Abwehr IAbwehr I--IIIISeminar Block 8

WS 07/08

Mag. Krisztina Szalaikrisztina.szalai@meduniwien.at

Abwehr I.:angeborene, natürliche Abwehr

Abwehr II.:erworbene, spezifische Abwehr

Immunantwort

natürliche(angeborene)

ZellulärPhagozyten, NK-Zellen,Mastzellen, Endothelzellen, Epithelzellen...

HumoralKomplements., Einige Zytokine, Enzyme ...

spezifische(erworbene)

Zellulär HumoralAPC

T-Lymph.

Cytotoxicity

T-Helfer Zellen

Zytokine

B-Lymph.

Antikörper

Die spezifische Abwehr- Überblick

1. Antigenprozessierung und –präsentation von Proteinen durchAPC (antigen-presenting cells) über MHC I oder MHC II an T-Zellen

⇓2. Aktivierung von naiven T-Zellen werden Ag-spezifisch

⇓3. diese können

A) entweder töten B) oder andere Zellen (CTL=CD8+) aktivieren (CD4: Th1 und Th2!)

⇓ ⇓Töten betroffene aktivieren B-Zellen zur

Zelle Ig=Ak-Produktion oder MΦ aktivieren zur Phagozytose

A) CD8: CTL

B) CD4: Th1, Th2

Antigen presentierende Zellen Funkzion:Exogene Proteinantigene zu endozytieren, sie zum immunogenen Peptiden zu zersetzen und diese im Komplex mit Histokompatibilitätsantigene der Klasse II MHCII an ihre Oberfläche zu Th-Zellen zu presentieren.

Primäre:MakrophagenDendritische ZellenB-Lymphozyten

Sekundäre:Endothelzellen der BlutgefäßeEpithelzellen im Darm

Ag-Präsentation und Aktivierung von T-Zellen

Töten virus-befallene Zelle(CD8+:CTL)

Aktivieren B-Zelle (CD4: Th1+Th2)

Aktivieren MΦ (CD4:Th1)

Antigen presentierende Zellen

Antigen presentierende Zellen - Verteilung im Lymphknoten

In den Follikeln

Im Cortex des Lk. in den T-Zell-Bereich

Über den gesamten Lk.

Antigen presentierende Zellen - Verteilung im Lymphknoten

Antigen presentierende Zellen - Verteilung im Milz

Antigen presentierende Zellen - Makrophagen

Antigen presentierende Zellen - Dendritische Zellenstammen aus der myeloische Linie

niedrigere phagozytäre Kapazität

Antigenpresentation (sind änlich zu Makrophagen)

in alle Gewäben, auser Gehirn

Exprimieren: MHC-Klasse-IMHC-Kalsse-IIMolekül B7 (costimulation)ICAM-1, ICAM-2, LFA-1, LFA-3 (Adhäsionsmoleküle)

Follikuläre dendritische:• B-Zell Zone• keine Phagozytose• exprimieren keine MHCII• Ag-Ak Komplex einzufangen keine Internalisierung Komplex bleibt auf die Oberfläche B-Zellen erkennen

das Antigen

Antigen presentierende Zellen - Dendritische ZellenFormen

Interdigitierende dendritische Zellen: • T-Zell-Bereich• Stimulatoren der naive T-Zellen

Langerhans-Zellen: in der Epidermis der Haut

Ag aufnähmen:• Macropinozytose• Rezeptoren: HLA-I, HLA-II,

CR1, CR3Fc, FcεR

Langerhans-Zellen (unreife Dendritische Zellen)

Antigen presentierende Zellen - Dendritische Zellen

Dendritische Zellen - Der Weg zu aktiven T- und B-Zellen

A. Antigen-Präsentation über DC

D. ...aktivieren andere Zellen (hier B-Zellen zur Ak-Produktion)

B. APC trifft naive T-Zellen

C. diese werden CTL und töten oder....

Antigen presentierende Zellen

MHC-I MHC-II

Strukture von MHC-I und –II (Polypeptidketten)

- Die Antigen-Prozessierung und -Präsentation1. MHC I: körpereigene und fremde zytosolische, z.B. virale Proteine

Antigen presentierende Zellen - Dendritische Zellen

ER

Zytosol

calnexin

2. MHC II: extrazelluläre und vesikuläre Antigene- Die Antigen-Prozessierung und -PräsentationAntigen presentierende Zellen - Dendritische Zellen

Die Lymphozyten - Vielfalt ihrer Rezeptoren

Transmembrane Signaltransduktionsmodule

Vielfalt durch1. Rekombination der Gensegmente für Rezeptoren2. Kombination der Ketten (alpha, beta bzw. schwere und leichte)3. Verknüpfung an Verbindungsstellen

Die Lymphozyten - Vielfalt ihrer Rezeptoren

TCR BCR

Die Lymphozyten - Vielfalt ihrer Rezeptoren

Die Antigen-Präsentation an T-Zellen

Die T-Zellaktivierung- Braucht Signal 1 (MHC/TCR) und 2 (Co-Stimulation)

Die Antigen-Präsentation an T-Zellen- Die Effekte

Die Antigen-Präsentation an T-Zellen- Die Effekte

Die Antigen-Präsentation an T-Zellen- Naive T-Zellen erhalten Effektorfunktion

• nach Aktivierung IL-2 sezerniert

Differenzierung der T-Zellen in Th1/Th2- Zytokinmilieu und Antigen sind bestimmend

Das Schicksal der naiven T-Zellen im Lymphknoten wird durch 3 Signale(von DC) bestimmt:

1. MHC I-, MHC II-Peptid Liganden Erkennung durch TCR (Signal 1):a. Geringe Interaktion, Selbstpeptide Anergie oder Apoptose oder Tregb. Mittlere Stärke oder Dauer der Interaktion Effektorzellen + central

memory T-Zellenc. Starke, lange Interaktion Effektor-Zellen, die besten werden dann zu

memory Effektorzellen

2. Co-stimulatorische Moleküle (Signal 2): * Aktivierung der T-Zellen(!), Polarisierung, Beeinflussung und Timing

der Zytokinbildung* In Abwesenheit dieser Signale wird die T-Zelle anerg, was zur Toleranz

führen kann (wichtig bei Selbstpeptiden).

3. Zytokine (Signal 3): * Polarisierung der TH-Antwort. Die Art der gebildeten Zytokine kann

vom Subtyp der DCs, von der Art des Ag, der Entzündungsreaktion und dem Mikromilieu abhängen.

Aktivierung der T-Zellen- Zytokinmilieu und Antigen sind bestimmend

Antigen-präsentierende Zellen

Ag-Präsentation und Aktivierung von T-Zellen

Töten virus-befallene Zelle(CTL)

Aktivieren B-Zelle (CD4: Th1+Th2)

Aktivieren MΦ (CD4:Th1)

Die B-Lymphozyten- Prinzip der B-Zellfunktion: Antigenerkennung führt zu monospezifischer Antikörperproduktion

Knochenmarkwird Isotyp und spezifität determiniert von B-Zellennegative Selektion

unreife B-Zellen IgM und IgD an die Oberfläche

Treffen mit Antigen in sekundäre lymphatische Organen

Plasmazellen

Die B-LymphozytenAktivierung führt zur Produktion von Antikörpern

Die B-LymphozytenAktivierung führt zur Produktion von Antikörpern

1

2

3

Die B-LymphozytenAktivierung führt zur Produktion von Antikörpern

4

Die B-LymphozytenTreffen in Lymphorganen die spezifischen T-Zellen

Die Immunglobuline- Humoraler Teil der

spezifischen extrazellulären Abwehr

Antikörper gegen AntigeneGlykoproteine, bestehend aus Polypeptidketten mit unterschiedlichen Zuckeranteil B-Zellen exprimieren Ig an ihrer Oberfläche = BCR!Antikörper-produzierende Zellen, die Ig an Umgebung abgeben = Plasmazellen

Funktionen

Antikörper neutralisierenbinden an andere Zelltypen aktivieren das KomplementAntigene binden (jedes Immunglobulin kann dabei nur an ein bestimmtes Antigen binden an die spezifischeantigene Determinante = Epitop)Valenz: mindestens 2, IgA = 4, IgM = 10

Die Funktionen der Immunglobuline

Bindung eines Antikörpers an ein Antigen: oft keine unmittelbaren Auswirkungen auf das Antigen erst, wenn weitere Effektor-Funktionen ins Spiel kommen (abhängig von der Bindung des Antikörpers an sein Antigen und Art der Antikörper-Moleküle)Neutralisation: Pathogen und/oder seine Produkte binden und sie damit zu neutralisieren (bakterielle Toxine, Oberfläche von Viren oder Bakterien)Bindung an verschiedene Zellarten: Phagozyten, Lymphozyten, Dendritische Zellen, Thrombozyten, Mastzellen und Basophile tragen an ihrer Oberfläche Rezeptoren (Fc Rezeptoren) Phagozytose wesentlich besser

Die Funktionen der Immunglobuline

binden auch an derartige Rezeptoren auf denThrophoblastzellen der Plazenta mütterlichen Ig durch die Plazenta in den fetalen Kreislauf schützen das Ungeborene vor InfektionenKomplementbindung und – aktivierung: Antikörper können durch Bindung an bestimmte Komplementkomponenten zur Aktivierung des Komplementsystems führen Lyse der beladenen Mikroorganismen, dabei Freisetzung von biologisch aktiven Mediatorsubstanzen und zur Beladung der Erreger mit bestimmten Komplementkomponenten noch bessere Opsonisierung

Die Funktionen der Immunglobuline

Monomereuniversiellste Immungloblinklasse (kann die meisten Funktionen der Immunglobuline ausüben)häufigstes Immunglobulin im Serum: bis 75% der Antikörperhäufigstes und wichtigstes Immunglobulin im Extravaskulärraum (Gewebe)einzige Ig Klasse, die Plazentaschranke überqueren kann(Subklassen können unterschiedlich gut übertreten, IgG2 am schlechtesten)Komplementbindung ist unterschiedlich ausgeprägt, je nach Subklasse (IgG4 bindet das Komplement nicht)Makrophagen, Monozyten und manche Lymphozyten haben Rezeptoren für Fc-Region von IgG (Subklassen binden unterschiedlich gut: IgG2 und IgG4 z.B. gar nicht) IgG ist somit ein gutes Opsonin

IgG: Der universale Antikörper

Pentamerejeweils alle schweren und leichten Ketten ident, die Valenz beträgt maximal 10, Aufbau des Pentamers mit J-Kette, die durch Disulfidbrücken an 2 schwere Ketten gebunden istIgM wird als erstes vom Fetus produziertauch das erste Immunglobulin, das von einer naiven B-Zelle produziert wird, wenn sie durch ein Antigen aktiviert wirdAufgrund seiner pentameren Struktur kann IgM das Komplement besonders gut bindenIgM kann gut agglutinieren: Mikroorganismen und Antikörper verklumpen miteinander, die Keime werden eliminiert

IgM: Der erste Antikörper

im Serum als Monomer, in Sekreten als Dimerauch hier ist eine J-Kette mit den beiden schweren (alpha) Ketten verbundenIgA ist der wichtigste Antikörper in Sekreten wie Tränen, Speichel, Kolostrum, Schleim besonders wichtig zur Ausbildung der lokalen (mukosalen) ImmunantwortIn Sekreten ist IgA mit einem weiteren Protein zusammen, demsekretorischen Stück für den Transport durch die Epithelzellen notwendig (wird von den Epithelzellen produziert und an ihrerbasalen Seite exprimiert) sekretorisches Stück beschützt das sezernierte IgA davor, in den Sekreten verdaut zu werdenIgA bindet an CD89 (FcαRI-hochaffine Rezeptor) auf eosinoplilen und neutrophilen Granulozyten, Monozyten, MakrophagenAntigenerkennung durch zwei IgA Zellen degranulieren

IgA: Der sezernierte Antikörper

nur als MonomereIgD nur in sehr geringen Mengen im SerumBedeutung ist unklarzusammen mit IgM ist als frühe Klasse on der B-Zellen koexprimiertIgD wird auf der Oberfläche von reifen naiven B-Zellengefunden und fungiert dort als Antigenrezeptor

IgD: Der unbekannte Antikörper

IgD:Mission unknown

nur MonomereIgE ist das seltenste Immunglobulin im Serumauch ohne Antigen bindet es an Oberfläche von Basophilen und Mastzellen an Fc Rezeptoren für IgE (FcεRI+II)an allergischen Reaktionen beteiligt: bindet ein Antigen an zwei oberflächengebundene IgE-Moleküle gleichzeitig Quervernetzung der Fc Rezeptoren der Mastzelle

Freisetzung von pharmakologisch aktiven Substanzen, die die klinische Symptomatik der Allergie hervorrufenwichtige Rolle bei der Abwehr von parasitären Wurmerkrankungengute Opsonine: IgE-Moleküle binden an Antigene auf den Parasiten docken sie an Fc Rezeptoren von Eosinophilen an Abtöten der Parasiten

IgE: Der allergische Antikörper

Die Funktionen der Immunglobuline

+++ dominierend++ weniger wichtig+ sehr selten* Opsonin bei bestimmten Fc-Rezeptor-Allotyp

(50% der weißen Bevölkerung)

Die Verteilung der Immunglobuline

Toleranzmechanismen

Zentrale Toleranz

Antikörper-Moleküle und T-Zellen-Rezeptoren können jedes andere Molekül erkennen, ob fremd oder körpereigen, sogar künstlich synthetisierte das Immunsystem ist bezüglich seiner Eigenschaft Antigene zu erkennen vollständigToleranzmechanismen gegenüber „selbst“ sowie „fremd-ungefährlich“von entscheidender Bedeutung

Im Thymus: mTEC-Ag erkannt Apoptose =klonale Deletion, Elimination

Periphere Toleranz

• klonale Anergie• mangelnde Kommunikation

= Ignoranz

• klonale Anergie• klonale Ignoranz

T-Zellen B-Zellen

Im KM: Stromazelleklonale Deletion=

Elimination oder neuer Rezeptor

Maturation von T-Zellen in Thymus

Toleranzmechanismen - Zentrale Toleranz der T-Zellen

Positive selection:- TCR binds with „low avidity“

to self-peptide and self-MHC survive

- do not recognize self MHC apoptose

Negative selection:-TCR binds strongly to self peptide with MHC

apoptose

Toleranzmechanismen - Zentrale Toleranz der T-Zellen

Toleranzmechanismen - Periphere Toleranz der T-Zellen

1. Apoptose = klonale Elimination, Deletion2. Anergy = funktionelle Nicht-Reaktivität3. Aktive Suppression durch regulatorische T-Zellen4. Mangelnde Kommunikation = klonale Ignoranz:

isolierte Moleküle in ZNS und Augen; fehlende MHC II-Moleküle; Antigen unterhalb Schwellenwert exprimiertspezifische T-Zellen weder aktiviert noch deletiert

1. Apoptose

Induktion von Activation-induced cell death (AICD) von T-Zellen: nach Restimulierung von kürzlich aktivierten CD4+

T-Zellen kommt es zur Induktion von Fas-Ligand (FasL) und Fasbei Bindung dieser beiden (auf Zelle selbst) oder durch nahe

T-Zellen Apoptose

Verstärkt durch IL-2, also wenn viele T-Zellen aktiviert werden Deletion-induzierte Toleranz

(FasL auch von HIV induziert, FasL auch auf Tumorzellenexprimiert)

Toleranzmechanismen - Periphere Toleranz der T-Zellen

Toleranzmechanismen- Periphere Toleranz der T-Zellen1. Apoptose

2. Anergy

Geringe Interaktion von DC und T-ZellenGeringe Menge an co-stimulatorischen Molekülen und MHC MolekülenGeringe Affinität des TCR zum MHC/Peptid KomplexAntigen-Erkennung parallel mit CTLA-4 statt CD28 (auf T-Zellen) und B7 (auf DC)

Toleranzmechanismen - Periphere Toleranz der T-Zellen

Toleranzmechanismen - Periphere Toleranz der T-Zellen

2. Anergy

3.Regulatorische T-Zellen

Exprimieren IL-2 Rezeptor-α (CD25)Sind generiert nach „self-antigen recognition” in Thymus aber kann auch in peripherisches LymphknotenGenerierung ist abhängig von IL-2, TGF-βCharakterisiert durch die Produktion von

immunsuppressiven Faktoren: IL-10, TGF-βLymphozyten, Makrophagen sind gehemmt

T-reg werden gebildet, wenn mit DC interagierendeT-Zellen wiederholt hohen Mengen an IL-10 ausgesetzt

werdenIL-10 wird von einigen DC-Subtypen produziertT-reg unterdrücken TH1 und TH2-Antworten

Toleranzmechanismen - Periphere Toleranz der T-Zellen

Toleranzmechanismen - Periphere Toleranz der T-Zellen3. Regulatorische T-Zellen

Toleranzmechanismen - Zentrale Toleranz der B ZellenBindung von multivalenten, membranständigen Liganden(Zellmembran-Moleküle, dsDNA...)

Elimination im KM oder Veränderung des Rezeptors (2. Chance)

Toleranzmechanismen - Zentrale Toleranz der B Zellen

Toleranzmechanismen - Zusammenfassung