Aktuelle Pathophysiologieund Therapie bei Präeklampsie

PD Dr. R. Seufert M.Sc. Universitätsfrauenklinik MainzDirektor : Prof. Dr. H. Kölbl

Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen

• 5 – 7 % aller Geburten • 2. Stelle der maternalen Todesfälle in Deutschland• verursachen 15 % der perinatalen Mortalität • verursachen 20 % aller Frühgeburten

• in Schwellenländer enormes Problem -> z.B. 4o% aller matern. Todesfälle in Nigeria

Klassifikation : Schwangerschaftshypertonien American College of Obstetricians-Gynecologists, 1990 und 1999

• Präeklampsie (RR+ Proteinurie) 35 % Faktor : 3 - 5 • Propfgestose 15 % Faktor : 5 - 10 • Chronische Hypertonie 35 % Faktor : 1 - 1,5 • Gestationshypertonie 15 % kein Anstieg

Anteil Anstieg der Perinatalen Mortalilität

Sibai, 2001

Präeklampsie - Pfropfgestose Hypertonie - Proteinurie

Spitze des Eisbergs

Randbedingungen :

• Ohne Plazenta keine Präeklampsie

• Kein lebender Foetus notwendig – Kasuistiken : Präeklampsie bei Blasenmolen

• Erkrankung die es spontan nur beim Mensch gibt

Trophoblastinvasion Brosens 1972, Meekins1995, Steven 2002

Normale Gravidität Präeklampsie Pfropfpräeklampsie

Fehlende Trophoblastinvasion14. bis 20 SSW

-> fehlende Vasodilatation

Doppler :Peristiernder diastolischer Notch nach der 18 SSW als Zeichen des erhöhten vasalen Widerstandes

-> viele Wochen vor klinischen Symptomen

Drosselung der uteroplazentaren DurchblutungBeobachtungen an trächtigen Tieren

 

Stenosierung

Pulskurve am Schwanz

Blutdruck-anstieg am21. Tag

Besonderheiten

0.15 mm - 188 / 123

Proteinurie

hohe AbortrateNekrosen an Hinterläufen

0.2 mm ? 198 / 130Proteinurie

hohe Abortrate 

0,25 mm + 193 / 124 Proteinurie

Keine kein RR an A. carotis ad hoc

0,3 mm + 178 / 99  

Keine

0,35 mm ++ 160 / 88 Keine

Effekte nur bei trächtigen Tieren

Proteinurie am 20. TagGesamtprotein

Clip G1 G2 G1 Clip Clip M1 M2

Niedrigere Dosis von Angiotensin II zur Anhebung des RRbei Pat. mit Präeklampsie

• Wochen vor der klinischen Diagnose

Erhöhte Vasoreaktivität geht Klinik voraus N.Gant et al. 1976

normal

Präeklampsie

•

Endothelium derived Substances in Preeclampsia

Prostacyclin : Verminderte Synthese

Endothelin : Erhöhte Synthese

Endothelium Derived Contracting Factor (EDCF) : Erhöhte Synthese

NO : Verminderte oder erhöhte Synthese

Vasokonstriktion „ Präeklampsie eine Erkrankung des Endothels“ Roberson 1996

Vasoaktive endotheliale FaktorenDas Endothel wiegt 1,5 kg

Regulation des vasalen Tonus

-> Hypertonie

Modulation der Gerinnung

-> Gerinnungsaktivation

Barriere für Diffusion und Makromoleküle

- Ödeme und Proteinurie

Systemische vasoaktive Faktoren plazentaren Ursprungs ?

Konklusion : Wirkung von Faktor X

Das Serum von Präeklampsiepatientinnenenthält Faktoren, die über eine verminderte lokale endotheliale Aktivität des NO – Systems zur erhöhten Vasoreaktivität führen und zusätzlich zu einer verminderten

PGI2 – Synthese führen

Superoxide Produktion : Isoliertes Gefäß Mean +-STD

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

Endothelium intact Endothelium Denuded

nicht schwangerKontrolleIUGRPräeklampsie

pmol O2-/min/mg

*

* p < 0,05

Präeklampieseren erhöhen die Superoxideproduction um den Faktor 3 -> Hauptquelle ist das Endothel

Normale Schwangerschaft Plazenta

PGI2 NO TxA2 ( )

PGI2 NO (? ) xA2( )Endothelium

Renin Aldosterone

Renin Aldosterone

VasodilatationPeripherel Widerstand vasale Reaktivität

Hypotension

Faktor X

Vasokonstriktion

peripherer Widerstand vasale Reaktivität aktiviertes Gerinnungs-system Hypertension

Adaptation

EklampsiaHELLP-Syndrome

Adaptation Komplikations :

Ebene 1

Ebene 2

Ebene 3

Ätiologie von Präeclampsia

Reduzierte uteroplazentare Perfusion

Oxidativer Stress

• Standardtherapie beim Hellp-Syndrom ist die primäre Sektio

• In ganz wenigen selektionierten Fällen kann unter intensivmedizinischen Bedingungen versucht werden die Schwangerschaft zu prolongieren

G.F. 29j G1 in der 24 + 3 SSW seit 2 Tagen Oberbauchbeschwerden Z.n. ICSI – 4 jährige Sterilitätstherapie

Proteinurie ( 1330 mg/24h) Hypertonie ( 170/100 mmHg)GOT U/l 822; GPT 781 U/lLDH 849 U/l IUGR mit AU < 5.Perc. etwa 450 gThrombozyten 15.000/µlCRP 8.7 mg/dl

PRÄEKLAMPSIE + HELLP

Verlauf:

ab 24 + 4 : stationäre Aufnahmeschwere Präeklampsie und HELLP

Therapie

Celestan 2x 12 mg

Dihydralazin und Intensivmedizin

Ultraschallbefund: geschätzte 470 g

•26 +6:Primäre Sectio in Spinalanästhesie bei steigenden RR - Werten

Labor: GOT U/L 300; GPT U/L 487; Thrombozyten Tsd/µl 80; LDH 490 U/l

Kind: Mädchen; Gewicht 712 g;

APGAR 7/8/9; pHa 7,19

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

ZEIT

EINHEITE

N

LDH U/l GOT U/l GPT U/l Thrombozyten Tsd/µl Hb g/dl

HELLP-Parameter

Sectio

Modell zur Leberschädigung beim HELLP-Syndrom

CD95LApoptose in derLeber

Diagnose/Prognose

Therapie

The Eclampsia Trial Collaborative Group n = 1687 Lancet. 1995 Jun 10;345(8963):1455-63.

Randomierung :

453 Pat Mg-Sulfat versus452 Pat mit Diazepan

388 Pat Mg-Sulfat versus387 Pat mit Phenytoin

Re - eklamptischer AnfallMaternale Mortalität

Magnesiumsulfat – Diazepan – Phenytoin : Was ist besser ?

The Eclampsia Trial Collaborative Group n = 1687 Lancet. 1995 Jun 10;345(8963):1455-63.

• Erneute eklamptische Anfällen : Halbierung unter Magnesiumsulfat

• Maternale Mortalität fällt in Magnesiumgruppe auf die Hälfte ( 2,6 gegen 5,2%)

• Signifikant besseres Fetal Outcome in Bezug auf Intubation, pH und Apgar 5´

• „there is compelling evidence in favour magnesium sulfate rather than diazepan or phenytoin“

Therapie des eklamptischen Anfalls ( Pritchardschema)

1. Initial 4g MgSulfat i.v. über 5 min dann 2. 5 g Mg Sulfat i.m. beidseits gluteal ( = 10 g) 3. alle 4 h weitere 5g MgSulfat UFK Mainz :1. Initial 4g MgSulfat i.v. über 5 min dann2. 2g Mg-Sulfat/h als Dauerinfusion nach 1) ( i.v. Gabe Halbwertzeit etwa 4 h)Bei Unwirksamkeit – Alternativen :Diazepan ( HWZ : 70 h) oder Phenytoin (HWZ 40H) i.v. -> cave : Atmung

Prävention der Präeklampsie mittels ASS ?

Nicht eindeutig – minimale Unterschiede

Schwangerschaftshochdruck

Ambulant bei :• bei RR < 160 / 90mmHg und keine Proteinurie

• Keine zentralen Symptome• Unauff. CTG/Doppler• Normales Wachstum• KEINE THERAPIE

Einweisung in Klinik

• RR > 160/100 mm HG• Proteinurie und rasche Ödementwicklung • Hinweise für fetale Gefährdung ( CTG/Doppler )• Prodromalsymptome -> drohende Eklampsie bzw Hellp

Syndrom

• Hypertonie und Proteinurie und Risikofaktoren zB. zusätzlich Diabetes mellitus, Mehrlinge, Small for

Date, Laborauffälligkeiten

Klinik

• Vor Blutdrucksenkung 500 ml HAES RR Senkung unter CTG – Kontrolle (offen)• Als Antihypertensivum : akut Dihydralazin Urapidil ( Ebrantil ) Ab 180/110 mmHg und Proteinurie > 3g

Eklampsieprophylaxe mit 1g MG -Sulfat

Warum antihypertensive Therapie ?

Einziger Grund : • Vermeidung maternaler hypertensiver

Komplikationen • Die fötale Versorgung wird durch kein

bekanntes Antihypertensivum verbessert

Antihypertensive Therapie bei milder bzw. mittelgradiger Präeklampsie ( 170/110 mm Hg)

Auswirkungen auf die plazentare Durchblutung

Kein Einfluß: Nifedipin (Mari 89, Moretti 90, Pirhonen 90, Sibai 92)Isradipin (Wide-Svennson 91, Grunewald 92)Nicardipin (Walker 92, Carbonne 93)α-Methyldopa (Rey 92, Montan 93)Dihydralazin (Harper 91, Pedron 92, Belfort 95)Atenolol (Nylund 88)Pindolol (Nylund 89, Montan 92)Labetalol (Mahmoud 93)

Negativer Einfluß: Dihydralazin (Nylund 88, Janbu 89, Grunewald 93)Atenolol (Montan 92)Labetalol (Harper 91, Montan 93)

Antihypertensive Therapie bei Schwangeren mit chronischer Hypertonie ( 160/100 mm Hg)

Schwangerschaftsverlauf und -ausgang (Entwicklung einer Pfropfgestose, Frühgeburtlichkeit,

vorzeitige Plazentalösung, perinatale Mortalität)

vs Kontr. (keine Therapie) unbeeinflußt,bis auf häufigeres Auftreten fetaler Wachstumsretardierung

Redman CWG, Roberts JM. Lancet 1993; Rey E, Couturier A. Am J Obstet Gynecol 1994; von Daelszen P, et al. Lancet 2000; Abalos E, et al. Cochrane Database Syst Rev 2001;

Sibai BM. Obstet Gynecol 2002

Antihypertensive Therapie bei schwerer Präeklampsie (> 170/110 mm Hg)

• Dihydralazin• Nifedipin• Urapidil

• α-Methyldopa• Nifedipin• β-Blocker

Akutbehandlung:

Längerfristige Behandlung: