23.06.2005 Dr. Peter Ahnert...

ImmungenetikQSB 4 Immunologie/Infektiologie

23.06.2005Dr. Peter Ahnert

[email protected]

Dr. Peter Ahnert, IKIT/BBZ, [email protected], 97-25484 2/35

Definition Immungenetik

Immungenetik:

„Eine Unterdisziplin der Genetik, die sich mit der genetischen Basis der Immunantwort beschäftigt.“

(MeSH-Definition, NCBI/NLM, 1971)

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=mesh

Fragen die sich stellen:• Welche Gene spielen eine Rolle in der Immunantwort?• Wie modifizieren Varianten in diesen Genen die Immunantwort?• Welche Krankheiten ergeben sich?• Welche Möglichkeiten in Diagnostik und Therapie gibt es?


Genetik in der Immunologie

• Der MHC (HLA-Gene, Antigenpräsentation, Histokompatibilität)

• Genrearrangement in B-Lymphozyten (Antikörperdiversität)

• Genrearrangement in T-Lymphozyten (Diversität der T-Zellrezeptoren)

• Genetische Adaptation bei Viren (Antigendiversität)

• Resistenzgene bei Bakterien

• Polymorphismen in funktionellen Genen der Immunantwort

• Virentransformation und Chromosomenaberrationen


Der MHC – die HLA-Gene


Antigenpräsentation MHC-I


Antigenpräsentation MHC-II


Variabilität der HLA-Antigenspezifität


Variabilität der HLA-Antigenspezifität

• Viele HLA-Gene pro Individuum• Verschiedene HLA Gene in

verschiedenen Individuen einerPopulation

• Sehr hoher Polymorphismusdes MHC


HLA-Allele und Erkrankungen

HLA und Transplantation, V. Kiefel, 2003


Histokompatibilität und Transplantation

• HLA Genprodukte sehr divers

• Negative Selektion von T-Zellen bei hoherAffinität für eigenes HLA

• HLA Genprodukte in Fremdorganismussehr hohe Antigenizität

• Daher möglichst ähnliche Spender suchen

• Komplikationen:– HVG-Reaktion

– GVH-Reaktion

T-Zell Reifung


Histokompatibilität – nicht nur HLA


Antikörper-Diversität


Antikörpervariabilität

http://www.biochem.unizh.ch/antibody/Introduction/MSL1999/source/slide04.htm


Diversität der T-Zell-Rezeptoren

• Ähnlich strukturiert wie Antikörper• Ähnliche Mechanismen der Variabilität• Anderer Genlokus


Antigendiversität bei Viren – HIV


Antigendiversität bei Trypanosomen(Bsp. Chagas Krankheit)


Resistenzgene bei Bakterien• Bakterien „wehren“ sich zum Beispiel gegen Antibiotika mittels

Resistenzgenen.• Verschiedene Resistenzmechanismen• Resistenzgene sind meist auf Plasmiden kodiert• Resistenzgene können zwischen Bakterien ausgetauscht werden• Hohe Mutationsraten• Selektionsdruck beschleunigt die Evolution neuer Resistenzen


Immundefizienz-Erkrankungendurch funktionelle Mutationen

• Adenosindesaminasemangel

(SCID durch Enzymdefekt)

• Chronische Granulomatose

• Agammaglobulinämie


Adenosindesaminasemangel(engl.: adenosine deaminase deficiency)

• Definition(siehe OMIM, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=102700)

– Autosomal Rezessiv– Keine B-, T- und NK-Zellen– Defekte in Gen für Adenosindesaminase (ADA) Intrazelluläre Anhäufung von

Desoxyadenosin• Erscheinungsbild

– Viele Infektionen– Diarrhoe– Gedeihstörungen– Leicht bis schwer geschädigte Immunantwort (bis frühe oder späte SCID)– Fehlende oder verringerte ADA-Enzymaktivität

• Diagnose– Bei Verdacht Messung in kultivierten Zellen aus der Amnion-Flüssigkeit– Genetische Analyse

• Therapie– Enzymersatztherapie– Knochenmarktransplantation– (Experimentell Gentherapie)


ADA - Insuffizienz


ADA - Insuffizienz

"Bubble boy" David Vetter, 1976, Photo: AP


Septische Granulomatose(engl.: chronic granulomatous disease)


– X-chromosomal rezessiv– Mutation im Cytochrome B im NADPH-Oxydasekomplex– Oxydasereaktion zur Produktion von Superoxid in Phagozyten defekt– Verringerte oder fehlende Abtötung von phagozytierten Mikroorganismen

• Erscheinungsbild– Häufige Infektionen (Staphylokokken, Enterobacteriaceae, Pilze)– Milzvergrößerung– Verminderte Wirksamkeit von Antibiotika– Lymphadenitis, Pneumonie, Leberabszeß

• Diagnose– Bei Verdacht Messung des Sauerstoffwechsels in Phagozyten– Genetische Analyse

• Therapie– Dauernde Gabe von (intrazellulär wirksamen) Antibiotika und Antimykotika– Gezielte Behandlung akuter Infektionen– Abszeßausräumung


Septische Granulomatose


Septische Granulomatose – CYBB Genetik

ENSEMBL Datenbank (www.ensembl.org)

NCBI Mapviewer: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/mapview/


Agammaglobulinämie(engl.: agammaglobulinemia)


– Infantile, X-chromosomal-rezessive A. (Bruton Typ)– Reifungsstörung der B-Lymphozyten, fehler in der Bruton-Tyrosinkinase (BTK)

• Erscheinungsbild– Gehäufte bakterielle Infektionen ab 6-9. Lebensmonat– Schwererer Verlauf viraler Infektionen

• Diagnose– Fehlen von B-Lymphozyten und IgG

• Therapie– Substitution aller Ig-Klassen (sollen nicht unter mg/dl abfallen)– Polyo-Schutzimpfung mit Lebendvakzine ist kontraindiziert

• Autosomal-rezessive A. ist ganz ähnlich, Defekte in– IGHM (Immunglobulin heavy µ-chain), Chr. 14– LRRC8 (Leucine-rich repeat-containing protein 8), Chr. 9


Wo setzt die Agammaglobulinämie an?


BTK im BCR-Signalweg


BTK Genetik

ENSEMBL Datenbank (www.ensembl.org)

NCBI Mapviewer: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/mapview/


Virentransformation und Chromosomenaberrationen

• Viele Viren können menschliche Zellen transformieren

• Beispiel: Papillomavirus in Cervixcarcinom– Virustransformation führt zu warzenartigem Wuchs– Assoziation mit Carcinomen

• Beispiel Herpes Viren– Kaposi´s Sarkoma assoziierter Herpesvirus– EBV in Burkitts Lymphoma

• Es treten Chromosomenumlagerungen auf• Ursache-Wirkungs-Mechanismen nicht eindeutig klar


Die Folien sind zu finden unter:

www.uni-leipzig.de/~ahnert/diadown.htm

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