Vancomycine Therapeutisch drug monitoring

Katrien Lagrou

University Hospitals Leuven and KU Leuven, BELGIUM

Vancomycine: GLYCOPEPTIDE antibioticum

Celwand bacteriën: peptidoglycaan

Vancomycine: interactie ter hoogte van peptidoglycaan synthese

VANCOMYCINE

TRANSGLYCOSYLATIE

TRANSPEPTIDASES EN CARBOXYPEPTIDASES (PBP’s)

Start klinisch gebruik in 1958

• TRAAG bactericide werking (cytolyse na 24u)

• ZWAK bactericide bij hoog inoculum en/of biofilm

t1/2 π = 7 min t1/2 α = 0,5-1 u

t1/2 β = 4-9 u

• Eliminatie voornamelijk via nieren, correleert bijna lineair met creatinine klaring

• Distributie over hele lichaam maar penetratie in vele weefsels is laag

Rybak MJ. Clin Infect Dis 2006; 42 Suppl 1: S5-12.

Farmacokinetiek

Antimicrobiële activiteit/farmacodynamiek

• Brede activiteit tegen Gram-positieve micro-organismen

• 24-uur AUC/MIC beste voorspeller voor efficaciteit in klinische studies– S. aureus pneumonie: AUC/MIC ≥ 400: hoger klinisch

succes– MRSA bacteriemie: AUC/MIC < 421: significant meer falen

(61% vs. 49%)– Dalspiegel surrogaat merker voor AUC

• AUC/MIC ≥ 400 wordt normaal bereikt indien dalspiegel ≥15 mg/L en MIC ≤ 1 mg/L

• MRSA vancomycine MIC = 2 mg/L, vancomycine dosis ≥ 4 g/dag nodig

Moise-Broder PA et al. Clin Pharmacokinet 2004; 43: 925-42

http://www.eucast.org

Glycopeptide MICs are method dependent and should be determined by broth microdilution. S. aureus with vancomycin MIC values of 2 mg/L are on the border of the wild type distribution and there may be an impaired clinical response.

Clinical breakpoint

VANCO MIC distributie Staphylococcus aureus

VANCO MIC distributie Staphylococcus epidermidis

http://www.eucast.org

Clinical breakpoint

VANCO MIC distributie Enterococcus faecalis/faecium

Clinical breakpointClinical breakpoint

http://www.eucast.org

Therapeutisch drug monitoring (TDM)

• Nefrotoxiciteit: 12-43% van de patiënten, meer frequent bij ICU patiënten, vooraf bestaand nierlijden en concomitante nefrotoxische geneesmiddelen

• Ototoxiciteit: vooral bij oudere patiënten

Vandecasteele SJ et al. J Antimicrob Chemother 2013; 68: 743-748

Nauwe therapeutische marge

Vandecasteele SJ et al. J Antimicrob Chemother 2013; 68: 743-748

Dosering vancomycine

Dosering vancomycine: UZ Leuven

https://www.uzleuven.be/antibioticagids/2017/VII/index.html

Intermittent versus continu infuus?

• Continu infuus– RCT: 160 ICU patiënten

• intermittent: 15 mg/kg 2x/dag, dalspiegel 10-15 mg/L• continu infuus: ladingsdosis 15 mg/kg, gevolgd door 30 mg/kg/24

uur, dalspiegel 20-25 mg/LGeen verschil qua efficaciteit, veiligheid en totale drug expositieContinu infuus groep: minder controlestalen nodig en lagere kost

– Meta-analyse: • minder nefrotoxiciteit bij continu infuus• geen verschil in therapiefalen/mortaliteit• totale drug expositie gelijk

– Staal voor TDM kan op elk ogenblik genomen worden– Dosisaanpassingen: lineair– Nood infusiepomp en intraveneuze toegang

Wysocki M et al. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45: 2460-2467Hao JJ et al. Int J Antimicrob Agents 2016; 47:28-35

Frazee et al. Critical Care 2014, 18:R110

TDM vancomycine: bij steady state

20-30 mg/kg

Timing eerste TDM: afhankelijk van nierfunctie en stabiliteit hiervan

• normale nierfunctie: afname vóór de vierde dosis

• indien éénmaal daagse toediening: afname voor derde dosis

• wacht niet met nieuwe toediening tot het resultaat gekend

• continu infuus: 24 uur na ladingsdosis

Uitvoering TDM

• Meting van de piekwaarde wordt niet meer aangeraden

• Herhaling na 2-3 dagen– frequenter bij wijzigende nierfunctie– dagelijks bij ICU patiënten

• Controleer creatinine in serum gedurende eerste 2-3 dagen van therapie

Referentiewaarden vancomycine spiegels

• Intermittent– UZ Leuven: 15 mg/L– IGGI: 15-20 mg/L– ASHSP/IDSA/SIDP (2009): gecompliceerde infecties 15-

20 mg/L (bacteremia, endocarditis, osteomyelitis, meningitis, and hospital-acquired pneumonia caused by Staphylococcus aureus)

• Continu infuus– UZ Leuven: 20-25 mg/L– IGGI: 25-30 mg/L

Vancomycine dalspiegel ≥15 mg/L is onafhankelijk geassocieerd met nefrotoxiciteit (OR =2,67, meta-analyse)

Vancomycine dalspiegel <10 mg/L is geassocieerd met resistentieontwikkeling

Van Hal SJ et al. Antimicrob Agents Chemother 2013, 57: 734-44.

• significant correlation between total and unbound vancomycin concentrations in the four patients populations

• measurement of unbound vancomycin concentrations seems to have no added value over measurements of total vancomycin concentrations, except for patients with severe hypo- or hyperalbuminemia, IgA myeloma, or IgA deficiency, etc.

Alleen vrije vancomycine is farmacologisch actief

M. Oyaert et al. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59: 7073-7079.

Dosis aanpassingen

• Individuele interpretatie • Via tabellen of dosiscalculator (zie CAT Glynis

Frans)– Klinische validatie?– Kosten effectiviteit?

• Na dosisaanpassing, check dalspiegel opnieuw voor 3de of 4de dosis, of sneller (maar hou rekening dat steady state nog niet is bereikt)

http://www.sahealth.sa.gov.au/wps/wcm/connect/34ea68004f51be35ae5aeedd8959a390/Dosing+%26+Monitoring+of+Vancomycin+in+Adults+-+Dec2016.pdf?MOD=AJPERES&CACHEID=ROOTWORKSPACE-34ea68004f51be35ae5aeedd8959a390-lzWEXro

https://doclibrary-rcht.cornwall.nhs.uk/DocumentsLibrary/RoyalCornwallHospitalsTrust/Clinical/Pharmacy/VancomycinPrescriptionAndTherapeuticDrugMonitoringGuideline.pdf

https://doclibrary-rcht.cornwall.nhs.uk/DocumentsLibrary/RoyalCornwallHospitalsTrust/Clinical/Pharmacy/VancomycinPrescriptionAndTherapeuticDrugMonitoringGuideline.pdf

Vancomycine farmacokinetiek bij intermittente hemodialyse

Toediening vancomycine 3 keer per week, bij het einde van de dialyse

Snelle extractiefase gedurende dialyse (30-46%)

Toediening en distributie

Trage bijna lineaire klaring

End stage renal disease (ESRD): serum t1/2= 100-200 uren

Vandecasteele SJ et al. Clin Infect Dis 2011; 53: 124-129

3 eenvoudige variabelen, meting dalspiegel net voor dialyse

Ladingsdosis 25 mg/kg

http://app.azsintjan.be/vancomycindosecalculator

Vandecasteele SJ et al. Clin Infect Dis 2011; 53: 124-129

http://app.azsintjan.be/vancomycindosecalculator

Pitfalls TDM vancomycine

• Afname niet correct – Geen dalspiegel (bij intermittente toediening):

vals verhoogde waarde– Afname kant infuus– Via poortcatheter

• Standaardisatie testen• Interferentie test

Staalname instructies vancomycine TDM UZ Leuven

• Poortkatheter: nooit staalname via de katheter, steeds perifeer prikken.

• Getunnelde katheter en PICK (dit type katheters hebben geen dode ruimte in vergelijking met een poortkatheter): staalname gebeurt al dan niet via de katheter, afhankelijk van de toedieningswijze van de vancomycine:– Vanco-lock : staalname perifeer– Intermittente systemische toediening : staalname kan

via de katheter gebeuren, mits 10ml pulserend voorspoelen met NaCl 0.9% en 10ml verdund bloed verwijderen. Daarna gebeurt de staalname via de katheter

– Continu infuus : staalname perifeerIsabel Spriet

Man, 45 jaar, S. epidermidis bacteriëmie

1000 mg q12

1000 mg q8

1000 mg q8

Man, 73 jaar, chemotherapie AML, S. epidermidis bacteriëmie

1000 mg q12

1000 mg q12

500 mg q12

500 mg q12

Man, 81 jaar, ICU, S. epidermidis katheter-gerelateerde bacteriëmie

1000 mg over 24u

1250 mg over 24u

1200 mg over 24u

1200 mg over 24u

Man 45 jaar , revalidatie allogene HSCT, katheter-gerelateerde bacteriëmie (CNS)

1000 mg q12

1000 mg q8

1000 mg q8

1000 mg q8

1000 mg q12

Vrouw 50 jaar, ICU, E. faecium bacteriëmie

1000 mg over 24u

1000 mg over 24u

2000 mg over 24u

2000 mg over 24u

2000 mg over 24u

2000 mg over 24u

0 mg over 24u

Vrouw, 85 jaar, acuut ischemisch CVA, E. faecium urineweginfectie

750 mg q12

1000 mg q12

1000 mg q6

1000 mg q8

44 mg/L

63 mg/L

Voorgeschiedenis: M. Crohn, geen monoclonale antilichamen gehad

Op 21/11/2017: M-piek in gamma gebied.

Bijsluiter kit (Roche Cobas 8000 c702)

Twee patiënten met hoge concentraties paraproteïnen (42,8 g/L en 10,9 g/L): vals laag resultaat (<0,1 mg/L) en error code ‘‘reaction rate high’ (Beckman coulter assay)

Vancomycine therapie: multidisciplinaire aanpak

microbioloog

infectioloog

behandelende arts

verpleegkundige

ziekenhuisapotheker

laboratoriumtechnoloog/wetenschappelijk medewerker