlich, die dann folgende Anord-nung hätten: Vom Nikotinoyl-CO über den Amino-säurebaustein zum Aminosäure-Carboxamid-NH, in 5 ein siebengliedriges Ringsystem, entsprechend den aus Peptiden bekannten y-Schleifen [10], und vom Aminosäure-CO über die Dihydropyridyleinheit zum Nikotinamid-NH, ein achtgliedriger Ring, wie in 2. Diese vier Wasserstoffbrücken dürften den ent-scheidenden Beitrag zur Stabilisierung von 5 und 7 liefern.

Das bei Einsatz der enantiomerenreinen Salze 1 isolierte Produkt (4 c oder 5) ist sowohl bei der intra-als auch intermolekularen Reaktion zu den 7- oder 14-Ringen kein Diastereomerengemisch: Die Konfi-guration am a-C des Aminosäurebausteins induziert offenbar die Konfiguration am 4-C der Dihydropyri-dineinheit. Unter der Voraussetzung, daß Dihydro-pyridinring und Carboxamidgruppe planar angeord-net sind und die L-Aminosäure enthalten ist, wäre die R-Konfiguration am 4-C der Dihydropyridinein-heit die günstigste Anordnung in 4 und 5. Diese Aus-sage ist nur für die 7- und 14-Ringsysteme gültig, nicht aber für die weniger gespannten 16- und 18-gliedrigen Ringe (7).

Ob bei der Cyclisierung in intramolekularer Reak-tion der 7- oder durch Dimerisierung der 14-(16-, 18-)-Ring gebildet wird, könnte auch von der Konfigura-tion der Nikotinoylamidgruppe abhängen: In allen Salzen le—h, k—n ist die 3-Pyridylcarboxamid-gruppe Z-konfiguriert und es entstehen bei der Cy-clisierung nur die Dimeren mit 14-(16-, oder 18-)-gliedrigem Ring unter Erhalt der Z-Konfiguration (frYzns-Lactamstruktur). Vier intramolekulare Was-serstoffbrücken können so die Dimeren stabilisieren. Ein Siebenring wäre nur mit der energetisch ungün-stigeren m-Lactamstruktur für beide Carboxamid-gruppen und ohne Stabilisierung durch intramoleku-lare Wasserstoffbrücken möglich. Das Salz l d mit dem Sarkosinamidteil liegt, wie aus dem 'H-NMR-Spektrum ersichtlich ist, als E-/Z-Isomerengemisch im Verhältnis 1:1 vor. Unter den Bedingungen der Darstellung von 4a findet eine Isomerisierung statt,

wie die ca. 90-proz. Ausbeute an 4a beweist. Ein aus der Z-Form gebildetes Dimeres, analog 5, wurde nicht gefunden, vermutlich ist ein Dimeres in diesem Fall zu instabil, da jene zwei Wasserstoffbrücken nicht möglich sind, die zum Zusammenhalt der bei-den Hälften im Dimeren beitragen. Auch die Konfi-guration der tert-Amidgruppe steuert keine Präfe-renz zu Gunsten des Dimeren bei. Dies entspricht Beobachtungen an synthetischen, cyclischen Tetra-peptiden mit Sarkosinbaustein, in denen die CON(CH3)-Gruppe in eis- und frans-Konfiguration möglich ist [11]. Entsprechendes gilt auch für die Sal-ze I i , j und die aus ihnen dargestellten Cyclisie-rungsprodukte.

Bei Umsatz von 1 mit stärkerer Base, wie z.B. Alkoholat, und bei höherer Reaktionstemperatur, erfolgt aus der Stufe der Pseudobase Ringöffnung und Umlagerung zu 11, eine bereits beschriebene Reaktionsfolge [12].

o II o

R ^ V C > - C H 2 - C - N H 2 [Alkoholat ]

I ci® ~ V» R CH 2 -CONH 2

11

R = 2.6-Dichlorbenzyl

Wie alle Anlagerungsprodukte dieser Art werden auch 4—7 von Säure wieder zu den quartären Salzen 1 gespalten. Auch die Acidität von Chloroform reicht für eine Spaltung aus; das entstehende 1-Trichlor-methanid reagiert weiter zu Additionsver-bindungen, über deren Typ früher berichtet wurde [13]. Die Auswahl an Lösungsmitteln für 4—7 ist stark eingeschränkt, es sind nur aprotische, unpolare Solventien, wie z.B. Methylenchlorid und Tetrahy-drofuran geeignet. An dieser geringen Zahl geeigne-ter Lösungsmittel scheiterte letztlich die Reinigung des Ringschlußproduktes auf l f mit dem L-Serin-Strukturelement.

Das Pyrido-pyrrolo-(1.4)-diazepin (4c) mit L-Hy-droxyprolinteilstruktur und das früher beschriebene Analogon aus L-Prolin besitzen Strukturähnlichkeit mit den Pyrrolo-(1.4)-benzodiazepin Antitumoranti-biotica, wie Anthramycin und Sibiromycin, sowie ih-ren synthetischen Analoga [14, 15].

308 W.-H. Gündel • Untersuchungen an quartären Pyridiniumsalzen

Experimenteller Teil

Allgemeine Vorschrift zur Darstellung der Nikotinoylaminosäureester (9)

Je 10 mmol Nikotinsäurechlorid und Aminosäure-ester, sowie 5 ml absol. Pyridin werden in 100 ml absol. Acetonitril 14 h rückfließend gekocht. Nach Ablauf der Reaktionszeit destilliert man das Lö-sungsmittel ab, versetzt den verbliebenen Rückstand mit wäßriger Sodalösung, extrahiert diese Lösung fünfmal mit je 50-ml-Portionen Chloroform und trocknet die vereinigten Chloroformextrakte über Natriumsulfat. Nach Abdampfen des Lösungsmittels liefert die Chromatographie des Rückstands an Kie-selgel (Macherey, Nagel & Co, Kieselgel 60, 70-230 mesh ASTM, Rf = 0,3 bis 0,5) mit Acetoni-tril 9. Alle Ester wurden chromatographisch gerei-nigt und, soweit es Flüssigkeiten waren, nur spektro-skopisch identifiziert und weiter zum Amid umge-setzt; Charakterisierung erfolgte dann auf dieser Stufe.

N-Nikotinoyl-L-serinethylester (9b)

Ausbeute 39%, Schmp. 138 °C (Acetonitril). -[a]2f = +5° (c = 2-10~3; Ethanol).

CiiH14N204 (238,2) Ber. C 55,45 H 5,92 N 11,76, Gef. C 55,19 H 5,89 N 11,77.

O-Benzyl-N-nikotinoyl-L-tyrosinmethylester (9 d)

Ausbeute 48%, Schmp. 136 °C (Acetonitril).

C23H22N204 (390,4) Ber. C 70,75 H 5,68 N 7,18, Gef. C 70,64 H 5,42 N 7,18.

N-Methyl-N-nikotinoyl-D,L-phenylglycinethyl-ester (9e)

Ausbeute 65%, Schmp. 97 °C (Acetonitril).

C17H18N203 (298,3) Ber. C 68,44 H 6,08 N 9,39, Gef. C 68,31 H 6,06 N 9,54.

N-(Benzyloxycarbonyl)-L-glutaminyl-tert-butylamid

Die Darstellung erfolgte in Anlehnung an eine Vorschrift zur Knüpfung von Peptidbindungen [16].

10 mmol N-(Benzyloxycarbonyl-)glutaminsäure-5-amid [17] und 10 mmol N-Methylpiperidin werden in einem Gemisch aus 50 ml Toluol und 5 ml Acetoni-tril bei —5 °C mit 10 mmol Chlorameisensäureiso-butylester versetzt. Nach 5 min fügt man 10 mmol te/t-Butylamin in 50 ml Chloroform hinzu, erhitzt kurz zum Sieden und dampft dann das Reaktionsge-

misch in vacuo zur Trockene ein. Der Rückstand wird auf wäßrige Sodalösung gegeben, diese dann viermal mit Chloroform extrahiert und die vereinig-ten Extrakte nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Chloroforms an Kieselgel (Säule 3-20 cm) mit Acetonitril Chromatographien.

Ausbeute 30%, Schmp. 143-144 °C (Acetonitril). -[a]« = —4° (c = 4• 10~3; Ethanol).

C17H25N304 (335,4) Ber. C 60,87 H 7,51 N 12,53, Gef. C 60,88 H 7,70 N 12,36.

Allgemeine Vorschrift zur Darstellung der Nikotinoylaminosäureamide (10)

Eine Lösung von 20 mmol N-Nikotinoyl-amino-säureester in 200 ml absol. Methanol wird mit trok-kenem Ammoniak gesättigt und solange bei Raum-temperatur stehen gelassen, bis dünnschichtchro-matographisch kein Ester mehr nachweisbar ist (1 — 10 d). Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus dem angegebenen Lösungsmit-tel fallen die Amide analysenrein an. Eine Säulen-chromatographische Reinigung ist nur bei nicht voll-ständigem Umsatz erforderlich.

N-Nikotinoyl-L-serinamid (10 b) Ausbeute 77%, Schmp. 171 °C (Acetonitril). -

[a]g = +33° (c = 10~3; Ethanol).

QHnNaOa (209,2) Ber. C 51,57 H 5,30 N 20,09, Gef. C 51,46 H 5,28 N 19,86.

N-Nikotinoyl-L-methioninamid (9 c) Ausbeute48%, Schmp. 123 °C(Ethanol). - [aß3 =

- 1 2 ° (c = 7-KT 3 ; Ethanol).

C n H 1 5 N 3 0 2 S (253,3) Ber. C 52,15 H 5,97 N 16,59 S 12,66, Gef. C 51,90 H 5,99 N 16,45 S 12,62.

O-Benzyl-N-nikotinoyl-L-tyrosinamid (10 d) Ausbeute 83%, Schmp. 208 °C (Ethanol. - [aß3 =

- 5 ° (c = 2 • 10 -3; Ethanol).

C22H21N303 (375,4) Ber. C 70,38 H 5,64 N 11,19, Gef. C 70,26 H 5,59 N 11,07.

N-Methyl-N-nikotinoyl-D, L-phenylglycinamid (10e)

Ausbeute 67%, Schmp. 151 °C (Essigester).

C15H15N302 (269,3) Ber. C 66,90 H 5,61 N 15,60, Gef. C 66,72 H 5,78 N 15,80.

309 W.-H. Gündel • Untersuchungen an quartären Pyridiniumsalzen

N-Nikotinoyl-trans-4-hydroxy-L-prolinamid-hydrobromid (10 f)

Ausbeute 82%, Schmp. 242-243 °C (Ethanol). -[a]g = -136° (c = 5-KT 3 ; Ethanol).

C11H14BrN303 (316,2) Ber. C 41,79 H 4,46 N 13,29, Gef. C 41,60 H 4,46 N 13,21.

N-Nikotinoyl-ß-alaninamid Ausbeute 88%, Schmp. 185 °C (Acetonitril).

C 9 H n N 3 0 2 (193,2) Ber. C 55,95 H 5,74 N 21,75, Gef. C 55,66 H 5,51 N 21,64.

N-nikotinoyl-y-aminobuttersäureamid Ausbeute 76%, Schmp. 137 °C (Acetonitril).

C10H13N3O2 (207,2) Ber. C 57,96 H 6,32 N 20,28, Gef. C 58,07 H 5,99 N 20,39.

N-Nikotinoyl-L-glutaminyl-tert-butylamid 5 mmol N-(Benzyloxycarbonyl)-L-glutaminyl-terf-

butylamid wurden in 20 ml 33-proz. HBr in Eisessig (4 h, Raumtemp.) zum Glutaminyl-terf-butylamid gespalten und dieses in der üblichen Weise weiter umgesetzt.

Ausbeute 41%, Schmp. 195-196 °C (Acetonitril).-[a]o = +4° (c = 3 • 10 -3; Ethanol). C15H22N402 H 2 0 (308,4)

Ber. C 58,42 H 7,84 N 18,17, Gef. C 58,33 H 7,40 N 17,96.

Allgemeine Vorschrift zur Darstellung der quartären Salze von Nikotinoylaminosäureamiden (1)

Jeweils 50 mmol 10 und Alkylierungskomponente werden in 75 ml absol. Acetonitril 20—60 h rückflie-ßend gekocht. Ein am Ende der Reaktionsperiode abgeschiedener Niederschlag wird durch Kühlen des Ansatzes vervollständigt, abgesaugt und aus dem vorgeschlagenen Lösungsmittel umkristallisiert. Ein-engen der Reaktionsmutterlauge und Versetzen mit dem zum Umkristallisieren angegebenen Lösungs-mittel liefert eine zweite Kristallfraktion. Diese Art der Aufarbeitung empfiehlt sich auch in jenen Fäl-len, in denen kein Niederschlag ausfällt.

(S) 3-[[[(l-Amino-3-hydroxy-l-oxo)-2-propyl]-amino]carbonyl]-1-benzylpyridiniumiodid ( l f )

Ausbeute73%, Schmp. 172 °C(Ethanol). - [a]§ = + 1° (c = 4• 10 -3; Ethanol).

C16H18IN303 (427,2) Ber. C 44,98 H 4,25 N 9,83, Gef. C 44,72 H 4,24 N 9,96.

(S) 3-[[[(l-Amino-3-(4-benzyloxyphenyl)-l-oxo)-2-propyl]amino]carbonyl]-1-benzyl-pyridiniumbromid ( lg )

Ausbeute 62%, Schmp. 212 °C (Acetonitril). -[a]23 = +16° ( c = 4• 10~3; Ethanol).

C,9H2 9BrN303-2 H 2 0 (583,5) Ber. C 59,69 H 5,70 N 7,20, Gef. C 59,89 H 5,68 N 6,90.

(2'S,4'R) 3-[[(2-Aminocarbonyl-4-hydroxy)-l-pyrro-lidinyl]carbonyl]-1-benzylpyridiniumbromid (Ii)

Ausbeute 45%, Schmp. 240-241 °C (Ethanol). -[a]2

D3 = +58° (c = 4• 10~3; Ethanol).

C18H20BrN3O3 (408,3) Ber. C 53,21 H 4,96 N 10.34, Gef. C 52,96 H 5,03 N 10.04.

3-[[(2-Amino-2-oxo-l-phenylethyl)methylamino]-carbonyl]-1-benzylpyridiniumiodid ( l j )

Ausbeute 66%, Schmp. 109-110 °C (2-Propanol). C22H22IN302-0,5 H 2 0 (496,3)

Ber. C 53,23 H 4,67 N 8,47, Gef. C 53,48 H 4,74 N 8,20.

(S) 3-[[[(l-Amino-4-methylthio-l-oxo)-2-butyl]-amino]carbonyl]-1-benzylpyridiniumbromid (lk)

Je 3 mmol l p und Methioninamid werden in 10 ml absol. N.N-Dimethylformamid gelöst und mit 6 mmol N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und über Nacht stehengelassen. Nach Absaugen des ab-geschiedenen N.N'-Dicyclohexylharnstoffs und Ab-dampfen des Lösungsmittels wäscht man den Rück-stand mit absol. Ether und kristallisiert aus absol. Ethanol um.

Ausbeute 55%, Schmp. 123-124 °C (Ethanol). -[a]g = +12° (c = 4• 10 -3; Ethanol).

C18H22BrN302S Ber. C50,94 H5,23 Brl8,83 N9,90 S7,56, Gef. C50,82 H5,24 Brl8 ,81 N9,61 S7,78.

(S) 3-[[[(4-Amino-l-(tert-butylaminocarbonyl)-4-oxo-l-butyl]amino] carbonyl]-1-benzylpyridinium-bromid (II)

Ausbeute 62%, Schmp. 172 °C (Acetonitril/Etha-nol, 1:1). - = - 9 ° (c = 7-10"3; Ethanol). C22H29BrN403 (477,4)

Ber. C 55,35 H 6,12 N 11,74, Gef. C 54,99 H 6,24 N 11,56.

310 W.-H. Gündel • Untersuchungen an quartären Pyridiniumsalzen

3-[[(3-Amino-3-oxo-l-propyl)amino] carbonyl]-1 -benzylpyridiniumbromid (Im)

Ausbeute 87%, Schmp. 180 °C (Ethanol).

C16H18BrN302 (364,2) Ber. C 52,76 H 4,98 Br 21,94 N 11,54, Gef. C 52,97 H 4,62 Br 22,20 N 11,49.

3-[[(4-Amino-4-oxo-l-butyl)amino] carbonyl]-1 -benzylpyridiniumbromid (In)

Ausbeute 45%, Schmp. Zers. ab 135 °C (Aceto-nitril). C1 7H2 0IN302-0,5 H 2 0 (434,3)

Ber. C 47,01 H 4,87 N 9,68, Gef. C 47,06 H 4,67 N 9,49.

3-(3-Amino-3-oxo-l -propyl)-!-(2.6-dichlorbenzyl)-pyridiniumchlorid (1 o)

3-(3-Pyridyl)propionsäureamid wurde dargestellt nach [18, 19] und in der üblichen Weise quaterniert.

Ausbeute 53%, Schmp. 215 °C (Ethanol).

C15H15C13N20 • 0,5 H 2 0 (354,7) Ber. C 50,80 H 4,55 Clion 10,00 N 7,90, Gef. C 50,96 H 4,46 Clion 10,18 N 7,86.

l-Benzyl-3-carboxypyridiniumbromid (lp)

Äquimolare Mengen Nikotinsäure und Benzylbro-mid werden bei 100 °C Badtemperatur zusammenge-schmolzen, wobei die Schmelze erstarrt. Der Rück-stand läßt sich aus 2-Propanol/Ethanol (1:1) Umkri-stallisieren.

Ausbeute 60%, Schmp. 165 °C (2-Propanol/ Ethanol).

C1 3H1 2BrN02 (294,1) Ber. C 53,08 H 4,11 N 4,76 Br 27,16, Gef. C 52,98 H 4,16 N 4,92 Br 27,01.

Allgemeine Vorschrift zur Darstellung der Cyclisierungsprodukte 4—7

Eine Lösung von ca. 5 g KOH in 20 ml Wasser wird mit Methylenchlorid unterschichtet und mit festem 1 versetzt. Bei intensivem Rühren löst sich 1 unter Bildung der Pseudobase auf, erkenntlich an der gelben Farbe. Die Pseudobase wird von der or-ganischen Phase extrahiert. Nach Abtrennen des Methylenchlorids schüttelt man die wäßrige Phase noch dreimal mit Methylenchlorid aus und trocknet die vereinigten organischen Phasen über Natriumsul-fat. Nach Einengen auf ca. 15—20 ml wird mit 50 ml absol. Acetonitril versetzt und nochmals bis auf 20 ml eingeengt. Hierbei kristallisieren 4—7. Reini-gung erfolgt durch Chromatographie an Cellulose

(AVICEL®, mikrokristallin, Säule 3 • 15 cm) mit Me-thylenchlorid (Rf> 0,9) und anschließendes Umfäl-len aus Methylenchlorid/Acetonitril, wie vorstehend beschrieben.

7-Benzyl-4-methyl-3-phenyl-3.4.7.9a-tetrahydro-pyrido[4.3-e]-l, 4-diazepin-2.5(1 H)-dion (4b)

Ausbeute 82%, Schmp. 145-146 °C (Methylen-chlorid/Acetonitril). — UV (Methylenchlorid): Amax (Ige) = 330 nm (3,7). - 250-MHz-!H-NMR-Spek-trum (CDC13): (5 = 3,22 (s; 3H, NCH3), 4,47 (s; 2H, NCH2), 4,58 (dd, J = 4,5 und 7,5 Hz; 1H, 9-H), 4,87 (dd, / = 4,5 und 6 Hz; 1H, 9a-H), 5,33 (s; 1H, 3-H), 5,71 (d, J = 6 Hz; 1H, NH), 6,09 (dd, J = 1,5 und 7,5 Hz; 1H, 8-H), ca. 7,3 (m; 10H, C6H5), 7,52 (d, J = 1,5 Hz; 1H, 6-H).

C22H21N302 (359,5) Ber. C 73,51 H 5,89 N 11,69, Gef. C 73,42 H 5,73 N 11,85.

Molmasse, gef. 366 (dampfdruckosmometr. in CH2C12).

2-Benzyl-8-hydroxy-4a.5.6a.7.8.9-hexahydropyrido[4.3-e]pyrrolo-[1.2-aJ-l. 4-diazepin-6.10(2 H)-dion (4 c)

Eine Reinigung durch Chromatographie unter-blieb, da 4c sich an Cellulose zersetzt. Umfällen aus absol. Acetonitril lieferte analysenreines Produkt. Ausbeute 45%, Schmp. — (amorph). — UV (Methy-lenchlorid): Amax (Ige) = 330 nm (3,8). - 250-MHz-^-NMR-Spekt rum (CDC13): <5 = 2,1 (dd, J = 4,7 und 14 Hz; 1H, 7-H), 2,4 (m; 1H, OH), 2,64 (ddd, J = 3,9, 10 und 14 Hz; 1H, 7-H), 3,66 (dd, J = 3,75 und 13,5 Hz; 1H, 9-H), 3,86 (dd, J = 2,3 und 13,5 Hz; 1H, 9-H), 4,45 (m; 3H, NCH2 , 8-H), 4,81 (dd, J = 4,2 und 7,5 Hz; 1H, 6a-H), 4,89 (dd, J = 6,75 und 10 Hz; 1H, 4-H), 5,52 (dd, J = 4,5 und 7,5 Hz; 1H, 4a-H), 5,73 (d, J = 7,5 Hz; 1H, NH), 6,18 (dd, J = 1,5 und 7,5 Hz; 1H, 3-H), 7,17 und 7,35 (m; 5-H, C6H5), 7,4 (d, J = 1,5 Hz; 1H, 1-H).

C18H18N303 (324,4) Ber. C 66,65 H 5,59 N 12,95, Gef. C 66,39 H 5,48 N 12,81.

Molmasse, gef. 307 (dampfdruckosmometr. in CH2C12).

2.11 -Dibenzyl-7.16-dimethyl-4 a.5.7.8.13 a.14.16.17-octahydrodipyrido[4.3-e:4' .3'-l]-1.4.8.11 -tetraaza-cyclotetradecen-6.9.15.18(2 H.11 H)-tetraon (5 b)

Das zur Darstellung benötigte Salz l h ist literatur-bekannt [20]. Ausbeute 68%, Schmp. 167-168 °C (Methylenchlorid/Acetonitril). - [aß3 = 200° (c =

311 W.-H. Gündel • Untersuchungen an quartären Pyridiniumsalzen

10"3, Methvlenchlorid). - UV (Methylenchlorid): >Uax (Ige) = 331 nm (4,1). - 250-MHz-1H-NMR-Spektrum (CDC13): 6 = 1,32 (d, J = 7 Hz; 6H, CH3), 4,43 (s; 4H, NCH2), 4,67 (dt, J = 7 und 9 Hz; 2H, 7-H, 16-H), 4,89 (dd, J = 4,5 und 7,5 Hz; 2H, 4-H, 13-H), 5,69 (dd, J = 4,5 und 9,8 Hz; 2H, 4a-H, 13a-H), 6,1 (dd, J = 1,5 und 7,5 Hz; 2H, 3-H, 12-H), 6,92 (d, J = 9 Hz; 2H, 8-H, 17-H), 7,0 (d, J = 9,8 Hz; 2 H , 5-H, 14-H), 7,14 (m; 10H, C6H5).

C32H34N604 (566,7) Ber. C 67,83 H 6,05 N 14,83, Gef. C 67,92 H 6,35 N 14,64. Molmasse, gef. 581 (dampfdruckosmometr. in CH2C12).

2.11-Dibenzyl-7.16-bis (2-methyltkio-l -ethyl) -4a.5.7.8.13 a. 14.16.17-octahydrodipyrido-[4.3-e:4' .3'-IJ-l .4.8.11 -tetraazacyclotetradecen-6.9.15.18(2H.11 H)-tetraon (5c)

Ausbeute 82%, Schmp. 138-139 °C (Methylen-chlorid/Acetonitril). - [a]g = +126° (c = 10 -3, Methylenchlorid). - UV (Methylenchlorid): Amax (Ige) = 330 nm (4,3). - 250-MHz-1H-NMR-Spek-trum (CDC13): d = 1,94 und 2,18 (jeweils m; 2H, CCH2), 2,1 (s; 6H, SCH3), 2,56 (t, J = 7 Hz; 4H, SCH2), 4,45 (s; 4H, NCH2), 4,75 (d, t, J = 7,5 und 9,3 Hz; 2H, 7-H, 16-H), 5,06 (dd, J = 4,8 und 7,5 Hz; 2H, 4-H, 13-H), 5,7 (dd, J = 4,8 und 9,75 Hz; 2H, 4a-H, 13a-H), 6,13 (dd, J = 1,5 und 7,5 Hz; 2H, 3-H, 12-H), 6,91 (d, J = 9,75 Hz; 2H, 5-H, 14-H), 6,97 (d, J = 9,3 Hz; 2H, 8-H, 17-H), 7,15 und 7,36 (m; 12H, C6H5, 1-H, 10-H).

C36H42N604S2 (686,9) Ber. C 62,95 H 6,16 N 12,24, Gef. C 62,76 H 6,41 N 12,33.

Molmasse, gef. 709 (dampfdruckosmometr. in CH2C12).

2.11-Dibenzyl-7.16-bis(4-benzyloxybenzyl)-4a.5.7.8.13a.14.16.17-octahydrodipyrido-[4.3-e:4' .3' -l]-l .4.8.11-tetraazacyclotetradecen-6.9.15.18(2H. 11 H)-tetraon (5d)

Ausbeute 91%, Schmp. 153-154 °C (Methylen-chlorid/Acetonitril). - [a]g = +5° (c = 3 • 10 -3, Me-thylenchlorid). - UV (Methylenchlorid): Amax (lge) = 331 nm (3,8). - 250-MHz-1H-NMR-Spek-trum (CDC13): Ö = 2,94 (dd, J = 8,5 und 14 Hz; 2H, CCH2), 3,27 (dd, / = 7 und 14 Hz; 2H, CCH2), 4,41 (s; 4H, NCH2), 4,82 (m; 2 H , 7-H, 16-H), 4,86 (dd, J = 4,8 und 7,5 Hz; 2H, 4-H, 13-H), 5,04 (s; 4H, OCH2), 5,67 (dd, J = 4,8 und 9,75 Hz; 2H, 4a-H,

13a-H), 6,08 (dd, J = 1,5 und 7,8 Hz; 2H, 3-H, 12-H), 6,9 (m; 6H, NH, a,a'-H C6H5), ca. 7,2 (m; 26 H, C6H5, C6H4, NH). C58H54N603 (931,1)

Ber. C 74,82 H 5,85 N 9,03, Gef. C 74,57 H 5,87 N 9,20. Molmasse, gef. 932 (dampfdruckosmometr. in CH2C12).

6-(2.6-Dichlorbenzyl)-l. 3.4.8 a-tetrahydro-1,6-naphtyridin-2(6H)-on (6)

Ausbeute 54%, Zers. ab 100 °C (Methylenchlorid/ Acetonitril). — UV (Methylenchlorid): AMAX (Ige) = 335 nm (3,7). - 90-MHz-1H-NMR-Spektrum (CDC13): 6 = 2,22 (m; 4H, CH2CH2), 4,25 (dd, / = 3 und 7,5 Hz; 1H, 8-H), 4,97 ( d , / = 3 H z ; l H , 8 a - H ) , 5,83 (m; 1H, NH), 5,97 (s; 1H, 5-H), 6,07 (d, J = 7,5 Hz; 1H, 7-H), 7,3 (m; 3H, C6H3C12).

C15H14C12N20 (309,2) Ber. C 58,26 H 4,56 Cl 22,94 N 9,06, Gef. C 58,09 H 4,45 Cl 23,04 N 8,88.

Molmasse, gef. 320 (dampfdruckosmometr. in CH2C12).

2.12-Dibenzyl-4 a.5.7.8.14 a. 15.17.18-octahydro-dipyrido[ 4.3-b:4' .3'-j]-1.5.9.13-tetraazacyclohexa-decen-6.10.16.20(2H.9H. 12H.19H)-tetraon (7a)

Ausbeute 55%, Zers. > 9 0 °C (Methylenchlorid/ Acetonitril). — UV (Methylenchlorid): AMAX (Ige) = 321 nm (4,0). - 250-MHz-1H-NMR-Spektrum (CDC13): <3 = 2,48 und 2,64 (m; J = 16 Hz; jeweils 2H, 8-H2, 18-H2), 3,18 und 4,1 (jeweils m; 2H, COCH2), 4,27 (s; 4H, NCH2-Arom.), 4,87 (dd, J = 4,5 und" 7,5 Hz; 2H, 4-H, 14-H), 5,62 (dd, J = 4,5 und 9,5 Hz; 2H, 4a-H, 14a-H), 6,16 (dd, J = 1,5 und 7,5 Hz; 2H, 3-H, 13-H), 6,69 (d, J = 9,5 Hz; 2H, 5-H, 15-H), 7,18 und 7,44 (m; 12H, 9-H, 19-H, C6H5).

C32H34N604 (566,7) Ber. C 67,83 H 6,05 N 14,83, Gef. C 67,58 H 6,11 N 14,66.

Molmasse, gef. 530 (dampfdruckosmometr. in CH2C12).

2.13-Dibenzyl-4a.5.7.8.9.10.15 a. 16.18.19.20.21-dodekahydro-dipyrido[4.3-b:4' .3'-k]-1.5,10.14-tetraazacyclooctadecen-6.11.17.22(2 H, 13 H)-tetraon (7 b)

Ausbeute 40%, Zers. ab 90 °C (Methylenchlorid/ Acetonitril). — UV (Methylenchlorid): AMAX (Ige) = 322 nm (4,0).

312 W.-H. Gündel • Untersuchungen an quar tären Pyridiniumsalzen

C34H3ON604 (594,7) Ber. C 68,67 H 6,44 N 14,13. Gef. C 68,49 H 6,31 N 14,09.

Molmasse, gef. 566 (dampfdruckosmometr. in CH2C12).

2.13-Dibenzyl-9.20-bis(tert-butylaminocarbonyl)-4a-5.7.8.9.10.15 a. 16.18.19.20.21-dodekahydro-dipyrido[4.3-b:4' .3'-k]-l .5,10.14-tetraazacyclo-octadecen-6.11.17.22(2 H, 13 H)-tetraon (7 c)

Ausbeute 55%, Schmp. 150-152 °C (Methylen-chlorid/Acetonitril). - [ a ß = -23° (c = KT3, Methy-lenchlorid). — UV (Methylenchlorid): Amax (Ige) =

322 nm (4,1). - 250-MHz-1H-NMR-Spektrum (CDC13): (3 = 1,25 (s; 18 H, CH3), 1,78-2,17 (m; 8H, CH2CH2), 4,35 (m; 2H, 9-H, 20-H), 4,45 (s; 4H, NCH2),4,91 ( d d , / = 5,3und7,6 Hz ;2H,4 -H, 15-H), 5 ,66(dd, / = 4,8und9 H z ; 2 H , 4 a - H , 15a-H),5,95(d, / = 9,3 Hz ;2H, 10-H,21-H),5,95(s;2H,CONH),6,2 ( d d , / = l ,8und7,8 Hz ;2H,3-H, 14-H),7,12und7,28 (m; 10 H, C6H5), 7,45 ( d , / = 1,8 H z ; 2 H , l - H , 12-H), 7,5 (d, / = 8,3 Hz; 2H, 5-H, 16-H).

C ^ N g O e , (792,9) Ber. C 66,64 H 7,12 N 14,13, Gef. C 66,70 H 7,06 N 13,82. Molmasse, gef. 762 (dampfdruckosmometr. in CH2C12).

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