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SCHILDDRÜSENERKRANKUNGEN16

Prof. Dr. Roland Gärtner

Die autoimmun-bedingten Schilddrüsenerkrankungen gehören neben den Jodmangelerkrankungen zuden häufigsten Schilddrüsenerkrankungen. Etwa 16 % aller Frauen aber 2 % aller Männer entwickeln imLaufe ihres Lebens eineAutoimmunthyreoiditis. DieUrsachedieser Erkrankungen ist einegenetischeDispo-sition, Auslöser der Erkrankungen endogene Faktoren und Umwelteinflüsse. Diese genetische Dispositionbetrifft nicht spezifisch die Schilddrüse, sondern nahezu alle bekannten Autoimmunerkrankungen, wobeiaber die Schilddrüse am häufigsten betroffen ist. Eine Autoimmunthyreoiditis kann entweder eine Hypo-oder Hyperthyreose verursachen oder aber es werden nur Antikörper nachgewiesen und die Schilddrüsen-funktion kannnochnormal sein. Allerdings ist das Risiko erhöht, im langjährigenVerlauf eine Funktionsstö-rung zu entwickeln, wenn im Serum Schilddrüsen-spezifischen Antiköper nachweisbar sind und allein dieskann sowohl die Fertilität als auch den Schwangerschafts- und postpartalen Verlauf beeinflussen.

Einleitung

Schilddrüsenerkrankungen werdenprinzipiell eingeteilt in Jodmangeler-krankungen (diffuse und noduläreStruma), autoimmune Schilddrüsen-erkrankungen mit oder ohne Funkti-onsstörung, sowie Neoplasien. Dieautoimmunen Schilddrüsenerkran-kungen unterteilt man in solche mitnormaler Funktion, also Euthyreose(AIT=autoimmune thyroiditis), dieseist bei Frauen etwa acht bis neunmalhäufiger als bei Männern. Etwa 16 %aller Frauen (ca. 4,5 %der postpuber-tären Mädchen bis zu über 20 % beipostmenopausalen Frauen) haben ei-ne AIT. Eine autoimmun-bedingteFunktionsstörung (AITD=autoimmu-ne thyroid disease) ist dagegen selte-ner. Die AITD mit Hypothyreose be-trifft weltweit jährlich etwa 0,3–1,5pro 1000 Menschen, die AITD mitHyperthyreose etwa nur ca. 5 von10 000Menschen [1].Eine Vergrößerung der Schilddrüse,bedingt durch eine lymphozytäre In-filtration (Struma lymphomatosa) mitdamals nur klinisch diagnostizierterHypothyreose wurde erstmals 1912von dem Pathologen H. Hashimotobeschrieben [2], dies initiierte in denfolgenden Jahrzehnten die Aufklä-rung der Pathogenese dieser Erkran-kung. Bereits 1888 wurde bei Patien-

ten mit Myxoedem von WM Ord [3]eine atrophische Schilddrüse, bedingtdurch eine Entzündungsreaktion be-schrieben. In der älteren Literaturwurde zwischen Ord´s Thyreoiditis(atrophische Verlaufsform der AIT)und Hashimoto´sThyreoiditis (Strumabei AIT) unterschieden (E Abb. 1 und2). Beiden Erkrankungen liegt aberderselbe Pathomechanismus zugrun-de, und daher wird heute generell derBegriff Hashimoto-Thyreoiditis ver-wendet. In den letzten Jahren wur-de die Bestimmung der Schilddrü-sen-spezifischen Autoantikörper(Thyreoglobulin-Antikörper = TgAkund Thyreoperoxidase-spezifische-Antikörper = TPOAK) immer sensiti-ver und es hat sich gezeigt, dass beiNachweis der Autoantikörper dieSchilddrüse zwar sonographisch ver-ändert ist, wegen der lymphozytärenInfiltration echoärmer imponiert alsnormale Schilddrüsen, die Funktionaber über Jahrzehnte noch normalsein kann [4] (E Abb.2).Die Nomenklatur „Hashimoto-Thy-reoiditis“ wird in der Literatur unter-schiedlich verwendet, oft nur beipositiven Autoantikörpern undnoch normaler Funktion, manchmalmit subklinischer oder manifesterHypothyreose. Nachdem zwar derAntikörpernachweis ein erhöhtesRisiko darstellt, eine manifeste

Funktionsstörung zu entwickeln,aber noch keine Erkrankung ist, soll-te diese Entität als Autoimmunthy-reoiditis (AIT) bezeichnet werdenund nur wenn eine subklinischeoder manifeste Hypothyreose vor-liegt, diese dann als Hashimoto-Thy-reoiditis (HT der AITD) bezeichnetwerden. Eine IgG4 assoziierte AITDist eine Sonderform, die zu eine Fib-rosierung hervorruft und meist rela-tiv rasch eine manifeste Hypothyre-ose. Sie ist mit anderen IgG4 Erkran-kungen assoziiert [6].Die deutlich seltenere autoimmuneHyperthyreose kann sich ebenfalls aufdem Boden einer AIT entwickeln undwird im deutschen Sprachraum nachdem Erstbeschreiber Carl Adolph vonBasedow als M. Basedow bezeichnet,international als Graves´ disease (GT)[5], strenggenommenaber nur,wennsie mit einer endokrinen Orbitopathieeinhergeht, und ohne diese als immu-nogene Hyperthyreose (E Tab. 1).Die AIT ist die häufigste organspezi-sche Autoimmunerkrankung. Vor-aussetzung für die EntwicklungdieserErkrankung ist eine genetische Prädis-position, Auslöser sind sowohl endo-gene als auch Umweltfaktoren [6].Klinisch bedeutsam ist, dass das Vor-liegen einer AIT immer ein Hinweisdarauf ist, dass auch andere Organ-systeme von der Autoimmunerkran-

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Autoimmune Schilddrüsenerkrankungen –Ätiologie, Epidemiologie und klinischeRelevanz in der Frauenheilkunde

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kung mit betroffen sein können. Diehäufigsten sind: Autoimmungastritis,Vitiligo, Alopezia areata oder totalis,Typ I Diabetes,M. Addison,M. Crohn,Colitis ulcerosa, Autoimmunhepati-tis, primär biliäre Zirrhose, sklerosie-rende Cholangitis, M. Sjögren, Der-matomyositis, Myasthenie, systemi-scher Lupus erythematosus, M. Werl-hoff, Autoimmun- Hypoparathyreoi-ditis, premature Ovarialinsuffizinz,Hypophysitis und Erkrankungen desrheumatischen Formenkreises. BeiVorliegen einerAITmuss daher immerauch andiese anderenAutoimmuner-krankungen differentialdiagnostischmit gedacht werden und umgekehrt.

Ätiologie und Pathogeneseder AIT

Genetische FaktorenZwei sehr seltenemonogenetische Er-krankungen sind beschrieben, die dieBedeutung des Thymus und der regu-latorischen T-Zellen für die Entste-hung einer Autoimmunerkrankunghervorheben. Das autoimmune poly-glanduläre Syndrom Typ I ist bedingtdurch eineMutation des autoimmun-regulatorischen Genes (AIRE). Bereitsin der frühen Kindheit entwickelnsich ein Hypoparathyreoidismus, M.Addison und mucocutane Candidia-sis, sowie eine AITD und andere Auto-immunerkrankungen. AIRE wird imThymusendothel exprimiert, präsen-tiert Tausende von Eigenantigenenund eliminiert T-Lymphozyten, die einEigenantigen erkennen. Mehr als 60Mutationen sind beschrieben, die zueiner verminderten Expression von Ei-genantigenen beitragen und somitdie Entwicklung der Immuntoleranzgegenüber diesen eigenenAntigenenverhindern. DiemucocutaneCandidi-asis ist sehr wahrscheinlich bedingtdurch die Entwicklung von Antikör-pern gegen Interferonen und Zytoki-nen, die von T-Helferzellen exprimiertwerden [6].Die zweite monogenetische Erkran-kung ist das IPEX (immunodysregula-tion, polyendocrinopathy, enteropa-thy, X-linked) Syndrommit bereits ne-

onatal beginnenden Autoimmuner-krankungen, einschließlich der AITD.Ursache ist eine Mutation im FOXP3Gen, das verantwortlich ist für dienormale Funktion regulatorischer T-Zellen [6].Dem gegenüber stehen multigeneti-sche Faktoren. Die Thyreozyten expri-mieren nach Stimulation mit Interfe-ron, aber auch bei viralen oder ande-ren Infektionen MHC Klasse II Mole-küle zusammen mit Autoantigenen.Dadurch werden autoreaktive T-Zel-len aktiviert, die eine AIT auslösenkönnen. Die AIT ist häufiger assoziiertmit bestimmen HLA-DR Molekülen(z. B. HLA-DRB1*08 undDRB3*0202)und es gibt eine Vielzahl von Publika-tionen, in denen ein eindeutig geneti-scher, also familiärer Zusammenhangmit bestimmten HLA-DR Molekülengezeigt ist.

Mutationen bzw. Polymorphismenvon Genen, die die T-Zell Funktion re-gulieren, können ebenfalls eine AITauslösen,wie z.B.Mutationen im Pro-moter des T-Zell regulierenden CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-antigen/associated protein 4) oder Polymor-phismen im PTPN22 Gen, und Inter-leukin-2 Rezeptor. Auch Mutationenim Thyreoglobulin oder dem TSH-Re-zeptor sind mögliche genetische Ur-sachen einer AIT [6, 7, 8] (E Abb. 3).

Endogene FaktorenFrauen leiden generell häufiger anAutoimmunerkrankungen. Die Ursa-chen sind nicht eindeutig geklärt. Ös-trogene stimulieren das Immunsys-tem, während Testosteron und auchProgesteron dieses eher unterdrü-cken [9, 10]. In der Schwangerschaftfallen die TPOAk signifikant ab, auch

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a. Carotis Trachea Längsschnitt

mit Duplexohne Duplex

Abb. 1: a) Sonograpisches Bild einer normalen Schilddrüse; b) Autoimmunthyreoiditis

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eine immunogeneHyperthyreose ver-bessert sich, die TSH-Rezeptor-Anti-körper (TRAk) fallen ab, um aber nachder Entbindung deutlich anzusteigen.Dies wird allgemein als Reboundnach Immunsuppression betrachtet.Es könnte aber auch damit zusam-menhängen, dass Progesteron nachder Entbindung wegfällt, und damitder immunsuppressive Effekt. Interes-sant in diesem Zusammenhang ist,dass auch bei Frauen in der Perimeno-pause die TPOAk deutlich ansteigen,ebenso leiden junge Frauen mit ei-nem PCO-Syndrom, das ja auch cha-rakterisiert ist durch anovulatorischeZyklen und damit niedrigeren Proge-stronspiegeln, signifikant häufiger aneiner AIT [11].Die Schwangerschaft per se wurdeebenfalls als ein Risikofaktor für dieEntstehung einer AIT bei genetischprädisponierten Frauen diskutiert.Der zugrunde liegendeMechanismusist möglicherweise ein Transfer vonembryonalen Zellen, speziell im ers-ten Trimester. Häufigere Schwanger-schaften müssten daher die Inzidenzeiner AIT erhöhen, was aber in Meta-analysen und nach Korrektur vonConfoundern wie Alter und anderennicht bestätigt werden konnte [8, 12](EAbb. 3).

Umweltfaktoren

Stress moduliert das Immunsystem,vermittelt durch die damit einherge-henden hormonellen Veränderun-gen. In zahlreichen Studien konntebelegt werden, dass eine AITD nacheiner Stressreaktion signifikant häufi-ger auftritt [13].Bei Rauchern ist das Risiko, eine im-munogenen Hyperthyreose zu entwi-ckeln, etwa 3-fach erhöht im Ver-gleich zu Nichtrauchern, und insbe-sondere das Risiko einer endokrinenOrbitopathie 4,4-fach [14]. Ein Jahrnach Entwöhnung ist dieses Risikonicht mehr erhöht. Im Gegensatz da-zu ist das Risiko, eine HT zu bekom-men, bei Rauchern um 50 % niedri-ger als bei Nichtrauchern. In einer dä-nischen prospektiven Studie (Dan-Thyr) konnte gezeigt werden, dass

zwei Jahre nach der Entwöhnungvom Rauchen 16,4 % der Individueneine AIT entwickeln gegenüber3,4 % derer, die weiterhin rauchten.Frauen, die während der Schwanger-schaft rauchten, hatten ein signifi-kant erniedrigtes Risiko, eine Hypo-thyreose postpartal zu entwickeln,aber ein erhöhtes Risiko für eine Hy-perthyreose. Die Ursachen sind nichteindeutig geklärt. Anatabine, ein Al-kaloid des Tabaks reduziert die Inzi-denz einer experimentellen AIT [8].Alkohol In einer Fall-kontrolliertenStudie in Holland konnte keine Asso-ziation einer AIT zwischen einer Ko-horte, die mehr als zehn alkoholischeGetränke pro Wochen zu sich nah-men im Vergleich zu Abstinenzlern.Aber im Verlauf von fünf Jahren hat-ten diejenigen, die Alkohol zu sichnahmen signifikant weniger häufig(6,7 % vs 23,7 %) eine AITD. Eine dä-nische Studie konnte bestätigen, dassmoderater Alkoholkonsum sowohldas Risiko, eine immunogene Hyper-als auch Hypothyreose zu bekommensignifikant reduziert ist [15]. Es spieltedabei keine Rolle, ob Bier, Wein oderandere alkoholische Getränke konsu-miert wurden. Moderater Alkohol-

konsum hat offenbar einen positivenEffekt auf das Immunsystem, wobeidie Mechanismen nicht geklärt sind[8].Selen Die Schilddrüse ist das Organmit dem höchsten Selengehalt. DasSelenoenzymGPx3 schützt die Thyre-ozyten vor oxidativer Schädigung,dennH2O2wird ständig in der Schild-drüse synthetisiert, um J- zu J+ zu oxi-dieren. Ein ausgeprägter Selenman-gel assoziiert mit einem Jodmangelverursacht eine oxidative Schädigungund Destruktion der Schilddrüseschon in-utero, die Folge ist ein my-xoedematösen Kretinismus [16]. Eskonnte auch gezeigtwerden, dass Se-lenmangel bei Frauen eine erhöhtePrävalenz einer AIT aufweist. Inter-ventionstudien, in denen prospektivkontrolliert Selen in einer Dosierungvon 200 µg pro Tag verabreicht wur-de, ergaben keine einheitlichen Er-gebnisse, eine Metaanalyse konnteaber eine signifikante Reduktion derTPOAk Titer zeigen [17]. Da die Studi-ennur 3–6Monate langdurchgeführtwurden, konnte kein Einfluss aufdie Funktionsstörung nachgewiesenwerden. In einer italienischen Studieaber, bei schwangeren FrauenmitAIT,

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Abb. 2: Atrophische Autoimmunthyreoiditis

AIT (Autoimmunthyreoiditis) Autoimmunthyreoiditis mit Euthyreose

AITD (autoimmune thyroid disease) Autoimmunthyreoiditis mit Funktionsstörung

HT (Hashimoto-Thyroiditis) AITD mit Hypothyreose

GT (Graves´ Thyreoiditis/ M. Basedow) AITD mit Hyperthyreose und endokriner Orbitopathie

Immunogene Hyperthyreose AITD mit Hyperthyreose ohne endokrine Orbitopathie

PPT Post partum thyreoiditis

IgG4 assoziierte AIT AITD mit Hypothyreose und Fibrosierung

Tab. 1: Nosologie der Autoimmunthyreoitiden

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die während und zwölf Monate nachder Schwangerschaft mit 200 µg Se-len (als Selenmethionin) substituiertwurden, konnte nicht nur eine signifi-kante Reduktion der üblicherweisepostpartal ansteigenden TPOAk ge-zeigt werden, sondern viel bedeutsa-mer eine signifikante Reduktion derpostpartalen Hypothyreose [18].NiedrigeVitaminDSpiegel sind ein Ri-sikofaktor für viele Autoimmuner-krankungen wie Typ I Diabetes, rheu-matoide Arthritis, multiple Skleroseund M. Crohn. Dies ist weniger ein-deutig bei der AIT, einige Quer-schnittsuntersuchungen konnten ei-ne erhöhte Prävalenz bei Vitamin DMangel zeigen, andere wiederumnicht. Polymorphismen im Vitamin DRezeptor gen (VDR) aber zeigen eineklare Assoziation mit einer AITD[8, 19].Hohe Dosen von Jod können eine AITbei genetisch prädisponierten Tierenauslösen, dies ist schon länger be-kannt. Eine sehr hohe Jodversorgungerhöht sowohl die Inzidenz als auchPrävalenz einer AIT. Dies konnte in ei-ner groß angelegten prospektivenStudie in China belegt werden. Beisehr hoher Jodzufuhr (Urinausschei-dung von 613 µg/L) war auch die Inzi-denz einer immunogenenHypothyre-ose erhöht, nicht aber einer immuno-genen Hyperthyreose [20]. In einerkürzlich publizierten Studie aus Däne-markwar die Zunahme der Jodversor-gung innerhalb der letzten 5−7 Jahremit einer Zunahme der Inzidenz vonTPOAk, allerdings mit niedrigen Ti-tern und vor allem bei jungen Frauenassoziiert. Die Inzidenz von subklini-schen Hypothyreosen stieg von 38,3auf 47,2/100000 Einwohnern an[21]. In älteren Studien z.B aus Sri Lan-ka kam es eher zu einem Abfall derTPOAk innerhalb von zehn Jahrennach Einführung der Jodprophylaxe[22]. Inwieweit es sich also um einennur transienten Anstieg der AIT nachEinführung der allgemeinen Jodpro-phylaxe handelt ist bislang unklar,aber anzunehmen, da die Prävalenzder AIT sowohl in den USA und Japanmit einer hohen Jodzufuhr vergleich-

bar zu Europa ist mit deutlich niedri-gerer Jodzufuhr in der Nahrung.Das Altern ist natürlich auch ein Risi-kofaktor für die Entwicklung einerAIT, sie nimmt bis zum 70. Lebens-jahr kontinuierlich zu, ist aber bei100-Jährigen wieder niedriger [6](E Abb. 3).

InfektionenHepatitis C Viren können nicht nurdie Leber, sondern auch die Schild-drüse spezifisch infizieren und eineAIT auslösen. Eine signifikant erhöhtePrävalenz einer AIT (33 % vs 12 %)konnte in Fall-kontrollierten Studiennachgewiesen werden [23, 24].Eine Yersinia enerocolitica (YE) Infek-tion wurde lange Jahre als ein auslö-sendes Agens einer AIT diskutiert, daIgG von Patientenmit YE Infektion dieBindung von TSH am Rezeptor blo-ckiert. In diversen Studien konnte einklarer Zusammenhang einer AITD miteiner YE Infektion nicht gezeigt wer-den [8].Das Microbiom des Darmes wurdeebenfalls als ein möglicher Risikofak-tor für die Entwicklung einer AITD dis-kutiert. Es könnte sein, dass dieses beiRauchern verändert ist [8] (E Abb. 3).

MedikamenteBei einer Therapie mit Amiodaronwerden sehr hoheDosenan Jod zuge-

führt, da eine Tablette Amiodaronmit200 mg etwa 6 mg Jod enthalten.Diese hohen Joddosen, aber auchAmiodaron selbst können eine AITDauslösen, meist mit Hyperthyreose,aber auch Hyperthyreose [25].Eine Behandlung mit Interferon löstbei etwa30 %aller Patienten eineAITaus, meist eine Hypo- seltener Hyper-thyreose [26].Eine antiretrovirale Therapie oderauch Therapie mit Alemtuzumab (an-ti-CD 52 Ak) induzieren eine Lympho-penie, und im Rahmen eines Immun-Rekonstitutions-Syndroms kann eineAIT ausgelöst werden [27] (EAbb. 3).

Einfluss der AIT aufdie Reproduktion

Frauen mit positiven TPOAkund EuthyreoseSchon seit mehr als 20 Jahren gibt esmehrere retrospektive Analysen, dieeine AIT als Risikofaktor für Frühabor-te belegen konnten [28]. In einer Me-ta-Analyse aus acht Fall-kontrolliertenund zehn longitudinalen Studien wardas Frühabortrisiko bei Frauenmit nurpositiven Schilddrüsenautoantikör-pern mit 2,7-fach signifikant erhöht[29]. Die TSH – Spiegel dieser Frauenwaren imMittel mit 2,14 µU/ml signi-fikant höher als in der Kontrollgruppe(TSH 1,33 µU/ml), damit noch im

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Umweltfaktoren

Selenmangel

Jodexzess

Vitamin D Mangel

Rauchen

Alkohol

Infektionen

Medikamente

Stress

Genetik

AIRE

FOXP3

HLA DR

CTLA4

PTPN22

CD 40

IL2RA

Tg. TSH-Rezeptor

Endogene Faktoren

Weibliches Geschlecht

Schwangerschaft

Menopause

PCOS

Abb. 3: Ätiologie der Autoimmunthyreoiditis

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Normbereich. In einer kürzlich publi-zierten Meta-Analyse aus 19 Kohor-ten und zwölf Fall-kontrollierten Stu-dien (12126 Frauen) berechnete sicheine 3,9-fach erhöhte Frühabortrate(Konfidenz Intervall 2,48-6,12) und esergab sich eine strenge Korrelationzwischen der Höhe der TPOAk undder Inzidenz der Frühaborten. In zehnder Studien wurde Alter mit berück-sichtigt, und es gab keinen Einflussdes Alters auf die Frühgeburtsrate[30].

Mehrere Gründe hierfür werden dis-kutiert [31]:Es könnte sein, dassa) in den erstenWochen der Gestati-

on die Schilddrüsenreserve, alsodie durchHCG induzierte undnot-wendige Mehrproduktion vonSchilddrüsenhormonen unzurei-chend ist.

b) Frauen mit AIT eine autoimmuno-logische Störung aufweisen, dienicht im direkten Zusammen mitden Schilddrüsen-spezifischenAntikörpern stehen.

c) Schilddrüsenantikörper direkt ander Plazenta oder dem Embryobinden und eine Abstoßung be-wirken

d) Frauen mit AIT insgesamt ältersind, und daher ein erhöhtes Früh-abort-Risiko aufweisen

In einigen wenigen, nicht Placebo-kontrollierten Untersuchungen konn-te belegt werden, dass bei Frauen mitAIT unter einer hochdosierten Im-munglobulingabe signifikant häufi-ger zu einer Schwangerschaft kam[31]. In experimentellen Untersu-chungenbeiMäusen konnte eine Bin-dung der TPOAk an Embryonen ge-zeigt werden.In zwei kontrollierten, prospektivenStudien bei Frauen (insgesamtn=187) mit nur positiven TPO-Akaber noch normaler Schilddrüsen-funktion konnte nun gezeigt wer-den, dass durch die frühzeitige Le-vothyroxin-Substitution die Früh-abortrate signifikant gesenkt wer-den konnte. Die Frauen in der grö-

ßeren Studie (n=115) erhielten 0,5µg/kg Levothyroxin bei einem TSH< 1,0 µU/ml, 0,75 µg/kg bei einemTSH zwischen 1,0 und 2,0 µU/mlund 1 µg/kg bei einem TSH > 2µU/ml. In der kleineren Studie er-hielten alle Frauen 1 µg/kg KG Levo-thyroxin. Diese Dosierung wurdewährend der gesamten Schwanger-schaft beibehalten und sowohl TSHals auch FT4 blieben konstant, wäh-rend TSH in der Kontrollgruppe an-stieg und FT4 abfiel, allerdings im-mer noch innerhalb des Normalbe-reiches. In beiden Studien war dieFrühabortrate signifikant gegen-über den Kontrollen niedriger(75 % bzw. 36 %). In der größerenStudie wurde auch die Rate derFrühgeburten untersucht, sie lagum 69 % niedriger als die Kontroll-gruppe [32]. Somit scheint die untera) oben aufgeführte Ursache amwahrscheinlichsten, obwohl dieFallzahl der Studien gering ist. Den-noch ist bei Frauenmit nur erhöhtenTPO-Ak, die schwanger werdenwollen, eine frühzeitige Substituti-on mit Levothyroxin sinnvoll [33].Frauen mit Endometriose sind häufi-ger infertil. In einer Studie bei 197Frauen mit weiblicher Infertilität hat-ten 11% eine Endometriose, und vondiesen29%eineAIT. Die Endometrio-se ist auch mit immunologischen Ver-änderungen wie endometrialen Anti-körpern, Complement Ablagerun-gen, cytotoxische Effekte auf das En-dometrium und geringere Anzahlbzw. funktionelle Defekte von naturalkiller (NK) Zellen assoziiert. Letztereskönnte die Ursache für die Entste-hung einer AITD sein [34].

AIT und in-vitro FertilisationWegen der hohen Prävalenz der AITund der Assoziation zwischen AITund Subfertilität werden immer häu-figer Frauen mit assistierter Repro-duktion behandelt. Unter der kon-trollierten ovariellen Stimulation stei-gen die TSH-Spiegel an. In einer pro-spektiven Studie konnte gezeigt wer-den, dass bei Frauen mit AIT und ei-nem TSH <2,5 mU/L die Östrogen-

spiegel und die Zahl der reifen Meta-phase II Oozysten höher war imVergleich zu den Frauen mit einemTSH > 2,5 mU/L. In einer prospekti-ven Studie mit 234 Frauen stellte sichheraus, dass bei Frauen mit nur er-höhten TPOAk, aber normalem TSH< 2,5 mU/L die Schwangerschaftsra-te nicht unterschiedlich, die Abortra-te aber um 50 % höher war gegen-über 23 % in einer Kontrollgruppe[35]. Die Ursachen sind wahrschein-lich dieselben wie bei normalenSchwangerschaften, da die Prävalenzder Frühaborte vergleichbar ist. Ineiner Metanalyse aus 3 Studien(n=220) wurde der Effekt einer Levo-thyroxin Substitution auf die Fertili-tätsrate nach IVF untersucht. ZweiStudien waren Placebo-kontrolliert,eine offen. Die TSH Spiegel lagennach Levothyroxin Behandlung imMittel zwischen 1,1 und 1,6 mU/L.Die Geburtenrate war 2,76-fach hö-her bei der Behandlungsgruppe unddie „number needed to treat“ (NNT)3 [36].

Funktionsstörungen in undnach der Schwangerschaft

HypothyreoseSchilddrüsenhormone sind essentiellfür die normale, insbesondere gei-stige Entwicklung des Kindes. BeiSchwangerenmit erhöhten TSH-Spie-geln aber noch normalen peripherenSchilddrüsenwerten kann es nicht nurzu Frühgeburten, niedrigemGeburts-gewicht und erhöhter perinatalerSterblichkeit sondern kommen, son-dern insbesondere auch zu einer In-nenohrschwerhörigkeit, psychomo-torischen EntwicklungsstörungenundVerminderungder Intelligenzent-wicklung des Kindes [37, 38, 39]. Diehäufigste Ursache der subklinischenund der manifesten Hypothyreose istdie AIT, seltener iatrogen bedingtdurch eine Übertherapie mit Thyreos-tatika bei Hyperthyreose oder ein Zu-stand nach Thyreoidektomie oderRadiojodtherapie mit unzureichen-der Schilddrüsenhormon Substituti-on. Frauen mit einer manifesten Hy-

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pothyreose werden selten schwan-ger, da TRH Prolaktin erhöht, welchesdie Eireifung negativ beeinflusst bzw.den Eisprung unterdrückt. Allerdingsist eine Schwangerschaft bei Hypo-thyreose nicht unmöglich.Eine frühzeitige Schilddrüsenhormon-substitution ist alsobei FrauenmitKin-derwunsch, insbesondere aber beiSchwangeren ab einem TSH im obe-ren Normbereich (TSH > 2,5 µU/ml)notwendig. Das TSH sollte im unterenNormbereich (0,5–1,5 mU/L) insbe-sondere im 1. Trimenon liegen, späterkann es auch etwas höher sein (< 2,5)ohne der Schwangerschaftsverlaufoder die kindliche Entwicklung zu be-einflussen, solange dann ausreichendJodid zugeführt wird. Normalerweisebeträgt die Levothyroxin Dosis1,5 µg/kg KG, wenn keine eigeneSchilddrüsenfunktion mehr vorhan-den ist. Die in der Schwangerschaftbenötigte Dosis von Levothyroxin be-trägt in diesen Fällen etwa 1,8–2,6µg/kg KG [37, 41, 42]. Das basale TSHsollte alle drei Monate überprüft wer-den. Ab der 12. Woche sollte immerJodid (100–150 µg) zusätzlich gege-ben werden, entweder in Kombinati-on mit Thyroxin oder in Kombinationmit Folsäure, da ab der 12. Schwan-gerschaftswoche der Fetus eine eige-ne Schilddrüsenfunktion hat und fürdie Thyroxinsynthese Jodid benötigt.Dies gilt für alle Formen der Hypothy-reose. Auch Frauen mit einer AIT be-nötigen Jodid für den Feten, der Ver-lauf der AIT wird bei oben genannterDosierung nicht beeinflusst [41, 43].Im Falle einer Athyreose des Fetenreicht aber offenbar der transplazentä-re Thyroxin-Transfer zum Kind aus, umdie Entwicklung des Kindes zu gewähr-leisten, wenn die Mutter ausreichendThyroxin bilden kann. Es muss aber un-mittelbar postpartal mit einer Thyr-oxin-Substitution begonnen werden.

Immunogene Hyperthyreose(M. Basedow)Frauen mit immunogener Hyperthy-reose können schwanger werden,wenn die Hyperthyreose nicht zu aus-geprägt ist, eine schwere Hyper-

thyreose verhindert in der Regel dieSchwangerschaft [37, 41]. Von be-sonderer Bedeutung ist, dass die fürdie Erkrankung ursächlich verant-wortlichen TSH-Rezeptor-Antikörper(TRAk) über die Plazentawie alle Anti-köper dem Fetenweitergegebenwer-den und in ihm auch die Erkrankungauslösen können, auch wenn dieMutter bereits ursächlich durch Radi-ojodtherapie oder Thyreoidektomiebehandelt worden ist [41, 44]. Dasbedeutet also, dass bei allen Schwan-geren mit einer entweder bereits be-handelten oder aber noch bestehen-den immunogenen Hyperthreose dieTRAk-Titer bestimmt werden müssen[37]. Sind die TRAk erhöht, bestehtimmer einer Risikoschwangerschaftund der Fetus muss regelmäßig mit-tels Sonographie kontrolliert werden.Eine vergrößerte Schilddrüse des Fe-ten, eine Entwicklungsverzögerung,Tachykardie, vermehrte Mobilitätoder vorzeitige Knochenreifung sindklinische Zeichen der Hyperthyreosedes Feten [44].Grundsätzlich verschlechtert sich eineimmunogene Hyperthyreose in denersten dreiMonaten, umdanach abermeist spontan besser zu werden. Diesliegt daran, dass zunächst das erhöh-teHCGdieHyperthyreosemit fördernkann, danach aber die erhöhten Ges-tagene durch ihre immunsuppressiveWirkung zu einem Abfall der TRAkbeitragen, außerdem der Jodverlustüber die Niere ansteigt und das er-höhte TBGmehr Schilddrüsenhormo-ne bindet [44]. Nach der Entbindungaber kommt es regelhaft zu einemRe-bound mit Exazerbation der Hyper-thyreose.Die thyreostatische Therapie ist in derSchwangerschaftmöglich. Propycil istin der Schwangerschaft das Thyreos-tatikum derWahl, da in großen Studi-en keine teratogenen Folgen für dasKind gesehen wurden, im Gegensatzzu Methimazol oder Carbimazol, beidenen vereinzelt eine Aplasia cutisoder Oesophagusatresien beschrie-ben worden sind [45].Ab dem 2. Trimester sollte aber aufMethimazol bzw. Carbimazol umge-

stellt werden, da Propycil Leberschä-digungen hervorrufen kann. Es mussaber unbedingt eine hypothyreoteStoffwechsellage der Mutter vermie-den werden. Grundsätzlich gilt, dasswenn die Mutter euthyreot ist, diesauch für das Kind zutrifft, denn Thyre-ostatika werden teilweise über diePlazenta transportiert. Die Schilddrü-senfunktion muss also sehr engma-schig, alle 4–6 Wochen überprüftwerden, und die Dosis des Thyreosta-tikums angepasst werden, so dassTSH im unteren Normalbereich liegt.In den seltenen Fällen, in denen einehöhere Dosis an Thyreostatika (> 30mg Methimazol) ab dem 2. Trimenonnoch notwendig um eine Euthyreosezu erzielen, sollte eine Thyreoidekto-mie in Erwägung gezogenwerden. Esist aber dann darauf zu achten, einetransiente Hypothyresoe zu vermei-den und rechtzeitigmit einer Levothy-roxin Substitution zu beginnen.Nach Entbindung bei immunogenerHyperthyreose muss etwa alle 3–4Monate die Schilddrüsenfunktionüberprüft werden, denn eine erneuteExazerbation der immunogenen Hy-perthyreose ist nahezu regelhaft [46].Während der Stillzeit können Thyre-ostatika auch gegeben werden, denndie Konzentration von Methimazolund Carbimazol in der Muttermilchliegt bei unter 1% der Plasmaspiegel.Es sollte aber auch hier keine iatroge-ne Hypothyreose der Mutter erzeugtwerden [37].

SchwangerschaftshyperthyreoseHCG stimuliert über die Bindung amTSH-Rezeptor die Funktionder Schild-drüse. Die Schwangerschaftshyper-thyreose, die meist nur subklinischverläuft, und nicht im Zusammen-hang mit einer AIT steht, wird durchhohe HCG-Spiegel ausgelöst. Diffe-rentialdiagnostisch müssen andereUrsachen der Hyperthyreose ausge-schlossen werden (immunogene Hy-perthyreose, Autonomie). Sonogra-phisch ist die Schilddrüse bei derSchwangerschaftshyperthyreose un-auffällig, die Autoantikörper, insbe-sondere TRAk sind negativ. Sie tritt

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vorwiegend im ersten Trimenon auf,besonders bei Mehrlingsschwanger-schaften. Die Schilddrüsenüberfunk-tion verbessert sich spontan mit demAbfall von HCG und erfordert keinethyreostatische Therapie. Eine Aus-nahme stellt die Hyperthyreose bei Er-krankungen der Trophoblastentumo-ren (Blasenmole, Choriokarzinom)dar, bei denen durch extrem hoheHCG Spiegel eine manifeste Hyper-thyreose ausgelöst werden kann [47].Ein enger Zusammenhang bestehtzwischen der Hyperemesis gravida-rum und Schwangerschaftshyperthy-reose, wobei nicht die Hyperthyreoseselbst hierfür verantwortlich ist, son-dern die erhöhten HCG-Spiegel.

Postpartum Thyreoiditis (PPT)und postpartale AITDDie Diagnose einer PPT wird leider oftunscharf verwendet, und eine Exazer-bation einer vorbestehen AIT auch alsPPT bezeichnet, was aber nicht richtigund klinisch bedeutsam ist, da einePPT in der Regel nach einem Jahr aus-heilt, während eine AITD persistiert.Für die Unterscheidung zwischen ei-ner PPT und einer AITD ist die Schild-drüsensonographie mit Duplex-So-nographie hilfreich. Bei der typischenPPT ist die Schilddrüse homogenechoarm, aber zeigt in der Duplex-So-nographie keine Perfusion, währendPatientinnen mit der Exazerbation ei-ner AIT postpartal eine signifikanteHyperperfusion in der Duplex-Sono-graphie aufweisen [48].Etwa 5 % aller Frauen entwickelnnach der Entbindung eine PPT [48].Diese ist charakterisiert durch einetransiente Hyper-oder Hypothyreoseetwa 3−4 Monate nach der Entbin-dung, gefolgt von einer transientenHypo-oder Hyperthyreose etwa 6−8Monate postpartal. Nach etwa einemJahr ist die Schilddrüsenfunktionmeistwieder normal, nur etwa1−2%dieser Frauen entwickeln eine persis-tierende AITD. Die Schilddrüsen-funktionsstörungen im Rahmen einerPPT sind meist wenig ausgeprägt,können aber zu typischen Beschwer-den führen. Es sollte also daran ge-

dacht werden und die entsprechen-den Funktionsstörungen auch kurz-fristig behandelt werden [49]. Auf je-den Fall müssen diese Patientinnen imAbstand von etwa 3–4 Monatendurch Messung des basalen TSH,eventuell auch der Autoantikörperüberwacht werden, um rechtzeitigdie persistierenden Funktionsstörun-gen zu erkennen.Davon abzugrenzen ist die Exazerba-tion einer AITD nach Entbindung, dieregelhaft bei den Patientinnen auf-tritt, die schon vor der Schwanger-schaft TPOAk im Serum nachweisbarhatten, aber noch eine normale odermilde Funktionsstörung hatten. Be-sonders bei diesen Patientinnen ist esnotwendig, die Schilddrüsenfunktionalle 3−4 Monate innerhalb des erstenJahres nach Entbindung zu überprü-fen, da auch bei gut eingestellterSchilddrüsenfunktion sowohl Hypo-als auch Hyperthyreosen auftretenkönnen [49].Es konnte kürzlich gezeigt werden,wie oben bereits erwähnt, dass beischwangeren Frauen mit positivenTPOAk und normaler Schilddrüsen-funktion unter einer kontinuierlichenSelensubstition mit 200 µg Selenme-thionin während der Schwanger-schaft und zwölf Monate nach Ent-bindung signifikant weniger postpar-tale Funktionsstörungen aufwiesenund die TPOAk nach der Entbindungebenfalls signifikant geringer anstie-gen [18]. Hiermit war auch erstmalsgezeigt worden, dass eine Selensubs-titution das Auftreten der postparta-len Schilddrüsenfunktionsstörungverhindern kann. Ob auch die erhöh-te Frühabortrate vermindert werdenkann, ist bisher nicht gezeigt, scheintaber pathophysiologisch sinnvoll undentsprechende Studien sind dringendnotwendig. Eine geringere Dosis als200 µg Selen hat keinen Einfluss aufden TPOAk-Verlauf.

Screening bei asymtomatischenFrauen mit Kinderwunsch?

Etwa 10−15 % aller Frauen im gebär-fähigen Alter leiden an einer AIT. Un-

behandelt kann dies sowohl denSchwangerschaftsverlauf als auch diekindliche Entwicklung negativ beein-flussen. Frauen mit nur erhöhtenTPOAk, aber nochnormaler Funktion,insbesondere aber mit AITD, habenein erhöhtes Risiko für Infertilität,Frühaborte und Frühgeburten, sowieein erhöhtes Risiko postpartal eineFunktionsstörung zu entwickeln. EinScreening für das Vorliegen einer AITbei Frauenmit Kinderwunschoder so-bald eine Schwangerschaft bestätigtist, wird von den gynäkologischenFachgesellschaften dennoch nichtempfohlen, und auch von den Kran-kenkassen nicht vergütet, obgleich esausreichend Studien gibt, die eine po-sitive Kosten-Nutzen-Analyse gezeigthaben [50, 51], insbesondere auchbei Frauen nach Spontanabort, derenUrsache zu etwa 10 % eine AIT ist. Essollte daher dringend dahingehendEinfluss genommen werden, das einScrenning für eine AIT bei Frauen mitKinderwunsch, insbesondere auchvor IVF oder nach Spontanaborten inden Leitlinien verankert wird.

Korrespondenzadresse:Prof. Dr. Roland GärtnerEndokrinologieMedizinische Klinik IV, InnenstadtZiemssenstr. 180336München

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