23. Ärzte-Fortbildungskurs

in Klinischer Onkologie

Urban Novak

14. Februar 2013

Akute Leukämien

für den Nicht-Spezialisten

Klinik & Poliklinik für Medizinische Onkologie

Ohne Interessenskonflikte

•Akute myeloische Leukämie 80 %

•Akute lymphatische Leukämie 20 %

WORÜBER SPRECHEN WIR ? Erw

achsene

• im Mittel 81 Tage im Spital (2009)

• Therapiekosten pro Patient > 150‘000 CHF

• x 2 bei einer allogenen Transplantation

• Interdisziplinares Management zwingend

• Komplette Remission in > 50 %

• Medianes Alter > 65 Jahre

AML – HERAUSFORDERUNGEN

DIE KLINISCHE PRÄSENTATION IST NICHT DIAGNOSTISCH

SYMPTOME BEDINGT DURCH INFILTRATION…

…des Knochenmarks

Müdigkeit, Blutungen, Infektionen & Fieber

…von Gewebe (bei ALL besonders häufig)

Leber & Milz (Hepatosplenomegalie)

Haut (leukemia cutis, Chlorome)

Lymphknoten (z. B. mediastinal bei ALL!)

Knochen (Schmerzen)

Gingiva (Gingivahyperplasie)

ZNS (mit entsprechenden Symptomen)

M2

M3 (DIC)

M4

, M4

M4&5

Wochentage der Zuweisung akuter Leukämien

Wilop, Blood 2010

DIE FREITAGS-LEUKÄMIE GIBT’S TATSÄCHLICH…

“ÜBERRANNTE” PROGNOSTISCHE BEDEUTUNG

DER FAB-KLASSIFIKATION

AML, anderweitig nicht spezifiziert AML, NPM1- / CEBPA-

Walter, Blood 2013 (online first)

0

.2

.4

.6

.8

1.0

months

FLT3 pos

FLT3 neg

p=0.0004

0 20 60 100 14040 80 120 160 180

OS

FLT3 neg: n=48FLT3 pos: n=19

DIE ZYTOGENETIK IST PROGNOSTISCH

…ABER NICHT AUSREICHEND

De Vita, Principles & Practice of Oncology, 2011

Patel et al, NEJM 2012

ZYTOGENETISCH NORMALE AML

GROSSE MOLEKULARE HETEROGENITÄT

Autolog Allogen

Konsolidation mit

Transplantation “3 + 7” + z. B. EORTC/GIMEMA

Suciu, Blood 2003 Willemze, Ann Hematol 2004

Induktion I Induktion II

Intermediäres &

hohes Risiko:

Allogene Transplantation

Konsolidation (III)

R -

Mitox 10 mg/ m2

Tage 1-5 Etoposide 100 mg/

m2 Tage 1-5

Bu/Cy + Autologe Transpl.

Niedriges Risiko

Stammzell- Mobilisation

Ida 12 mg/m2 Ara-C 200 mg/m2

AMSA 120 mg/m2 Ara-C 1000 mg/m2

AMSA 120 mg/m2 Ara-C 1000 mg/m2

+

+/- experimentelle

Substanz

+/- experimentelle

Substanz

Ida 12 mg/m2 Ara-C 200 mg/m2

WEITERENTWICKLUNGEN DER STANDARDTHERAPIE

z. B. HOVON / SAKK, 18 – 65 JAHRE

+/- G-CSF * +/- Clofarabine * * I & II

Ara-C-Dosis CT vs. ASCT

Andere Gruppen untersuchten z. B. ATRA oder Gemtuzumab

PRIMING MIT G-CSF – WER PROFITIERT ?

Löwenberg, NEJM 2003 Pabst, Blood 2012

Niedriges AML-Risiko

& bei hoher AraC-Dosis

Cytarabin 200 mg/m2 Tage 1-7 Idarubicin 12 mg/m2 Tage 5-7

Amsacrin 120 mg/m2 Tage 3,5,7 Cytarabin 2x1000 mg/m2 Tage 1-6

I

II vs.

Cytarabin 2x1000 mg/m2 Tage 1-5 Idarubicin 12 mg/m2 Tage 5-7

Amsacrin 120 mg/m2 Tage 3,5,7 Cytarabin 2x2000 mg/m2 Tage 1,2,4,6

I

II

Löwenberg, NEJM 2011

MEHR CYTARABIN FÜHRT ZU MEHR TOXIZITÄT

Vellenga, Blood 2011

3. Zyklus ASCTTag 14 1 32Tag 28 42 88

Erholung der Neutrophilen (> 0.5 x109) Autologe Transplantation:

Zeit bis Transfusionsunabhängigkeit

(Thrombozyten) vergleichbar

Gleiche Rate von Infekten / Blutungen

Gesamtüberleben Rezidivfreies Überleben

KONSOLIDATION MIT CHEMOTHERAPIE

ODER AUTOLOGER TRANSPLANTATION ?

STANDARDTHERAPIEN UND WEITERENTWICKLUNGEN

> 65 JAHRE I II

R

- Ara-C 2x1000 mg/m2

Ara-C 2x1000 mg/m2

+

+/- experimentelle Substanz

Dauno 45 mg/m2 Ara-C 200 mg/m2

→ Kein Profit von Hochdosis-Konsolidation

Thomas, Haematologica 2007

Gardin, JCO 2013

Dauno 45 mg/m2 Ara-C 200 mg/m2

Idarubicin besser?

90 > 45 mg Dauno

+/- Bevacizumab

+/- Gemtuzumab

+/- Lenalidomid

Löwenberg, NEJM 2009

“FIT”

z. B. HOVON / SAKK

Therapieassoziierte Mortalität

5-10% bei < 50-jährigen

10-20% bei > 60-jährig

>50% der AML-Patienten > 60-jährig

„Nur“ 50 % Remission

10 % Gesamtüberleben

Häufig vorbestehendes MDS

ungünstiger Karyotyp

Begleiterkrankungen

WAS HEISST SCHON “FIT”

→ Behandeln: günstiges AML-Risiko

Walter, JCO 2011

REZIDIV-THERAPIE

Holowiecki JCO 2012

Früh < 6, spät > 18 Monate nach Diagnose

Nach 3, nur in <5 % nach 5 Jahren (DD ALL)

Nur allogene Transplantation kurativ

OS 20-30 % HLA-ident. Spender

10 % Fremdspender Kein Standard bei der Re-Induktion

z. B. “S-HAM” oder + Clofarabine

REFRAKTÄRE AML PALLIATIVE THERAPIE

• Niedrig-dosiertes Ara-C (2x20mg sc /Tag 10 Tage alle 4 bis 6 Wochen)

• Hydroxyurea (10-50mg/kg KG po kontinuierlich)

Burnett, Cancer 2007

niedrig-dos. Ara-C (n=103)CR 18%

Hydroxyurea (n=99)CR 1%

p=0.0009

Fenaux, JCO 2010

+ Clofarabin, Tipifarnib, Gemtuzumab

ozogamicin, Lenalidomid, Bortezomib, und...

Metzelder, Dtsch med Wochenschr 2010 Metzelder, Leukemia 2012

SORAFENIB BEI FLT3+AML

AML (n = 65), Rezidive oder refraktär

Ansprechen

64/65 (99%) Hämatologisches Ansprechen

10/65 (15%) >50 % Blasten-Clearence

54/65 (83%) Komplette Blasten-Clearence

10/65 (15%) Molekular negativ

Mediane Ansprechsdauer

136 Tage vor

197 Tage nach allogener Transplantation

INTERDISZIPLINÄRER SUPPORT IST UNABDINGBAR

Allgemeine Innere Medizin

Infektiologie & Mikrobiologie

Hämatologie (z. B. Diagnostik, Gerinnung, Leukapherese)

Pathologie

“Med-Teams” / Intensivmedizin

Diverse chirurgische Disziplinen

Dermatologie, Zahnmedizin, Gynäkologie, etc.

“Details”, z. B.:

• Ausschluss einer DIC bei Diagnose einer akuten Leukämie

• Verwendung bestrahlter Erythrozyten-Konzentrate

• kurze Wartezeiten für Untersuchungen (z. B. Echokardiographie)

z. B. GERINNUNGSFRAGEN

! Thromboseprophylaxe (z. B. Nandroparine)

ausser: AML-M3 / ALL, Thrombozyten < 20xG/l, Fibrinogen < 1.0 g/l, aktiver Blutung

AML-M3 → umgehender Beginn mit ATRA

1. Keine DIC / DIC mit Fibrinogen > 1.0 g/l

Heparin (prophylaktisch) 100 E/kg KG/24h, Fibrinogen >1.0 g/l, Tc > 20xG/l

2. DIC & Fibrinogen < 1.0 g/l:

FFP bis Fibrinogen > 1.0 g/l, Beginn mit Heparin

3. Bei Blutung: FFP bis Fibrinogen > 1.5 g/l, Tc > 30xG/l

4. Bei intrazerebraler, retinaler oder lebensbedrohlicher Blutung: + Tranexamsäure

Bei ALL (Asparaginase):

Heparin 100 E/kg KG/24h, Fibrinogen > 1.0 g/l, Tc > 20xG/l

FFP, falls Fibrinogen < 1.0 g/l; falls < 0.5 g/l, + ATIII, falls dieses < 40 % ist

z. B. INFEKTIOLOGISCHE PROBLEME

• Oft kein Erregernachweis → empirisch (vernünftig!) bis “Risiko” behoben ist

• Invasive Pilzerkrankungen bei AML/MDS: bis 24%

• Mortalität invasive Candidiasis / Aspergillose 40-50%

invasive Mucormycose / Fusariose 50-70%

• Frühe Diagnose schwierig („mögliche invasive Pilzinfektion“, ohne Erreger)

• Früher Behandlungsbeginn für Therapieerfolg entscheidend

→ Prophylaxe mit Posaconazole: Inzidenz & Mortalität ↓ (Cornely, NEJM 2007)

UND TEUER… → Antibiotika / antifungale Therapie sind ein wesentlicher Kostenfaktor

Akute Promyelozytäre Leukämie APL

•Gute Prognose (CR 90 %, OS 70 %)

•Spezielle Klinik (z. B. Gerinnungsstörungen)

•Translokation t(15;17) in 98 %

•PML-RARα Fusionsprodukt blockiert die

durch RARα regulierte Transkription

→ myeloischer Differenzierungsstopp

ATRA

Differenzierungstherapie

~ 86 % morphologische Remission

nach ~ 30 Tagen

Arsentrioxide 0.15 mg/kg iv bis komplette Remission oder max. 60 Tage

Konsolidierung: bis 4 x je 1 Monat an jeweils 6 Wochentagen

Monitorisierung mittels PCR aus peripherem Blut

1 Konsolidierung

4 Konsolidierungen

Komplette Remission 100 vs. 95%

Differenzierungs-Syndrom gleich

Arsen: Weniger hämatotoxisch

Mehr QTc↑, Lebertoxizität

& Leukozytose

→ Unterbrechungen

HEILUNG EINER AKUTEN LEUKÄMIE OHNE CHEMOTHERAPIE ?

Akute Promyelozytenleukämie (M3)

(intermed. Risiko, Leukozyten <10xG/l)

ATRA + ATO ATRA + CHT

APL0406 ASH 2012, Abstract #6

♀, 47-jährig

♂, 36-jährig

DIE PRÄPHASE MIT STEROIDEN IST WIRKSAM…

ALL - BEHANDNDLUNGSPRINZIPIEN

Heilungschance Kinder 80 -90 %

Adulte 40 %

Präinduktion: Prednison 1mg/kg/Tag ab Tag -7 & Methotrexat intrathekal → Diagnostik

Induktion – Konsolidation – (ZNS-Bestrahlung) – Erhaltung (über 1-2 Jahre)

Allogene Transplantation bei Hochrisikosituation meist nach 1. Remission

Keine Standardbehandlung → Studien

• GRAALL 02/2005 Ph1- ALL (Intensität der Induktion)

• GRAALL-R 02/2005 CD 20+ B-ALL (+/- Rituximab, in Induktion und Konsolidation)

• GRAAPH 02/2005 Ph1+ ALL / BCR-ABL+ (Intensität der Induktion + Imatinib)

ZUSAMMENFASSUNG

“TAKE THIS HOME” Induktion Ziel: komplette Remission (Ara-C & Anthrazykline)

Konsolidation Ziel: Verhinderung des Rezidivs

Risikofaktoren definieren Modalität bis ~ 65 Jahre:

Chemotherapie, autologe oder allogene Transplantation

Erhaltung bei AML-M3 & ALL

Ziel & Aufwand kurativ in 40-50 %, Aufwand erheblich (Toxizität, Dauer, Kosten)

Alter “ein Problem” Prädiktive Marker t(15;17) / PML-RARα ATRA & Arsen FLT3-ITD Sorafenib NPM1M ATRA Ph+ / BCR-ABL+ Imatinib CD20+ Rituximab NPM1, DNMT3A & MLL Transl. hohe Daunorubicin-Dosis Forschung Klinische Implikation (noch) nicht ausgeschöpft (“targeted therapies”)

AML-M3 Heilung mit Tabletten scheint möglich