9B: Spezielle Endokrinologie 9. Hormone 8.3. Endokriner...

1

9. Hormone

9B: Spezielle Endokrinologie8. Aufgaben und Funktion von Vertebraten-Hormon-Drüsen, Gewebshormone

9.8.1. Das Zwischenhirn als

Drüse

9B: Spezielle Endokrinologie

8.1. Das Zwischenhirn als Drüse8.2. Schilddrüsenhormone8.3. Endokriner Pankreas

Das Zwischenhirn, die Schilddrüse und der Pankreas

9.8.1. Das Zwischenhirn als Drüse

• perzipiert Außenreize

• reguliert durch nervöse Stimuli

• sezerniert eigene Hormone

• dient anderen Hormonen als Wirkort

• Annahme: Lokalisation der Sollwerte

Nervensystem und Gehirn höherer Organismen


Zwischenhirn =


H... Hypophyse

E... Epiphyse

G... Großhirn

C... Kleinhirn

Mh... Mittelhirn

P... Brücke

Me... Verl. Rückenmark

Cc... Balken

Th... Thalamus des Zwischenhirns

Hy... Hypothalamus des Zwischenhirns

Ch... Chiasma opticum

2

WiederholungHierarchische Organisation

ReleasingHormone, RH

Hypothalamus

Thyreoliberin(TRH) = TSH-

releasingHormone

Hypophyse

GlandotropesHormon, TH

Thyreotropin = TSH = Thyreoidea-stimulierendes

Hormon

Schilddrüse

(Endhormon EH)

T3/T4


1. Hypothalamus: Hypophysiotrope Hormone

(Liberine, Statine)

2. Hypophyse: Hypophysäre Hormone

• Adenohypohyse

• Neurohypophyse

(Vasopressin, Oxytocin)

(Glandotrope Hormone)

9.8.1.1. Das Zwischenhirn als Drüse: Hypophysiotrope

Hormone• Ursprung: kleinzellige (=parvozelluläre)

Kerngebiete an der Basis des Hypothalamus

• Neurohämalbereich: Kapillarsystem zwischen Media eminentia und Adenohypohyse

• sekundärer Plexus• Wirkort: Zellen der Adenohypophyse

PfortadersystemVorderlappen

Zwischenlappen

Adenohypophyse

Trichterlappen

Media eminentia


Hormone

• Hypothalamisch-hypophyseales Gefäßsystem

Hormone:– Liberine oder Statine– meist kleine Peptide die über Second

messenger wirken.


Hormone

CRH, ACTH-RH, Corticoliberin = Corticotropinfreisetzendes Hormon

TRH, TSH-RH, Thyreoliberin = Thyreotropinfreisetzendes Hormon

SRH, STH-RH, Somatoliberin = Somatotropin-freisetzendes Hormon = growth hormone-releasing hormone, GH-RH


Hormone

3

SIH, Somatostatin = Freisetzung von Somatotropin hemmendes Hormon, Somatotropin-release inhibiting hormone, STH-IH

LRH, Luliberin = Lutropin freisetzendes Hormon, Lutropin-releasing hormone, LH-RH

FRH, Folliberin = Follitropin freisetzendes Hormon, Follitropin-releasing hormone, FSH-RH


Hormone

PRH, Prolactoliberin = Prolactin freisetzendes Hormon, Prolactin-releasing hormone

PIH, LTH-IH, Prolactostatin = Freisetzung von Prolactin hemmendes Hormon, Prolactin-release-inhibiting hormone

MRH, Melanoliberin = Melanotropinfreisetzendes Hormon, Melanotropin-releasing hormone, Melanozytenstimulierendes Hormon-releasing hormoneMSH-RH


Hormone

MIH, Melanostatin = Freisetzung von Melanotropin hemmendes Hormon, Melanotropin-release-inhibiting hormone, MSH-IH


Hormone

Großhirn

Hypophyse

9.8.1.2. Das Zwischenhirn als Drüse: Die Hypophyse


Vesalius (1515-1564):

Begründer der neuzeitliche Anatomie:produziert „Gehirnschleim der durch die Nase abfließt.“

Master Gland (bei Entfernung rascher Tod, Ausfallserscheinungen auf vielen Gebieten)

9.8.1.2. Das Zwischenhirn als Drüse: Die HypophyseEntstehung der Hypophyse:

Mundhöhlendach

RathkescheTasche

III. Ventrikel

InfundibulumHypophysenstiel

4

Hypophysenhöhle

Trichterlappen

III. Ventrikel

Eminentia mediana

VorderlappenZwischenlappen

Neurohypophyse

Adeno-hypophyse

9.8.1.2. Das Zwischenhirn als Drüse: Die HypophyseEntstehung der Hypophyse:


NH... Neurohypophyse(als

Neurohaemalorgan)

Pfortadersystem

Trichterlappen

III. Ventrikel

NH

Vorderlappen

Zwischenlappen

Adenohypophyse

Tractusopticus

Nucleuspraeopticus

Nucleussupraopticus

Nucleusparaventricularis


1. Magnozelluläres NeurosekretsystemHypothalamisch-NeurohypophysäresNeurosekretsystem

– Nucleus supraopticus

– Nucleus paraventricularis

– Neurohypophyse als Neurohämalorgan


2. Parvozelluläres NeurosekretsystemHypothalamisch-AdenohypophysäresNeurosekretsystem

– Nucleus arcuatus

– Nucleus periventricularis


3. Epiphysäres Neurosekretsystem

– Hormonquelle: Zellen der Epiphysis cerebri

– kein klar abtrennbares Neurohämalorgan


Vorderlappen (Pars distalis)

ACTH, Corticotropin = AdrenocorticotropesHormon, glandotrop

TSH, Thyreotropin = Thyreoidea stimulierendes Hormon, glandotrop

STH, Somatotropin = Wachstumshormon = growth hormone, GH

LPH, Lipotropin = Lipotropes Hormon

(auch Vorstufe zu ß-Endorphin)

Hormone der Adenohypophyse I

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FSH, Follitropin = Follikel stimulierendes Hormon, glandotrop, gonadotrop

LH, Lutropin = Luteinisierendes Hormon, interstitiell cell stimulating hormone, ICSH, glandotrop, gonadotrop

LTH, Lactotropin / Prolactin = LuteotropesHormon / Lactotropes Hormon, glandotrop, gonadotrop

Hormone der Adenohypophyse II

Vorderlappen (Pars distalis)


Hormone der Adenohypophyse III

Zwischenlappen (Pars intermedia)

MSH, Melanotropin / Intermedin = Melanozytenstimulierendes Hormon, glandotrop


• Ursprung: Nucleus supraopticus und Nucleusparaventricularis

• Intraaxonaler Transport durch Zwischenhirn (Tractatus hypothalamo-neurohypophyseus) zu

• Kapillarnetz in der Neurohypophyse• ins venöse Blut, an Neurophysine

(=Transportproteine) gekoppelt.

Hormone der Neurohypophyse


NH... Neurohypophyse

Pfortadersystem

Trichterlappen

III. Ventrikel

NH

Vorderlappen

Zwischenlappen

Adenohypophyse

Tractusopticus

Nucleuspraeopticus

Nucleussupraopticus

Nucleusparaventricularis

1895 Oliver & Schäfer:blutdrucksteigernde Wirkung von Extrakten

des Nebennierenmarks.

- Auch Hypophysenextrakt hat blutdrucksteigernde Wirkung.

1898 Howell:Substanz ist in Neurohypophyse lokalisiert

(=Nervengewebe)



1928 Kamm:Vasopressin (Adiuretin) und Oxytocin isoliert.

1954 Du Vigneaud:Strukturaufklärung und Synthese.

Nonapeptide (9 Aminosäuren)



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• Vasopressin, AVP (Adiuretin, ADH):– höhere Konzentrationen: Kontraktion der

Gefäßmuskulatur

– niedrigere Konzentrationen: H2O Rückresorption in der Niere

• beides wirkt blutdrucksteigernd

• Zusammenspiel mit Atriopeptin (Atriales-Natriurese-Peptid, 120 Aminosäuren) ANP



Nierentubuli Angiotensine(Freisetzung aus

Angiotensinogen aus der Leber)

ReninEnzym, bei Na-Mangel, aus Juxtaglomerulären Zellen

NNR

Nervus vagus

Gehirn

HypothalamusN. supraopticus

N. paraventricularis

Neuro-hypophyse

Vasopressin

Herz

Dehnungsrezeptoren

Linke Vorhofwand

Volumenänderung

H2O

RückresorptionBlut

Änderung Osmolarität

neuronal OsmorezeptorenHypothalamus

Hohe Osmol: +

Niedrige Osmol: -

Hoher Blutdr.: -

Niedriger Blutdr.: +

Na+-Mangel

ACTH

Na+/K+

Quotient

Na+

Na+

Aldosteron

ANP Hoher Blutdr.: +

• Oxytocin (Ocytozin):– alte Definition: 0,5 mg Hypophysen-

standardpulver (0,002 mg Oxytocin)

– Kontraktionsförderung glatter Muskelzellen

– Wirkung auf Dick- und Enddarm, Harn- und Gallenblase.



– Sekretion auf nervösem Wege beeinflußt: • Saugen an Brustwarzen,

• Dehnung des Muttermundes,

• Darm und Harn- Gallenblasenfüllung,

• Reizung der Geschlechtsorgane

• Oxytocin (Ocytozin):



– Uterusmuskulatur: Empfindlichkeit während der Schwangerschaft durch Progesteronherabgesetzt, wenn Progesteronspiegel am Ende sinkt, löst Oxytocin Wehen aus

– nach Ablösen der Plazenta am Verschluß der Wunde beteiligt.

– Kontraktion der glatten Muskelzellen um Milchdrüsen

• Milchbildung und Sekretion durch Prolactin!

• Oxytocin (Ocytozin):



1. Östrogene erhöhen die Zahl der Oxytocin-Rezeptoren

2. Oxytocin →→→→

3. Dehnungsrezeptoren in Cervix(Gebärmutterhals) und Vagina werden stimuliert

Kontraktion der Uterusmuskulatur



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1. Östrogene erhöhen die Zahl der Oxytocin-Rezeptoren

2. Oxytocin →→→→

3. Dehnungsrezeptoren in Cervix(Gebärmutterhals) und Vagina werden stimuliert

→→→→ Hypothalamus sezerniert Oxytocin

Kontraktion der Uterusmuskulatur




Neuroendokriner Reflexbogen

Freisetzung von Oxytocin und Prolaktin während des Stillens


Neuroendokriner Reflexbogen

Hypothalamus

Neuro-hypophyse

Adeno-hypophyse

OxytocinProlaktin

Brustaffarente Nerven

Rückkopplung

Rückenmark

Mes-encephalon

Dopamin


Neuroendokriner ReflexbogenStillen

Aktivität im Oxytocin Neuron

Druck im Milchgang

Prolaktin

Oxytocin

Konzentration im Blutplasma

Zeit min

Stillen

Aktivität im Oxytocin Neuron

Druck im Milchgang

Prolaktin

Oxytocon

Konzentration im Blutplasma

Zeit min

Hypothalamus

Neuro-hypophyse

Adeno-hypophyse

OxytocinProlaktin

Brustaffarente Nerven

Rückkopplung

Rückenmark

Mes-encephalon

Dopamin

Dopamin hemmt

Ausschüttungvon Prolactin

Weitere Wirkungen: Oxytocin:

• Beruhigende Wirkung beim Stillen• Beziehung zu Nachwuchs

• Euphorie und Beruhigung bei Sexualakten

• Präriewühlmäuse: Monogamie begünstigt (Antagonistenversuch)Hormonspiegel UND Rezeptorverteilung bedeutsam



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Oxytozin increases trust in humans

Kosfeld et al. 2005

Nature 435:673-676

Über Wikipedia einsehbar

Und Spekrtrum der Wissenschaft April 2009

9.8.2. Schilddrüsenhormon

e


9.8.2.1. Die Schilddrüse

9.8.2.2.1. Follikelzellen (T3, T4)9.8.2.2.2. Parathyreoidea (PTH)9.8.2.2.3. Parafollikuläre (=C-) Zellen (CT, TC)9.8.2.3. Ca++ Regelung durch PTH + CT


8.2.1. Die Schilddrüse

Glandula thyreoidea:Bei Säugern dem Schildknorpel des Kehlkopfes aufliegend

Schilddrüse

Luftröhre


Glandula thyreoidea:Bei Säugern dem Schildknorpel des Kehlkopfes aufliegend

1 cm

2 Seitenlappen, verbunden durch Isthmus, Gewicht ca.

19 Gramm


Glandula thyreoidea:Scintiphoto der Schilddrüse, 6 h nach Gabe eines Jod-Isotops.


1656 Wharton: Schildartige Form: Thyreoidea

1895 Baumann: Schilddrüse enthätl viel Jod in organischer Verbindung: Thyreoglobilin: MG 660.000

1914 Kendall: (Nobelpreis für Cortison)24.12.: Thyroxin isoliert

1952 Gross + Rivers: Trijodthyronin

Geschichte der Schilddrüsenforschung

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Tunicaten (Manteltiere),

Amphioxus (Lanzettfischchen):Rinne am Boden des Kiemendarmes (Endostyl)produziert jodhaltige Verbindungen die mit der Nahrung in den Verdauungstrakt gelangen


Amniocetes (Larvenform des Neunauges) Endostyl am Boden des Kiemendarmes; homolog der Subpharyngealdrüse.

Endostyl = Hypobranchialrinne

Kiemendarm Vorderdarm


Schilddrüse ist Derivat des Kiemendarmes:

Larvale Endostyltasche schließt sich vom Darm ab, bildet Bläschen mit Feinbau der Schilddrüse.

Meist unpaarig aber 2 lappig

paarig bei Vögeln, Amphibien und Teleosteern

oder akzessorische Drüsenteile


Rundmäuler

ThyreoideaThyreoidea

Neunauge

Hai

Thyreoidea

Thyreoidea

Aal


Lachs

Thyreoidea

Ochsenfrosch

Thyreoid-Follikel Thyreoidea


Ochsenfrosch-Larve

Thyreoidea

Thyreoidea

Schildkröte

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Eidechse

ThyreoideaThyreoidea

Schlange


Vogel

Thyreoidea

Thyreoidea

Ratte


Molch

Thyreoidea

Sternohyoidmuskel

Procoracoid Knorpel

Para-thyreoidea

Carotis-DrüseThyreoidea

Hypobranchialnerv

Follikel-lumen

Basalmembran

Follikel-Epithel-Zelle

Kapillare

Thyreoid-Vene

Thyroid-Arterie

Follikel

9.8.2.1.

Die Schilddrüse

9.8.2.1.

Die Schilddrüse

Follikel Blutgefäße

Lichtmikroskopische Ansicht, 350x

9.8.2.1.

Die Schilddrüse

Rasterelektronen-mikroskopische Aufnahme eines

Schilddrüsenfollikels

11

9.8.2.1.

Die Schilddrüse

Autoradiographie (schwarz) zeigt Aufnahme von 131J

9.8.2.1.

Die Schilddrüse

Rasterelektronenmikro-skopische Aufnahme der

Molch-Schilddrüse:

BM: Basalmembran

CL: Kapillarlumen

EC: Endotheliale Zelle

FL: Follikel-lumen

LY: Lysosom

MV: Mikrovilli

PS: Perivascular-Raum

9.8.2. Schilddrüsenhormone

a) Limbisches System (steuert Verhalten, bewertet Außenreize)

b) Neurohormonzellen des Hypothalamus (HT) Thyreoliberin (TRH)

c) Adenohypophyse: Thyreotropin (TSH)

d) Schilddrüse: Follikelzellen (T4, T3)

Hormonsystem mit 3 Teilsystemen:

Erstes Teilsystem

9.8.2. Schilddrüsenhormone

Nebenschilddrüse (bei Säugern Parathyreoidea)

Parathyreoideahormon (PTH), Parathormon.

Hormonsystem mit 3 Teilsystemen:

Zweites Teilsystem

Parafollikuläre Zellen, C-Zellen, zwischen den FollikelnCalcitonin (CT) Thyreocalcitonin (TC)

Drittes Teilsystem

9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)

1) Basale zellphysiologische Wirkung

Wirkung von T3 und T4

9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)Ruhekonzentration: Anabole Wirkung

– Eiweißaufbau

– ATP-Synthese

Kälte, Anstrengung: Erhöhte Konzentration: Katabole Wirkung– Eiweiß-, Glykogen-, Fett-Abbau

– Kalorigenese: Abkoppelung der oxidativenPhosphorilierung: WÄRME

– O2-Verbrauch steigt

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9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)Erniedrigte Konzentration:

– Im Schlimmsten Fall: Schilddrüsenausfall:

– 35% weniger O2 Verbrauch




2) Morphologisch-morphogenetische Wirkung



• Entfernung der Schilddrüse beim sehr jungen Säuger: zwergenhafter Wuchs

• Ratten: Knochenwachstum (durch STH), aber keine Differenzierung zum Lamellenknochen!

• angeborene Schilddrüsenunterfunktion: „Kretinismus“:– 12-Jährige/r: Zahnalter 5 Jahre

– 35-Jährige/r: Milchgebiß

Zusammen mit Somatotropin (STH):Wachstum und Reifung


Versuchsansatz:

Froschlaich 0,003% T3

K0,01% ClO4


0,003% T3

K0,01% ClO4

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Axolotl

Neotonie

Behandlung mit Schilddrüsenhormon oder jodhaltigen Substanzen induziert Metamorphose



2) Morphologisch-morphogenetische Wirkung

3) Allgemein physiologische Wirkung



Allgemein physiologische Wirkung durch Erhöhung des Grundumsatzes:– Beeinflussung praktisch aller

Stoffwechselprozesse


• Zentralnervensystem:– Austausch von Salzen und Wasser

zwischen Nervenzellen und Interzellularräumen; damit Einfluß auf die Elektrische Aktivität.

– Hormonmangel senkt O2 Verbrauch, Hormonzufuhr normalisiert den O2Verbrauch (Übermäßige Hormondosierung kann O2 Verbrauch im Hirn nicht erhöhen!)

Wichtige allgemeinphysiologische Wirkungen von T4 bzw. T3


• Peripheres Nervensystem: Sympathicus– Erniedrigung der Wirkungsschwelle für

Adrenalin (=Herabsetzen der Erregungsschwelle im vegetativen NS) →gesteigerte Erregbarkeit

• Muskelzittern (Tremor)

• Lidflattern

• Pupillenerweiterung

• Tachykardie



• Herz:– Erhöhung des Herzminutenvolumens,

dadurch gesteigerte Organdurchblutung

• Leber:– Steigerung der O2-Aufnahme und der

Eiweißsynthese

• Fettgewebe:– Stimulierung des Fettabbaus


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• Muskulatur:– Durch gesteigerte Erregung erhöhte

motorische Aktivität;

– dadurch Erhöhung des O2-Verbrauchs und der Körpertemperatur

– Förderung der Eiweißsynthese



Hyperthyreosen(Überfunktion)

Hypothyreosen(Unterfunktion)


Hypothalamus:

Hypophyse:

Schilddrüse: T3 T4

TSH

TRH

Rückkopplung auf Hypophyse und Hypothalamus

AdrenalinLimbisches Systems (z. B.

Abfall Körpertemp.)


• Toxisches Adenom: primäre Hyperthyreose:

Hyperthyreosen (Überfunktion)

Hypothalamus

Hypophyse

T3, T4


• Toxisches Adenom: primäre Hyperthyreose:– Autonomer Bereich der Schilddrüse (TSH-

RH unabhängig) produziert T3, T4.

– Hemmung führt zur Rückbildung des gesunden Teiles.

– Unökonomischer Energiehaushalt

– gesteigerte Erregungslage (Pupille!)



• Sekundäre Hyperthyreose:– Zuviel TSH oder TSH-RH, z. B. durch starke

psychische Belastung.


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• Morbus Basedow: – Autoimmunerkrankung (AK gegen

Tyreotropinrezeptor -> Stimulation der SD )

– B-Lymphozyten produzieren Immunglobulinemit Thyreotropin-Wirkung

– LATS: long acting thyreotropic substance

– Struma (=Schilddrüsenvergrößerung)

– Tachykardie (erhöhte Herzschlagfrequenz)



• Morbus Basedow: – Exophthalmus (hervortretende Augen)



– Verknüpfung mit Psyche möglich!• Seelische Erregung

• Schlaflosigkeit

• Übererregung

• Niedergeschlagenheit

• Psychosen

• Täuschungen


• Morbus Basedow:


• Hemmen Produktion und Ausschütung von Schilddrüsenprodukten

• J2 Jodid (als KJ3): hemmt Thyreoglobulinbildung

• 131J: β-Strahler: zerstört Gewebe, bei Hyperthyreosen und Schilddrüsen-tumoren (t1/2= 60 d)

• ClO4: Jodaufnahmeblocker


• Thyreostatika


• Primäre Hypothyreose:

• In der Schilddrüse liegen Störungen vor– Jodmangel

– Enzymausfall

– vergebliche Stimulation durch TSH, TSH-RH

– Haut: trocken, blaß, kalt

– Struppiges, sprödes Haar; Ausfall

Hypothyreosen (Unterfunktion)


– Myxödem (Mucopolysacharide im Intrazellularraum)

– niedriger Stoffwechsel

– niedrige Herzschlagfrequenz

– Struma


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9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)Hypothyreosen (Unterfunktion)


– Wenn in fetaler Entwicklung: Kretinismus (geistig und körperlich)



• Sekundäre Hypothyreose:

• TSH-Freisetzung ist vermindert

– Symptome ähnlich wie primäre Hypothyreose, aber kein Struma



Hypothalamus:

Hypophyse:

Schilddrüse: T3 T4

TSH

TRH





• Tertiäre Hypothyreose:

• TSH-RH-Ausfall; TSH übernimmt Regelung allein

– weniger Symptome



• Fische, Amphibien, Schlangen: Wirkung von Schilddrüsenhormonen bekannt (Einfluss auf Wachstum und Entwicklung)

• Singvögel, Pferde: Morbus Basedow

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Axolotl(Ambystoma mexicanum)

Neotonie

Behandlung mit Schilddrüsenhormon oder jodhaltigen Substanzen induziert Metamorphose



Der Axolotl ist eine ausschließlich im Xochimilco See (Mexiko) vorkommende Salamander Art aus der Familie der Querzahnmolche. Dieses Tier verbleibt sein Leben lang im Dauerlarvenstadium (Neotenie = Jugendreife), pflanzt sich auch so fort und wächst auf 24cm - 30 cm heran. Er verfügt über eine ausgeprägte Regenerationsfähigkeit.


Hypothalamus:

Hypophyse:

Schilddrüse: T3 T4

TSH

TRH




9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)Regulation und Synthese der Schilddrüsenhormone

Monojodtyrosinrest, Dijodtyrosinrest im Thyreoglobulin

Trijodthyroninrest (T3-/T4-Thyreoglobulin) Tetrajodthyroninrest

Trijodthyronin T3

R=H

Thyroxin T4

R=J


Thyroxin (T4)

Trijodthyronin (T3)

Monojodtyrosin (MIT)

Dijodtyrosin (DIT)

reverse Trijodthyronin (rT3)

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3,5-Dijodthyronin (3,5-T2)

3-Monojodthyronin (3-T1)

3‘-Monojodthyronin (3‘-T1)

3,3‘-Dijodthyronin (3,3‘-T2)


Thyreoglobulinsynthese

ERRibosomen

Kohlen-hydrate

Peptide

Blut-kapillare Follikelzelle

Thyreo-globulin

Kolloid

Thyreoglobulin-vesikel

Golgi-Apparat

AS


Jodaufnahme, Hormonsynthese und Speicherung

Na+

Cotransport

J--Pool

TSH

Membran-peroxidase

J-

TSH

SCN-

ClO4-

NO2

T3-, T4-Synthese


Jodaufnahme wird gehemmt durch:– SCN- (Thiocyanat), ClO4

- (Perchlorat), NO2

(Stickstoffoxyd)

Jod aus intrazellulärem J--Pool:– Peroxydase → J0 / J3

- bindet an:

– Jodtransferase → Exocytose in Follikelraum

Speicherung:– An Thyreoglobulin (660.000 Dalton) gebunden

Jodaufnahme, Hormonsynthese und Speicherung


Hormonsekretion

MJT, DJT

Fusion

T3

Dejodinase

Thyreo-globulinSpaltung

Endozytose

J-

TSH

T4

TSH

Prim. Lysosomen(m. Proteasen)


MJT: Monojodtyrosyl

DJT: Dijodtyrosyl

Hormonsekretion

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Synthese, Speicherung und Mobilisierung der Schilddrüsenhormone 9.8.2.2.1. Follikelzellen (T4, T3)


• Jodaufnahme:– ~200 µg / Tag

– schwankt stark

• Ausscheidung:– im Kot: 10 µg / Tag (steigt bei Durchfall)

– im Urin: 150 µg / Tag (steigt bei Proteinurie)

• J--Verlust während des Stillens!

Jodhaushalt:


JodhaushaltExtrazellulär-

flüssigkeit: T4 500 µg

Niere

T3, T4

BlutSchild-drüse

Totaler Jodgehalt: 5-7 mg

Leber: T4-GlukuronideT3-Sulfate


• Zirkulation im Blut: – J-: 2-10 µg / l

– T3: 1 µg / l

– T4: 35-80 µg / l

Jodhaushalt:


20

9.8.2.2.2. Parathyreoidea (PTH)

Nebenschilddrüse

1880: Sandström

Hormon: Parathormon


Kehldeckel (Epiglottis)

Schildknorpel

4 Epithelkörperchen (=Nebenschilddrüse)

SchilddrüseLuftröhre

Nebenschilddrüse


Molch

Th.

Ventr.

Frosch

Th.

Atrium

Gecko

Ventr.

Ventr.

Atrium Atrium

Th.: Thyreoidea Ventr.: Ventrikel Pth.: Parathyreoidea

Pth.Pth.

Pth.


Schlange: 2 Paar Nebenschilddrüsen

Pth.

Pth.

Pth.

Ventr.

Rechts:

Links:


Storch

Th.

Th.

Möwe

VentrikelVentr.

Ratte

Pth.Pth.

Pth.

Kapsel

Kapillare


Parathyreoidea

Zellbänder

Gefäßbogen

Gefäßbogen

21

Kapillare


Parenchymzelle

Sekretgranula


BV: Blutgefäß

Molch


Aminosäurensequenz des Parathormons (84 AS)

prePTH

proPTH

PTH (Rind)PTH (Schwein)PTH (Mensch)

Vorstufen


• Nebenschilddrüsenentfernung bei Hunden und Katzen:

• 1-2 Tage: – Keine Nahrung,

– kein Wasser,

– Erbrechen,

– starker Speichelfluß und Durchfall,

– Ca++ von 10 mg/100ml auf 6 mg/100ml,

– Phosphatkonzentration steigt.


• Nebenschilddrüsenentfernung bei Hunden und Katzen:

• 2-3 Tage:– tetanische Krämpfe,

– Tod durch Ersticken (Krämpfe der Atemmuskulatur)

9.8.2.2.2. Parathyreoidea (PTH)• Affen: sterben langsamer

• Ratten: Krämpfe, aber nicht tödlich

– Degeneration von Knochen und Zähnen

• Vögel: Ca++ zur Dotterbildung und Eischalenbildung benötigt; daher Östrogene stärker Wirksam als PTH, aber sterben auch

• Schildkröten: kaum Wirkung

• Eidechsen: tetanische Krämpfe

• Fische: keine Wirkung

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• Mensch: nicht unmittelbar lebensbedrohend, Krämpfe erst bei physiologischen Belastungen


• Wirkungen des Parathormons:– Ca++ Haushalt

– P-Haushalt

– Zusammenspiel mit Vitamin D


Hyperparathyreoidismus:– Calciumspiegel steigt, Phosphat fällt

– Entkalkung des Skeletttes �

Knochenbrüche

Hypoparathyreoidismus:– Calciumspiegel fällt, Phosphat steigt

– Tetanische Anfälle (Rolle des Ca++ im Nervengewebe)

– große Erregbarkeit

9.8.2.2.3. Parafollikuläre (=C-) Zellen (CT, TC)Hormon: Calcitonin

1930: Parafollikuläre Zellen

1960: Calcitonin entdeckt (CT)

Thyreacalcitonin (TC)

9.8.2.2.3. Parafollikuläre (=C-) Zellen (CT, TC)

Parafollikuläre Zellen der Ratte

L: Follikellumen


AS-Sequenz des Calcitonin

Schwein Lachs

Schwein Lachs

Schwein Lachs Mensch: 32 AS

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• Bei Fischen, Amphibien und Reptilien eigenständig in der Nähe des Herzbeutels: Ultimobranchialgewebe (aus Kiemendarm)– Calcitonin (CT)

– Zum Teil bei Larven, Jungtieren stärker entwickelt als bei Adulten (Funktion beim Wachstum: Aufbau des Skeletts)


• Ultimobranchialgewebe

Schlange: adult (links) Jungtier (rechts)

G: Calcitoningranula

L: Lumen


• Ultimobranchialgewebe: Follikel, Frosch

KapillareCalcitonin

sezernierendeZelle

KolloidalSubstanz

Begeißelte Zellen

Unterstützende Zellen

9.8.2.3. Ca++ Regelung durch PTH und CT

Knochen: 99% des Körper Ca++

Ca++-Zufuhr

EZF

Niere

Ca++-Ausscheidung


• Aufnahme:– ~20 (12-35) mmol / Tag

– mit Milch, Käse, Eiern, hartem Wasser

• Ausscheidung:– im Kot: 18 mmol / Tag

– im Urin: 2 mmol / Tag

– Erhöhter Ca++-Bedarf während der Schwangerschaft und beim Stillen!

Ca++-Haushalt:


Ca++-Haushalt:– Eng mit Phosphathaushalt verbunden

– von 3 Hormonen geregelt:• Parathormon (PTH)

• Calcitonin (CT)

• Calcitriol / D-Hormon

– 3 Wirkorte der Regulation• Knochen

• Darm

• Niere

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Darm

Knochen

Niere

Ca++

Ca++

Ca++

OrganeHormone

2,5 mmol / l

steigern

senktCalcitonin

D-Hormon

Parathormon


Ossärer Wirkungsort: knöchernes Skelett

PTH: Steigerung der Osteoclasten-Aktivität, dadurch vermehrte Freisetzung von Calcium und Phosphat

CT: Antagonist zum PTH. Hemmung der Ca++-Mobilisierung, dadurch Senkung der Ca++-Konzentration im Blut


Renaler Wirkungsort: Nierentubuli

PTH: Steigerung der aktiven Sekretion von Phosphat im distalen Tubulus. Hemmung der Rückresorption von Phosphat im proximalenTubulus.

CT: Förderung der Ausscheidung von Ca++ und Phosphat


Intestinaler Wirkungsort: Darmepithel

PTH: Steigerung der Calciumresorption aus dem Ca++-Angebot der Nahrung. Diese Wirkung ist nur in Zusammenarbeit mit Vitamin D möglich.

CT: Bisher keine physiologischen Wirkungen von CT bekannt.


Zusammenarbeit mit Vitamin D:

PTH wirkt nur vollständig, wenn Vitamin D anwesend ist.

Cholesterin

Prävitamin D

Vitamin D

Calcitriol (D-Hormon)


7-Dehydro-cholesterin

Prävitamin D3

Vitamin D3

Calcitriol

UV-Licht

25

Nahrung Calcium Vitamin D

Ca++

Ca++ Spiegel im Blut

Sollwert

C-Zellen Schilddrüse

Neben-schilddrüse

Thyreocalcitonin, Calcitonin

Parathormon

Knochen Ca++

Freisetzung

Ca++ ReabsorptionCa++

HPO4--

Ca++

Einbau

Ca++ im Blut

P-AusscheidungCa++ Ausscheidung

Darm 9.8.2.3. Ca++ Regelung durch PTH und CT

ad Parathormon: – fördert Calciumfreisetzung

– fördert Phosphatausscheidung

• Verhindert Ausfällung als Ca++-Phosphat

• erleichtert Ca++ Freisetzung


Rachitis:• Ca++-Mangel

• (Vitamin D-Mangel)

→ PTH-Konzentration steigt→ HPO4

-- wird ausgeschieden

Phosphat + Ca++-Mangel


Versuche an De-Thyreoisierten bzw. De-Parathyreoisierten Tieren (Hund, Ratte)

Erhöhung oder Senkung des Calciumspiegels (Ca++- oder EDTA-Infusion)

EDTA... Ethylen-diamin-tetra-acetat (Ca++-Komplex-Bildner)


intaktes Tier (Hund)Schilddrüse und

Nebenschilddrüse entfernt

Wirkung PTH

Wirkung CT

Ca++ bzw. EDTA Gabe


Ratten, Schilddrüse und Nebenschilddrüse entfernt:

Ausscheidung von Hydroxyprolin und Calcium

Hpr Hpr

Ca++Ca++

PTH-Infusion PTH+CT-Infusion

26


Artenkompatibilität:

Verabreichung an Ratten

Schweine-CT

Wirkung Abbau

Leber

Human-CT Niere

Lachs-CT Niere

Vermutlich wegen langsamerer Inaktivierung des Fischhormons


AS-Sequenz des Calcitonin

Schwein Lachs

Schwein Lachs

Schwein Lachs Mensch: 32 AS


Reaktion junger Kaninchen auf äquivalente Dosen Schweine- und Lachs-Calcitonin 9.8.3 Endokriner

Pankreas


9.8.3.1. Blutzuckerregulation9.8.3.2. Diabetes


9.8.3.1. Blutzuckerregulation

• Energielieferant: Glucose(=Transportform)

• Speicherform: Glycogen

• Blut (nüchtern): – 70-100 mg% = 4-6,1 mmol/l

– gesamter Stand bei 5 g


• Durch T3 und T4 gesteuerter Grundumsatz: 7 g/h,

gewährleistet durch Reserve von – 180g in Leber und

– 300g in Muskeln

27


Glycogenolyse (Glycogen zu Glucose)

Proteolyse (Glucose aus AS)

Gluconeogenese (aus AS, Pyruvat, Glycerin)

Zuckerzufuhr füllt erst Glycogendepotsauf, danach Lipogenese: Fettaufbau.


Blutgefäß

GLUC

Leber

Glycogen

Muskel

Glyco-gen

GLUC

GLUC

Zellstoffwechsel

GLUC

Lipogenese

Fett

Darm


Beeinflussung des Blutzuckerspiegels:

• Erhöhung:– Zufuhr durch Nahrung

– Mobilisierung (z. B. aus Glycogen)

– T3, T4

– STH

– Cortisol

– Adrenalin

– Glukagon


Beeinflussung des Blutzuckerspiegels:

• Erniedrigung:– Verbrauch

– Ausscheidung

– Insulin


• Regulation der Glucose Mobilisierung und Deponierung durch Insulin und Glucagon aus dem Inselgewebe der Bauchspeicheldrüse

• Paul Langerhans (1847-1888)

• Dissertation: Zell-Inseln die nicht in die Ausführgänge münden aber sehr stark durchblutet sind

• endokriner Anteil des Pankreas


Langerhans‘scheInsel

Arteriole

Ausführgang

Acinus

Blutkapillare

28


Langerhans‘scheInseln,Meerschweinchen, Lichtmikroskopisch

Rot: A-Zellen

Violett: B-Zellen

Beta Zellen (ca. 80%): Proinsulin (Polypeptid)

blutzuckersenkend

9.8.3.1. BlutzuckerregulationAlfa Zellen (15-20%): Glucagon (Polypeptid)

blutzuckersteigernd

C-Zellen

PP-Zellen: Pankreatisches Polypeptid

(Einfluß aufPankreasenzymsekretion)

D-Zellen: Somatostatin (STH) (kurzes Peptid)

Somatotropinantagonist,

magenmotilitätshemmend

9.8.3.1. BlutzuckerregulationLangerhans‘sche Inseln

100µm

Gefärbt mit floureszierendenAntikörpern gegen Glukagon

Gefärbt mit floureszierendenAntikörpern gegen Insulin


Nervenzellen

Blutgefäß

A-Zelle (→ Glucagon)

Erythrozyt

D-Zelle (→ Somatostatin)

PP-ZelleB-Zelle (→ Insulin)


Insulin• als Precursor abgegeben:

– mehr als 80 AS

– 51 sind definitives Hormon

– A und B kette A 21, B 30 AS

– durch 2 Disulfdidbrücken verbunden

• Hoher Zinkgehalt im Inselgewebe, Zink-Insulinkomplexe postuliert, Freisetzung durch Exocytose


Proinsulin

29


Prae-Pro-Insulin-Molekül

Präproinsulin InsulinProinsulin


• Hauptreiz: erhöhter Blutzuckerspiegel1. Plasma-Glucose steigt

2. Zell-Glucose steigt

3. Zell-ATP steigt

4. K+-Kanäle schließen sich

5. Depolarisation

6. Ca++-Kanäle öffnen sich

7. Intrazelluläres Ca++ steigt

Insulinausschüttung:

Insulin-Exocytose(Zink-Insulinkomplexe)

K+-Kanäle öffnen sich

Abschaltung durch Rückkopplung


Glucosekonzentration im BlutIst/Sollwert-in den B-Zellen

Gastrin, Sekretin, Enteroglucagon (daher mehr Insulin nach oraler Aufnahme)

Automomes Nervensystem: Stimulation von α- und β- adrenergen Rezeptoren Vagusreizung (nach Nahrungsaufnahme) erhöht Sekretion

Steuerung der Insulin Freisetzung:

9.8.3.1. BlutzuckerregulationInsulinwirkung:

Membrandurchlässigkeit für Glucose (und AS!) steigt

Steigerung der enzymatischen Verwertung und Glycogensynthese

Blutzuckersenkende Wirkungen!

9.8.3.1. BlutzuckerregulationInsulinwirkung:

Membrandurchlässigkeit für Fettsäuren steigt (gesteigerte Depotfettsynthese)

Hemmung des Fettabbaues und der Verbrennung (Antiketogene Wirkung)

Anabole Wirkung (Proteinsynthese)

9.8.3.1. BlutzuckerregulationPlasmaspiegel während des Hungerns

Fastentage0 8

0

5

1

6

3

Pla

smas

pieg

el [

mM

]

Glucose

Ketonkörper

Fettsäuren

30

9.8.3.1. BlutzuckerregulationInsulin-Rezeptor

Plasmamembran

β-Ketten

cysteinreicheDomäne

Tyrosinkinase-Domäne

α-Ketten

Extrazelluläre Seite

Intrazelluläre Seite

9.8.3.1. BlutzuckerregulationGlucosetransport in Adipocyten

(1) Ruhende Zelle

Außenseite

Cytosol

intrazelluläre Vesikel

Glucose-transporter

Insulin-rezeptor

Insulin

GlucoseGlucose-

transporter


(2) Insulin-stimulierte Zelle

Exocytose

„Exocytose“ von Vesikelndie den Glucosetransporter

enthalten (Mechanismus unbekannt)

Insulin wird gebunden


(3) Nach der Entfernung von Insulin

Endocytose

Nach Insulinentzug werden die Glucosetransportmoleküle durch Endocytose

aus der Plasmamembran entfernt. Verblieben Transporter werden inaktiv.


Mensch 20-30 min

Ratte 3 min

Insulin: Halbwertszeit

Inaktivierung durch Insulinase(spaltet S-S-Brücken)


Wiederholung: -S-S- Disulfidbrücken

Präproinsulin InsulinProinsulin

31


• Insulineinheit: – 1 IE senkt bei 2 kg schweren Kaninchen,

nach 24 h Hunger den Blutglukosespiegel auf 50%.

– = ca. 42 µg reinen Rinder- oder Schweine-insulin.

• andere Einheit: Menge die bei 50% von Mäusen Krämpfe auslöst.

Insulin: Einheiten


1889: Mering und Minkowski: Pankreas-ektomie beim Hund: Glucosurie(klassisches Symptom der Zuckerkrankheit)

1921: Banking und Best: Pankreas-extrakt: normalisiert Symptome der Zuckerkrankheit (Harn- und Blutzuckerspiegel)

Historie:


1922: erstmals therapeutisch verwendet

1927: Abel: Insulin isoliert

1955: Sanger: Strukturaufklärung

1965: 3 Teams (BRD, USA, China): Biochemische Synthese

Heute: gentechnische Erzeugung

Historie:


Bakterien enthalten Plasmidemit rekombinanter DNA, die die Polypeptidkette des Insulins codiert.

Kristalle bakteriell erzeugten Humaninsulins.


Biphasische Insulinausschüttung:

Insulin auf unterschiedliche Kompartimente verteilt:

Anfänglich stehen nur ~2% des Hormons zur schnellen Abgabe zur Verfügung.

9.8.3.1. BlutzuckerregulationWirkung einer Glukose-Infusion

auf die Insulinsekretion der Ratte

0

Minuten

Insu

lin n

g/m

l

0 4020

20

120

60

Zeitraum für 300 mg Glucose in 100 ml

60

32


Nächste Abbildung:

Vergleichende Insulinwirkung auf den Blutzuckerspiegel.

1 E / 100g Körpergewicht


Pro

zent

uelle

Ver

ände

rung

en im

B

lutz

ucke

rspi

egel

[A

usga

ngsw

ert =

100

]

0

100

Stunden Tage1 95 1 137

AlligatorenKrötenFrösche

EidechsenSchlangen


Veränderungen der Glukose-, Insulin- und Glukagonmenge im Blut nach einer Kohlenhydratmahlzeit

90

Minuten

pg/ml

-60 1800

100

5

6

60 120 240

110120

7

mmol/l

40

120µE/ml


Zum Vergleich:

Proteinreiche Mahlzeit (oder Infusion von Aminosäuren) bewirkt ebenfalls Insulinausschüttung (verbessert AS Aufnahme in Zelle).

Eine gleichzeitig auftretende Unterzuckerung wird durch eine erhöhte Glukagonfreisetzung verhindert.


Veränderungen der Glukose-, Insulin- und Glukagonmenge im Blut nach einer Arginin-Infusion

100

Minuten

pg/ml

40-20

200

6080

0 20 60

300

400

120mg/100ml

0

40µE/ml

20

Arginin-Infusion

9.8.3.1. BlutzuckerregulationInsulin: Wirkung auf Leber

Glykogensynthese

Glykogenolyse

Glukoneogenese

Ketogenese

β-Oxidation

Fettsäuresynthese

33

9.8.3.1. BlutzuckerregulationInsulin: Wirkung auf Muskulatur

Glykogensynthese

Glykogenolyse

Proteolyse

Aminosäuresekretion

Proteinsynthese

Aminosäureaufnahme

Glucoseaufnahme

9.8.3.1. BlutzuckerregulationInsulin: Wirkung auf Fettgewebe

Fettsäuresynthese

Lipolyse

Glucoseaufnahme

Fettsäureveresterung

Fettsäureaufnahme

9.8.3.1. BlutzuckerregulationAnstieg des Glucosespiegels

Insulinsekretion

Insulin wird von membranständigen Rezeptoren auf den

Leberzellen gebunden

Insulin wird von membranständigen

Rezeptoren auf Fettgewebs-und Muskelzellen gebunden

Erhöhung der Glycogensynthaseaktivität

Exocytose und Aktivierung der Glucosetransporter

Erhöhte Glucoseaufnahme

Entfernung von Glucose aus Blut und Speicherung als Glycogen


• bisher: Wirkungen eines erhöhten Blutzuckerspiegels

→ was geschieht bei zu geringem Blutzucker?

Glukagon

9.8.3.1. BlutzuckerregulationAbnahme des Glucosespiegels

Glukagonsekretion

Glukagon wird von membranständigen Rezeptoren auf den Leberzellen gebunden

Aktivierung der Glycogenphosphorylase

Hemmung der Glycogensynthase

Abbau von Glycogen und Freisetzung von Glucose ins Blut

Aktivierung der Adenylatcyclase

cAMP aktiviert Proteinkinase


• Abgabe: Exocytotisch

• Reiz: – Hunger,

– niedrige Aminosäuren oder

– Fettsäuren Konzentration im Plasma

– Sympaticuserregung

Glukagon

34


• Vorwiegend in der Leber wirksam– mobilisiert Zuckerreserven,

• Hyperglykämischer Faktor

• Gluconeogenese

• Hemmt – Magenkontraktion

– Colonkontraktion

– Magensaftsekretion.

Glukagon


Aminosäuresequenz des Glukagons(29 AS, Vorstufe: Proglucagon)


• Auf zellulärer Ebene:– Glycogenabbau, Mobilisierung der

Zuckerreserven

– Gluconeogenese aus Lactat, AS und Glycerin

• Auf Gesamtorganismus:– Glucosekonzentration im Blut steigt

(=synergistisch zum Insulin)

Glukagonwirkung:

9.8.3.1. BlutzuckerregulationWirkung von

Glukagon (0,05 mg intravenös) auf

Blutzucker

0

Minuten nach Injektion

Zun

ahm

e de

s B

lutz

ucke

rs [

mm

ol/l]

0 2010

2

6

4

30


• Glukagon: stellt Glukose bereit, Insulin versorgt damit verschiedene Zellen =synergistisch

• Insulin fördert Glucose-Aufnahme in Zellen, Glycogensynthese =antagonistisch

Insulin / Glukagon

9.8.3.1. BlutzuckerregulationNach einer Mahlzeit

Glucose aus dem Blut

Stimulierung durch Insulin

Leber

GlucoseGlucose-6-Phosphat

Glycogen

Als Brennstoff verwendet

Fettsäure-synthese

VLDL (mit Fettsäuren) zum Fettgewebe

35

9.8.3.1. BlutzuckerregulationNach nächtlicher Nahrungskarenz

Ins Blut freigesetzte Glucose

Stimulierung durch Glukagon

Leber

GlucoseGlucose-6-Phosphat

Glycogen

Fettsäuren werden von der Leber als

Brennstoff verwendet

Fettsäuren aus dem Fettgewebe


Pankreas Insel

Glucose-Influx=Glukose-Efflux

Extrazellulärer Flüssigkeitsraum

Nahrung z. B. Gehirn

Glukagon

Leber

Insulin

Leber, Fett, Muskel

Glycogen

Glucose-1-P

Glycogen-synthase Phosphorylase

Glucose-6-P

Fructose-6-P

Fructose-1,6-P

Triose-P

Phospho-fructokinase

Fructose-1,6,Biphosphatase

Glucose Glucose

Hexokinase Glucose-6-Phosphatase In Leber und Niere

Glutamin

Alanin

LaktatFettsäuren

Glycerin Triglyceride

Ketone

Aminosäuren

Proteine

Phosphoenolpyruvat

Pyruvat

OxalacetatCitrat

α-Ketoglutarat

Acetyl-CoA

Citratzyklus


• in D-Zellen

• 14 AS

• Halbwertszeit: wenige Minuten

• Ausschüttung: bei hohem Glucose, AS, und FS Gehalt im Blut

Somatostatin (SIH)


• Wirkung:– hemmend auf Somatotropin (STH)

– hemmend auf Glucagonfreisetzung, Gastrinund Insulin

– hemmt Motilität im Magen-Darmtrakt

– also "gegen Verwertung von Substraten" („Anti-Fettsuchthormon“)

Somatostatin (SIH)


Nächste Folie:

Regulation des Blutzuckerspiegels (BZS)

Nervale Beeinflussung

Hemmung (Erniedrigung)

Förderung (Erhöhung)

Glukosefluss im Blut

36

Darm

K-Zellen

Kohlenhydrate

Blutzuckerspiegel

Hypothalamus

HypoglykämieUmweltreize

NNRinde

NNMark

ACTH

Cortisol

Adrenalin

Cortisol

AS FS

GIPGIP

HVL

Schild-drüse

TSH

STH

T3, T4

Erhöhung BZS

>160-180 mg%

GlukagonMagensaftsekretion

SollwertB-Zellen

A-Zellen

D-Zellen

Inselgewebe

Leber

Glykogenaufbau

Glykogenabbau

Glucoseabgabe

Muskelzellen: Glukoseaufnahme, Glykogenbildung

Körperzellen: Glukoseaufnahme

Insulin

Glukagon

Niere: Harnzucker

Urin

Senkung BZS

Somatostatin

Darm

K-Zellen

Kohlenhydrate

Blutzuckerspiegel

>160-180 mg%

SollwertB-Zellen

A-Zellen

D-Zellen

Insulin

Glukagon

Vagus (Acetylcholin)

Adrenalin & Noradrenalin

9.8.3.2. Diabetes

Hypoinsulinismus: Störung der Insulinproduktion

Hyperinsulinismus: Zu hohe Insulinproduktion

Geschichte:

6 Jh. v. Ch. Indien: Honigurin (Madhumeha)

2 Jh. n. Ch. Kapadokien: Aretaios schrieb: Die Krankheit heißt Diabetes, denn es ist, als ließe man Wasser durch einen Siphon laufen.

„Schmelzen von Fleisch und Gliedern zu Harn“

mellitus... mit Honig gesüßt

17 Jh. n. Ch. Ettmueller: Krankheitsbild modern beschrieben

9.8.3.2. Diabetes

9.8.3.2. Diabetes

• absoluter Insulinmangel– meist Fehlfunktion der B-Zellen

– Autoimmunerkrankung, Infektionen?

• Da oft früh: auch “juveniler Diabetes”

• Auch insulinabhängiger Diabetes

DiabetesTyp 1:

9.8.3.2. Diabetes

• genetische Disposition– wenn beide Eltern Zuckerkrank dann

28.30% der Kinder auch

• Auftreten kann spontan erfolgen:– Infektion

– Schwangerschaft

– Gewichtszunahme

– hormonelle Umstellung

DiabetesTyp 1:

37

9.8.3.2. Diabetes

• relativer Insulinmangel

• oft im Alter und/oder bei permanenter Überernährung

• Verringerung der Zahl intakter Insulinrezeptoren

• Auch: „Altersdiabetes“

DiabetesTyp 2:

9.8.3.2. Diabetes

– Defekte auf verschiedenen Ebenen

• Biosynthese

• Sekretion

• Transport

• Wirkung an Zielzelle

Pathogenetische Mechanismen, zur Entstehung von Diabetes mellitus:

9.8.3.2. DiabetesB-Zelle des Pankreas

Blut Zielzelle

Virusinfektion Immunreaktion

Synthese-defekte

Sekretions-defekte

AK gegen B-Zellen

Insulin-AK

Rezeptor-AK

Rezeptor-Defekt (insulinabhängiger

GLU-Transport)

Rezeptor-defekt

Postrezeptor-defekte

Zellantwort

Sec. Mess.

9.8.3.2. DiabetesIsoformen von Glucose-Transportern und ihre

GewebeverteilungIsoform Gewebeverteilung Km-Wert [mM]

Glut1 Insulin-unabhängig; Erythrozyten, Gehirn, Plazenta, geringe Expression in Fett- und Muskelgewebe

1-2

Glut2 Sensor; Insulin-unabhängig;Leber, β-Zellen des Pankreas, Dünndarm (basolateraleMembranen), prox. Tubulus der Niere

15-20 (Fruktose?)

Glut3 Sensor; Insulin-unabhängig; Gehirn, Nervenzellen, geringe Expression in Plazenta, Niere, Leber und Herz

1

9.8.3.2. DiabetesIsoformen von Glucose-Transportern und ihre

GewebeverteilungIsoform Gewebeverteilung Km-Wert [mM]

Glut4 Insulin-sensibel; Herz, Fett- und Muskelgewebe

5

Glut5 Dünndarm (apikale Membranen), Fettgewebe, geringe Expression in Muskulatur und Gehirn

? (Fruktose?)

Glut7 Leber (mikrosomaler Transporter), Glucose-Ausschleusung

4-6

Glut6 Pseudogen mit ubiquitärer Verteilung, funktionslos?

9.8.3.2. DiabetesDiabetes mellitus („Zuckerkrankheit“)

Anzeichen:

• Polyurie (übermäßiges Harnlassen)

• übermäßiger Durst

• verminderte Leistungsfähigkeit

Laborbefunde:

• Nüchternblutzucker >120 mg%

• 2h nach Mahlzeit >200 mg%

• Zucker im Harn

38

9.8.3.2. Diabetes

Blutzuckerspiegel [mg/100ml]

60

100

140

180

Überzuckerung

Unterzuckerung

Nierenschwelle

Glukose im Urin

Physiologischer Bereich nach dem Essen

Physiologischer Nüchternbereich

Diabetisches Koma

Nervensystem

Hypoglykämisches Koma

Darm

K-Zellen

Kohlenhydrate

Blutzuckerspiegel

Hypothalamus

HypoglykämieUmweltreize

NNRinde

NNMark

ACTH

Cortisol

Adrenalin

Cortisol

AS FS

GIPGIP

HVL

Schild-drüse

TSH

STH

T3, T4

Erhöhung BZS

>160-180 mg%

GlukagonMagensaftsekretion

SollwertB-Zellen

A-Zellen

D-Zellen

Inselgewebe

Leber

Glykogenaufbau

Glykogenabbau

Glucoseabgabe

Muskelzellen: Glukoseaufnahme, Glykogenbildung

Körperzellen: Glukoseaufnahme

Insulin

Glukagon

Niere: Harnzucker

Urin

Senkung BZS

Somatostatin

9.8.3.2. Diabetes

• Blutzucker bis 1000mg%

• Ursache: – Dehydration durch hohe Plasmaosmolarität

– Ketoazidose (Erhöhter Ketonspiegel: Aceton, Acetacetat)

Coma Diabetikum:

9.8.3.2. Diabetes

Insulin-Mangel:

Glucose-Mangel in Zellen

Glycogenolyse + Gluconeogenese

Erhöhung des Proteinabbaus

Fettabbau

Ketoazidose

9.8.3.2. DiabetesKetoazidose

Fettsäuren

Triglyceride

Kohlenhydrat

Pyruvat

Oxalacetat

Citrat

α-Ketoglutarat

Acetyl-CoA

Citratzyklus

Acetessigsäure

AcetonCO2

9.8.3.2. Diabetes

Ketonkörper: Acetessigsäure, Acetondiese verursachen:

• Acidose,

• Koma (Bewußtlosigkeit),

• osmotischer Druck steigt (Wirkung auf ZNS),

• Ionenausscheidung führt zu Wasserverlust (Dehydratation → Durst)

Ketoazidose

39

9.8.3.2. Diabetes

• Blutzucker unter 40mg%

• Ursache: – Belastung

– Alkohol

– Insulin ohne Mahlzeit

Hypoglykämischer Schock:

9.8.3.2. DiabetesSpätschäden

Koronare Herzkrankheit

(Infarkt)

Diabetische Nephropathie

Polyneuropathie

Periphere arterielle Verschlußkrankheit

„diabetischer Fuß“

9.8.3.2. Diabetes

Folge der diabetischen Gefäßschäden

9.8.3.2. Diabetes

• Makroangiopathie: Schädigung der großen arteriellen Blutgefäße

– Herzinfarktgefahr

– Schlaganfall

– Durchblutungsstörungen

Spätschäden

9.8.3.2. Diabetes

• Mikroangiopathie: Schädigung der kleinen Blutgefäße

– Retinopathie: Blindheit

– Nephropathie: Nierenschäden

– Polyneuropathie: Blutgefäße der peripheren Nerven:

• Sensibilitätsstörung

• Schmerzen

Spätschäden

9.8.3.2. Diabetes

• Fettleber:– Lipolyse im Fettgewebe

– Neusynthese in Leber

Spätschäden

40

9.8.3.2. DiabetesDiabetes mellitus („Zuckerkrankheit“)

Typ II Diabetes Typ I Diabetes

diätetisch

Orale Antidiabetika

Wenn erfolglos

Wenn erfolglos

InsulinDiät und Insulin

9.8.3.2. Diabetes

Subkutane Insulinverabreichung

9.8.3.2. Diabetes

Diabetes äußert sich auch in einem Mißverhältnis Insulin zu Glucagon

I/G normal = 4

I/G nach Mahlzeit = 16

I/G im Hunger = 1

9.8.3.2. Diabetes

Alloxan

O

O

OO

H

H

N

N C

C

CC

Künstliche Erzeugung von Diabetes:

selektive Zerstörung von ß-Zellen durch

Alloxan

9.8.3.2. Diabetes

• Insulin wirksam bei:– Säugern

– Vögeln

– Reptilien

– Amphibien

– Insekten

• Glucagon:– bei allen Wirbeltieren

9B: Spezielle Endokrinologie 9. Hormone 8.3. Endokriner...

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