2008 © Clienia Littenheid AG1 Psychopharmakotherapie bei Autismusspektrumstörungen Fachtagung...

2008 © Clienia Littenheid AG 1

Psychopharmakotherapie bei Autismusspektrumstörungen

Fachtagung Autismusspektrumstörungen –

Möglichkeiten der Intervention

Lars Wöckel Zentrum für Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie LittenheidFachtagung der Clienia Littenheid AG, 24.5.2012, Wil

Klinische Richtlinien zur Pharmakotherapie des Autismus

2

Hyperaktivität Impulsivität

Stimulanzien atypische

Neuroleptika Clonidin

Naltrexon

Rigidität Rituale

SSRI‘s atypische

Neuroleptika

Aggressivität Selbstverletzungen

atypische Neuroleptika Lithium

-Blocker Antikonvulsiva

Clonidin

Ängstlichkeit affektive Symptome

Buspiron SSRI‘s

atypische Neuroleptika

Clonidin Schlafstörungen

Mirtazapin Antikonvulsiva

atypische Neuroleptika Melatonin

Hollander et al., The Lancet, 362:732-734, 2003Buitelaar & Willemsen-Swinkels, Europ. Child & Adolescent Psychiatry, 9(I):85-97, 2000

Neuroleptika

Frühere Anwendung Heutige Anwendung

Haloperidol Risperidon

Pimozid Olanzapin

Sulpirid Aripiprazol

Quetiapin

Ziprasidon


Konventionelle Neuroleptika

Haloperidol bei ASS

Signifikante Reduktion von Stereotypien, Hyperaktivität, Rückzugsverhalten, Negativismus

Fast ¾ verbessern sich nach Langzeitbehandlung (6 Monate)

Fast 1/3 der Kinder entwickeln Dyskinesien

Dosisbereich

0,25 – 4,0 mg/Tag bei Kindern (2 – 8 Jahre)

4

Anderson et al., American Journal of Psychiatry, 141:1195-1202, 1984

Anderson et al., Journal of Autism and Developmental Disorders, 19:227-239, 1989

Perry et al., Journal of the American Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 28:87-92, 1989

Campbell et al., Psychopharmacology Bulletin, 24:251-255, 1988

Atypische Neuroleptika

Anwendungsschwerpunkte

Externale Verhaltensauffälligkeiten

Aggressivität

Impulsivität

Wutanfälle

Selbstverletzendes Verhalten

Stereotypien

Hohe Rigidität


Atypische Neuroleptika

Unerwünschte Nebenwirkungen

Initiale Müdigkeit

Gewichtszunahme (bes. bei Olanzapin und Risperidon)

Sexuelle Dysfunktionen

Erhöhung des Prolaktinspiegels

Extrapyramidale Symptome (EPS)

Kardiale Nebenwirkungen (selten)


Atypische Neuroleptika, Risperidon

21 kontrollierte Studien Evidenzgrad I

16 offene Studien

Dosisbereich

0,5 – 3,5 mg / Tag

Hohe Effektstärken

Selbstverletzendes Verhalten (Cohen‘s d = 2,1)

Wutanfälle (Cohen‘s d = 2,0)

Aggressionen (Cohen‘s d = 1,7)


Irritabilität (Aberrant Behavior Checklist)

Kognitive Funktionen


101 Patienten mit ASS

Risperidon n=49

Plazebo n=52

TE

ST

BA

TT

ER

IE

Risperidon n=20

Plazebo n=18

5 – 17 Jahre2,5 – 3,5 mg/d 8 Wochen

Aufmerksamkeit Hand-Auge-Koordination Kurzzeitgedächtnis

Kognitive Verarbeitung: richtiges Erkennen ↑Wiedererkennen ↑Räumliches Erinnern ↑


Studiendesign

124 Kinder, 4 – 13 Jahre

Wutanfälle, Selbstverletzungen, aggressives Verhalten

24 Wochen, randomisiert

Risperidon 0,5 – 3,5 mg/Tag / Aripiprazol

Nur Medikation n = 49

Medikation + Elterntraining n = 75

Atypische Neuroleptika, Aripiprazol


Studienlage Evidenzgrad II

2 kontrollierte Studien (doppelblind, Plazebo)

6 offene Studien

1 retrospektive Studie

Dosierung 2 - 15 mg / Tag


Studiendesign

218 Kinder und Jugendliche, 6 – 17 Jahre

Wutanfälle, aggressives Verhalten, Selbstverletzungen

Marcus et al.

5 mg/Tag, n=53

10 mg/Tag, n=5915 mg/Tag, n=54Plazebo, n=52

8 Wochen

ABC-Irritability subscale CGI-Score


Studienverlauf

Marcus et al.

Atypische Neuroleptika, Quetiapin


Studienlage Evidenzgrad III

3 offene Studien

1 retrospektive Studie

Dosierung 150 – 300 mg / Tag

unterschiedliche Ergebnisse


Studiendesign

11 Jugendliche, 13 – 17 Jahre

8 Wochen

150 mg/Tag

Aggressives Verhalten ↓

Schlafstörungen ↓

Korrelation zwischen Reduktion aggressiven Verhaltens und Verbesserung der Schlafstörungen (r = 0,43, p =0,013)

Stimulanzien (Methylphenidat)


Hyperkinetische Symptome bei ASS

Häufige komorbide Auffälligkeit

Unter Einbezug subklinischer Ausprägungen bei bis zu 75% der Betroffenen mit ASS

….ADHS-like symptoms in individuals with ASD…..

Bei Vorliegen eines ADHS sind auch andere komorbide Störungen bei ASS stärker ausgeprägt


Studienlage

4 kontrollierte Studien (doppelblind, Plazebo) Evidenzgrad II

4 offene Studien

3 retrospektive Studien

Größte kontrollierte Studie

Research Units on Pediatric Psychopharmacology (RUPP) Autism Network 2002

72 Kinder (5 – 13,7 Jahre), 4 Wochen kontrolliert + 8 Wochen open-label für Responder mit 3 Dosierungen

50% der Teilnehmer waren MPH-Responder

Effektstärken 0,2 – 0,54



Medikation hyperkinetische Symptome bei ASS

Moderate bis gute Wirkung auf Unaufmerksamkeit, Hyperaktivität und Impulsivität

…und auf begleitendes oppositionelles und aggressives Verhalten und Wutausbrüche (DiMartino et al., 2004; Handen et al., 2000; Santosh et al., 2006)

Gleiche Wirksamkeit bei den Untergruppen der ASS



Medikation hyperkinetische Symptome bei ASS

Aber:

Ansprechrate geringer als bei ADHS ohne autistische Störung

Hyperaktivität/Impulsivität spricht besser an als Aufmerksamkeitsstörung

Bessere Wirkung oft schon im mittleren Dosisbereich (0,25 – 0,5 mg/kg)

Häufiger Nebenwirkungen

Bei sehr jungen Kindern (Vorschulalter) ist die Wirkung schwächer und variiert mehr als bei älteren Kindern/Jugendlichen

Häufig Add-on-Studien (insbes. Risperidon + Methylphenidat), so dass die Wirksamkeit eines Medikamentes oft nicht beurteilt werden kann



Häufige Nebenwirkungen von Stimulanzien bei ASS

Appetitstörungen

Erhöhte Irritabilität

Zunahme von Stereotypien oder Tics

Sozialer Rückzug

Dysphorie

Auftreten der Nebenwirkungen oft bereits im mittleren Dosisbereich

Alternativen zum Methylphenidat


Atomoxetin Evidenzgrad III

Gute Effekte auf die Kernsymptome bei Kinder mit ASS und komorbidem ADHS (Arnold et al., 2006)

Hohe Effektstärken (1,0 – 1,9) für Verbesserungen der ADHS Symptome. Verbesserungen der Irritabilität, beim sozialen Rückzug, Stereotypien und repetitiver Sprache (Effektstärken 0,5 – 1,1) in der Aberrant Behavior Checklist (Posey et al., 2006)



Clonidin Evidenzgrad IV

Wirksamkeit gegen Hyperaktivität und Unruhe bei Kinder mit ASS und komorbidem ADHS (Fankhauser et al., 1992; Jaselskis et al., 1992)

Nebenwirkungen Blutdrucksenkung und Sedierung



Guanfacin Evidenzgrad IV

Wirksamkeit gegen Hyperaktivität, Unaufmerksamkeit, Schlafstörungen und Tics bei ca. 24% Kinder und Jugendlicher mit ASS und komorbidem ADHS (Posey et al., 2004)

Serotonin und Autismus


Studienlage

Ähnlichkeit zwischen repetitivem Verhalten bei ASS und Zwangsstörungen

Hypothese, dass serotonerge Dysfunktion in der frühen Entwicklungsperiode entsteht (kortikale Anomalien, veränderte 5-HT Neurotransmission). Einfluss auf Ängstlichkeit und Rigidität (Bethea & Sikich 2007; Hohmann et al. 2007).

Erhöhtes Serotonin in Thrombozyten bei 30% der Betroffenen (Hranilovic et al. 2007)

Assoziation von Varianten des Serotonin-Transporter-Gens SLC6A4 mit autistischen Zügen

Melke et al.

Antidepressiva


Wirkung auf repetitive Verhaltensweisen

Antidepressiva zählten zu den am häufigsten verschriebenen Psychopharmaka bei ASS

Metaanalysen zeigen jedoch nur eine geringe Wirkung:

Moderate Effekte von Fluvoxamin auf aggressive und repetitive Verhaltensweisen (McDougle et al., 1996)

Leichte Verbesserung repetitiver Verhaltensweisen unter Fluoxetin gegenüber Plazebo (Hollander et al., 2005)

Keine Unterschiede zwischen Citalopram und Plazebo für globale Anpassung oder stereotypes repetitives Verhalten (King et al.,

2009)


Hollander et al.

48 Patienten18 – 60 JahreADI-R, ADOSCGI 4

Verum n=22Plazebo n=1512 Wochen, randomisiert, doppelblind, plazebo-kontrolliertCGI, Y-BOCS, Vineland

Minimale Dosis 20 mg/TagMaximale Dosis 80 mg/TagMittlere Dosis 64,7 mg/Tag


Hollander et al.

Antidepressiva


Wirkung auf komorbide Störungen Evidenzgrad II

Depressionen

Zwangsstörungen

Angststörungen

Empfehlung nebenwirkungsarmer SSRI‘s (Sertralin, Escitalopram)

Der Einsatz von Antidepressiva (SSRI) ist indiziert

Stimmungsstabilisatoren


Kognitive Effekte bei Patienten mit Epilepsie

Phenobarbital feinmotor. Fähigkeiten ↓, Aufmerksamkeit ↓, IQ ↓

Phenytoin Lesefähigkeit ↓, Gedächtnisleistung ↓, IQ ↓

Carbamazepin Gedächtnisleistung ↓

Valproat Gedächtnisleistung ↓, Beeinträchtigung kognitiver Funktionen dosisabhängig

Topiramat Gedächtnisleistung ↓, Aufmerksamkeit ↓, Wortflüssigkeit / -findung ↓, Psychomotorik ↓

Aldenkamp et al., Epilepsia, 44(Suppl.4):21-29, 2003

Loring & Meador, Neurology, 62:872-877, 2004



Indikation zur Anwendung bei ASS

Komorbide Behandlung von Epilepsien bei ASS

Stimmungslabilität

Reizbarkeit

Aggressivität


Hollander et al.

55 Patienten5 – 17 JahreADI-R, ADOSOAS-M 13ABC 18

Verum n=16Plazebo n=1112 Wochen randomisiert, doppelblind, plazebo-kontrolliertCGI, OAS-M, ABC, IQ, VinelandMinimaler Valproatspiegel 50 g/ml


Hollander et al.

Verbesserung der ABC-Irritabilitäts-Subskala. Signifikante Interaktion (Woche x Bedingung) t=-2,09, df=22,71, p=0,048



Valproat Evidenzgrad II

Positiver Effekt auf Aggressionen, Impulsivität und affektive Instabilität (Hollander et al., 2010)

Lamotrigin, Leviracetam

Offene Studien erbrachten Hinweise für positive Wirkung bei ASS (Vebrant & Bauziene 1994).

Keine nachweisbare Wirkung in kontrollierten Studien auf Irritabilität und ADS-Kernsymptomatik (Belisto et al. 2001, Wasserman et al., 2006)

Lithium

Effektive Wirkung auf Irritabilität und Aggressivität bei mehreren Störungen. Therapeutisches Fenster zu eng. Fraglich sinnvolle Anwendung bei der Mehrzahl der Patienten

Schlafstörungen bei ASS


Häufige Probleme

Einschlafstörungen

Durchschlafstörungen

Morgendliches Früherwachen

Melatonin und Schlafstörungen


Melatonin vermindert

Geringe Melatoninkonzentration im Serum oder abweichende zirkadiane Sekretion können eine Störung im Schlaf-Wach-Rhythmus verursachen

Melke et al.

Medikation bei Schlafstörungen


Melatonin bei ASS Evidenzgrad II

Gute Wirkung von Melatonin auf Schlafstörungen (Andersen et al., 2008)

Verkürzung der Einschlafzeit, verlängerte Schlafdauer, bei höherer Dosierung Verbesserung der Angstsymptomatik (u.a. Wasdell et al., 2008)

Auch bei längerer Anwendung keine relevanten Nebenwirkungen (Glannotti et al., 2006)

Medikation bei Schlafstörungen


Andere Medikamente

Mirtazapin

Clonidin

Trazodon

Promethazin

Melperon

Zopiclon

Neuere Behandlungsansätze


Oxytocin / Vasopressin

Synthese im Hypothalamus und Sezernierung durch Hypophyse

Wesentliche Rolle bei Bindungsverhalten und sozialem Gedächtnis

Zusammenhang mit sozialen Ängsten und sozialen Kognitionen

Intravenöse Applikation von Oxytocin bei autistischen Patienten verbessert repetitive Verhaltensweisen (Hollander et al., 2003) und Gedächtnisleistung für soziale Inhalte (Hollander et al., 2007)

Intranasale Applikation von Oxytocin bei Jugendlichen mit ASS verlängert die Aufmerksamkeit auf die Augenregion (Guastella et al., 2008) und die Fähigkeit, Emotionen aus der Augenregion zu erkennen (Guastella et al., 2010)

Neuere Behandlungsansätze


Memantine (N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA)-Rezeptorantagonist)

Positive Effekte auf Aufmerksamkeit und Rückzugsverhalten (Erickson et al., 2007) und Gedächtnisfunktionen (Owley et al., 2006)

D-Cycloserin (NMDA-Glycin-Agonist)

Arzneistoff zur Behandlung der Tuberkulose. Verbesserung der Negativsymptomatik und kognitiver Defizite bei Patienten mit schizophrenen Störungen. Positive Wirkung auf soziale Beeinträchtigung autistischer Patienten (Posey et al., 2004)

Keine effektiven Behandlungsansätze


Ω-3-Fettsäuren

Geringe, nicht signifikante Effekte auf Hyperaktivität und Kernsymptomatik

Naltrexon (Opioidantagonist)

Überwiegend negative Ergebnisse

Sekretin

Vitamine + Folsäure, Schilddrüsenhormonen, Salizylaten

Kasein- und glutenfreie Diät

Zusammenfassung

Pharmakologische Behandlung bei ASS sinnvoll und unterstützend

Risperidon als einziges Medikament Evidenzgrad I

Wirksamkeit am besten bei Auto- und Fremdaggressionen, Stereotypien, Hyperaktivität

Komorbide Störungen können gut beeinflusst werden

Verbesserung pädagogischer und psychotherapeutischer Maßnahmen

Medikamentöse Einstellung vorsichtig und langsam

Häufiger Auftreten von Nebenwirkungen

Bisher keine ausreichenden Effekte auf Kernsymptomatik, lediglich stereotype und repetitive Verhaltensweisen werden am besten durch atyp. Neuroleptika beeinflusst


Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!


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