Otto Frey Apotheke und Klinik für Anästhesie, operative Intensivmedizin und spezielle Schmerztherapie, Kliniken Landkreis Heidenheim gGmbH

Regensburg, Oktober 2017

Therapeutisches Drug Monitoring in der antiinfektiven Therapie

Unabhängige Variable für Gesamtmortalität

Unabhängige Variable für inadäquate AB-Therapie

Critical Care Medicine, 11/2014

Adäquate Antibiotikatherapie NNT 4, um einen Tod zu verhindern!!

2594 Patienten schwerer Sepsis, septischer Schock 787 Verstorbene (30%)

Ende Dosisintervall

2 4 8

16 32 64

128 256 512

Meropenem, n=238 Piperacillin, n= 550

mg/l, [Log2] SCss unter kontinuierlicher Applikation

60% > MHK 35% > 4 x MHK

100% > MHK 90% > 4 x MHK

Piperacillin n=109

Meropenem n=89

Individuelle Dosierung und TDM

DIVI Qualitätsindikatoren Infektionsmanagement

§ Multiprofessionelle Visite u.a. Hygiene, Mikrobiologe, klinischer Pharmazeut

§ Nutzung eines Therapeutischen Drug Monitorings (TDM) vor allem für Vancomycin und Aminoglykoside

§ Nutzung von Antibiotic Stewardship

Arzneimittelauswahl

•  PEG Leitlinien •  Antibiotika-Leitlinie Heidenheim •  ABx Programm •  Sanford Guide •  Abele-Horn •  ……

Individuelle Einflussfaktoren

•  Infektion und Infektionsort •  Keimspektrum (incl. MHK) •  Alter, Gewicht, Organfunktion •  Komedikation (Interaktionen) •  ……

Serumspiegel Zielwerte

•  Gentamicin Spitze 20 mg /l / 8 mg/l / 4 mg/l und Talwerte < (1)0,5 mg/l / 1 mg/l

•  Vancomycin AUC/MHK > 400 mg*h/l bzw. Talwerte 10-15(20) mg/l bzw. CPss 20-25 mg/l

•  Linezolid CPss 6,5-12 mg/l bzw. Talwerte (2)4-8(10) mg/l bzw. AUC 24 h 160-300 mg*h/l

•  Meropenem mind. 40-50% der Zeit > 8(16) mg/l Talwerte >2(4) mg/l oder CPss > 8(16) mg/l

•  Piperacillin mind. 40-50% der Zeit > 32(64) mg/l, Talwerte > 8(16) mg/l oder CPss > 32(64) mg/l

•  ……

Individuelle Dosierung

•  Fachinformationen •  Antibiotika-Leitlinie •  Literatur (Sandford, Abele-Horn, Ashley..) •  Datenbanken (Drugdex, UpToDate, Clinical

Pharmacology …) •  AMeLI 3.2 •  CADDy •  ……

Blutabnahme und Dokumentation

•  0,2-1 ml Serum pro Parameter •  Bei intermittierender Gabe minutengenaue

Dokumentation und 1-2 oder mehr Proben •  Bei kontinuierlicher Gabe Routine-Serum eine Probe •  Informationen zu Patientencharakteristika und

genaues Dosierungsschema (der letzten 24-48 h) •  Probenstabilität beachten

Quantifizierung

•  Validierte Verfahren (z.B. Valistat® der GTFCh) •  Tägliche Kontrollen und externe Ringversuche •  Vancomycin und Aminoglykoside breit verfügbare

einfache, preisgünstige immunologische Verfahren •  Antimykotika, ß-Lactame, Linezolid in der Regel

chromatographische Verfahren (Fachpersonal) •  HPLC-UV einfacher, robuster, preisgünstiger •  HPLC-MS instrumentell aufwändiger,

anspruchsvoller und teurer dafür sensibler

Berechnung - Befundung

•  Taschenrechner und kinetische Grundkenntnisse

•  Bei intermittierender Gabe Basiskinetik (ke, Vd, AUC …)

•  Bei kontinuierlicher Gabe „Dreisatz“ •  Kinetikprogramme – Software

Dosisanpassung - Reflexion

•  Ansprechen – Klinischer Verlauf? •  Haben wir etwas übersehen? •  Aktuelle Mikrobiologie? •  Labor (Organfunktion) und Komedikation? •  Dosisanpassung über Dosis oder

Dosisintervall? •  Erneute Kontrolle?

TDM Gentamicin und Vancomycin seit über 20 Jahren

Where vancomycin concentrations are not available in a timely manner, creatinine clearance data can be used with

nomograms as a surrogate dose-adjustment method. Although vancomycin-induced nephrotoxicity is

reported to occur in only 5% of patients and is reversible, increasing target concentrations may mean that TDM can

serve to minimize such toxicity.

Therapeutic drug monitoring of antimicrobials. Br J Clin Pharmacol 2012 73:27

Pharmakodynamik (PD) – Pharmakokinetik (PK) - Modell

Aminoglykoside: cmax 10 – 12mal > MHK cmin möglichst niedrig, am besten gegen 0 mg/l Nephrotoxizität; postantibiotischer Effekt

Empirische Dosierung Gentamicin

Dosierung Gentamicin

!

TDM Gentamicin mit verlängertem Dosierinterval - „Einmaldosis“:

Patient R.S., 76 Jahre 177 cm 104 kg KG, KreaCl ca. 30 ml/min Therapie mit Tazobac ® (Piperacillin, Tazobactam) + Gentamicin Ziel Spitzenwerte 1 h nach Gabe und Talwerte <(1) 0,5 mg/l

Blau Initial 800 mg i.v.

Gemessen Serum 14 mg/l (7 h nach Gabe)

Gemessen Serum 3,9 mg/l (32 h nach Gabe)

Gemessen Serum 1,3 mg/l (56 h nach Gabe)

2. Dosis 800 mg i.v. nach 3 Tagen

Schwarz Simulation 400 mg 1 x täglich Talwerte ca. 4 mg/l

Rhonda SR, Blair C, Optimizing use of aminoglycosides in the critical ill, Semin Respir Crit Care Med 2007, 28: 596-603

Pharmakodynamik (PD) – Pharmakokinetik (PK) - Modell Quotient der AUC0-24 : MHK

•  Abtötungskinetik: Konzentrations-abhängig mit Zeitabhängigkeit •  Beispiele: Fluorochinolone, Aminoglykoside, Azithromycin, Tetracycline,

Glycopeptide, Tigecyclin, Linezolid, Quinupristin,

MHK

Fluorochinolone: AUC0-24 : MHK > 125 Vancomycin: AUC0-24 : MHK > 400

Zeit T

AUC0-24 : MHK

Dosierung Vancomycin „where there is no pharmacist“

Vorschlag zur initialen Dosierung von Vancomycin (Talwerte 10-15 mg/l): Initialdosis: < 60 kg KG 1000 mg

60-90 kg KG 1500 mg > 90 kg KG 2000 mg

Erhaltungsdosis: Krea Cl nach Cockroft/Gault

> 110 ml/min 1000 mg alle 8 h (1500 mg alle 12 h) 90-110 ml/min 1250 mg alle 12 h (750 mg alle 8 h) 75-89 ml/min 1000 mg alle 12 h (500 mg alle 6 h) 55-74 ml/min 750 mg alle 12 h (500 mg alle 8 h) 40-54 ml/min 500 mg alle 12 h 30-39 ml/min 750 mg alle 24 h (500 mg alle 18 h) 20-29 ml/min 500 mg alle 24 h < 20 ml/min 500 mg alle 48 h

Kontrolle des Talwerts vor Gabe innerhalb von 24(- 48) h nach Therapiebeginn. (Bei Intensivpatienten ist es auch sinnvoll einen Spitzenwert 2 h nach Gabe zu bestimmen.)

TDM ß-Laktame Few studies have reported the results of a ß-lactam TDM. The authors found that 73% of patients fell outside the desired PK/PD range and suggested that ß-lactam TDM could therefore be useful in critically ill patients. However, until

the effect of ß-lactam TDM on clinical outcomes and the development of bacterial resistance is quantified, the role of TDM for these antimicrobials

remains equivocal.

We found that a significant proportion of patients were at risk for therapeutic failure from low antibiotic exposure and that, in other cases, an excessive

concentration may have put patients at risk for adverse drug reactions. Given these findings, we suggest that individualized approaches to dosing

antibiotics with therapeutic drug monitoring may be desirable to maximize efficacy and minimize risk.

Therapeutic drug monitoring of antimicrobials. Br J Clin Pharmacol 2012 73:27 Variability of antibiotic concentrations in critically ill patients receiving continuous renal replacement therapy Crit Care Med 2012 40:1523

Empfehlungen zum TDM - aktuell

Meropenemdosierung in Abhängigkeit von der Meropenem-Cl

Brinkmann A et al., Krankenhaushygiene up2date, 2017

Empfehlungen zum TDM - aktuell

Dosierung bei ARC Piperacillin

Dosierung bei ARC Piperacillin

3 mal 4000 mg als Bolus Ziel 100% > 8(16) mg/l besser >32(64) mg/l

Dosierung bei ARC Piperacillin

3 mal 8000 mg als Bolus

Dosierung bei ARC Piperacillin

6 mal 4000 mg als Bolus Ziel 100% > 8(16) mg/l besser >32(64) mg/l

Dosierung bei ARC Piperacillin

4 mal 4,5 g Piperacillin/Tazobactam als 3-h-Infusion Ziel 100% > 8(16) mg/l besser >32(64) mg/l

Dosierung bei ARC Piperacillin

2000 mg als Bolus, dann 16.000 mg/24 h als Dauerinfusion Ziel >32(64)(-100) mg/l

Arzneistoffelimination unter RRT

Nichtrenale Clearance

Q0

Restnierenfunktion

Dosis

Verteilung Vd

Proteinbindung

Blutfluss

Frey OR und Röhr AC. Dosierung bei kontinuierlicher Nierenersatztherapie, Pharm Ztg, 2013

Dialysatfluss

Testzugang http://www.thecaddy.de/ Anmelden und eigenes Passwort vergeben

Restnierenfunktion und Dialyseeinstellung

Auswahl Nierenersatzverfahren

Anpassung Basisdosis

Auswahl Arzneistoff

Dosiskakulation mit CADDy unter RRT, Fluconazol vs. Anidulafungin

http://www.thecaddy Roberts JA et al, 2014, Lancet Infect Dis

Fluconazol

Q0 0.2 HWZ 30 Std. Vd niedrig Pb 12%

Q0 0.99 HWZ 32 Std. Vd hoch Pb 95-97%

Anidulafungin

1,45 € 6,30 €

2,90 €

2,18 €

Gesamtkosten TDM Antiinfektiva KlinikumHeidenheim 2011 ca. 20.000 €

Surveillance Antibiotika-Verbrauch Kostenentwicklung Intensivstation

0

10.000

20.000

30.000

40.000

50.000

60.000

70.000

80.000

90.000

100.000

2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016

An#bio#ka-VerbrauchinEuro

C-3

Sta2on25

Sta2on19

Surveillance Antibiotika-Verbrauch 2014/2015 Intensivstation

HDH

Fluorchinolone Verbrauch Interdisziplinäre ICU/IMC (C 3)

Carbapeneme Intensiv- versus Peripheriestationen

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016

MeropenemVerbrauchinDDDPeriphereversusIntensiv-Sta#on

DDD-PeripherieDDD-Intensiv

Zusammenfassung

-  Die reine Bestimmung eines weiteren Laborparameters (Serumspiegel) ist nicht zielführend sondern nur in einem Gesamtkonzept (TDM) sinnvoll

-  Vor Bestimmung der Konzentration müssen Zielwerte und Konsequenten aus dem Messwert verbindlich festgelegt werden

-  Unter Standard-Dosierung kommt es bei der überwiegenden Anzahl der Intensiv-Patienten zu potentieller Unter- oder Überdosierung

-  Subtherapeutische Konzentrationen können zu Therapieversagen führen und die Resistenzentwicklung begünstigen, Überdosierungen und lange Therapiedauern begünstigen das Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen

-  Das TDM ermöglicht eine moderne antiinfektive Therapie „so lange wie nötig- so kurz wie möglich“ und „so viel wie nötig – so wenig wie möglich“

Zusammenfassung

-  Ein klinischer Nutzen des TDM ist insbesondere bei schweren Infektionen mit „Problemkeimen“ und/oder Patienten mit Organfunktionsstörungen sowie bei Immunschwäche zu erwarten

-  Das routinemäßige TDM bei erwachsenen Intensivpatienten ist kosteneffektiv

-  Ein TDM von ß-Lactamen ist der logische zweite Schritt so Antibiogramme/Resistenztestungen und die Dosisindividualisierung auf Basis von „Surrogat-Parametern“ (Gewicht, Alter, Organfunktion...) im klinischen Alltag Berücksichtigung finden

Otto Frey Apotheke und Klinik für Anästhesie, operative Intensivmedizin und spezielle Schmerztherapie, Kliniken Landkreis Heidenheim gGmbH

Regensburg, Oktober 2017

Therapeutisches Drug Monitoring in der antiinfektiven Therapie