1internistische praxis 2019 Band 60 / 4

Sepsis – septischer Schock – Sepsis-3-Definition – antibiotische Therapie – Vasopressoren

internistische praxis 60, 1–23 (2019) Mediengruppe Oberfranken – Fachverlage GmbH & Co. KG

Sepsis und septischer Schock

D. Räpple, T. Schilling

Internistische Intensivmedizin und Interdisziplinäre Notaufnahme,

Katharinenhospital, Klinikum Stuttgart

� Einleitung und Epidemiologie

Aufgrund der hohen Inzidenz und klinischen Komplexität sind die Sepsis und der septische Schock trotz modernster notfall- und intensiv-medizinischer Bemühungen eine Herausforde-rung für Kliniker aller internistischen Fachdis-ziplinen. Auch bei einer optimalen Behandlung wird die Mortalität der Sepsis auf über 10 % ge-schätzt, bei Vorliegen eines septischen Schocks steigt diese über 40 % [1]. Kurz- und langfristige Morbidität, Mortalität und die daraus entstehen-den Kosten sind eine enorme Belastung für die Gesundheitssysteme [2].

DRG-(diagnosis-related-groups-)basierte Aus-wertungen in deutschen Krankenhäusern schät-zen die Mortalität des septischen Schocks im Jahr 2013 auf 58,8 % [3]. Aufgrund der Patho-physiologie der Sepsis ist das frühestmögliche Erkennen einer Sepsis oder eines septischen Schocks und deren sofortige Therapie von he-rausragender prognostischer Bedeutung [4].

� Definition der Sepsis und des septischen Schocks

Definition der Sepsis nach der 3. Inter­nationalen Konsensusdefinition 2016 (Sepsis­3)

Im Jahr 2016 wurde die Sepsis durch eine in-ternationale Taskforce als fehlregulierte Abwehr-reaktion des Organismus auf eine sichere oder vermutete Infektion und konsekutive Organdys-funktion definiert [1]. Die früheren Definitionen, die neben der Infektion das Vorliegen vielfälti-ger SIRS-Kriterien (Systemic-Inflammatory-Res-ponse-Syndrome-Kriterien) benötigten, wurden verlassen.

Diese neuartige Definition impliziert die Mög-lichkeit bzw. Pflicht des Klinikers, das mögliche Vorliegen einer Sepsis aus zwei Perspektiven zu betrachten: 1) Liegt nach den neuen Diagno-sekriterien eine Organdysfunktion vor, wird das Vorliegen einer Sepsis durch die Wahrscheinlich-

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benötigt werden, um einen mittleren arteriellen Zieldruck (MAD) von 65 mmHg aufrechtzuerhal-ten und gleichzeitig ein Laktat von 2 mmol/l besteht [1].

Durch diese neuen Definitionen sind das SIRS und der Begriff schwere Sepsis im klinischen Sprachgebrauch obsolet.

� Objektivierung der Organdysfunktion im klinischen Alltag

SOFA­Score – Veränderungen weisen auf eine Sepsis hin

Auf der Intensivstation wird bei Aufnahme so-wie täglich der SOFA-Score (Sequential [Sep-sis-Related] Organ Failure Assessment Score)

keit oder das tatsächliche Vorliegen einer In-fektion definiert; 2) ist im Umkehrschluss eine Infektion gesichert oder wahrscheinlich, muss der Patient eingehend nach dem Vorliegen von Sepsiskriterien evaluiert werden (Abb. 1).

Definition des septischen Schocks nach der 3. Internationalen Konsensusdefinition 2016 (Sepsis­3)

Im Rahmen der Sepsis-3 wurde der septische Schock als eine Verlaufsform der Sepsis mit einer deutlich erhöhten Mortalität definiert.

Ein septischer Schock liegt definitionsgemäß vor, wenn bei gesicherter Sepsis trotz adäqua-ter initialer Volumentherapie (30 ml/kg KG [Körpergewicht] in den ersten 3 Stunden) die Hypotonie persistiert und somit Vasopressoren

Sepsiskriterien Organdysfunktion

erfüllt Infektion liegt vor

Diagnose: Sepsis

Diagnosepfad A Diagnosepfad B

Abb. 1 | Die zwei Diagnosepfade auf dem Weg zur Diagnose Sepsis: Die neue Sepsis-Definition ermöglicht die Betrach-tung beider Seiten der Medaille. Liegt eine Infektion vor, führt die Evaluation bezüglich einer Organdysfunktion zu der Diagnose Sepsis (Diagnosepfad A). Sind die Kriterien für eine Organdysfunktion noch unklarer Ursache erfüllt, muss das Vorliegen oder die Wahrscheinlichkeit einer Infektion bewertet werden (Diagnosepfad B).

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zur pro gnostischen Dokumentation der Organ-dysfunktion erhoben (Tab. 1) [5]. Eine mit einer Infektion assoziierte Verschlechterung ( Delta-SOFA) des SOFA-Scores um 2 Punkte wurde als signifikante Schwelle definiert. Bei einem Delta- SOFA von 2 steigt das Mortali-tätsrisiko auf über 10 % [1].

Eine Änderung des SOFA-Scores – nicht der absolute Wert – ist hier maßgebend, da viele Patienten aufgrund akuter oder chronischer Be-gleiterkrankungen bereits chronische Organdys-funktionen, und damit unabhängig von einer Sepsis, einen erhöhten SOFA-Score aufweisen. Der SOFA-Ausgangswert beträgt bei Patienten ohne Organversagen Null.

qSOFA­Score – schnelles Erkennen einer relevanten Organdysfunktion außerhalb der Intensivstation

Der 2016 vorgeschlagene qSOFA-Score (quick Sepsis-Related Organ Failure Assessment Score) fungiert im ambulanten Bereich, in der Notauf-nahme oder auf der Normalstation als eine von Laborwerten unabhängige und somit unmittel-bare Möglichkeit zum Erkennen einer relevanten Organdysfunktion. Der qSOFA-Score wurde an-hand der Auswertung von 800.000 Krankenakten in weltweit 177 Krankenhäusern definiert [4].

Die drei Parameter Atemfrequenz, veränderter neurologischer Status und Hypotonie können di-

Punkte 0 1 2 3 4

AtmungPaO2/FIO2, mmHg

400 400 300 200 mit Beatmung

100 mit Beatmung

GerinnungThrombozyten, x10³/μl

150 150 100 50 20

LeberBilirubin, mg/dl

1,2 1,2–1,9 2,0–5,9 6,0–11,9 12,0

Herz­Kreislauf MAP 70 mmHg

MAP 70 mmHg

Dopamin 5a ODER Dobuta-min

Dopamin 5–15a ODER (N)Epi-nephrin 0,1a

Dopamin 15a ODER (N)Epi-nephrin 0,1a

ZNSGlasgow Coma Scale

15 13–14 10–12 6–9 6

NiereKreatinin, mg/dl

1,2 1,2–1,9 2,0–3,4 3,5–4,9 5,0

Tab. 1 | SOFA-Score (Sequential [Sepsis-Related] Organ Failure Assessment Score) zur Beurteilung der sepsisbedingten Organdysfunktion. Eine Zunahme um mehr als 2 Punkte bedeutet eine Sepsis-Mortalität von bereits 10 % [5].

aKatecholamindosis: μg/kg/min für mind. 1 Stunde

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durchgemachte Infektionen und eine Antibioti-kaanamnese der letzten Monate miteinbeziehen.

Während Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie kaum ein Risiko für eine Pseudomo-nadenbesiedelung haben, steigt das Risiko bei Vorliegen einer strukturellen Lungenerkrankung oder z. B. bei Patienten in Pflegeeinrichtungen (Cave: nicht Seniorenheime oder andere Einrich-tungen niedriger Pflegestufe) oder vorheriger antibiotischer Therapie signifikant an [10].

Soweit möglich sollten vorbestehende Mikrobio-logiebefunde mit in die Überlegungen zur Sub-stanzwahl miteinbezogen werden. Dies ist nicht nur zur Risikoabschätzung für das Vorliegen eines MRE von Bedeutung, sondern auch, um mögliche Verschiebungen des typischen Keimspektrums ei-ner Infektionserkrankung oder die höhere Wahr-scheinlichkeit eines falsch negativen Erreger-nachweises in der Blutkultur nach antibiotischer Vorbehandlung zu berücksichtigen [11].

Eine Reise, bei der es Kontakt mit einem aus-ländischen Gesundheitssystem in Südeuropa, im Mittleren oder Fernen Osten gegeben hat, erhöht die Gefahr für Infektionen mit MRE. Auch die prophylaktische Einnahme von Antibiotika, z. B. von Fluorchinolonen zur Prophylaxe der Reise-diarrhö, kann die Gefahr für eine Infektion mit MRE erhöhen [12].

Eine komplette Infekt- und Medikamentenana-mnese bezüglich antibiotischer Vortherapie ist

rekt am Krankenbett erhoben werden (Tab. 2). Patienten mit einer gesicherten Infektion und einem Score von zwei oder mehr qSOFA-Punkten haben eine signifikant höhere Mortalität ge-genüber Patienten mit einem Infekt und einem qSOFA-Wert von Null [1].

� Der septische Patient

Besonderheiten bei der Anamnese des septischen Patienten

Eine sorgfältige Fremd- und Eigenanamnese sollte insbesondere prädisponierende Faktoren berücksichtigen. Vor- und Begleiterkrankungen, die mit einem zellulären oder humoralen, ange-borenen oder erworbenen Immundefekt einher-gehen, prädisponieren für eine schwere Sepsis. Insbesondere chronische Immundefekte durch HIV/AIDS [6], das Vorliegen einer Leberzirrhose [7] oder einer Asplenie [8] erhöhen das Sepsisri-siko signifikant. Patienten mit soliden Tumoren, hämatologischen Neoplasien und Autoimmuner-krankungen sind oft sowohl durch die Erkran-kung als auch durch eine zytostatische Therapie immunsupprimiert. Aber auch eine nur kurzfris-tige Steroidtherapie unter 30 Tagen erhöht das Sepsisrisiko um den Faktor 5 [9].

Eine sorgfältige Anamnese muss bei dem Ver-dacht auf eine Sepsis vorhergehende Keimbe-siedelung mit multiresistenten Erregern (MRE),

Punkte (max. 3)

Blutdruck Systolischer Blutdruck 100 mmHg 1

Atemfrequenz 22/min 1

Veränderter neurologischer Status GCS (Glasgow Coma Scale) 15 1

Tab. 2 | Bestimmung des qSOFA anhand von drei einfach zu erhebenden Kriterien. Ein Wert 2 macht eine Sepsis wahrscheinlich [1].

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12-Kanal-EKG und die Echokardiografie sind zum Ausschluss ischämisch bedingter ST-Hebungen oder regionaler Wandbewegungsstörungen je-doch unablässig.

Akutes Nierenversagen

Die Urinausscheidung in der Sepsis bzw. deren Sistieren ist ein Hinweis auf die renale Beteili-gung im Rahmen des Multiorganversagens. Die Urinausscheidung sollte jedoch nicht als Ziel-größe zur Volumentherapie dienen, da hieraus – aufgrund des am ehesten zytokin- und mikro-perfusionsbedingten und selten vorlastbeding-ten akuten Nierenversagens mit konsekutiver Oligo- oder Anurie – eine überschießende Volu-mentherapie resultieren kann. Eine gleichzeitige Volumen- und Diuretikatherapie zur Aufrecht-erhaltung einer Urinausscheidung ist obsolet. Bei Wegfall der renalen Pufferfunktion ist der Einsatz von Natriumbikarbonat eine im klini-schen Alltag oft durchgeführte, kurzfristig auch wirksame Maßnahme, um einem Wirkungsver-lust der Katecholamine entgegenzuwirken, hat jedoch in klinischen Studien keine Auswirkung auf die Mortalität. Dies ist möglicherweise in einer ausbleibenden nachhaltigen Verbesserung der myokardialen Funktion aufgrund einer Re-duktion des Calciums begründet sowie einer Dif-fusion der korrespondierenden Säure, dem CO2, nach intrazellulär [15, 16]. Eine durch die Sep-sis bedingte, konservativ nicht zu beherrschende metabolische Azidose oder eine im Verlauf auf-tretende Hypervolämie kann die Indikation zu einem Nierenersatzverfahren stellen.

Septische Hepatopathie

In der Sepsis übernimmt die Leber mannigfal-tige Aufgaben in der Erregerabwehr wie dem direkten Ausfiltern von in der Blutstrombahn befindlichen Bakterien und bakteriellem Debris. Darüber hinaus ist sie wichtigster Syntheseort für Glucose und Proteine, die der Hochregula-tion wichtiger metabolischer und immunolo-gischer Prozesse im Organismus dienen, und der Syntheseort für Gerinnungsfaktoren, die

die Grundlage einer adäquaten empirischen oder kalkulierten antibiotischen Therapie.

Die klinische Untersuchung des septischen Patienten

Neben der allgemeinen internistischen Unter-suchung mit Hinblick auf einen möglichen In-fektionsfokus und einer orientierenden neuro-logischen Untersuchung auf das Vorliegen einer möglichen septischen Enzephalopathie sollte der Patient insbesondere auf das Vorliegen von Mi-krozirkulationsstörungen untersucht werden [13].

Insbesondere bei älteren oder immunsupprimier-ten Patienten oder im Falle von Pilzinfektionen können typische Zeichen einer Sepsis oder eines septischen Schocks fehlen.

� Auswirkungen des septischen Schocks auf die einzelnen Organsysteme

Septische Kardiomyopathie

Nach einer initialen hyperdynam-septischen Kreislaufkonstellation ist im Verlauf der Sepsis und des septischen Schocks trotz adäquater Vo-lumentherapie häufig ein Abfall des Herzzeit-volumens (HZV) aufgrund einer myokardialen Depression zu verzeichnen.

Troponinwerte sind bei über 40 % (12–85 %) der Patienten im septischen Schock erhöht und deuten nicht zwangsläufig auf eine zugrundelie-gende koronare Herzkrankheit (KHK) hin [14]. Troponinerhöhungen im Rahmen des septischen Schocks sind multifaktoriell zu werten; neben einem möglichen Missverhältnis zwischen ko-ronarem Sauerstoffangebot und myokardialem Verbrauch im Rahmen der schockbedingten Hypotonie stehen sepsisbedingte Störungen der myokardialen Mikrozirkulation, zytokinver-mittelte, direkte inflammatorische Prozesse im Vordergrund. Selten sind auch direkte bakte-rielle Myokarditiden für ein erhöhtes Troponin ursächlich.

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Gerinnungskaskade. Die Aktivierung von neutro-philen Granulozyten kann über eine Bildung von »Neutrophil Extracellular Traps« dazu beitragen. Die Aktivierung der Gerinnungskaskade führt zu einer Bildung von Thromben in der Mikrostrom-bahn, die zu einem beträchtlichen Endorgan-schaden führen können. Exzessiver Verbrauch von Gerinnungsfaktoren und Thrombozyten führt zu einer Verbrauchskoagulopathie mit gleichzei-tigem Verbrauch sowohl prokoagulatorischer als auch antikoagulatorischer Faktoren (z. B. Protein S, Protein C, Antithrombin III [AT-III]). Die Mikrothromben aktivieren die Fibrinolyse und können zu einem Anfall weiterer antikoagulato-rischer Fibrinspaltprodukte führen [23].

Die Therapie der DIC in der Sepsis steht und fällt mit der Therapie der Sepsis als auslösendem Fak-tor. Studien zu antikoagulatorischen Eingriffen ins Gerinnungssystem mittels z. B. AT-III oder gar aktiviertem Protein C konnten keine Verbes-serung aufzeigen bzw. sind mit einer erhöhten Mortalität durch Blutungen vergesellschaftet (Protein C) [24–26].

Die Indikationen zu einer Substitution von Thrombozyten und Gerinnungsfaktoren sind üb-licherweise Patienten mit manifesten Blutungen vorbehalten, prophylaktische Transfusions- oder Substitutionstrigger sollten individuell an den Patienten und sein aktuelles Blutungsrisiko bzw. an anstehende Interventionen oder Operationen angepasst werden. Nicht blutende Patienten müssen z. B. erst ab einer Thrombozytenzahl von 10.000/μl substituiert werden [27, 28].

Eine antifibrinolytische Therapie mit z. B. Tra-nexamsäure ist im Allgemeinen kontraindiziert, da dadurch thrombotische Komplikationen geför-dert werden können.

� Diagnostik – Laborparameter

Laktat

Zur Definition des septischen Schocks hat sich das Laktat als einer der wichtigsten Laborpa-

bei einer septischen Koagulopathie verbraucht werden [17]. Neben der Entgiftung überschie-ßender endogener Metaboliten ist die Leber in der Sepsis weiterhin zusätzlich iatrogenen phar-makologischen Einflüssen ausgesetzt und durch eine gestörte Makrohämodynamik mit endogen oder iatrogen katecholaminbedingten Umvertei-lungen von Blutvolumen im Splanchnikusgebiet durch Ischämien bedroht. Sowohl eine übermä-ßige Volumenbelastung, ein sich daraus entwi-ckelndes abdominelles Kompartmentsyndrom als auch eine venöse Nachlasterhöhung durch ein Rechtsherzversagen schaden der Mikroperfusion der Leber [18]. Laborchemisch zeigt sich neben einem Anstieg der Transaminasen auch ein An-stieg der Cholestasewerte [19]. Eine konsekutiv gestaute Galle ist wiederum Nährboden für eine bakterielle Besiedelung und Superinfektion z. B. durch Candida species oder Darmkeime, die bei septischer Enteropathie vermehrt durch eine zusammengebrochene Barrierefunktion über die Darmschleimhaut dislozieren.

Neben der Gefahr des akuten Leberversagens droht dem Patienten bei schweren akut-septi-schen Störungen auch längerfristig ein chroni-sches Leberversagen im Sinne einer subakuten sklerosierenden Cholangitis (SSC) [20].

Septische Enteropathie

Dem GI-Trakt wird eine zunehmende Rolle in der Aufrechterhaltung der Sepsis zugeschrie-ben. Alle Strukturen des Darms – das Epithel, das Mikrobiom und das dem Darm anteilige Im-munsystem – werden durch eine Sepsis in Mit-leidenschaft gezogen. Konsekutiv freigesetzte toxische Substanzen zeigen z. T. eine beträchtli-che immunologische Fernwirkung, eine zerstörte Barrierewirkung des Epithels kann zu einer Auf-rechterhaltung oder gar Propagation einer Sepsis führen [21, 22].

Diffuse intravasale Koagulopathie (DIC)

Bakterielle Zellwandbestandteile wie z. B. Lipo-polysaccharide (LPS) aktivieren in der Sepsis die

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enten (n = 400) mit noch deutlicher erhöhten Laktatwerten von 10 mmol/l zeigten Haas et al. eine Sterblichkeit von 78,2 % gegenüber ei-ner Sterblichkeit von 9,8 % in der Grundgesamt-heit (n = 14.040). Entwickelten diese Patienten die Hyperlaktatämie nach mehr als 24 Stunden, war die Sterblichkeit mit 89,1 % deutlich erhöht gegenüber einem Auftreten der Hyperlaktatämie im früheren Verlauf (69,9 %). Eine Laktat-Clear-ance von weniger als 32,8 % innerhalb der ersten 12 Stunden war mit einer Mortalität von 96,6 % verbunden [34].

Nguyen et al. beschreiben nach 6 Stunden Thera-pie bei jeder Erhöhung der Laktat-Clearance um 10 % einen parallelen Rückgang der Mortalität um ca. 11 % [35]. Ob jedoch eine nach Laktat gesteuerte Sepsistherapie einen Vorteil gegen-über herkömmlichen Protokollen bietet, ist noch Gegenstand der Diskussion [36].

Grundsätzlich sollte eine fehlende Laktat-Clear-ance bzw. ein Wiederanstieg des Laktats im Ver-lauf der Therapie immer Anlass zur Evaluation der bisherigen Sepsistherapie geben.

Blutgasanalyse und Bewertung des Säure­ Basen­Haushalts

Die Blutgasanalyse liefert über das Laktat hi-naus wichtige Informationen über den Säure-Ba-

rameter herausgestellt. Idealerweise erfolgt die Laktatbestimmung vor Ort in der Notaufnahme oder auf der Intensivstation (»Point of Care«) im Rahmen einer arteriellen oder venösen Blut-gasanalyse [29]. Ist ein Laktatanstieg nicht durch eine andere Ursache (Typ-B-Laktatazidose, Tab. 3) als die Sepsis erklärbar, muss von einer Typ-A-Laktatazidose ausgegangen werden.

Eine Typ-A-Laktatazidose – sowohl zu Beginn der Therapie als auch im zeitlichen Verlauf – ist einer der wichtigsten Parameter für eine beginnende Organdysfunktion und eine septische Mikrozirku-lationsstörung mit konsekutiver anaerober sowie zudem einer β-stimulierten aeroben Glykolyse und ist somit auch Surrogatparameter für den endogenen Katecholaminsturm [30].

Ein erhöhtes Serumlaktat (2 mmol/l) ohne Hinweis auf eine Typ-B-Laktatazidose (Tab. 3) ist beim septischen Patienten somit bereits eine Manifestation der Organhypoperfusion unabhän-gig von einer bestehenden Hypotonie [31].

Bezüglich der prognostischen Bedeutung lassen sich die Laktatwerte in ein mittleres Risiko bei einem initialen Laktat von 2–4 mmol/l [32] und ein hohes Risiko bei Laktatwerten 4 mmol/l stratifizieren [33].

Für eine Kohorte von 400 bezüglich der zugrunde-liegenden Diagnose unselektierten Intensivpati-

Typ Typ B1 Typ B2 Typ B3

Zugrundeliegende Störung

Assoziiert mit der Grunderkrankung

Medikamente und Toxine

Angeborene Stoff-wechselstörungen

Beispiele Hyperglykämie/KetoazidoseThiaminmangelLeukämie, Lymphom etc.

Metformin, β-Agonis-ten, Cyanide/NiprussEthanol/Methanoletc.

Kongenitale Laktatazidosen

Tab. 3 | Typ-B-Laktatazidose als Differenzialdiagnose zur Typ-A-Laktatazidose bei Sepsis; selten: D-Laktatazidose bei Fehlbesiedelung des Darms

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Weitere Laborwerte in der Sepsis wie Kreatinin-, Transaminasen- und Cholestasewerte können auf eine beginnende Mitbeteiligung im Sinne eines akuten Nierenversagens oder einer septischen Hepatopathie hinweisen. Die Laktatdehydro-genase (LDH) kann als unspezifischer Hämolyse-parameter auf eine mikroangiopathische Störung oder eine die Infektion begleitende Hämolyse (z. B. im Rahmen von Mykoplasmeninfektionen) hinweisen.

� Mikrobiologische Diagnostik

Die Grundlage für die Keimidentifikation und spätere Anpassung der Antibiotikatherapie (meistens Deeskalation) ist eine in Bezug auf Timing, Präanalytik, Umfang und Durchführung optimale Gewinnung von Materialien zur mikro-biologischen Untersuchung.

Blutkulturen

Als Standard im septischen Schock sollten min-destens zwei, besser drei Blutkultursets (aerob/anaerob) aus zwei verschiedenen Venenpunkti-onsstellen abgenommen werden. Hierbei steigt die Sensitivität der Blutkulturdiagnostik mit der Menge des abgenommenen Blutes. Ist ein zen-traler Zugang vorhanden, z. B. ein zentralvenöser Katheter oder ein implantierter Port, ist ein drit-tes Pärchen aus dem Zugang abzunehmen. Der Zeitunterscheid zwischen dem Anwachsen von zentral und peripher entnommenen Blutkulturen (»Differential Time to Positivity«) kann Hinweis auf einen katheterassoziierten Infekt geben [42], ist aber nicht beweisend.

Bezüglich der Durchführung einer in Anzahl und Präanalytik leitliniengerechten Blutkulturdia-gnostik gibt es im klinischen Alltag weiterhin Optimierungsbedarf. Insbesondere bei der Ab-nahme von zu wenigen Blutkulturen kann oft eine Kontamination mit Hautkeimen wie z. B. koagluase-negativen Staphylokokken (CNS) nicht von einer echten Infektion unterschieden werden [43].

sen-Haushalt. Ein erniedrigter Basenexzess ist ein Hinweis auf eine mögliche renale Mitbetei-ligung, ein erniedrigter paCO2 (Kohlendioxid-partialdruck) lässt auf den Grad der respirato-rischen Kompensation schließen bzw. kann ein paCO2-Anstieg auf eine respiratorische Erschöp-fung hinweisen.

Bestimmung von »Infektparametern«

Die klassischen »Infektparameter« wie Leukozy-tenzahl, C-reaktives Protein (CRP) oder Procalci-tonin (PCT) sind in der Anfangsphase der Sepsis aufgrund ihrer zeitlichen Kinetik, Sensitivität und Spezifität nur von beschränkter Aussage-kraft und eignen sich deshalb nur eingeschränkt für die Akutdiagnostik; vielmehr eignen sie sich indes für die Verlaufsbeurteilung des Therapie-erfolges.

Obwohl z. B. erhöhte PCT-Spiegel mit einer bak-teriellen Infektion und Sepsis assoziiert sind, kann die Sepsis anhand des PCT nicht sicher von einer nichtseptischen systemischen Inflammati-on unterschieden werden; die Sensitivität und Spezifität liegen hier jeweils bei 71 % [37].

Die Bestimmung von Infektionswerten kann je-doch im Verlauf dazu dienen, die initial empiri-sche antibiotische Therapie zu optimieren bzw. die Therapiedauer festzulegen [38]. Insbesonde-re im Hinblick auf Antibiotic-Stewardship-(ABS-)Überlegungen sind Verlaufskontrollen nach ca. 3 und 5 Tagen sinnvoll.

Aufgrund vielfältiger Faktoren (Erfahrungen im Zentrum, Verfügbarkeit, Kosten) ist kein univer-sell geeigneter Infektparameter (CRP vs. PCT) zu empfehlen. Grundsätzlich ist jedoch im Verlauf aus ökonomischen Überlegungen nur die Bestim-mung eines einzelnen Wertes sinnvoll [39].

Eine erniedrigte Thrombozytenzahl und ein An-stieg der international normalized ratio (INR) können frühe Zeichen einer septischen Ver-brauchskoagulopathie sein. Auch ein Rückgang des AT-III ist ein sehr sensitiver Marker für eine beginnende Verbrauchskoagulopathie [40, 41].

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einer nekrotisierenden Fasziitis ein Debridement der infizierten Areale sein, jedoch beschreibt De-bridement z. B. auch die (teilweise) Entfernung der infizierten Anteile eines Organs oder eines gesamten Hohlorgans. Die Radikalität dieses Ein-griffes, ob der Fokus »im Gesunden« entfernt werden konnte oder nur teilweise, bestimmt die Dauer und Intensivität der nachfolgenden An-tibiotikatherapie maßgeblich. Ein chirurgisches Debridement bei nekrotisierenden Weichteilin-fekten sollte innerhalb der ersten 12 Stunden erfolgen [49, 50].

Entfernung von Fremdkörpern

Bei gleichzeitigem Vorliegen einer Sepsis und eines implantierten Fremdkörpers ist immer eine Infektion des Implantates in Erwägung zu zie-hen, entweder im Sinne eines Primärherdes oder sekundär nach zuvor stattgehabter hämatogener Aussaat. Bei einfach zu entfernendem und mit we-nig Aufwand zu ersetzendem Fremdmaterial, z. B. einem zentralvenösen Venenkatheter, sollte dieser Fremdkörper umgehend entfernt werden. Eine Sa-nierung allein durch eine antibiotische Therapie sollte nur als Ultima Ratio in Fällen von z. B. in-operablen Patienten oder hohem Mortalitätsrisiko bei einem Ersatz des Implantats erfolgen [51].

Volumentherapie zur Sicherung von Makroperfusion und Oxygenierung

Der Patient im septischen Schock benötigt eine frühe und adäquate Volumentherapie, um die Makrohämodynamik zu optimieren und damit die Organdurchblutung sicherzustellen. Suppor-tiv muss auf eine ausreichende Oxygenierung geachtet werden. Bei komplizierender Bewusst-seinsminderung durch eine septische Enzepha-lopathie oder bei drohender respiratorischer Erschöpfung aufgrund einer kompensatorisch erhöhten Atemarbeit muss ggf. die endotrache-ale Intubation mit nachfolgender mechanischer Beatmung erfolgen.

Die mit dem septischen Schock einhergehende Bedarfstachykardie kann durch Vorerkrankun-

Weiterführende mikrobiologische Diagnostik

Die weitere mikrobiologische Diagnostik richtet sich nach dem vermuteten Infektionsfokus. Be-dingungen für eine optimale Präanalytik sollten in enger Absprache mit der zuständigen Mikro-biologie erfolgen, z. B. um durch die Wahl ge-eigneter Inkubationsmedien eine Diagnostik mit möglichst hoher Ausbeute zu gewährleisten. Hier müssen bei längerer Liege- oder Transportzeit der Proben ggf. die logistischen Voraussetzun-gen berücksichtigt werden.

Es sollte jedoch immer berücksichtigt werden, dass die mikrobiologische Diagnostik im zeitli-chen Ablauf nicht zu einer relevanten Verzöge-rung der Antibiotikatherapie führen darf [44].

� Therapie der Sepsis und des septischen Schocks

Fokuskontrolle

Wenn irgend möglich, sollte die initiale Diagnos-tik darauf abzielen, den Fokus der Infektion zu identifizieren. Die Kontrolle des Fokus ist – wie die Antibiotikaerstgabe – zeitkritisch, bestimmt im Weiteren die Prognose und sollte so rasch wie möglich erfolgen [45, 46].

Drainage

Die chirurgische Drainage von abszedierenden In-fektionen wird in den letzten Jahren zunehmend durch radiologisch oder sonografisch gesteuerte Drainageneinlagen ergänzt. Bei intrahepatischen Abszessen [47] oder bei abszedierenden Diverti-kulitiden kann hier z. B. in ausgewählten Fällen eine offene Operation vermieden werden oder zweizeitig erfolgen [48].

Debridement

Allgemein beschreibt Debridement die Entfer-nung infektiösen Gewebes, dies kann z. B. bei

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et al. zeigten, dass eine rasche Antibiotikathe-rapie, die Laktatbestimmung und die Abnahme von Blutkulturen innerhalb der ersten 3 Stunden – aber nicht die zeitgerechte Infusion des Volu-menbolus – mit einem verbesserten Überleben verbunden sind [57].

Marik et al. zeigten einen Anstieg der Mortali-tät septischer Patienten ab einer Plusbilanz von mehr als 5 Liter am ersten Tag der Sepsis [58]. Bei einem ca. 80 kg schweren Patienten wäre dies ca. das Doppelte des geforderten initialen Volumenbolus von 2,5 Liter. Aufgrund eines rasch zu erwartenden Verlustes kristalloider Flüs-sigkeit in der Sepsis nach extravasal (»Capillary Leakage«) sowie der benötigten Trägerlösungen für Medikamente, ist diese Menge im septischen Schock oft rasch erreicht.

Optimierung der Hämodynamik in der Sepsis bedeutet Optimierung von HZV, peripherem Widerstand und venösem RückflussZur Verbesserung der Makroperfusion darf ein verminderter venöser Rückfluss zum rechten Herzen nicht die linksventrikuläre Vorlast limi-tieren (Guyton-Prinzip in Verbindung mit dem Frank-Starling-Mechanismus) [59]. Aufgrund der Tatsache, dass es für die individuelle Frank- Starling-Kurve des septischen Patienten keine direkte Messmethode gibt, sich jedoch aus einer unreflektierten Volumenüberladung im Verlauf der Sepsis Nachteile ergeben, sollte eine Volu-mentherapie nur unter engmaschiger Erfolgskon-trolle durchgeführt werden. Von einem Anspre-chen auf eine Volumentherapie ist auszugehen, wenn auf einen Volumenbolus ein Anstieg des invasiv gemessenen HZV von mindestens 10 % folgt. Hierzu ist ein Monitoring des HZV mittels eines kontinuierlichen Verfahrens notwendig z. B. mittels Thermodilutionsverfahren oder durch eine Echokardiografie geeichte Pulskonturanalyse, was in der Praxis jedoch nicht immer möglich ist [60].

Ist ein solches Verfahren nicht verfügbar, kann der MAD als Surrogatparameter für einen HZV-Anstieg herangezogen werden. Weitere Surrogatparameter sind z. B. eine Abnahme der Schlagvolumenvarianz [61] oder ein Anstieg des endexspiratorischen CO2 [62].

gen oder Medikamente kaschiert werden. Bei älteren Patienten, Diabetikern, vorbestehender β-Blockertherapie oder fortgeschrittener septi-scher Kardiomyopathie kann die entsprechende Reflextachykardie fehlen. Jüngere, herzgesunde Patienten können hingegen durch eine Tachy-kardie und massiv erhöhtes HZV die veränderten Kreislaufverhältnisse lange kompensieren, bei Erschöpfung dieser Reserven dann jedoch fulmi-nant mit der Hämodynamik einbrechen.

Jegliche Sedierung, z. B. zur endotrachealen In-tubation, stellt deshalb eine besondere Heraus-forderung für den Intensivmediziner dar, da der endogene Katecholaminantrieb durch die Sedie-rung oftmals entfällt. Ein möglichst optimierter Volumenstatus, ausreichend sichere Gefäßzugän-ge und eine präemptive Katecholamintherapie sind wichtige Voraussetzungen.

Ziele der initialen VolumentherapieZiel der frühen Volumentherapie im septischen Schock ist eine Optimierung der Makro- und kon-sekutiv der Mikrozirkulation. Der nach Rivers et al. begründete hämodynamische Ansatz zur Be-handlung des septischen Schocks (Early- Goal-Directed Therapy, EGDT) wurde jedoch verlas-sen. Mittlerweile zeigen drei Multicenter-Studien (ProCESS, ARISE und ProMISe) keinen Überle-bensvorteil von EGDT [24, 52, 53]. Insbesondere eine nach zentralnervösem Venendruck (ZVD) ge-steuerte Volumentherapie, nach zentralvenöser Sättigung und Hämatokrit gesteuerte Dobuta-mintherapie bzw. Erythrozytentransfusion ist nicht mehr haltbar.

Menge des initial infundierten VolumensÜber die optimale Menge des initial infundierten Volumens muss kontrovers diskutiert werden. Die aktuelle Sepsis-Leitlinie empfiehlt zwar in den ersten Stunden die Infusion von 30 ml/kg KG kristalloidem Volumen, angesichts der zuneh-menden Hinweise auf negative Auswirkungen einer prospektiven Volumenüberladung auf die gesamte Organfunktion [54–56], kann jedoch oft nur eine zur hämodynamischen Stabilisierung frühzeitig begonnene Katecholamintherapie eine über die gesamte Phase des septischen Schocks übermäßige Positivbilanz vermeiden. Seymour

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Trotz der weiten Verbreitung z. B. transpulmo-naler Thermodilutionsverfahren (PiCCO®) mit entsprechenden Therapiealgorithmen gibt es für dieses Verfahren jedoch keine Evidenz für einen klinischen Benefit [66].

Die Wahl der VolumenersatzlösungAufgrund eines zu hohen Chloridgehaltes sollten unbalancierte Lösungen insbesondere »isotone« Kochsalzlösung (NaCl 0,9 %) vermieden werden. Sowohl über den Mechanismus der Hyperchlor-ämie (hyperchlorämische Azidose) als auch einen Verdünnungseffekt der endogenen Pufferbasen (Verdünnungsazidose) wirken sich unbalancierte kristalloide Volumenersatzlösungen negativ auf die Nierenfunktion und den Säure-Basen-Haus-halt aus [67]. In der Sepsis sollten deshalb Lösungen verwendet werden, die ein volatiles Puffersystem enthalten, das die Anionenlücke imitiert (z. B. mit Acetat/Malat oder Laktat), und vor allem im Chloridgehalt limitiert sind.

Eine Methode zur Erfolgsabschätzung einer wei-teren Volumentherapie ohne die tatsächliche Infusion eines Volumenbolus stellt der passive Beinhebeversuch (Passive-leg-raising-Test) dar (Abb. 2). Mittels Anheben der Beine des lie-genden Patienten kann durch Autotransfusion passager ein endogener Volumenbolus rekrutiert werden. Kommt es hier zu einem Anstieg des HZV, kann davon ausgegangen werden, dass der Patient noch von einer weiteren Volumenthera-pie profitiert [63].

Aus allen bisher verfügbaren Surrogatpara-metern für die Vorlast z. B. ZVD, GEDI (globa-ler enddiastolischer Volumenindex) oder PCWP (pulmonary capillary wedge pressure; Lungen-kapillaren-Verschlussdruck) sollten jedoch keine Schlüsse auf einen Volumenbedarf gezogen wer-den, um eine prospektive Volumenüberladung zu vermeiden [64, 65].

Abb. 2 | Differenzierte Volumentherapie: Durch einen passiven Beinhebeversuch (Passive-leg-raising-Test) kann mittels Autotransfusion ein endogener Volumenbolus rekrutiert werden [60].

Aktuelles HZV

Kontrolle

Bolusprinzip!

»nihil nocere«

Volumentoleranzgegeben?

Endpunkt: 10 %Anstieg HZV

»... Ich glaube, der Pat. braucht noch Volumen ...«

2019 Band 60 / 4 internistische praxis 12

werden. Auch mittels thorakalem Ultraschall kann eine pulmonale Überwässerung frühzeitig erkannt werden: im Verlauf vermehrt auftretende sog. B-Linien weisen darauf hin [72].

Alternativ kann auch im Rahmen eines invasi-ven Monitorings das extravasale Lungenwasser (Ex travasaler-Lungenwasser-Index, ELWI) über-wacht werden. Bei maschineller Beatmung muss von Beginn an auf eine möglichst lungenprotek-tive Beatmung geachtet werden. Auch hier wirkt sich eine zu liberale Volumentherapie negativ auf die Dauer der mechanischen Beatmung aus [73].

Vasoaktive Therapie

Der MAD für die Makroperfusion beträgt 65 mmHg [74]. Aufgrund der in der Sepsis zytokin- und endotoxinvermittelten Herabsetzung des sys-temisch-vaskulären Widerstandes (SVR) ist Nor-epinephrin mit seiner führenden α1-stimulieren-den Wirkung der initiale Vasopressor der Wahl für die meisten Patienten. Neben der vasokonstrik-tiven Eigenschaft besitzt Norepinephrin, wenn auch in weit geringerem Umfang im Vergleich zu Epinephrin, eine gewisse β-stimulierende und somit auch in dieser Situation nützliche leicht inotrope Wirkung (Tab. 4).

Nach den aktuellen Leitlinien stellt Vasopres-sin (antidiuretisches Hormon, ADH) mit einer Laufrate von bis zu 0,03 U/min die erste Eskala-tionsstufe bei nicht ausreichender Wirkung von

Aufgrund negativer Auswirkung auf die Nieren-funktion stellen kolloidale Volumenersatzlösun-gen auf Stärkebasis (HES) in der Sepsis keine Option mehr dar [68]. Aufgrund fehlender Daten zur Sicherheit sind auch gelatinebasierte Kol-loide sehr kritisch zu hinterfragen. Als Ersatz für die kolloidalen Lösungen steht aktuell in der Sepsis aus genannten Gründen lediglich Human-albumin zur Verfügung. Aber auch für Albumin konnte bisher, mit Ausnahme einer Subpopula-tion von Patienten mit schwerster Sepsis, keine Vorteile gezeigt werden [69, 70].

Bluttransfusionen in der SepsisBasierend auf randomisierten Studien und Richt-linien zur Transfusion von Blutprodukten ist die Transfusionsschwelle für Erythrozytenkonzen-trate bei kritisch kranken Patienten bei 7 g/dl anzusiedeln [71]. Ausnahmen sind der Verdacht auf das gleichzeitige Bestehen eines hämorrha-gischen Schocks mit zunächst isovolämem Blut-verlust oder die aktive Myokardischämie. Hier ist jedoch mehr aus rheologischen und weniger aus Überlegungen der Transfusion von »Sauer-stoffträgern« eine liberalere Transfusionspolitik zu verantworten.

Reflektierte Volumentherapie und lungen­protektive Beatmung zur Vermeidung eines Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS)Um eine Kompromittierung der pulmonalen Ka-pillarstrombahn (zytokinvermitteltes pulmonary leakage) als auch eine pulmonale Überwässerung unter Volumenbelastung zu erkennen, sollte die Sauerstoffsättigung engmaschig kontrolliert

Substanz/Rezeptor α1 α2 β1 β2

Epinephrin +++ +++ +++ +++

Norepinephrin +++ +++ ++ +

Dobutamin ++ x +++ ++

Tab. 4 | Vasoaktive (α-rezeptive) und inotrope (β-rezeptive) Substanzen zur Therapie der Sepsis

internistische praxis 2019 Band 60 / 4 13

einer Steigerung der Herzfrequenz zuungunsten einer diastolischen Füllung, einer oft proarrhyth-mogenen Wirkung und v. a. einer Steigerung des myokardialen Sauerstoffverbrauchs negative Auswirkungen haben.

Auch der Inodilatator Levosimendan wurde aufgrund seines katecholaminunabhängigen Wirkprofils, seiner geringeren Auswirkung auf die Herzfrequenz und den myokardialen Sau-erstoffverbrauch zur Therapie der septischen Kardiomyopathie eingesetzt, zeigt jedoch kei-nen Einfluss auf die Mortalität bei septischen Patienten [81].

Eine inotrope Therapie ist deshalb eine Einzel-fallentscheidung und sollte nur bei deutlich er-niedrigtem HZV erwogen werden.

Rescue­Optionen bei therapierefraktärem Schock

MethylenblauMethylenblau wirkt über eine Reduktion der NO-Produktion, über die Hemmung der löslichen Guanylatzyklase und der NO-Synthasen [82]. Einer überschießenden NO-Produktion in der Sepsis wird ein vasodilatatorischer Effekt zuge-schrieben. Obwohl dieser Effekt im klinischen Einsatz messbar ist, konnte bisher kein Einfluss auf die Mortalität gezeigt werden [83].

Hochdosis­Glucose­Insulin­KaliumHinter der Idee der Infusion eines hochdosierten Glucose-Insulin-Kalium-Gemischs steht die Ra-tionale einer insulinvermittelten myokardialen Energieversorgung zur Steigerung der Inotropie. Zu dieser Intervention mit klinisch bemerkbarem Effekt liegen jedoch keine randomisierten Daten vor [84].

Extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO)Der Einsatz einer veno-arteriellen ECMO in der Sepsis wird kontrovers diskutiert, kann jedoch in Einzelfällen bei Patienten mit deutlich redu-zierter links- oder rechtsventrikulärer Funktions-störung erwogen werden [85, 86].

Norepinephrin dar [75]. Bei weiterhin ausblei-bender Stabilisierung kann zur weiteren Eska-lation Epinephrin hinzugenommen werden. Bei steigender Norepinephrindosierung, spätestens bei Hinzunahme von Vasopressin, sollte eine supportive Steroidinfusion begonnen werden [76].

Auch bei dem Fehlen einer ausgeprägten Hypo-tonie kann eine α1-Stimulation zu einer Erhö-hung des Venentonus führen und somit zu einer Verbesserung des venösen Rückflusses.

Die frühzeitige Hinzunahme von Vasopressin kann auch bei ausgeprägter metabolischer Azi-dose notwendig werden, da sich der Wirkmecha-nismus im Vergleich zu Norepinephrin weniger pH-abhängig darstellt. Eine positive Auswirkung auf kardiale Ischämieparameter oder die Morta-lität konnte für diese Kombinationstherapie je-doch nicht gezeigt werden [77].

Auch das synthetische, lang wirksame Analogon von Vasopressin – Terlipressin – kann z. B. bei nicht ausreichender Verfügbarkeit von Vasopres-sin eingesetzt werden. Wie bei allen V1-Agonisten ist jedoch auch hier eine Kompromittierung der Perfusion im Splanchnikus- und Koronarstromge-biet via peripheren bzw. zentralen V1-Rezeptoren zu berücksichtigen [78, 79]. Insbesondere ist das Auftreten akraler Nekrosen – oft zusammen mit einer DIC-Komponente – eine gefürchtete Komplikation.

Inotrope Therapie zur Steigerung des HZV

Eine inotrope Therapie scheint bei Patienten im refraktären Schock, die aufgrund vorbestehen-der Komorbidität oder einer ausgeprägten sep-tischen Kardiomyopathie auch ein verringertes HZV aufweisen, gerechtfertigt zu sein. Es zeigt sich jedoch, dass eine Erhöhung des Sauer-stoffangebotes durch ein erhöhtes HZV im septi-schen Schock nicht zwangsläufig mit einer höhe-ren Sauerstoffverwertung in der Mikrozirkulation verbunden ist [80]. Inotropika wie Dobutamin können darüber hinaus aufgrund einer peripher vasodilatatorischen Wirkung (»Inodilatator«),

2019 Band 60 / 4 internistische praxis 14

• Immunsuppression– Chronische Erkrankungen (z.B. Diabetes,

Leberzirrhose, chronisches Nierenversa-gen)

– Vortherapie mit Zytostatika, Steroiden, Biologicals

– Vorbestehende Kolonisierung (z.B. Methi-cillin-resistenter Staphylokokkus aureus [MRSA], Vancomycin-resistente Enterokok-ken [VRE])

– Kontakt und Dauer mit inländischen oder ausländischen Gesundheitssystemen

Die empirische Therapie der fulminanten Sepsis ohne sicheren FokusDie Wahl der empirischen Antibiotika in der Ini-tialphase bei unbekanntem Keim oder Fokus ist in der Regel komplex und sollte die Ana mnese (s. »Besonderheiten bei der Anamnese des sep-tischen Patienten«) des Patienten, Komorbi-ditäten wie eine mögliche Immunsuppression, den Ort des Erwerbs der Infektion (ambulant vs. nosokomial), Vortherapien und vorbestehende Infektionen berücksichtigen. Vorbestehende antibiotische Therapien erhöhen die Mortalität infolge einer gramnegativen Sepsis [91].

Die richtige Dosierung ist beim septischen Patient eine HerausforderungNicht nur die richtige Substanzwahl, sondern auch die richtige Dosierung in der Sepsis stellt eine Herausforderung für den Kliniker dar.

Eine erfolgreiche antibiotische Therapie bedarf einer ausreichend hohen Konzentration an der Stelle der Infektion, um entsprechend wirken zu können. Je nach Substanzklasse haben Antibioti-ka unterschiedliche Kinetiken, die berücksichtigt werden müssen, um eine hohe Wirksamkeit zu er-reichen. So wirken z. B. Aminoglykoside über Spit-zenspiegel, β-Lactame dagegen über die Zeit der Konzentration über der minimalen Hemmschwelle (MHK). Das Zusammenspiel dieser Faktoren spie-gelt sich in dem Verhältnis von Pharmakokinetik und Pharmakodynamik wider (PK/PD). Viele PK/PD-Konzepte basieren jedoch auf Untersuchungen in Tiermodellen oder an gesunden Probanden. Für kritisch kranke Intensivpatienten gibt es jedoch z. T. noch zu wenig Erfahrung [92].

Antibiotische Therapie

Die Wahl der empirischen AntibioseBei der Wahl und dem Timing der initialen an-tibiotischen Therapie gilt der Therapiegrundsatz »Hit it early, hit it hard«. Der erste Teil der Aus-sage »hit it early« ist uneingeschränkt zu un-terstützen. Jede Verzögerung der Erstgabe eines Antibiotikums ist mit einer signifikanten Zunah-me der Sterblichkeit verbunden [57, 87, 88].

Der zweite Teil der Aussage ist hingegen zu re-lativieren, dass mit »hit it hard« nicht unbe-dingt nur aus ABS-Überlegungen eine Antibiose mit einer breitestmöglichen Abdeckung gewählt werden sollte, sondern auch die damit in Kauf genommene Toxizität sowie die Möglichkeit ei-ner Resistenzentwicklung berücksichtigt werden sollten.

Viele Fachgesellschaften empfehlen bei bekann-tem Fokus oder Keim in entsprechenden Leitli-nien eine zielgerichtete Antibiotikatherapie, so z. B. bei der ambulant erworbenen Pneumonie [89] oder der Endokarditis [90].

Überlegungen zur Wahl der empirischen AntibioseBei der Wahl der empirischen bzw. kalkulierten Antibiotikatherapie sollten folgende Überlegun-gen miteinbezogen werden:

• Der vermutete Fokus und • die Pharmakokinetik-(PK-) und • Pharmakodynamik-(PD-)Eigenschaften der

einzelnen Antibiotika, diese Stelle mit aus-reichender Konzentration zu erreichen.

• Die lokale Keim- und Resistenzstatistik• Vorliegen von Faktoren, die das Immunsys-

tem kompromittieren: – Neutropenie– Z. n. Splenektomie oder funktioneller As-

plenie– Erworbene (z. B. HIV) und angeborene Im-

munschwächen– Primärer und sekundärer Mangel von Im-

munglobulinen

internistische praxis 2019 Band 60 / 4 15

die Wahrscheinlichkeit einer Infektion mit fol-genden Keimen berücksichtig werden:• Infektion mit grampositiven Keimen

(Enterokokken, CNS, Staphylococcus aureus (MSSA/MRSA)

• Gramnegative Problemkeime, z. B. Pseudo-monas aeruginosa

• »Atypische« Erreger, z. B. Legionellen oder Pilzinfektionen

Besonderes Augenmerk für die initiale Sub-stanzwahl gilt Patienten, die ein Risiko für die Infektion mit multiresistenten Erregern (MRE) besitzen. Hier können insbesondere die Ana-mnese und mikrobiologische Vorbefunde wichti-ge Hinweise geben. Nachdem das Auftreten von MRSA in den letzten Jahren stagniert bzw. sogar rückläufig ist, machen im klinischen Alltag zu-nehmend gramnegative MRE und VRE Probleme (Tab. 5).

Die adäquate empirische Therapie: Wahl des Antibiotika­Regimes nach individuellem Risiko und lokaler KeimstatistikDie Grundlage zur Risikoabschätzung für eine In-fektion mit einem der genannten Problemkeime ist eine regelmäßige lokale Resistenzstatistik.

Wenn eine Infektion mit Pseudomonas unwahr-scheinlich ist, kann die empirische Therapie im septischen Schock mit einem Cephalosporin der 3. Generation mit hoher β-Laktamase-Stabili-tät, wie z. B. Ceftriaxon oder Cefotaxim, begon-

Bei der initialen Dosierung ist zu beachten, dass eventuell bereits oder absehbar eine Nieren- oder Leberfunktionsverschlechterung besteht, jedoch aufgrund von PK/PD-Überlegungen die Erstgabe der Antibiotikatherapie nicht nierenadaptiert erfolgen sollte, um anfänglich auch hohe Gewe-bekonzentration zu erreichen. Im Gegenteil, es müssen Faktoren wie das Phänomen der renalen Hyperfiltration und ein erhöhtes Verteilungsvo-lumen unter Volumentherapie und gleichzeitigem »Capillary Leakage« sowie eine dadurch reduzier-te Plasmaeiweißbindung (Hypalbuminämie) be-rücksichtigt werden [93, 94]. Insbesondere unter Nierenersatzverfahren wie CVVH (kontinuierliche venovenöse Hämofil tration) oder SLEDD (slow extended daily dialysis) gibt es zu vielen Anti-biotika nur sehr begrenzte Daten zur Dosierung.

Individuelle Dosierung nach Spiegelbestim­mungen und Aspekten von Pharmakodyna­mik und Pharmakokinetik (PK/PD)Aus diesem Grund und aus Gründen der opti-malen Dosierungen empfiehlt sich die Betreu-ung kritisch kranker Patienten durch ein Anti-biotic-Stewardship-Team bestehend aus einem Intensivmediziner, Infektiologen, Fachapotheker und Mikrobiologen [95, 96].

Die adäquate empirische Therapie: Identifi­kation von Risikopatienten für Problemkei­me und multiresistente ErregerUm eine adäquate empirische oder kalkulierte Therapie zu gewährleisten, muss in erster Linie

3-MRGN Enterobacteriacae E. coli, E. cloacae, Klebsiellen

3-MRGN Nonfermenter Pseudomonas, Acinetobacter

4-MRGN Enterobacteriacae Klebsiellen

4-MRGN Nonfermenter Pseudomonas, Acinetobacter

Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) E. faecium

Tab. 5 | Gramnegative und grampositive »Problemkeime«

MRGN = Multiresistente gramnegative Erreger

2019 Band 60 / 4 internistische praxis 16

jedoch muss insbesondere bei diesem oft im MRE-Screening miterfassten Keim eine asym-ptomatische Kolonisierung von einer invasiven Infektion differenziert werden.

Bei einem Verdacht auf eine invasive VRE-Infek-tion muss dieses Risiko anstatt mit Vancomycin mit Linezolid – oder je nach prävalentem Klon – Teicoplanin abgedeckt werden.

Bei Verdacht auf das Vorliegen eines 3-MRGN (multiresistente gramnegative Bakterien mit Resistenz gegen 3 der 4 Antibiotikagruppen) bleibt bis zur Resistenztestung die Alternative des Carbapenems. Eine empirische Therapie zur 4-MRGN-Abdeckung (multiresistente gramnega-tive Bakterien mit Resistenz gegen 4 der 4 Anti-biotikagruppen) mit einem Reserveantibiotikum wie z. B. Colistin sollte im empirischen Setting nur in sehr wenigen Einzelfällen notwendig sein. Die Abdeckung »atypischer« Erreger mit einem Fluorchinolon kann im Falle von Legionellen bei einer fulminant verlaufenden Pneumonie wichtig sein (Levofloxacin), ansonsten ist eine Abdeckung »atypischer Erreger« bei einer fulmi-nanten Sepsis ohne Fokus nicht standardmäßig durchzuführen.

Die adäquate antibiotische Therapie: frühe Deeskalation und möglichst kurze Therapie­dauerZum einen ist eine frühzeitige Deeskalation des Antibiotikums mit einem verkürzten Kranken-hausaufenthalt verbunden, zum anderen erhöht eine unnötig lange Antibiotikatherapie die Wahr-scheinlichkeit einer zweiten septischen Episode sowie einer Clostridieninfektion [97, 98].

Darüber hinaus gilt es, die möglichen uner-wünschten Wirkungen im Sinne von weiterer Organtoxizität (Nieren- und Leberfunktion, En-zephalopathie) zu minimieren. Generelle Emp-fehlungen für die Therapiedauer der Antibiose können im septischen Schock nicht gegeben werden und sollten täglich nach dem klinischen Verlauf reevaluiert oder in ein ABS-Konzept, z. B. mittels PCT-Verlaufskontrollen, eingebun-den werden. Laufzeiten über 7–10 Tage sollten kritisch hinterfragt werden.

nen werden. Alternativ kann ein β-Laktam mit β-Laktamase-Inhibitor wie z. B. Piperacillin-Ta-zobactam eingesetzt werden, das auch eine gute Wirksamkeit im grampositiven und anaeroben Bereich besitzt.

Falls Pseudomonas ein möglicher Erreger ist, kön-nen Cephalosporine mit Pseudomonaden-Wirk-samkeit, wie z. B. Ceftazidim oder Cefepim, eingesetzt werden oder ein Carbapenem (Imipe-nem, Meropenem). Angesichts der neuerlichen Resistenzentwicklungen sollten Carbapeneme jedoch trotz der breiten Verfügbarkeit und guten Verträglichkeit weiterhin als Reserveantibiotika angesehen und entsprechend eingesetzt werden.

Es gibt Hinweise, dass sich bei dem Verdacht auf eine schwere Pseudomonadeninfektion eine Kombinationstherapie mit einem Fluorchinolon positiv auswirkt. Für eine Kombination mit ei-nem Aminoglykosid ist die Studienlage jedoch kontrovers. Die Vorteile einer (Kombinations-)Therapie liegen in ihrer raschen und stark bak-teriziden Wirkung.

Auch wenn die Kombinationstherapie im Sinne eines Synergismus der Antibiotika wahrschein-lich überschätzt wird und sich möglicherwei-se auch negativ auf die Resistenzentwicklung auswirkt, wird durch die Kombination von Anti-biotika zweier Substanzklassen die Wahrschein-lichkeit erhöht, mit der empirischen Antibioti-katherapie resistenzgerecht zu therapieren. Ein Beispiel hierfür ist etwa Pseudomonas aerugino-sa, das je nach lokaler Resistenzstatistik jeweils in ca. 20–25 % der Fälle Resistenzen auf Pipera-cillin-Tazobactam, Ceftazidim oder Ciprofloxacin aufweisen kann.

Bei Verdacht auf Infektion mit einem grampositi-ven Erreger wie MRSA, CNS oder Enterokokken soll-te das Spektrum um Vancomycin erweitert werden.

Eine Kombination von Piperacillin-Tazobactam mit Vancomycin sollte jedoch aus Gründen einer verstärkten Nephrotoxizität vermieden werden.

Bei aktuell regional z. T. hoher Prävalenz von VRE muss dieses Risiko berücksichtigt werden,

internistische praxis 2019 Band 60 / 4 17

Kapillaren sind in klinischer Erprobung, jedoch nach den aktuellen Leitlinien aufgrund mangeln-der Datenlage nicht empfohlen [76].

Der überlebende Patient bedarf einer sorgfältigen NachsorgeIn einer retrospektiven Registerstudie zeig-te sich, dass ca. 60 % der Überlebenden einer schweren Sepsis innerhalb der ersten 8 Jahre entweder eine erneute schwere Sepsis entwi-ckelten oder an einer erneuten Sepsis verstar-ben [105].

� Ausblick

Die alleinige Optimierung – oder gar Supranor-malisierung – der makrohämodynamischen Pa-rameter in der Sepsis nach EGDT alleine zeigte keinen positiven Effekt auf die Organdysfunk-tion [24, 52, 106]. Bei aufrechterhaltener Ma-krohämodynamik und dem Fehlen einer »Sau-erstoffschuld« – einem mittlerweile im Modell der Sepsis zu verwerfenden Konzept – wurde die Ursachenforschung der Organdysfunktion in der Sepsis zunehmend auf den Bereich von Mikroper-fusionsstörungen ausgeweitet. Aber auch bei er-haltener Makro- und Mikroperfusion zeigen sich in der Sepsis tiefgreifende metabolische Störun-gen. Diese Erkenntnisse erweiterten in den letz-ten Jahren erneut den Blick auf die Sepsis. Auch die zunehmende Identifizierung von Subpopula-tionen septischer Patienten innerhalb großer Re-gister zeigt die Notwendigkeit einer differenzier-ten Herangehensweise an eine sich hinsichtlich Ätiologie und Verlauf zunehmend als heterogen darstellende Entität. In diesem Zusammenhang wurde der Begriff der metabolischen Sepsisthe-rapie geprägt (»Metabolic Resuscitation«).

Somit ergeben sich für den Kliniker drei zu bearbeitende Felder in der Therapie der Sep-sis (Abb. 3): Eine maßvolle Optimierung der Makrohämodynamik ohne unnötige Kompro-mittierung der Mikroperfusion durch eine über-schießende Volumentherapie und als Drittes die Berücksichtigung der metabolischen Störungen auf molekularer Ebene. Interessante Interaktio-nen sind hier z. B. die negativen Auswirkungen

Empirische antimykotische Therapie

In einer Studie von kritisch kranken, nicht neutropenen Patienten, die mindestens 5 Tage invasiv beatmet wurden, zeigte sich, dass eine empirische Antimykotikatherapie (meist Fluco-nazol) nicht mit einer verminderten Mortalität verbunden ist [99].

Auch neutropene septische [100] und bereits candidabesiedelte Patienten mit schwerer Sep-sis profitieren nicht von einer empirischen an-timykotischen Therapie [101]. Somit ist eine routinemäßige antimykotische Therapie auch im septischen Schock im Allgemeinen nicht ge-rechtfertigt.

Supportive Therapie im Septischen Schock

SteroideDer Einsatz von Steroiden in der Sepsis wird kontrovers diskutiert. Patienten mit einer Sepsis profitieren nicht von dem Einsatz von Steroiden zur Progressionsvermeidung in einen septischen Schock [102]. Bei der aktuellen Studienlage kann der Einsatz von Steroiden nur im therapie-refraktären septischen Schock empfohlen werden [103].

BlutzuckereinstellungEine aggressive Blutzuckereinstellung von Pa-tienten mit einer Sepsis mittels Insulin zeigte keinen Überlebensvorteil, sondern im Gegenteil eine Gefährdung durch Hypoglykämie-Episoden. Deshalb ist eine liberale Blutzuckereinstellung (180 mg/dl) ausreichend.

AntikoagulationIn Abhängigkeit von der Ausprägung einer DIC und vom individuellen Blutungsrisiko ist eine prophylaktische Antikoagulation möglicherweise mit einem Vorteil verbunden [104], eine generel-le Empfehlung gibt die aktuelle Sepsis-Leitlinie jedoch nicht [76].

»Blutreinigungsverfahren« in der SepsisBlutreinigungssysteme wie Zytokinfilter oder Hämo perfusion über polymyxinbeschichtete

2019 Band 60 / 4 internistische praxis 18

Ernüchterungen heraus mit entsprechend diffe-renzierter Betrachtungsweise geplant werden.

� Zusammenfassung

Im Jahr 2016 definierte die dritte Internatio-nale Konsensusdefinition (Sepsis-3) die Sepsis als lebensbedrohliche Organfunktionsstörung, die durch eine fehlregulierte Wirtsreaktion auf eine Infektion verursacht wird. Eine Sepsis kann sich primär als septischer Schock präsentieren oder in einen septischen Schock fortschreiten. Sowohl die Sepsis als auch der septische Schock sind weltweit die Hauptursachen für Morbidität und Mortalität und immer noch mit einer inak-zeptabel hohen Mortalität verbunden. Daher ist es von äußerster Wichtigkeit, eine Sepsis oder einen septischen Schock frühzeitig von einer un-komplizierten Infektion zu unterscheiden. Eine sofortige und adäquate Fokuskontrolle, schnelle Antibiotikatherapie und hämodynamische Un-terstützung mittels Flüssigkeits- und Vasopres-sortherapie sind von herausragender Wichtigkeit. Zeitpunkt und Umfang dieser Maßnahmen wer-

einer inadäquaten antibiotischen Therapie auch auf die Metabolik der eukaryotischen Zelle und die Beeinflussung des Mikrobioms. Ein interes-santer Ansatz stellt eine supportive Therapie mit Vitamin B1 und Vitamin C dar. Vitamin B1 ist ein wichtiger Faktor der Laktatdehydrogena-se und Vitamin C ein wichtiges Substrat in der Katecholaminbiosynthese, welches möglicher-weise zu einem »Ankoppeln« der Metabolik in der Sepsis führt [107]. Aus einem Modell ei-ner hierarchischen, sequentiellen Hintereinan-derschaltung dieser drei großen »Räder« kann abgeleitet werden, dass der alleinige Fokus auf eines dieser Felder nicht von Erfolg gekrönt sein kann. Zunehmende Erkenntnisse über eine heterogene Verteilung dieser Störungen in der Gesamtpopulation septischer Patienten erklären, warum singuläre, undifferenzierte Maßnahmen in der Sepsistherapie nicht zum Ziel führen können und auch große randomisierte Studien zur Sepsis in den letzten Jahren oft zu einem negativen Ergebnis führten; z. T. mit der Konsequenz, dass vielleicht für Subpopulationen nützliche Therapi-en »verloren« gingen. Es besteht die Hoffnung, dass zukünftige Studien aus dieser bisherigen

Makrohämodynamik

Mikroperfusion

Metabolik

Ausreichender Perfusionsdruck Adäquate Volumentherapie In ausgewählten Fällen Inotropie Rescue-Option ECMO?

Adäquate Volumentherapie Frühzeitige De-resuscitation/Negativbilanz Therapie DIC Optimierung Rheologie

Endokrinologische Intervention (Steroid) Vermeidung inadäquater Antibiose Vitamine, Kofaktoren Vermeidung pharmak. Toxizität

Abb. 3 | Die 3 Felder der Sepsistherapie

internistische praxis 2019 Band 60 / 4 19

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den aktuell jedoch kontrovers diskutiert. In letz-ter Zeit gibt es immer mehr Bestrebungen, auch die negativen Auswirkungen der Sepsis und des septischen Schocks auf die Mikrozirkulation, die Metabolik und das Immunsystem zu verstehen und gezielt zu behandeln.

Räpple D, Schilling T:Sepsis and septic shock

Summary: In 2016, the third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3), redefined sepsis as a »life-threatening organ dysfunction caused by dysregulated host response to infection«. Sepsis can initially present as or progress to septic shock. Sepsis and septic shock are major causes of morbidity and mortality worldwide and still associated with an unacceptably high mortality. Therefore, it is from outmost importance to early differentiate sepsis from an uncomplicated infection. Early and adequate focus control, prompt antibiotic therapy and hemodynamic support by fluid resuscitation and vasopressor infusion are the mainstays of sepsis therapy. Timing and amount of these measures are controversially discussed. Recently there has been emerging evidence of targeting the microcirculatory, metabolic and immunological abnormalities in sepsis.

Keywords: sepsis – septic shock – Sepsis-3 – antibiotic therapy – vasopressor therapy

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Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass bei der Erstellung des Beitrags keine Interessen-konflikte im Sinne der Empfehlungen des Inter-national Committee of Medical Journal Editors bestanden.

Dr. Daniel RäppleInternistische Intensivstation A4

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Kriegsbergstraße 6070174 Stuttgart

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