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Wolfram JochumInstitut für Pathologie

Kantonsspital St.Gallenwolfram.jochum@kssg.ch

Gastrointestinaler Stromatumor (GIST)

Grundlagen und pathologische Diagnostik

Mesenchymaler Tumor, der von den Cajal-Zellen des GI-Trakts ausgeht

Lokalisation: Meistens im Magen (50-60%), weniger häufig im Dünndarm (20-30%), selten in Kolon/Rektum (5-10%), sehr selten im Ösophagus oder primär im Omentum

Alter: Median 60-65 Jahre Geschlechtsverteilung: M ~ F Klinik: Polyp (Zufallsbefund),

Blutung, mechanischer Ileus

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Gastrointestinaler Stromatumor

B2005.21925

Gastrointestinaler StromatumorPathologie

Spindelzellig (70%)

Epitheloid (20%) Gemischt (10%)

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Gastrointestinaler StromatumorPathologie

Marker Häufigkeit

KIT (CD117)(membranständig, zytoplasmatisch, perinukleär punktförmig)

97%

DOG1 (Anoctamin-1) 97%

CD34 60-70%

SMA 30-40%

S100 5%

Desmin 1-2%

DD: andere mesenchymale Tumoren des GI-Trakts (Leiomyom, Leiomyosarkom, Schwannom, etc.)

Variabel In 10-20% bereits bei Diagnosestellung

Metastasen (Bauchraum, Leber) Selten Lymphknoten-Metastasen (1%) und

Ausbreitung über den Bauchraum hinaus

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Gastrointestinaler StromatumorBiologisches Verhalten

Risikostratifizierung anhand von klinischen-morphologischen Prognosefaktoren

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Risikogruppe für Rezidiv/Metastasierung

Tumorgrösse

(cm)

Mitotische Aktivität

(Mitosen/50 HPF *)

Rezidivfreies Überleben (10

Jahre)

Sehr niedrig < 2 < 5 98.3 %

Niedrig 2–5 < 5 88.2 %

Intermediär < 5 6–10 79.8 %

5–10 < 5

Hoch > 5 > 5 30.8 %

> 10 Jede Mitoserate

Jede Grösse

> 10

Gastrointestinaler StromatumorRisikostratifizierung gemäss

NIH Konsensus Kriterien (2002)

Fletcher CD et al. Hum Pathol 33: 459-465 (2002)Joensuu H et al. Lancet Oncol 13:265-274 (2012) Joensuu H. Nat Rev Clin Oncol 9:351-358 (2012)

* Keine Definition der Grösse eines HPF

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Parameter Risiko für progressive Erkrankung/Metastasierung

Risiko-gruppe

Tumorgrösse(cm)

Mitosenpro 50 HPF

Magen DuodenumJejunum,

IleumRektum

1 ≤ 2 ≤ 5Kein(0%)

Kein(0%)

Kein(0%)

Kein(0%)

2 > 2 ≤ 5 ≤ 5Sehr

niedrig(1,9%)

Niedrig(8,3%)

Niedrig(4,3%)

Niedrig(8,5%)

3a > 5 ≤ 10 ≤ 5Niedrig(3,6%)

Hoch(34%)

Intermediär(24%)

Hoch(57%)

3b > 10 ≤ 5Intermediä

r(12%)

Hoch(34%)

Hoch(52%)

Hoch(57%)

4 ≤ 2 > 5Kein(0%)

?Hoch(50%)

Hoch(54%)

5 > 2 ≤ 5 > 5Intermediä

r(16%)

Hoch(50%)

Hoch(73%)

Hoch(52%)

6a > 5 ≤ 10 > 5Hoch(55%)

Hoch(86%)

Hoch(85%)

Hoch(71%)

6b > 10 > 5(Hoch)86%

Hoch(86%)

Hoch(90%)

Hoch(71%)

Gastrointestinaler StromatumorRisikostratifizierung gemäss AFIP Kriterien

(2006)

Miettinen M, Lasota J. Sem Diagn Pathol 23:70-83 (2006)

Gastrointestinaler Stromatumor Pathogenese

Konstitutive Tyrosinkinase-Aktivierung

KIT Mutation (~85%)oder

PDGFRA Mutation (~5%)

Verlust von Chr. 22q, 1p (NF2), 9p, 11p

Weitere genetischeVeränderungen

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BRAF (1%)Funktionsverlust des SDH Komplex (Magen-GIST)

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Gen Domäne Exon* Häufigkeit Prädiktive Bedeutung

KIT EC 8 <<1%

EC 9 10% Partielle Imatinib-Resistenz (Dosissteigerung)

JM 11 70% Imatinib-Sensitivität

TK1 13 1% Imatinib-SensitivitätSekundäre Imatinib-Resistenz

TK2 17 1% Non-D816V: Imatinib-SensitivitätD816V: Imatinib-Resistenz

PDGFRA JM 12 1%

TK1 14 <1%

TK2 18 5% Non-D842V: Imatinib-SensitivitätD842V: Imatinib-Resistenz

Gastrointestinaler StromatumorKIT/PDGFRA Mutationen

* Mutationstypen: Substitution, Deletion/Insertion, DuplikationMiettinen M, Lasota J. Gastroenterol Clin N Am 42: 399-415 (2013)

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Sunitinib (SU), Sorafenib (SOR), Nilotinib (NIL), Dasatinib, Regorafenib, etc.

Gastrointestinaler StromatumorKIT Mutationen und Medikamenten-

Sensitivität

Corless CL et al. Nat Rev Cancer 11:865-878 (2011)

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H&E gefärbter Schnitt und Paraffinblock mit Tumorgewebe

DNA-Extraktion aus Tumorzellen

PCR basierte Amplifikation des sog. «GIST Panels»

KIT Exon 9/11, PDGFRA Exon 18

Sequenzierung (Sanger) der PCR Produkte

Sequenzanalyse mit Datenbankvergleich (Ensembl, COSMIC)

Annotation der Sequenzvariante gemäss HGVS Regeln

Gastrointestinaler StromatumorMolekulare Diagnostik

Zielsetzung: Nachweis der häufigsten KIT/PDGFRA Mutationen assoziiert mit Imatinib-Sensitivität/Resistenz

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Punktmutation c.1669T>ASubstitution p.W557R

Assoziiert mit Imatinib-Sensitivität

Gastrointestinaler StromatumorMolekulare Diagnostik

Mutation in KIT Exon 11

C2011.738

B2011.56335

CD117+, DOG1+Dm: 9 cm

Mitosen: 5/50 HPF

74-jährige Frau mit Anämie, endoskopisch gestielter Tumor im Magenkorpus

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Am Biopsiematerial: Etablierung einer definitiven Diagnose

Am Resektat: Risikostratifizierung, TNM-Stadium

Nachweis von KIT/PDGFRA Mutationen hinsichtlich Imatinib-Sensitivität/Resistenz und biologischem Verhalten (auch an archiviertem Paraffin-eingebettetem Material möglich !)

Gastrointestinaler StromatumorPathologische Diagnostik

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Fast immer im Verlauf einer Imatinib-Therapie (im Median nach 18-24 Monaten)

Resistenzmechanismen: meistens sekundäre KIT Mutationen in Exon 13, 14, 17 oder 18, KIT oder PDGFRA Amplifikation, etc.

Verschiedene Resistenzmechanismen in unterschiedlichen GIST Manifestationen

Ca. 15% der GIST KIT Exon 9 Mutationen

(partielle Resistenz) KIT Exon 13/17

Mutationen PDGFRA Exon 18

Mutationen (D842V, D842Y)

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Gastrointestinaler StromatumorImatinib-Resistenz

Sekundär Primär