SIVcpz

����HIV-1 M, N

SIVsm

����HIV-2

SIVgor

����HIV-1 O

AIDS ist eine Zoonose

mmm

mPhylogenetische Stammbäumeder Primaten-Lentiviren(z.B. cpz für Schimpansen, gor für Gorilla)

Nature. 2006 Nov 9;444 (7116):164.

1930

200520042003200220012000199919981997199619951994199319921991199019891988198719861985

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Anzahl der positiven HIV-Tests

200520042003200220012000199919981997199619951994199319921991199019891988198719861985

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

Anzahl der positiven HIV-Tests

RisikoM SM

IDU

Andere/Fehlend

Hetero

Positive HIV-Tests in

Tirol Wien

Nationalität bei heterosexuell übertragenenHIV-Infektionen

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

HIV-Test 2004 HIV-Test 2005 HIV-Test 2006

Keine Angabe

Nicht-Österreich - "High Prevalence Areas"

Nicht-Österreich - "Low Prevalence Areas"

Österreich

0

25

50

75

Portugal

Finland

Denmark

Switzerland

Greece

France

Iceland

Malta Luxembourg

United Kingdom

Germany

Sweden

Ireland

Belgium

%

Percentage of cases originating from a country with a generalised epidemic* among new HIV diagnoses

reported in 2004 in heterosexually infected personswestern Europe

* HIV prevalence consistently >1% in pregnant women; mostly sub-Saharan Africa

EuroHIV

Up

date

30

Jun

e 2

00

5

0

25

50

75

Portugal

Finland

Denmark

Switzerland

Greece

France

Iceland

Malta Luxembourg

United Kingdom

Germany

Sweden

Ireland

Belgium

%

Percentage of cases originating from a country with a generalised epidemic* among new HIV diagnoses

reported in 2004 in heterosexually infected personswestern Europe

* HIV prevalence consistently >1% in pregnant women; mostly sub-Saharan Africa

EuroHIV

Up

date

30

Jun

e 2

00

5

����

���� Austria(27.3%)

HIV-1 Subtypen bei HIV-Infizierten

10,0%

12,0%8,0%

5,0%

5,0%

3,0%

7,0%

50,0%

ABCDF,G,H,J,KCRFAECRFAGAndere Rekombinante

73,7%

5,7%2,6%1,8%11,0%

1,3%0,4%

3,5%

Weltweit Tirol

Antiretrovirale Therapie in Östereich:2325 Patienten am 1. Jänner 2007

Otto Wagner Spital Wien 594 PulmologieAKH Wien 493 DermatovenerologieUniversitätsklinik Innsbruck 347 DermatovenerologieAKH Linz 269 DermatovenerologieLKH Graz West 158 Innere MedizinSt. Johanns-Spital Salzburg Innere MedizinLKH Klagenfurt Innere MedizinLKH Feldkirch Innere MedizinDr. H. Schalk Wien Arzt für AllgemeinmedizinAndere <100

400

Gesamtzahl der HIV-infizierten Personen 6000 - 7500

Ansteckung Tod

Durchschnittlicher Verlauf der HIV-Infektion ohne antiretrovirale Kombinationstherapie

AIDS

Im Mittel 10 Jahre 2 Jahre

Akute HIV-Infektion

Asymptomatische Phase

Geringfügige/Mäßig schwere Erkrankung

Exanthem der akuten HIV-InfektionVarizelliformes Exanthem 17d

nach ExpositionSpontane Abheilung

1 Woche später

Gingivostomatitisherpetica

Akute HIV-Infektion

Acute HIV diagnostic timeline

100%Spezifität bei chronischer Infektion

99,99%99,99%Sensitivität bei chronischer Infektion

Tag 11Sensitivität 100%Spezifität 98%

>Tag 22Tag 16Akute HIV Infektion (Nachweis)

HIV-1 RNAWesternblotHIV-1+2 Antikörper undp24 Antigen Kombinationstest

HIV negative Acute HIV+

Massive Reduction in Mucosal CD4+ CellsMassive Reduction in Mucosal CD4+ Cells

Even in Acute HIV Infection Even in Acute HIV Infection (slide from D. (slide from D. DouekDouek))

Pathogenese

CD4+ T-Zell Depletion im Gastrointestinaltrakt

vermehrte mikrobielle Translokation

chronische systemische Immunaktivierung

progressive Immundefizienz

Vir

usm

eng

e (K

op

ien

/mL

)

0 2 4 6 8 10

Zeit (Jahre)

Ziel der antiretroviralen Therapie: Maximale Unterdrückung der viralen Replikation

102

103

104

105

�

Grenze derNachweisbarkeit

Nur eine maximale Unterdrückung der viralen Replikationkann die Bildung von medikamentenresistenten Mutanten verhindern, weil

� Hoher viraler Turn-over1010 Viren pro Tag

� Hohe Mutationsrate1 Substitution pro Genom pro Replikationsrunde

� Hohe Rate an Rekombination7-20 Rekombinationen pro Genom pro Replikationsrunde

Biologische Basis für die antiretrovirale Therapie

Zidovudin

M

L

41

D

RN

K

67 70

L

W

210

YF QE

T K

215 219

E

D

44

I

V

118

E

D

44Multi-nRTIResistenz

M

L

41

D

RN

K

67 70

L

W

210

YF QE

T K

215 219

I

V

11844

StavudinM

L

41

D

RN

K

67 70

L

W

210

YF QE

T K

215 219I

V

118E

D

44

K

R

65

Didanosin

K

R

65

L

V

74

Abacavir

K

R

65

L

V

74

Y

F

115

M

V

184

LamivudinM

VI

184

K

R

65

Tenofovir

K

R

65

Multi-nRTIResistenz:

151 Komplex

A

V

62

V

I

75

F

L

77

Y

F

116

M

Q

151

Multi-nRTIResistenz:

69 InsertionKomplex Insert R

� K

69 70

A

V

62M

L

41

L

W

210

YF QE

T K

215 219

Mutationen selektiert durch Nukleosidische Reverse Transkriptase Inhibitoren

Nach Nach 12 Wochen: 87% 1 Jahr: 20%

2 Jahren: 40%3 Jahren: 50%4 Jahren: 70%

Entwicklung von Resistenzbei Lamivudin-Monotherapie

HIV: M184V HBV:M180VM204I/V

Erklärung: Struktur des Genoms, überlappende ORF´s bei HBV

Programm für Adhärenz und Tracing

Das simultane Angebot von:� Verhandelten, schriftlichen Medikamentenplänen

� Gratis Uhren mit Alarm + Medikamentenboxen

� Telefonkontakts zu jeder Medikamenteneinnahme

� Direkt observierter Therapie

� Intensivierte Einbindung aller Berufsgruppen (v.a. Klinische Psychologie, Sozialarbeit) bei HIV RNA >200 Kopien/ml

� Genotypischen Resistenztest bei HIV RNA >1000 Kopien/ml

� Bei Versäumen von Terminen oder möglicher Loss of Follow-up „proaktive“ Kontaktaufnahme (telefonisch + schriftlich)

ÜbertragungsartMSM 1.78 (0.94-3.37) 0.075IDU 0.79 (0.38-1.63) 0.522Andere/Fehlend 2.45 (1.09-5.51) 0.030Hetero 1

CD4 Nadir<50 Zellen/µl 2.84 (1.43-5.66) 0.00350-199 Zellen/µl 1.36 (0.73-2.52) 0.335≥200 Zellen/µl 1

Compliance ProgrammJa 0.20 (0.10-0.40) <0.001Nein 1

Beginn ARTVor 1.1.1997 12.12 (7.13-20.60) <0.001Nach 1.1.1997 1

* Adjustiert für die Variable: Alter

Risikofaktoren für „MDR“ (3-Klassenresistenz)(Multivariate logistische Regression)

RT

Provirus

ProteinsRNA

DNA

RNA

DNA

DNA

RT

Virale Protease

Reversetranscriptase

RNA

RNA

DNA

DNA

DNA

Fusion

Integrase

Eingriffsmöglichkeiten in den Replikationszyklus des HIV

Bindung

Provirus ist weder für Immunsystem noch für Medikamente zugänglich

EnfuvirtidMaraviroc

Antiretrovirale Medikamente 2007

Reverse Transkriptase ProteaseBindung/Fusion

Inhibitoren der

NRTI:AbacavirDidanosinEmtricitabinLamivudinStavudinZidovudinNtRTI:Tenofovir

NNRTI:EfavirenzNevirapin

AtazanavirDarunavirFosamprenavirIndinavirLopinavirNelfinavirRitonavirSaquinavirTipranavir

Integrase

Raltegravir

� 1 PI und 2 NRTI

� 1 NNRTI und 2 NRTI

�wie lange noch?

Kombinationen für die initiale antiretrovirale Therapie

Initiale Therapie 2007

A x B x C

Spezielle Populationen (z.B. hohes kardiovaskuläres Risiko)

Atazanavir/rNevirapin???

Alternativ-Medikamente

Zidovudin

Didanosin

Fosamprenavir/r

Saquinavir/r (500 mg HGC)

Lamivudin

Emtricitabin

Abacavir

Tenofovir

Efavirenz

Lopinavir/r

CBA

Empfohlene Medikamente

Start of ART with acute OI

• Folie entfernt, Prof Battegay Vorstellung in Kühtai (Veröffentlichung im Reviewprozess)

74

90

90

98

79

29

55

63

87

43

0 20 40 60 80 100

Raltegravir Placebo

Raltegravir Phase III, BENCHMRK-1&2 (w 16), CROI 2007

Overall efficiency

Use in OBT (naive)Enfuvirtide Darunavir

+ +

+ -

- +

- -

% der Patienten mit HIV RNA <400c/ml

Lipoatrophie(früher Lipodystrophie)

Metabolische Störungen

Lipoatrophyby Randomized Group

Lipoatrophyby Randomized Group

0 10 20 30 40

48 Weeks

96 Weeks

EFV + 2 NRTIs LPV/r + 2 NRTIs EFV + LPV/r

% Lipoatrophy (>20% limb fat loss)

P Values at week 96LPV/EFV vs LPV: 0.023LPV/EFV vs EFV: <0.001LPV vs EFV: 0.003

21%10%

7%

32%17%

9%

ACTG 5142

Haubrich R, et al. 14th CROI, Los Angeles, February 25-28, 2007. Abst. 38

n=188

n=197

n=166

n=171

n=173

n=191

0

20

40

60

80

0 12 24 48 72 96Study W eek

Me

dia

n C

han

ge

To

tal

Ch

ole

ste

rol

0

20

40

60

80

100

120

140

0 12 24 48 72 96S tudy W eek

Me

dia

n C

ha

ng

e

Tri

gly

ce

rid

es

Changes in Key Lipid Parameters by Randomized Group

Changes in Key Lipid Parameters by Randomized Group

LPV/r + EFV 57

LPV/r 32

EFV 33

P Values at week 96LPV/EFV vs LPV: <0.001LPV/EFV vs EFV: <0.001LPV vs EFV: >0.5

EFV 190 169LPV/r 182 156LPV/r + EFV 189 167

P Values at week 96LPV/ EFV vs LPV: 0.030LPV/EFV vs EFV: <0.001LPV vs EFV: 0.006

EFV 190 169LPV/r 184 158LPV/r + EFV 188 168

LPV/r + EFV 62

LPV/r 46

EFV 19

Haubrich R, et al. 14th CROI, Los Angeles, February 25-28, 2007. Abst. 38

ACTG 5142

Multicenter AIDS Cohort Study� 50 HIV-negative men who acquired

HIV infection during follow-up

Prior to seroconversion� Lipid levels were within normal

range and similar to NHANES III

Following seroconversion� Notable reductions in lipid levels

occurred prior to HAART

� 3 years post-HAART, LDL-C, and total cholesterol returned to baseline values in most patients, with expected increase due to aging

Lipid Levels (Nonfasted)Lipid Levels (Nonfasted)

MACS: 10-Year Prospective Assessment of Lipid Levels

Ch

ang

e F

rom

Bas

elin

e (m

g/d

L)

Ch

ang

e F

rom

Bas

elin

e (m

g/d

L)

HDL-C

TotalCholesterol

LDL-C

-40

-30

-20

-10

0

10

20

30

BaselineHIV-

HIV+ ART-Naive

7 Years

HIV+ HAART3 Years

Riddler S, et al. JAMA. 2003;289:2978-2982.

0

5

10

15

20

p < 0.0001

DC Group

VS Group

Pat

ien

ten

mit

En

dp

un

kt(%

)(H

IV P

rog

ress

ion

od

erT

od

)

Monate nach Randomisierung

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44

Wafaa El-Sadr et al. NEJM 2006:355:2283

Viral suppression

Therapieunterbrechung - SMART study

Discontinueaccording to CD4

The Strategies for Management of Antiretroviral Therapy (SMART) Study Group. N Engl J Med 2006;355:2283-2296Wafaa El-Sadr et al. NEJM 2006:355:2283

CIN II, III oder CA in situ* 31 (21.2%)*Invasives Zervixkarzinom* 0 (0.0%)*St. p. Hysterektomie* 17 (11.6%)*Analkarzinom (unter MSM) 3 (2.6%)Chronische Hepatitis B 15 (3.5%)Chronische Hepatitis C 95 (22.1%)Leberzirrhose (HCV) 25 (5.8%)Luesserologie positiv 36 (8.4%)Myokardinfarkt 11 (2.6%)Schlaganfall 12 (2.8%)Diabetes Mellitus 18 (4.2%)Osteoporose 69 (16.1%)Opiattherapie (aktuell) 83 (19.3%)Psychopharmaka (aktuell) 141 (32.9%)Suizidversuch 24 (5.6%)* Auf Frauen bezogen

Komorbiditäten bei HIV-infizierten PatientenInnsbruck 12/05 (N = 429)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

To

des

rate

pro

100

Per

son

enja

hre

Mann Frau

Standardisierte Todesrate beiAIDS Patienten in Österreich: alle Todesursachen

Wie wirksam sind Kondome?

Prävention

Randomized, Controlled Intervention Trial of Male Circumcisionfor Reduction of HIV Infection Risk.

0,85 per 100 py

2,11 per 100 py

Auvert B et al. 2005PLoS Med 2(11):e298

© / Ve

Viral Load and HIVViral Load and HIV--TransmissionTransmission

�� RakaiRakai (Uganda) (Uganda)

�� 453 HIV453 HIV--diskordantdiskordantcouplescouples

�� 11.6 % transmissions 11.6 % transmissions per yearper year

0

10

20

30

<400 400-3500

3500-10'000

10'000-50'000

>50000

HIV-RNA load (cp/ml)

% p

artn

ers

infe

cted

Quinn et al, NEJM, 2000,342:921Quinn et al, NEJM, 2000,342:921

Postexpositionsprophylaxe (PEP)

Minimal-Behandlung: A x BStandard-Behandlung: A x B x C

Lopinavir/RitonavirLamivudin

Emtricitabin

Tenofovir

Zidovudin

CBA

Empfohlene Medikamente

Kaletra 2x2Truvada (Tenofovir + Emtricitabin) 1x1 oder

Combivir (Zidovudin + Lamivudin) 2x1

CBA

4 Wochen lang, mit oder ohne Essen