Das Wesen der Immuntoleranz und seine Störfaktoren

Dr. med. Volker von Baehr

Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, info@inflammatio.de

Antikörper gegenThyreoperoxidase (TPO-AK)

Antikörper gegen Thyreoglobulin (Tg-AK)

Antinukleäre Antikörper(ANA > 1:320)

Rheumafaktor (Turb.)

Retrospektive Bestimmung von Autoantikörpern bei 16 Patienten während einer Sepsis und nach Krankenhausentlassung (Alter: 32 – 82 Jahre, Median: 52,1 Jahre)

Sepsis(Intensivstation)

nach Gesundung(ambulante Nachbetreuung)

16/16 8/16

13/16 4/16

11/16 3/16

14/16 5/16

Klonale Expansionvon B-Lymphozyten

3/12 Normalisierung dieser 3 Patienten

Die Immuntoleranz gegen (belanglose) Antigene geht verloren,wenn die normale Immunfunktion gestört ist.

Chronische Entzündungserkrankungen nehmen inLändern mit „westlichem Lebensstil“ zu !

Bach D.S. N Engl J Med, Vol 347, 1209/2002

Entzündung ist die Epidemie des 21. Jahrhunderts

Zunahme der Prävalenz der Parodontitis seit 1997 um 26,9 % (35 - 44-jährige Erwachsene)um 23,7 % (Senioren > 65 Jahre)Schiffner U et al. 2009

Verdopplung der Allergiker in den letzten 20 JahrenSchlaud M et al. 2008

Inzidenz des Morbus Crohn in 24 Jahren mehr als verdoppeltJacobsen BA et al. 2006

Multiple Sklerose heute fast 3 x häufiger als noch 1970Alonso A & Hernán MA. 2008

Autoimmun bedingter Diabetes mellitus in 12 Jahren um 70 % gestiegenNeu A et al. 2001

Chronische Entzündungserkrankungen nehmen inLändern mit „westlichem Lebensstil“ zu !

Was ist diesen Erkrankungen gemeinsam?

Sie beruhen auf immunologischen „Überreaktionen“ gegen:

Allergene(Heuschnupfen, Medikamentenallergien etc.)

Autoantigene(Hashimoto, Multiple Sklerose, Zöliakie etc.)

(apathogene) InfektionserregerParodontitis, Morbus Crohn, Candidose etc.)

(bisher) unbekannte Zielantigene(Colitis ulcerosa, Mb. Bechterew, Arteriosklerose ?......)

Wie läuft eine T-zelluläre Immunantwort ab?

Antikörper gegenThyreoperoxidase (TPO-AK)

Antikörpern gegen Thyreoglobulin (Tg-AK)

Antinukleäre Antikörper(ANA > 1:320)

Rheumafaktor (Turb.)

Retrospektive Bestimmung von Autoantikörpern bei 16 Patienten während einer Sepsis und nach Krankenhausentlassung (Alter: 32 – 82 Jahre, Median: 52,1 Jahre)

Sepsis(Intensivstation)

nach Gesundung(ambulante Nachbetreuung)

16/16 8/16

13/16 4/16

11/16 3/16

14/16 5/16

Klonale Expansionvon B-Lymphozyten

3/12 Normalisierung dieser 3 Patienten

Welche Immunzellen verhindern im Normalzustand die Effektorzellantwort gegen:

Autoantigene

Allergene

(apathogene) Infektionserreger

andere Antigene

?????

Zelluläre Elemente des Immunsystems

Unspezifisches Immunsystem Spezifisches Immunsystem

Monozyten Gewebemakrophagen

Granulozyten- Neutrophile (PMN)- Eosinophile- Basophile

Mastzellen

Natürliche Killerzellen

- T-Lymphozyten

- B-Lymphozyten Antikörper

(angeboren, nicht lernfähig) (erworben, lernfähig)

Lymphozyten

T-Lymphozyten

CD4-Lymphozyten(Helferzellen)

CD8-Lymphozyten

TH1-Helferzellen

TH2-Helferzellen

CD25+/CD127 Treg-Zellen

CD8+CD28+ zytoxische T-Zellen (CTL)

CD8+CD28- suppressorische T-Zellen

B-Lymphozyten

Plasmazellen

Antikörper

TH17-Helferzellen

Unsere Bremserzellen sind vor allem die regulatorischen T-Lymphozyten (Treg-Zellen)

CD4-Lymphozyten(Helferzellen)

TH1-Helferzellen

TH2-Helferzellen

CD25+/CD127 Treg-Zellen

TH17-Helferzellen

„Angriffszellen“sezernieren IFN-Elimination von infizierten und veränderten Körperzellen

„Immunmodulierende Zellen“sezernieren IL-4 und IL-5Stärkung der Antikörperproduktion, auch IgE als verantwortlicher Antikörper für die Soforttypallergie

„Bremserzellen“sezernieren IL-10 und TGF-Toleranzerhaltung, Verhinderung und Bremsung von ImmunreaktionenTreg-Zellen im Darm = TH3-Zellen genannt

„Kontrollzellen“sezernieren IL-17Kontrolle von persistierenden Erregern

4-10 % der CD4-Lymphozytensind Treg-Zellen

Die Immuntoleranz wird wesentlich durch die regulatorischen T-Lymphozyten (Treg-Zellen) realisiert.

Die Funktion der Treg-Zellen wird gestört durch:

- Chronische Entzündung („Alarmstimmung“)myelomonozytäre Entzündung (TNF-, IL-1, Histamin, TH1 TH2-Shift, oxidativer/nitrosativer Stress)

- gestörte Zellinterkationen im ImmunsystemAdhäsionsmoleküle, T-Zellaktivierung

- ungünstiges Reaktionemilieu (Matrix)z.B. Säure-/Basenhaushalt, Mitochondriopathie, Spurenelementmangel

- gestörte neuroendokrine Regelkreise

Zunahme der Prävalenz der Parodontitis seit 1997um 26,9 % (35 - 44-jährige Erwachsene)um 23,7 % (Senioren > 65 Jahre)Schiffner U et al. 2009

Verdopplung der Allergiker in den letzten 20 JahrenSchlaud M et al. 2008

Inzidenz des Morbus Crohn in 24 Jahren mehr als verdoppeltJacobsen BA et al. 2006

Multiple Sklerose heute fast 3 x häufiger als noch 1970Alonso A & Hernán MA. 2008

Autoimmun bedingter Diabetes mellitus in 12 Jahren um 70 % gestiegenNeu A et al. 2001

Warum nehmen chronische Entzündungserkrankungen inLändern mit „westlichem Lebensstil“ zu !

Entzündung

TNF-

IFN-(IP-10)

Histamin

Oxidativer StressMDA-LDL

Nitrosativer StressNitrotyrosin

Peroxynitrit

iNOS Superoxid

MitochondriopathieATP

GestörteImmun-toleranzTH2-Dominanz

Verlust vonTreg-Zellen

Bakterien

Viren

Pilze

MetallePestizide

Lösungsmittel Weichmacher

Traumata

Nahrungsmittel

EMFIndustriegifte

Acrylate

Umwelttrigger stören die Funktion der „Treg-Bremserzellenund tragen zur Entwicklung von chronischen Entzündungserkrankungen bei

+

Mitochondriopathie und Oxidativer Stress sind (oft)Teil der systemischen Entzündung

Entzündung

TNF-

IFN-(IP-10)

Histamin

Oxidativer StressMDA-LDL

Nitrosativer StressNitrotyrosin

Peroxynitrit

iNOS Superoxid

MitochondriopathieATP

GestörteImmun-toleranzTH2-Dominanz

Verlust vonTreg-Zellen

Bakterien

Viren

Pilze

MetallePestizide

Lösungsmittel Weichmacher

Traumata

Nahrungsmittel

EMFIndustriegifte

Acrylate

Umwelttrigger stören die Funktion der „Treg-Bremserzellenund tragen zur Entwicklung von chronischen Entzündungserkrankungen bei

+

Xenobiotika(z.B. Metalle, Acrylate, Biozide usw.)

T-Lymphozyt

Allergene(bei Sensibilisierung)

TNF-IL-1IL-6IL-8CRP

Makrophage

Viren

intrazellulärpersistierende Bakterien

IFN-(IP-10)IL-17IL-4IL-10 u.a.

Mastzelle

Bakterien

Pilze

Xenobiotika(z.B. Flammschutzmittel,Biozide usw.)

HistaminLeukotrieneTGF-Serotonin u.a.

MyelomonozytäreEntzündung

LymphozytäreEntzündung(TH1-Immunaktivierung)

Entzündung durchMastzellaktivierung(Typ I)-allergische Entzündung

Immunkomplexe

Bakterien

Pilze

Partikel(z.B. Titanoxid)

LPS

Xenobiotika(z.B. Metalle, Acrylate, Biozide usw.)

T-Lymphozyt

Allergene(bei Sensibilisierung)

TNF-IL-1IL-6IL-8CRP

Makrophage

Viren

intrazellulärpersistierende Bakterien

IFN-(IP-10)IL-17IL-4IL-10 u.a.

Mastzelle

Bakterien

Pilze

Xenobiotika(z.B. Flammschutzmittel,Biozide usw.)

HistaminLeukotrieneTGF-Serotonin u.a.

MyelomonozytäreEntzündung

LymphozytäreEntzündung(TH1-Immunaktivierung)

Entzündung durchMastzellaktivierung(Typ I)-allergische Entzündung

Immunkomplexe

Bakterien

Pilze

Partikel(z.B. Titanoxid)

LPS

TH1-dominante Entzündungd.h. Aktivierung von TH1-Lymphozyten ist kausal !

Typ IV-Allergien als Trigger von TH1-dominanten systemischen Entzündungen

Kunststoffallergien nehmen zu ! 80 % sind Methylmethacrylat (MMA)-Sensibilisierungen

Therapieziele in der Umweltmedizin

verantwortliche Umwelttrigger meiden

Individuelle Regulationstoleranz verbessern

Entzündung

Oxidativer Stress

Nitrosativer Stress

Mitochondrio-pathie

GestörteImmun-toleranz

Bakterien

Viren

Pilze

MetallePestizide

Lösungsmittel Weichmacher

Traumata

Nahrungsmittel

EMFIndustriegifte

Acrylate

+

Weitere Regulationsebenen der Immunantwort

Regulation durch pro- und antientzündlicher Zytokine

TH1 / TH2-Milieu

TNF-, IL-1, IL-6, IL-12

IL-10, IL1RATGF-

HLA-System (Wechselwirkung zwischen T-Zellrezeptorrepertoireund MHC-Molekülen)

Regulation von Entzündungskaskaden (z.B. Komplementsystem)

Neuroendokrine Regelkreise (z.B. Cortisol, Tryptophan/Kynurenin)

Art und Stärke kostimulatorischer Signale (z.B. Adhäsionsmoelküle)

Die Zöliakie ist eine autoimmun-bedingte, durch Gluten ausgelöste, lebenslange Enteropathie bei

genetisch prädisponierten Personen.

Synonyme: Glutensensitive EnteropathieEinheimische Sprue

Beispiel für die Bedeutung von HLA-Merkmalen: Zöliakie

20-30 % der Bevölkerung tragen DQ2, DQ7 oder DQ8

Nahezu alle Zöliakie-Patienten (99 %) tragen eines der HLA-Merkmale HLA-DQ2, HLA-DQ8 oder HLA-DQ7.

Zöliakie-patienten

Bevölkerung

DQ2, DQ7 oder DQ8

Ein negatives Ergebnis im HLA-DQ2/DQ7/DQ8-Nachweis schließt eine Zöliakie nahezu aus.

Empfehlungen für die HLA-Bestimmung:

Die Untersuchung auf HLA-DQ2/7/8 sollte bei Patienten mit unklaren Zöliakie-Antikörperbefunden erfolgen.

(z.B. negative Antikörper bei erkennbarem Mukosaschaden im Dünndarm oder isoliert grenzwertig positive Zöliakie-assoziierte Ak).

01/2012

Leitlinie der Europäischen Gesellschaft für pädiatrische Gastroenterologie, Hepatologie und Ernährung für die Diagnose von Zöliakie, JPGN 2012; 54:136 (ESPGHAN-Kriterien)

Ein negatives HLA-Ergebnis schliesst eine Zöliakie aus

24-jähriger Mann mit Inappetenz, Leistungsinsuffizienz, ErbrechenV.a. Zöliakie

Der Patient hat keine Zöliakie und wird auch keine entwickeln. Kontrollen der Gliadin-Ak´s sind nicht notwendig

Erkrankung HLA-Merkmal RR*M. Crohn DR1, DR4, DR7 2 – 7 M. Reiter B27 37Multiple Sklerose DRB1*15:01 5,1Myasthenia gravis DR3 3.5Narkolepsie DQB1*06:02 130Nebennieren-Rinden-Hyperplasie, kongenital B47 15,4Nephropathie, membranöse idiopathisch DR3 3 – 12Pemphigus vulgaris DR1, DR4, DR14 7.3 – 14.4Psoriasis B27, B57, Cw6 6,7 – 33Reaktive Arthritis (Borrelien, Lymearthritis) DR2/DR4 22Reaktive Arthritis (Shigellen, Yersinien, B27 40

Salmonellen, Gonokokken)Rheumatoid-Arthritis DR1/DR4 10.2Sarkoidose B7/B8 8,5Sjögren-Syndrom DR2/DR3 B8♀ 9,7Sklerodermie (PSS) DR3/DR5 10 - 16,7Stomatitis, rekurrierende aphthöse B7 6Thyreoditis de Quervain, subakut B35 13.7Uveitis, akute vordere B27 10 – 50 Wegenerische Granulomatose DR9 6,7Zirrhose, primär biliäre (PBC) DR8, DR3 3 – 6,8 Zöliakie DQ2/DQ7/DQ8 52

* Relatives Risiko zu erkranken im Vergleich zu Nicht-Merkmals-Trägern

Erkrankung HLA-Merkmal RR*AGS late onset Form B14 48.5AGS Sakzverlustform B47 51Anti-Phospholipid-Syndrom DR4, DR7 5.1Arthritis - juvenile chronische DR8 8Birdshot-Chorioretinopathie A29 224Cholangitis, primär sklerosierend (PSC) DR3, DR8 4.5 - 15Dermatitis herpetiformis DR3, DR7 17.3Diabetes mellitus Typ1 DQ2/DQ3 > 50Diabetes mellitus Typ1 DQ06:02 protektivGoodpasture-Syndrom DR2 15.9Glomerulonephritis (idiop. membranös) DR3 12Hepatitis B, autoimmun, chronischer Verlauf DR3/DR4 4.7Hepatitis B, chronischer Verlauf B35 158HIV Abacavir Hypersensitivität B*57:01 117IgA-Mangel, selektiver DR3 17Lichen planus DR1 11,8Lupus erythematodes, systemisch (SLE) DR2/DR3 5,8Lupus, medikamentös induziert DR4 5,6M. Addison (idiopathisch) DR3 6,3M. Bechterew B27 (Subtypen) 87,4M. Behcet B51 6,3

* Relatives Risiko zu erkranken im Vergleich zu Nicht-Merkmals-Trägern

Zusammenfassung

Immuntoleranz ist die Fähigkeit eines intakten Immunsystems, Immunreaktionen gegen definierte Antigene zu unterlassen.

Träger der Immuntoleranz sind v.a. regulatorische T-Lymphozyten.

Treg-Zellen sezernieren IL-10 und TGF-

Umwelttrigger können die Immuntoleranz stören (v.a. durch Induktion von Entzündung, Mitochondriopathie und oxidativem/ nitrosativem Stress).

Eine gestörte Immuntoleranz macht den Organismus selbt empfindlicher gegen Umwelttrigger ( circulus vitiosus).