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Herstellung bestandsspezifischer Impfstoffe und rechtliche

Grundlagen

Dr. med. vet. Astrid Weiss

Institut für Öffentliches VeterinärwesenVeterinärmedizinische Universität Wien

BS-Immun GmbHVeterinärlabor für bestandsspezifische Impfstoffe und

Autovakzinen

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Definition

bestandsspezifischer Impfstoff (b.I.)

„inaktivierter Impfstoff, der unter Verwendung eines aus einem bestimmten Bestand oder von einem Tier isolierten Krankheitserregers hergestellt wurde und nur in diesem Bestand oder an diesem Tier angewendet wird“

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Begriffsbestimmung

Autovakzine, autogene Vakzine

(engl. autogenous vaccine, autovaccine) bezieht sich auf Einzeltier v.a. therapeutischer Einsatz

bestandsspezifische, stallspezifische Vakzine

(engl. autogenous vaccine, farm specific vaccine)

bezieht sich auf Tierbestand v.a. prophylaktischer Einsatz

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Was sind b.I.?

• abgetötete Ganzzellvakzinen, Bacterine eines Erregerstamms oder Mischung abgetöteter Erreger verschiedener,

häufig bei Infektionen gefundener Stämme

• Toxoidvakzine

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Krankheitserreger

Bakterien

E. coli, Clostridien, Pasteurellen, Staphylococcen, Streptococcen, Haemophilus sp., Actinobacillus pleuropneumoniae, Ornithobacterium rhinotracheale, Anaerobier, Mycoplasmen ...

Viren

Papillomaviren Pilze

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Indikation für b.I.

• kommerzielle Vakzine nicht vorhanden

• Erreger in verschiedenen Serotypen – keine Kreuzimmunität

• Erreger mit hoher, genetischer Variabilität

• MIMS / MUMS minor indication -use / minor species

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Vorteile

• individuelle Problembehandlung durch maßgeschneiderten Impfstoff

• Anpassung der Impfstoffzusammensetzung an geändertes Keimspektrum

• keine Wartezeit

• geringerer Medikamentenaufwand

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Nachteile

• keine Unbedenklichkeits- und Wirksamkeitsprüfung

• Herstellung zeitintensiv (3 - 6 Wochen)

• keine Adjuvanzienforschung

• Haltbarkeit mit 6 Monaten begrenzt

• großteils auf bakterielle Erreger beschränkt

• Isolierung ätiologischer Erreger nötig

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Voraussetzungen und Ablauf

Probenahme

Einsatz

Herstellung

Diagnostik

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Probenahme• Zeitpunkt

im Verlauf einer Erkrankung im Verlauf der Therapie, z.B.: vor Einsatz von

Antibiotika Eintreffen im Diagnostiklabor

• Art und Weise aseptische Entnahme in ausreichender Anzahl Tupfer, Blut; patho-anatomische Untersuchung sterile, dichte Gefäße

• Transportbedingungen

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Diagnostik

• ätiologisch relevante Keime isolieren Verdachtsdiagnose

Charakterisierung der Keime z.B.: Serotyp-Bestimmung, Toxinnachweis

Spektrum durch kommerzielle Vakzine abgedeckt

Spektrum neu im Betrieb oder geändert

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Herstellungsprinzip

Kontrolle

Inaktivierung

Reinkultur

Vermehrung

Abfüllung

Bestimmung der Keimzahl

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Herstellung

Produktionvorbereitende Maßnahmen

In-Prozess-Kontrollen

ReinheitsprüfungVorkulturSterilisation von

Mehrweggebinden

Bereitung sterilerNährmedien

Kultivierung

Inaktivierung

Reinkultur

InaktivierungZugabe von

Formalin/Hitze

Bestimmungder Keimzahl

Prüfung derInaktivierung

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Zentrifugieren

Waschen

ReinheitsprüfungResuspendieren

Herstellung derWaschlösung

Vorbereitung desAdjuvans

Mischen

Adsorbieren

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Adjuvanzien• Mineralgele

Aluminiumhydroxid, Aluminiumphosphat Depotwirkung, Katabolismus des Ag Vorteile: gut verträglich, Schlachtkörperqualität nicht

beeinflusst, kostengünstig

• Ölemulsionen Freund‘s (in)komplettes Adjuvans, Paraffin lokale chronische Entzündungsreaktion, Depot Vorteil: humorale und zelluläre Immunität Nachteil: lokale, systemische Reaktion,

Schlachtkörperqualität negativ beeinflusst

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Konservierung

Vorbereitung derEndgebinde

Abfüllung

Etikettierung

Verpackung

Freigabe

Versand

Vorbereitung desKonservierungsmittels

SterilitätsprüfungSterilitätsprüfung

Sichtkontrolle

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Rechtliche Grundlagen

bisherige Situation in Österreich

§ Arzneimittelgesetz AMG gültig

§ keine Zulassungspflicht nach § 7 (6) AMG

§ sieht in puncto Herstellung keine Ausnahmeregelung für b.I. vor

§ Herstellung daher auch für b.I. in Arzneimittelbetriebsordnung AMBO

geregelt

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Auswirkungen auf Herstellung b.I.

Pharmazeutische Qualitätssicherung

Gute Herstellungspraxis GMP

Gute Vertriebspraxis GDP

Produktion b.I. praktisch unmöglich

österreichischer Bedarf wird importiert, Sonderimport (Einfuhrbewilligung nach

Arzneiwareneinfuhrgesetz) aus Ländern mit spezifischer Regelung

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Rechtliche Voraussetzungen

• EU

Richtlinie 2001/82/EG Tierarzneimittelkodex Artikel 3, 2. nimmt „inaktivierte, immunologische

Tierarzneimittel....“ aus Artikel 4 (1) nimmt „nicht inaktivierte...“ aus

• Österreich

Bestandsspezifische Impfstoffe – Betriebsordnung

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Betriebsordnung• Geltungsbereich für Betriebe, die b.I.

herstellen, kontrollieren oder in Verkehr bringen

• Begriffsbestimmungen

bestandsspezifischer Impfstoff

„inaktivierter Impfstoff, der unter Verwendung eines aus einem bestimmten Bestand oder von einem Tier isolierten Krankheitserregers hergestellt wurde und nur in diesem Bestand oder an diesem Tier angewendet wird“

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Betriebsordnung

• Betriebsorganisation, Personal

• HerstellungsleiterIn abgeschlossenes Studium und mindestens zweijährige qualifizierte Tätigkeit in

der veterinärmedizinischen Mikrobiologie

• KontrolllaborleiterIn Personalunion von KontrolllaborleiterIn und

HerstellungsleiterIn nicht zulässig

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Betriebsordnung Betriebsräume, Ausrüstung, Reinigung

räumliche Trennung von anderen arzneimittelrechtlichen Herstellschritten und von veterinärmedizinischen Tätigkeiten

keine widmungswidrige Verwendung Labor Sicherheitsstufe 2 – Arbeiten mit

lebenden, tierpathogenen Keimen (lt. VO biologische Arbeitsstoffe)

Abfüllen in Sterilwerkbank Hygieneprogramm

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Betriebsordnung

• Herstellung Standardverfahren Hilfs- und Zusatzstoffe Tab. 1 EG VO Nr.

470/2009, keine Rückstandshöchstwerte Substrate nach Monographie „Impfstoffe für

Tiere“ des europ. Arzneibuchs (Ausnahmen) Höchstwerte für Formalin Standardarbeitsvorschriften (SOPs) Wägeoperationen nach Vier-Augen-Prinzip

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Betriebsordnung

• Risikoanalyse

• Qualitätskontrolle Qualitätskontrollplan Haltbarkeit maximal sechs Monate ab Abfüllung Sterilitätsprüfung Referenzproben

Kennzeichnung Behältnis / Begleitschreiben

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Betriebsordnung

• Dokumentation Herstellungsprotokoll pro Charge Herkunft und Abgabe der Keime Rückverfolgbarkeit jeder Charge

• Prüfvorschrift

• Wartungs- und Kalibrierungsprogramm

• Lagerung und Transport

• Beanstandungen und Produktrückruf

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Bedeutung für Hersteller

• Ansuchen um eigene Betriebsbewilligung nach der Betriebsordnung für b.I.

z.B.: Hersteller mit Bewilligung nach § 63 AMG

• Inspektion durch Behörde (AGES)

• keine Zulassungspflicht

• keine staatliche Chargenprüfung

• keine GMP-Anforderungen

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Vergleich

Deutschland

Tierimpfstoff-Verordnung bzw. Tierseuchengesetz

• keine Zulassung

• keine staatliche Chargenprüfung

• keine GMP-Anforderungen

• Herstellungserlaubnis von zuständiger Landesbehörde

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Vorteile inländischerProduktion

• Kontrolle obliegt österreichischen Behörden

• Reduktion von Transportwegen, -zeiten und -kosten

• Sonderimport entfällt

• guter Kontakt des Tierarztes mit Hersteller und Diagnostiklabor

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