Alkohol und Alkoholfolgekrankheiten Volume 213 || Alkohol und Magen

IVholmissbrauch kann eine akute (hämorrhagische) Gastri-

tis zur Folge haben. Folgende Pathomechanismen sind

hieran beteiligt: die Zerstörung der Mukosabarriere, Frei-

setzung von Entzündungsmediatoren sowie die Aktivie-

rung von neutrophilen Granulozyten mit Bildung und

Freisetzung von reaktiv oxygenen Metaboliten und Prote-

asen. Der Stellenwert des akuten und chronischen Alko-

holkonsums hinsichtlich der Inzidenz des Ulcus ventriculi

et duodeni, der chronischen atrophischen Gastritis und

des Magenkarzinoms wird diskutiert.

16.1 Akute und chronische Wirkungen von Alkohol und alkoholischen Getränken auf die Funktion des Magens

16.1.1 Magensäuresekretion

Ethanol

Während frühere unkontrollierte Untersuchungen zu sehr unterschiedlichen Aussagen über die Wirkung von Alkohol und alkoholischen Getränken auf die Magensäu-resekretion des Menschen führten (Palmer 1954), ergaben die ersten kontrollierten Untersuchungen zu Beginn der 70er-Jahre (Cooke 1970), dass die orale bzw. intragastrale Gabe von Alkohol im Vergleich zur Kontrolle (Wasser) keine Wirkung auf die Magensäuresekretion bei gesun-den Probanden hat.

Systematische kontrollierte Untersuchungen der 80er-Jahre zeigten (Lenz et al. 1982; Singer et al. 1983, 1987), dass die Wirkung von intragastral appliziertem alleinigem Ethanol auf die Magensäuresekretion konzentrationsab-hängig ist: niederigprozentige Ethanollösungen (1,4- und 4% v/v) bewirken eine mäßige, aber signifikante Stimula-tion der Magensäuresekretion (23 bzw. 22% des »maximal acid output«, MAO); höherprozentige Ethanollösungen (von 5 bis 10% v/v) haben keinen Effekt; 20- bzw. 40%ige Ethanollösungen bewirken eine – allerdings statistisch nicht signifikante – Hemmung der Magensäuresekretion (⊡ Tabelle 16.1).

Die intravenöse Infusion verschiedener Konzentra-tionen von Ethanol bewirkt eine dosisabhängige Stimula-

16 Alkohol und Magen

Hermann Harder, Stephan Teyssen und Manfred V. Singer

16.1 Akute und chronische Wirkungen von Alkohol und alkoholischen Getränken auf die Funktion des Magens – 17416.1.1 Magensäuresekretion – 174

16.1.2 Gastrinfreisetzung – 177

16.1.3 Wirkungsmechanismus – 178

16.1.4 Pepsinogen und Pepsin – 179

16.1.5 Ethanol und Intrinsic Faktor/Vitamin B12 – 179

16.1.6 Mukussekretion – 180

16.1.7 Magenmotilität – 180

Zusammenfassung – 180

16.2 Pathophysiologische Mechanismen der Mukosaschädigung – 18116.2.1 Mukosabarriere – 181

16.2.2 Ethanol- und H+-Ionen-induzierte Schädigung

der Mukosabarriere – 181

16.2.3 Ethanolinduzierte Aktivierung

von Entzündungsmediatoren – 182

16.2.4 Aktivierung von neutrophilen Granulozyten – 182

16.2.5 Neutrophile Mediatoren

der Mukosaschädigung – 183

16.2.6 Ethanol und Helicobacter-pylori-Infektion – 183


16.3 Klinische Manifestationen – Diagnostik – Therapie – 18416.3.1 Akute (hämorrhagische) alkoholische Gastritis – 184

16.3.2 Chronisch-atrophische Gastritis – 186

16.3.3 Ulcus duodeni et ventriculi – 187

16.3.4 Magenkarzinom – 187


Literatur – 189

Alkohol und die verschiedenen alkoholischen Getränke

haben unterschiedliche Wirkungen auf die Funktion (i. e.

Magensäuresekretion) des Magens beim gesunden Men-

schen. Alkohol bewirkt reversible und möglicherweise

auch irreversible Organschäden des Magens. Akuter Alko-

▼

16.1 · Akute und chronische Wirkungen von Alkohol und alkoholischen Getränken16175

tion der Magensäuresekretion bis zum 2,3fachen im Ver-gleich zur Kontrolle, wobei nach Erreichen eines Maxi-malwertes die Magensäuresekretion nach Gabe höherer Ethanoldosierungen gehemmt wird (Demol et al. 1985; Kölbel et al. 1985). Der Magensäuresekretionsanstieg wird mit dem Anticholinergikum Atropin (5 µg/kg/h) um 91% gehemmt (� s. Tabelle 16.1). Die dosisabhängige Stimula-tion der Magensäuresekretion wird allerdings nur in niedrigen Ethanolkonzentrationen beobachtet, höhere Dosierungen scheinen nach Erreichen eines maximalen Magensäuresekretionsanstieges eine hemmende oder schwächere Wirkung auf die Magensäuresekretion zu ha-ben. Der genaue Mechanismus dieser Wirkung ist nicht bekannt (Chari et al. 1993a, Teyssen u. Singer 1995a, 1996, Singer 2002).

Alkoholische Getränke

Die intragastrale Gabe von alkoholischen Getränken, die durch alleinige Vergärung von Kohlenhydraten hergestellt werden, wie Bier, Wein, Champagner, Sherry und Martini, stimulieren nahezu maximal die Magensäuresekretion (� s. Tabelle 16.1, ⊡ Abb. 16.1; Teyssen et al. 1997). Der Alko-holgehalt dieser Getränke (4–40 Vol.-% Ethanol) ist nicht für diese Stimulation verantwortlich (Singer et al. 1987 und 1991).

Die Vielzahl der bekannten alkoholischen und nicht-alkoholischen Inhaltsstoffe dieser Getränke (Piendl 1980; � s. auch Kap. 7.2) – z. B. Ethanol, Magnesium, Kalzium, Amine, Phenole, Bitterstoffe, Vitamine, organische Säu-ren, Purine, Pyrimidine und L-Aminosäuren – haben, wie am Beispiel vom Bier gezeigt wurde, allein oder kombi-niert intragastral verabreicht keinen signifikanten Effekt auf die Magensäuresekretion (⊡ Tabelle 16.2; Singer et al. 1991).

⊡ Tabelle 16.1. Akute Wirkung von Ethanol und einigen alkoholischen Getränken auf die Magensäuresekretion beim gesunden Menschen

Art der Verabreichung Dosierung Effekt Autor (Referenz)

Oral 360 ml 98% von MAO McArthur et al. (1982)

Intragastral 240 ml 5% (v/v) Ethanol 58% von MAO Lenz et al. (1982)

240 ml 10%, 20% (v/v) Ethanol Kein Effekt Lenz et al. (1982)

500 ml 1,4% (v/v) Ethanol 23% von MAO Singer et al. (1987)

500 ml 4% (v/v) Ethanol 22% von MAO Singer et al. (1987)

500 ml 5, 6, 7, 8 und 10% (v/v) Ethanol Kein Effekt Singer et al. (1987)

250 ml 20% (v/v) Ethanol Kein Effekt Singer et al. (1987)

125 ml 40% (v/v) Ethanol Kein Effekt Singer et al. (1987)

240 ml Weißwein 82% von MAO Lenz et al. (1982)

240 ml Bourbon Whisky [auf 10% Ethanol (v/v) verdünnt]

2facher Anstieg vs Kontrolle Lenz et al. (1982)

500 ml Weißwein 61% von MAO Singer et al. (1987)

500 ml Bier Mehr als 93% von MAO Singer et al. (1987, 1991)

300 ml Champagner 122% von MAO Teyssen et al. (1997)

250 ml Harveys Bristol Fino Sherry 83% von MAO Teyssen et al. (1997)

250 ml Destillat des Sherrys Kein Effekt Teyssen et al. (1997)

250 ml Rest der Sherrydestillation 76% von MAO Teyssen et al. (1997)

250 ml Martini Bianco 57% von MAO Teyssen et al. (1997)

Nigerianischer Palmenwein Kein Effekt Ibu et al. (1986)

125 ml Scotch Whisky Kein Effekt Singer et al. (1987)

125 ml französischer Cognac Kein Effekt Singer et al. (1987)

125 ml Calvados Hors D’Age Kein Effekt Teyssen et al. (1997)

125 ml Armagnac Clés Des Ducs Kein Effekt Teyssen et al. (1997)

125 ml Baccardi Superior Gold Rum Kein Effekt Teyssen et al. (1997)

125 ml Pernod Fils Kein Effekt Teyssen et al. (1997)

125 ml Cointreau Kein Effekt Teyssen et al. (1997)

187 ml Campari Kein Effekt Teyssen et al. (1997)

Intrajejunal 250 ml Bier 3facher Anstieg vs Kontrolle Kölbel et al. (1988)

Intravenös 300 mg/kg KG für 30 min plus 2,3facher Anstieg vs Kontrolle Demol et al. (1985)

600 mg/kg KG für 30 min plus 3 mg/kg KG/min für 3 h

55%-iger Anstieg vs Kontrolle. Atropin (5 mg/kg KG/h) hemmte den ethanolvermittelten Anstieg

Kölbel et al. (1986)

Kapitel 16 · Alkohol und Magen

IV

176

⊡ Tabelle 16.2. Akute Wirkung von Bier, seinen Vorstufen*, modifiziertem Bier(a) und einigen alkoholischen und nichtalkoholischen Inhaltsstoffen von Bier, vergorener und unvergorener Glukose (11,5% w/v) auf die Magensäuresekretion beim gesunden Menschen

Art der Verabreichung

Dosierung Effekt Autor (Referenz)

Intragastral 500 ml Bier mehr als 93% von MAO Singer et al. (1987, 1991)

500 ml Vorderwürze * 48% von MAO Singer et al. (1991)

500 ml Hopfenextrakt * Kein Effekt

500 ml Ausschlagwürze * 46% von MAO

500 ml Jungbier * 76% von MAO

500 ml Inhaltsstoffe des Bieres, quantitativ und qualitativ denen im Bier entsprechend [Ethanol (4% v/v), Amine, Phenole, Magnesium, Kalzium, L-Aminosäuren, Bitterstoffe, Vitamine, Organische Säuren, Purine und Pyrimidine allein oder kombiniert verabreicht]

Kein Effekt Singer et al. (1991)

500 ml Bier, lyophilisiert bei (a): pH-abhängig: Singer et al. (1991)

pH 2,5 67% von Bier

pH 7,0 53% von Bier

pH 11,0 20% von Bier

500 ml dialysiertes Bier (Molekulargewicht der Inhaltsstoffe des Bieres >1000)a

Kein Effekt Singer et al. (1991)

500 ml unvergorene Glukose(11,5% w/v)

Kein Effekt Singer et al. (1991)Teyssen et al. (1997)

500 ml vergorene Glukose (11,5% w/v)

entspricht dem Anstieg nach Bier (bis 97% von MAO)

Singer et al. (1991)Teyssen et al. (1997)

Inhaltsstoffe vergorener Glukose (jeweils 500 ml):

Teyssen et al. (1999)

Lyophilisierte vergorene Glukose 100% von verg. Glukose

Polare Substanzen 115% von verg. Glukose

Nichtpolare Substanzen Kein Effekt

Anionen 63% von verg. Glukose

Kationen Kein Effekt

Neutrale Phase der Anionen-Kationen-Austauschersäule Kein Effekt

Mit Carboxypeptidase A inkubierte vergorene Glukose 68% von verg. Glukose

Mit Pepsin inkub. verg. Glukose 92% von verg. Glukose

Thermostabile Substanzen 103% von verg. Glukose Teyssen et al. (1999)

Substanzen mit einem MG<1000 102% von verg. Glukose

Substanzen mit einem MG>1000 Kein Effekt

Anionen mit einem MG<1000 104% von verg. Glukose

Anionen mit einem MG<700 73% von verg. Glukose

Anionen mit MG 700–600 Kein Effekt

Anionen mit MG 600–400 Kein Effekt

Anionen mit MG <400 Kein Effekt

Anionen mit MG<700 bei pH 1,0 78% von verg. Glukose

Am Ende der Separation von lyophilisierter Glukose mittels HPLC, Massenspektrometrie und 1H-13C-NMR-Spektroskopie identifiziertes Gemisch aus Essigsäure, Oxalsäure, L(+)-Milchsäure, Bernsteinsäure und Malein-säure

99% von verg. Glukose Teyssen et al. (1999)

Essigsäure Kein Effekt Teyssen et al. (1999)

Oxalsäure Kein Efekt Teyssen et al. (1999)

L(+)-Milchsäure Kein Effekt Teyssen et al. (1999)

Bernsteinsäure 70% von verg. Glukose Teyssen et al. (1999)

Maleinsäure 76% von verg. Glukose Teyssen et al. (1999)

Maleinsäure plus Bernsteinsäure 100% von verg. Glukose Teyssen et al. (1999)


Am Beispiel von Bier bzw. vergorener Glukoselösung wurde nachgewiesen, dass die stark magensäurestimulie-renden Inhaltsstoffe dieser Getränke während der alkoho-lischen Gärung durch Hefezellen entstehen (Singer et al. 1991). Es handelt sich bei diesen die Magensäure maximal stimulierenden Inhaltsstoffen von vergorener Glukoselö-sung und somit von alkoholischen Getränken, die durch einen Gärprozess entstehen, um die beiden Dicarboxyl-säuren Bernsteinsäure und Maleinsäure (Teyssen et al. 1999). Beide besitzen eine additive Wirkung auf die Ma-gensäuresekretion und stimulieren die Parietalzelle höchstwahrscheinlich direkt bzw. über einen bisher unbe-kannten Mechanismus (Teyssen et al. 1999).

Die intragastrale Gabe von alkoholischen Getränken, die durch Destillation entstehen, wie der Großteil der Aperitifs und hochprozentige Spirituosen (Whisky, Co-gnac, Wodka, Calvados Hors D’Age, Clés Des Ducs Arma-gnac, Pernod, Campari Bitter, Baccardi Superior Gold Rum und Cointreau) stimulieren nicht die Magensäurese-kretion (� s. Tabelle 16.1, � s. Abb. 16.1; Singer et al. 1987; Teyssen et al. 1997). Untersuchungen mit destilliertem Bier, Wein bzw. Sherry unterstreichen diese Beobachtung, da die magensäurestimulierenden Inhaltsstoffe des Bie-res, Weins bzw. Sherrys nicht in das Destillat übergehen, sondern im »Rückstand« verbleiben und die Magensäure-sekretion nach intragastraler Applikation nach wie vor nahezu maximal zu stimulieren vermögen (� s. Tabel-

le 16.1, ⊡ Abb. 16.2; Teyssen et al. 1997).

! Alkoholische Getränke, die durch einen alleinigen Vergärungsprozess von Kohlenhydraten hergestellt werden – wie Bier, Wein, Champagner, Sherry und Martini – stimulieren die Magensäuresekretion des Menschen nahezu maximal. Destillationsprodukte wie Whisky, Cognac, Wodka, Calvados Hors D’Age, Clés Des Ducs Armagnac, Pernod, Campari Bitter, Baccardi Superior Gold Rum und Cointreau hingegen bewirken keine signifikante Veränderung der Ma-gensäuresekretion.

16.1.2 Gastrinfreisetzung

Ethanol

Die intragastrale Gabe von reinem Ethanol in verschiede-nen Konzentrationen (1,4–40 Vol.-%) bewirkt keinen An-stieg der Plasmagastrinspiegel über basal (Lenz et al. 1982; Singer et al. 1983, 1987). Dies trifft auch für die intraduode-nale oder intravenöse Gabe von Alkohol beim Menschen zu (Kölbel et al. 1985; Llanos et al. 1977). Entsprechende Ergebnisse wurden auch bei der Ratte und beim Hund nach intraduodenaler Gabe von Ethanol gefunden (Lla-nos et al. 1977).

Die intragastrale Gabe von 200 ml Ethanol 1,4%, 10% und 40% (v/v) bewirkte beim Hund einen dosisabhängi-gen Anstieg der Plasmagastrinspiegel. Der Anstieg nach

⊡ Abb. 16.1. 1-Stunden-Magensäuresekretionsantworten (mmol/60 min) auf die intragastrale Gabe verschiedener alkoholischer Ge-tränke (Spirituosen, Aperitifs, Wein, Champagner und Bier) im Ver-gleich zum »Maximal acid output« (MAO) auf Pentagastrin. Ergebnis-se sind Mittelwerte ± SEM von 6 Probanden. * p<0,05 für signifikante Unterschiede gegenüber der Kontrolle (Glukose 5,76 Gew.-%). (Aus Teyssen et al. 1997)

⊡ Abb. 16.2. 1-Stunden-Magensäuresekretionsantworten (mmol/60 min) auf die intragastrale Gabe von Bier, Wein und Sherry, ihre Destillate und ihre entsprechenden Destillationsreste im Vergleich zum »Maximal acid output« (MAO) auf Pentagastrin. Ergebnisse sind Mittelwerte ± SEM von 6 Probanden. * p<0,05 für signifikante Unterschiede gegenüber der Kontrolle (Glukose 5,76 Gew.-%). (Aus Teyssen et al. 1997)


IV

178

Gabe von Ethanol 40% (v/v) entsprach dem Anstieg nach einer fleischhaltigen Mahlzeit (Eysselein et al. 1981). Ande-re Untersucher fanden nur einen geringgradigen Anstieg nach intragastraler Gabe von 40 ml Ethanol 45% (v/v), (Llanos et al. 1977).


Die alkoholischen Getränke unterscheiden sich in ihrer Wirkung auf die Gastrinfreisetzung deutlich von der von reinem Alkohol. Durch Destillation erzeugte alkoholische Getränke wie Whisky, Cognac, Wodka (Singer et al. 1987), Calvados Hors D’Age, Clés Des Ducs Armagnac, Pernod, Campari Bitter, Bacardi Superior Gold Rum und Coint-reau (Teyssen et al. 1997) bewirken nach intragastraler Applikation keine Veränderung der Gastrinfreisetzung.

Durch alkoholische Gärung erzeugte Getränke wie Champagner, Bier, Rot- und Weißwein, Sherry und Mar-tini Bianco bewirken nach intragastraler Gabe einen aus-geprägten Anstieg von Plasmagastrin (Singer et al. 1987, 1991; Teyssen et al. 1997). Die Gastrinantwort auf Bier, Rot- und Weißwein beträgt etwa die Hälfte der einer protein-reichen Testmahlzeit (Singer et al. 1983, 1987); die nach Gabe von Champagner und vergorener Glukose sogar 131 bzw. 144% von der des Bieres (Singer et al. 1991; Teyssen et al. 1997).

Werden Bier, Wein und Sherry destilliert, haben ihre Destillate keine Wirkung auf die Gastrinfreisetzung, wo-hingegen ihre Rückstände weiterhin eine ausgeprägte Gastrinfreisetzung induzieren (Teyssen et al. 1997). Ver-mutlich gehen die gastrinfreisetzenden Inhaltsstoffe nicht in das Destillat über, sondern verbleiben im Rückstand und können die Gastrinfreisetzung nach intragastraler Applikation nach wie vor stark stimulieren. Dies könnte eine Erklärung dafür sein, dass nur alkoholische Geträn-ke, die durch einen alleinigen Vergärungsprozess herge-stellt werden, nicht aber Destillationsprodukte sowohl eine nahezu maximale Magensäuresekretion als auch eine ausgeprägte Gastrinfreissetzung induzieren.

Die Stimuli der Gastrinfreisetzung sind unbekannt. Es sind sehr wahrscheinlich Stoffwechselprodukte, die wäh-rend der alkoholischen Vergärung von Kohlenhydraten entstehen. Es handelt sich bei diesen bisher unbekannten Inhaltsstoffen größtenteils um flüchtige Substanzen, da die Gastrinwirkung um mehr als 50% nach Lyophili-sierung von vergorener Glukose abfällt bzw. nicht mehr freigesetzt wird nach intragastraler Gabe der beiden Dicarboxylsäuren Bernsteinsäure bzw. Maleinsäure – den nachgewiesenen potenten Stimulatoren der Magensäure-sekretion in alkoholischen Getränken, die durch alleinige Vergärung von Kohlenhydraten hergestellt werden (Teys-sen et al. 1999).

Durch die gleichzeitige Aufnahme einer Mahlzeit mit alkoholischen Getränken, wie Ethanol (4% v/v), Bier, Rot- und Weißwein bzw. Gin wird die postprandiale Gastrin-freisetzung im Vergleich zu einer Mahlzeit plus Mineral-

wasser nicht signifikant verändert (Singer et al. 1983; Teys-sen et al. 1992; Te Wierik et al. 1991).

16.1.3 Wirkungsmechanismus

Ethanol besitzt eine duale Wirkung auf die Magensäure-sekretion beim Menschen: In niedriger Konzentration (1,4% und 4% v/v) stimuliert Ethanol die Magensäurese-kretion mäßig, in höherer Konzentration hat Ethanol kei-ne (5%, 6%, 7%, 8% und 10% v/v) oder eine hemmende (20% und 40% v/v) Wirkung. Der zelluläre Wirkungsme-chanismus von Ethanol an der Parietalzelle des Magen-fundus und -corpus konnte bis heute nicht genau aufge-klärt werden.

Ethanol

Reiner Alkohol stimuliert nicht die Gastrinfreisetzung, sodass Ethanol beim Menschen sehr wahrscheinlich so-wohl über einen lokal-topischen als auch über einen sys-temischen Effekt (nach Absorption) die Magensäurese-kretion stimuliert (Demol et al. 1985). Die intragastrale Gabe von 1,4% Ethanol bewirkte keinen signifikanten An-stieg der Blutalkoholspiegel, obwohl die Magensäurese-kretion anstieg (Singer et al. 1987). Die intravenöse Gabe von Ethanol (60 mg %) stimulierte allerdings die Magen-säuresekretion sehr.

Die Magensäuresekretionsantworten auf intravenöse Gabe von Ethanol scheinen zumindest zum Teil über cho-linerge Nervenfasern vermittelt, da nach Gabe des Anti-cholinergikums Atropin intravenöser Ethanol keine Wir-kung auf die Magensäuresekretion hat bzw. die Gabe von Atropin während einer intravenösen Infusion von Ethanol eine signifikante Hemmung der Magensäuresekretion be-wirkt, diese aber nicht komplett unterdrückt (Kölbel et al. 1986).

Ethanol in niedriger Konzentration (1–5% v/v) besitzt eine topische stimulierende Wirkung auf die Magensäu-resekretion. Untersuchungen von Singer et al. (1987) erga-ben einen sofortigen Anstieg der Magensäuresekretion, noch bevor eine systemische Wirkung bestehen konnte. Diese Wirkung ist unabhängig von der extrinsischen In-nervation (Nn. vagi et splanchnici).

Niedrige Ethanolkonzentrationen von 1–5% (v/v) sti-mulieren signifikant die Säuresekretion und die Zellat-mung der Parietalzelle (Chacain et al. 1991). Die Wirkung auf die Zellatmung persistiert auch nach Blockade der Protonenpumpe in der Parietalzelle, was auf eine primäre und nicht auf eine sekundäre Stimulation durch die akti-vierte Magensäuresekretion hindeutet. Weiterhin bewir-ken diese Ethanolkonzentrationen einen Konzentrations-anstieg an zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) in der Parietalzelle und einen Aktivitätsanstieg der hista-minsensitiven gastralen Adenylatzyklase (Szucs u. Kar-nushima 1981). Hieraus kann geschlossen werden, dass


Ethanol unabhängig von einer stimulatorischen Wirkung auf den Gesamtstoffwechsel der Parietalzelle die Magen-säuresekretion durch einen Anstieg der intrazellulären Konzentration an zyklischen AMP und einer konsekuti-ven Aktivierung der Adenylatzyklase stimuliert.

Der Mediator der Ethanolwirkung niedriger Konzen-trationen (1–5% v/v) an der Parietalzelle ist nicht bekannt. Lange Zeit wurde Histamin als Mediator der Magensäure-sekretion nach Ethanolgabe postuliert (Dragstedt et al. 1940). In In-vitro-Untersuchungen wird der stimulatori-sche Effekt des Ethanols nach Gabe des H2-Rezeptoranta-gonisten Cimetidin um 50% gesenkt, kann aber nicht komplett blockiert werden (Chacain et al. 1991), sodass die stimulatorische Wirkung niedriger Konzentrationen von Ethanol auf die Parietalzelle nur teilweise über die Aktiva-tion der H2-Rezeptoren vermittelt wird.

Im menschlichen Magen wird Histamin sowohl in den sog. »enterochromafin-like-cells« (ECL-cells) und den Mastzellen gespeichert. Bisher gibt es keine Untersuchun-gen, ob Ethanol in Mastzell- bzw. ECL-Zellkulturen die Freisetzung von Histamin induziert. Da in einigen alkoho-lischen Getränken (z. B. im Bier) Histamin enthalten ist, wäre es möglich, dass der Histamingehalt dieser Getränke direkt die Parietalzelle zur Säuresekretion stimuliert ohne gleichzeitige Freisetzung von Histamin aus den Mastzel-len bzw. ECL-Zellen. In In-vivo-Untersuchungen beim Menschen wurde allerdings keine Wirkung von intragas-tral gegebenen Aminen in den Konzentrationen und Men-gen, die im Bier enthalten sind, auf die Magensäuresekre-tion und Gastrinfreisetzung nachgewiesen (Singer et al. 1991). Anscheinend sind die Konzentrationen der Amine im Bier zu niedrig, um die Magensäuresekretion zu beein-flussen.

Dem extrazellulärem Kalzium kommt ebenfalls keine wichtige Rolle bei der ethanolinduzierten Stimulation der Parietalzelle zu (Chacain et al. 1991).

Kontrollierte und systematische In-vitro-Untersu-chungen an Parietalzellkulturen mit dem Ziel, die Interak-tion von Ethanol und den Rezeptoren für Gastrin, Azetyl-cholin und Prostaglandinen aufzuklären, sind bis heute nicht durchgeführt worden.


Unterschiedliche Faktoren, wie das Fehlen von Bernstein- und Maleinsäure (Teyssen et al. 1997, 1999), die fehlende Gastrinfreisetzung (Singer et al. 1991), eine Zerstörung der Mukosabarriere (Davenport 1967, 1969), die Freisetzung von Inhibitoren der Magensäuresekretion und Hemmung der Parietalzellen (Staub et al. 1981, Robert et al. 1983), so-wie Einflüsse der Osmolarität (Singer, 1983, Chari et al. 1993) könnten dafür verantwortlich sein, dass nur solche alkoholische Getränke, die durch alleinige Vergärung von Kohlenhydraten hergestellt werden, nicht aber Destillati-onsprodukte die Magensäuresekretion des Menschen na-hezu maximal stimulieren.

16.1.4 Pepsinogen und Pepsin

Ethanol

Es gibt nur (wenige) In-vitro-Daten über die Wirkung von Ethanol auf die Pepsinogenbildung und -freisetzung. Ethanol in den Konzentrationen von 300–900 mmol/l be-wirkt eine dosisabhängige Pepsinogenfreisetzung an iso-lierten Hauptzellen des Meerschweinchens (Konda et al. 1991). Die Freisetzung wird durch eine Erhöhung des ini-tialen Kalziuminflux und der intrazellulären Kalziumkon-zentration ohne Stimulation des cAMP vermittelt. Die durch 900 mmol/l Ethanol induzierte Pepsinogenfreiset-zung entspricht der nach Gabe von Cholezystokininoktat-peptid (CCK-8) in der Konzentration von 10–8 mol/L. Im Gegensatz zum Cholezystokinin bewirkt Ethanol keinen Konzentrationsanstieg der intrazellulären Inositoltri- und -tetraphosphate.


Die intragastrale Gabe von 250 ml Bier bzw. vergorener Glukoselösung, nicht aber ihr Ethanolgehalt (4% v/v) be-wirkt eine starke Gastrin- und Cholezystokinin (CCK)-Freisetzung (Chari et al. 1996). Bekannt ist, dass sowohl Cholezystokinin als auch Gastrin potente Stimulatoren der Pepsinogensekretion sind. Ihre Wirkung wird wahr-scheinlich über den CCKA-Rezeptor der Hauptzellen ver-mittelt. Vorstellbar ist, dass die Pepsinogensekretion so-wohl durch den Alkoholgehalt alkoholischer Getränke über einen cAMP-unabhängigen Weg als auch durch nichtalkoholische Inhaltsstoffe via CCKA-Rezeptoren nach Freisetzung von Cholezystokinin bzw. Gastrin sti-muliert wird und dass dabei durch den absinkenden in-tragastralen pH-Wert <4,0 Pepsinogen zum Pepsin akti-viert wird.

Epidemiologische Daten hingegen zeigen, dass Niko-tin einen Anstieg der Serumpepsinogenspiegel I und II bewirkt, und dass Ethanol eine geringgradige Abnahme beider Parameter im Serum bewirkt. Der zugrunde lie-gende Mechanismus ist unbekannt (Kikuchi et al. 1995).

16.1.5 Ethanol und Intrinsic Faktor/ Vitamin B12

Es gibt nur wenige Untersuchungen über die Wirkung von Ethanol auf den »Intrinsic Factor« und den Vitamin-B12-Stoffwechsel beim Menschen. An freiwilligen Probanden wurde anhand des Schilling-Tests nachgewiesen, dass Ethanol akut zu einer Abnahme der Vitamin-B12-Absorp-tion führt (Lindenbaum u. Lieber 1969, 1975).

Chronischer Alkoholkonsum beeinträchtigt ebenfalls die Vitamin-B12-Absorption (Kimber et al. 1965). Es han-delt sich dabei einerseits um eine sekundäre Malabsorp-tion von Vitamin B12 infolge der Mukosaatrophie des Dünndarms (i. e. Ileum) und/oder Veränderungen der


IV

180

exokrinen Pankreasfunktion im Rahmen des chronischen Alkoholabusus (Suter 1995; Suter et al. 1997; � s. auch

Kap. 17 und 25). Allerdings manifestiert sich ein Vitamin-B12-Mangel beim chronisch Alkoholkranken aufgrund der großen Reservekapazität der Leber relativ selten und spät (Eichner et al. 1972).

Spätere Untersuchungen haben gezeigt, dass im Rah-men des Ethanolmetabolismus – wahrscheinlich durch die Xanthinoxidase oder molybdenabhängige Oxidasen – freie Superoxidradikale entstehen, die durch den Ethanolabbau in der Magenmukosa die Bindung von Vitamin B12 an den Intrinsic Faktor hemmen. Wahrscheinlich interferieren die freien Radikale mit den Disulfidbrücken zwischen Cobal-amin und dem Intrinsic Faktor und bewirken dadurch eine Abnahme der Bindungsfähigkeit (Seetharam 1994). Neuere Untersuchungen liegen nicht vor.

16.1.6 Mukussekretion

Denkbar ist, dass Ethanol als toxische Substanz zu einem Integritätsverlust der Mukusschleimbarriere führt. Eine direkte akute Wirkung von Ethanol auf die Nebenzellen und somit auf die Bildung von Magenschleim bzw. die Bi-karbonatsekretion ist nicht bekannt. Bekannt ist, dass Ethanol die Mukusschicht sehr schnell penetriert und eine konzentrationsabhängige Schädigung der epithelia-len Zellen bewirkt (Matùz 1992).

Untersuchungen von Bode et al. (1996) zeigten, dass chronischer Alkoholkonsum die gastrale Prostaglandin-E2- bzw. F2α-Biosynthese reduziert und konsekutiv eine erhöhte Verletzbarkeit der gastralen Mukosa aufgrund einer erniedrigten Mukussynthese resultiert.

16.1.7 Magenmotilität

Siehe hierzu Kap. 18 (Alkohol und Motilität des Magen-Darm-Traktes).

Zusammenfassung zu 16.1

Ethanol

Ethanol besitzt eine duale Wirkung auf die sekreto-

rische Funktion der Parietalzellen: in niedriger Kon-

zentration (bis 4% v/v) stimuliert Ethanol die Ma-

gensäuresekretion mäßig, in höherer Konzentration

hat Ethanol keine (bis 20% v/v) oder eine hemmen-

de (>20% v/v) Wirkung.

Der Mediator der Ethanolwirkung in niedrigen Kon-

zentrationen (1–5% v/v) auf die Parietalzelle ist

nicht bekannt. Ethanol stimuliert nicht die Gastrin-

freisetzung.

Folgende Mechanismen werden diskutiert:

a) lokal-topische Wirkung auf die Parietalzelle durch

einen Anstieg der intrazellulären Konzentration

an zyklischem AMP und konsekutive Aktivierung

der (histaminsensitiven) gastralen Adenylatzyklase;

b) Aktivierung von H2-Rezeptoren (Histamin);

c) Aktivierung von cholinergen Nervenfasern

(N. vagus).

Ethanol stimuliert in vitro die Pepsinfreisetzung.

Systematisch und kontrolliert durchgeführte Unter-

suchungen in vivo liegen nicht vor.

Ethanol hemmt die Absorption von Vitamin B12

durch eine »radikalvermittelte« Abnahme der Bin-

dungsfähigkeit vom Cobalamin und Intrinsic Faktor

sowie durch Malabsorption.

Ethanol vermindert die Mukussekretion wahr-

scheinlich durch Reduzierung der gastralen Prosta-

glandinsynthese.


Alkoholische Getränke, die durch einen alleinigen

Vergärungsprozess entstehen, wie Bier, Wein,

Champagner, Sherry und Martini, stimulieren die

Magensäuresekretion nahezu maximal und indu-

zieren eine ausgeprägte Gastrinfreisetzung. Weder

der Alkoholgehalt dieser Getränke noch die be-

kannten nichtalkoholischen Inhaltsstoffe wie Kalzi-

um, Magnesium, Amine, Phenole, Bitterstoffe, Vita-

mine, Purine und Pyrimidine sind hierfür verant-

wortlich. Bei den maximal die Magensäure

stimulierenden Inhaltsstoffen handelt es sich um

die beiden Dicarboxylsäuren Bernsteinsäure und

Maleinsäure, die über einen gastrinunabhängigen

Mechanismus die Parietalzelle stimulieren. Bei den

gastrinfreisetzenden Inhaltsstoffen handelt es sich

zum großen Teil um flüchtige Substanzen. Ihre

Identität ist bisher unbekannt.

Alkoholische Getränke, die durch Destillation ent-

stehen, wie Whisky, Cognac, Wodka, Calvados Hors

D’Age, Clés Des Ducs Armagnac, Pernod, Campari

Bitter, Baccardi Superior Gold Rum und Cointreau,

bewirken keine Stimulation der Magensäuresekre-

tion und haben keine Wirkung auf die Plasmagas-

trinspiegel. Wahrscheinlich verbleiben die stimula-

torischen Inhaltsstoffe während des Destillations-

prozesses nicht im Destillat.

▼

16181

16.2 Pathophysiologische Mechanismen der Mukosaschädigung

Exzessiver Genuss von alkoholischen Getränken führt zu einer Mukosaschädigung, charakterisiert durch ein Mu-kosaödem, entzündliche Infiltration im Interstitium, su-bepitheliale Hämorrhagien, Exfoliation der Epithelzellen und Zelltod der Mukosaepithelien bis hin zu Ulzerationen der Magenmukosa (� s. Übersicht in Teyssen u. Singer 1995b;

Bienia 2002).In den verschiedenen experimentellen Modellen be-

wirkt die Applikation von Ethanol auf die Mukosa eine erhöhte Permeabilität der Mukosagefäße bedingt durch eine Schädigung der Endothelzellen (fokale Ruptur der Basalmembranen und der Endothelzelle), Vasokonstrikti-on und Stase des Blutflusses mit Thrombozytenaggrega-tion in den ethanolgeschädigten Arealen der Mukosa. Niedrige Konzentrationen von Ethanol (<10% v/v) bewir-ken geringgradige Schädigungen, höhere Ethanolkonzen-trationen (10%–20% v/v) führen zu einer schnellen und ausgeprägten Schädigung der Zellmembranen, mitochon-drialen Membranen und der mitochondrialen Integrität und zur Zerstörung der Plasmamembran des Zellkerns (Nagy et al. 1994).

Dass Ethanol zu rasanten und fulminanten Schädi-gungen der Magenmukosa führen kann, haben unter an-derem die Untersuchungen von Ito und Lacy (1985) ge-zeigt. Innerhalb von 1 min wurden durch 4 ml Ethanol (100%) mehr als 90% des untersuchten Mukosaareals (Epithelzelle) zerstört.

16.2.1 Mukosabarriere

Angriffspunkt des Ethanols ist die sog. »Mukosabarriere«, d. h. die Summe aller Mechanismen, die ein Eindringen (=Rückdiffusion) von lumenwärts sezernierten H+-Ionen in die Schleimhaut verhindern. Nur ein intaktes Funktio-nieren dieser Barriere kann den hohen H+-Ionen-Kon-zentrationsgradienten von 1:106 vom Lumen zur Schleim-haut aufrechterhalten. Anatomisches Korrelat dieser die Magenschleimhaut schützenden Barriere sind die sog. »Tight junctions« und die »Lipoproteinmembranen der Zelloberfläche« (i. e. die apikale und basolaterale Zell-membran) mit ihren passiven und aktiven Ionentrans-portmechanismen (für Na+, K+, H+, Cl–). Dem Mukus (Magenschleim) kommt bei der Mukosabarriere nur eine untergeordnete Funktion zu, da die Neutralisierungs- und Pufferkapazität für H+-Ionen gering ist und die Wasser-stoffionen schnell hindurchdiffundieren (Brooks 1985).

Der Schwellenwert der Ethanolkonzentration für eine Schädigung der Magenmukosa liegt zwischen 8–14% (v/v) Ethanol. Ethanolkonzentrationen <8% (v/v) schädigen die Mukosabarriere nicht, Konzentrationen von >14%

(w/v) durchbrechen diese Barriere (Dawenport 1967, 1969). Die Schädigung der Mukosabarriere äußert sich durch Potentialdifferenzänderungen zwischen der Au-ßen- und Innenseite der Zellmembranen, verursacht durch die Rückdiffusion von H+-Ionen durch die geschä-digte Mukosa bei gleichzeitigem Anstieg des intralumina-len pH-Wertes.

Es ist denkbar, dass Alkohol in Konzentrationen von mehr als 10% (v/v) geringgradig die Säuresekretion sti-muliert, dass dieser Effekt aber wegen der Rückdiffusion der H+-Ionen in die Mukosa nicht erfasst wird. Saario et al. (1988) zeigen vollreversible Erniedrigungen nach 5–10%iger reiner Ethanollösung ohne morphologische Schädigungen der Magenmukosa. Die Potentialdifferenz wird nur teilweise und reversibel erniedrigt durch 20–40% (v/v) Ethanol, und nicht reversibel erniedrigt durch 60–98%ige Ethanollösungen. Schädigungen der Mukosa wurden ab 20% (v/v) Ethanol beobachtet. Erste messbare intrazelluläre pH-Veränderungen durch eine H+-Rückdif-fusion nach 20% (v/v) Ethanol zeigen sich nach 4–6 min. Dies wird durch eine erhöhte parazelluläre Leitfähigkeit in Kombination mit einem erniedrigten epithelialen Wi-derstand bewirkt.

16.2.2 Ethanol- und H+-Ionen-induzierte Schädigung der Mukosabarriere

Ethanol bewirkt als »Barrierebrecher« einen Integritäts-verlust der Tight junctions und der Zellmembranen mit der Folge einer Permeabilitätserhöhung für Na+-Ionen und H2O mit der Folge eines erhöhten H2O-Influx im Rah-men des aktiven Na+-Transportes durch die Zellmemb-ran. Unabhängig hiervon wird durch eine erhöhte Expo-sition der Epithelzelle mit einer hohen extrazellulären H+-Ionenkonzentration lumenwärts und nach Rückdiffu-sion von H+-Ionen auch intrazellulär mit einer konseku-tiven intrazellulären pH-Wert-Senkung der aktive Na+-Ionentransport blockiert durch Hemmung der Zellmem-bran-Na+/K+-ATPase.

Eine erhöhte intrazelluläre H+-Ionenkonzentration bewirkt darüber hinaus eine erhöhte Mobilisierung der intrazellulären Kalziumspeicher mit der Folge zusätzli-cher Permeabilitätsstörungen der Zellmembran bis hin zu einer Zerstörung der interzellulären Interaktion. Da der aktive Natriumtransport eine der wichtigsten Determina-ten in der Regulation des Zellvolumens darstellt, ist die Folge seiner Hemmung der Verlust der Regulierung von Osmolarität und Volumen der betroffenen Epithelzelle. Die Folge sind zelluläres Ödem, Karyolyse, Ruptur der Zellmembran, Zelltod und Desquamation der Epithelzelle (Rose u. Rick 1978; � s. Übersicht bei Teyssen u. Singer 1995b;

Bienia 2002).

16.2 · Pathophysiologische Mechanismen der Mukosaschädigung


IV

182

16.2.3 Ethanolinduzierte Aktivierung von Entzündungsmediatoren

Einen zentralen pathogenetischen Faktor der ethanolin-duzierten Mukosaschädigung nimmt die durch Ethanol nach Resorption induzierte Freisetzung von Entzün-dungsmediatoren aus der Epithelzelle, dem Interstitium und der Endothelzelle der postkapillären Venolen ein, un-ter anderem mit der Folge der Aktivierung neutrophiler Granulozyten (� s. oben).

Nach intragastraler Applikation von Ethanol (30% v/v) werden im Interstitium Ethanolkonzentrationen von 0,3–1,1% erreicht. Diese relativ niedrigen Konzen-trationen reichen aus, um aus den unten angegebenen Kompartimenten der Magenmukosa Entzündungs-mediatoren freizusetzen, wie den »Platelet-Activating Factor« (PAF), Thromboxan A2 (TXA2), Leukotriene (LT) und Endotheline (ET), die sich zum Teil gegenseitig freisetzen. Den Entzündungsmediatoren gemeinsam ist, dass sie zu einer Vasokonstriktion und einer erhöhten Gefäßpermeabilität führen, mit der Folge einer ver-mehrten Exsudation von Plasma in das Interstitium. Dies wiederum bewirkt eine Hämokonzentration mit einem verminderten Sauerstoffangebot der Gewebe. Aus der Gewebeischämie resultiert die Mukosaschä-digung (Wallace et al. 1989; � s. Übersicht bei Teyssen u.

Singer 1995b). Eine vermutete erhöhte Chemokinin-mRNA-Expression der Magenschleimhaut durch ver-mehrten Alkoholkonsum als Ursache für die Mukosa-schädigung konnte nicht belegt werden (Shimoyama et al. 2001).

16.2.4 Aktivierung von neutrophilen Granulozyten

Nach Diffusion des Ethanols in die Mukosa und Freiset-zung von Entzündungsmediatoren aus den epithelialen und interstitiellen Zellen werden die neutrophilen Granu-lozyten durch die freigesetzten Entzündungsmediatoren (� s. unten) aktiviert. Diese Aktivierung bewirkt zunächst eine »endotheliale Anheftung« und später die transendo-theliale Migration der aktivierten neutrophilen Granulo-zyten in das Interstitium.

Es bestehen zwei dosisabhängige Wirkungsweisen von Ethanol:▬ In Zellkultursystemen mit neutrophilen Zellen und

Endothelzellen hat Ethanol in den Konzentrationen von 0,1–1,0% keinen Effekt auf die neutrophil-endo-theliale Adhärenz, im Gegenteil, Ethanol in diesen Konzentrationen wirkt antiinflammatorisch über die Hemmung verschiedener neutrophiler Funktionen, wie Hemmung der Chemotaxis, Expression der Ad-härenzglykoproteine und von Oxidationsprozessen (MacGregor et al. 1988).

▬ Ethanolkonzentrationen von 1,0–4,0% bewirken ei-nen dosisabhängigen Anstieg der neutrophilen Adhä-renz an die Endothelzellen, ihre Emigration ins Inter-stitium und eine nachfolgende Zellschädigung der Endothelzellen (Kvietys et al. 1990a, b).

! Diese Ergebnisse lassen die Schlussfolgerung zu, dass Ethanol in Konzentrationen kleiner 10% (v/v) die Magenmukosa über die Aktivierung neutrophiler Granulozyten schädigt, in Konzentrationen größer 10% (v/v) ein direkt toxischer Effekt des Ethanols hin-zukommt.

Ethanol in den Konzentrationen größer als 10% (v/v) schädigt dosisabhängig direkt kultivierte Endothelzellen unter Abwesenheit von neutrophilen Zellen.

Diese In-vitro-Beobachtungen werden unterstützt durch In-vivo-Untersuchungen an Ratten, die zeigen, dass eine 100%ige Reduktion der zirkulierenden neutrophilen Zellen eine Mukosaschädigung durch Ethanol bis 10% (v/v) verhindert, und dass dieser Effekt bei höheren Ethanol-konzentrationen (20%- bzw. 30% v/v) nicht mehr zutrifft (Kvietys et al. 1990a, b). Die Mukosaschädigung ist unab-hängig von der verabreichten Ethanolkonzentration (10%–30% v/v) signifikant geringer bei neutropenischen Ratten als bei gesunden Ratten, und der Grad der Muko-saschädigung korreliert mit dem Grad der Neutropenie (70%–100%). Die gleichen Untersuchungen haben nach-gewiesen, dass der Grad der Mukosaschädigung nach in-tragastraler Gabe verschiedener Ethanolkonzentrationen (10%, 20% und 30 v/v) nicht Folge des parallel hierzu an-steigenden zirkulierenden Blutethanolgehaltes (35, 115 und 226 mg/dl) ist. Die intravenöse Infusion verschiede-ner Ethanolkonzentrationen bis zu 400 mg/dl bewirkt keine signifikanten Veränderungen der 51Cr-EDTA-Clea-rance des Magens und somit keine gastrale Mukosaschä-digung. Der zirkulierende Ethanolgehalt des Blutes hat somit keinen direkten Einfluss auf die Mukosaschädi-gung.

Durch die Perfusion des Magens in vivo mit Ethanol-konzentrationen bis zu 30% (v/v) wird die Magendurch-blutung erhöht oder bleibt unverändert. Die intragastrale Applikation höherer Ethanolkonzentrationen bis zu 100% (v/v) bewirkt eine dosisabhängige Reduktion der Muko-sadurchblutung mit der Folge von Mukosaschädigungen, die mit dem Grad der verminderten Mukosadurchblutung korrelieren (Szabo 1987). Vorzugsweise bewirkt der Etha-nol in hohen Konzentrationen eine höchstwahrscheinlich leukotrienvermittelte Vasokonstriktion der postkapillä-ren Venolen innerhalb sehr kurzer Zeit (<1 min), wobei der Durchmesser der Arteriolen unverändert bleibt (Bou-Abboud et al. 1988).

16183

16.2.5 Neutrophile Mediatoren der Mukosaschädigung

Aktivierte neutrophile Granulozyten sezernieren eine Vielzahl inaktiver Proteasen – sog. Metalloproteine – in den Extrazellularraum, wie die Proteinase, Elastase, Kol-lagenase und Gelatinase. Neben diesen Proteasen wird als Voraussetzung für die Bildung von reaktiv oxidierenden Metaboliten [ROM, vor allem Hypochlorsäure (HOCl) und N-Chloramin (RNHCl)] von den aktivierten neutro-philen Granulozyten die in ihren zytoplasmatischen azu-rophilen Granulas enthaltende Myeloperoxidase in den Extrazellularraum freigesetzt (Weiss 1989).

Die reaktiven oxygenen Metaboliten bewirken eine Vielzahl biologischer Veränderungen, die zu einer direk-ten oder indirekten Zerstörung von endothelialen und epithelialen Zellen führen (Weiss 1989), z. B. durch die Oxidation essentieller Substanzen der Zelle, Inaktivierung von enzymatischen Kofaktoren bis hin zu Veränderungen der DNA. Darüber hinaus können sie die Depolymerisati-on von Polymeren bewirken wie z. B. des gastralen Muzins und eine erhöhte Aggregation von Thrombozyten und ihre Degranulation.

Ein wichtiger Pathomechanismus in der Genese von Mukosaschäden durch Ethanol ist, dass die von den akti-vierten Leukozyten sezernierten inaktiven Metalloprote-ine durch die beiden reaktiven Oxidanzien Hypochlor-säure (HOCl) und N-Chloramin (RNHCl) aktiviert wer-den (Weiss 1989). Der genaue Mechanismus dieser Ak ti-vierung ist allerdings weitgehend unbekannt. Gleichzei-tig werden die im Blutplasma, Lymphe und Interstitium physiologisch vorkommenden aktiven Proteinaseinhibi-toren durch die reaktiven Oxidanzien in ihrer Wirkung gehemmt; dies sind der α-1-Proteinaseinhibitor (α-1-Anti-trypsin), α-2-Makroglobulin und der Leukoproteinase-inhibitor. Insgesamt bewirken die reaktiven Oxidanzien neben ihren direkt zelltoxischen Wirkungen somit ein Ungleichgewicht des Proteinase-Antiproteinase-Verhält-nisses mit der Folge einer unkontrollierten Proteolyse, die zum Zelltod führen kann.

Die durch die vasokonstriktorische Wirkung der frei-gesetzten Entzündungsmediatoren bedingte Minderver-sorgung der Magenmukosa mit Sauerstoff (Ischämie) und anschließender Reperfusion der Gewebe schädigt zu-sätzlich die Magenschleimhaut. Neben der Bildung von reaktiven oxygenen Metaboliten durch die schon akti-vierten Leukozyten werden im Stadium der Ischämie/Reperfu sion der Mukosa durch die Xanthinoxidase der Gefäßendothelzellen (Bulkley 1993) – induziert durch Cytokine – Radikale gebildet, die zum Teil direkt die Endothelzellen schädigen, zum größten Teil aber zu einer erhöhten neutrophil-endothelialen Adhäsion durch Expression von Adhäsionsmolekülen (Integrine) führen. An der intra vasalen Akkumulation der neutrophilen Granulozyten scheinen die reaktiven oxyenen Metaboli-

ten, PAF und Leukotrien B4 maßgeblich mitverantwort-lich zu sein.

Nachfolgende Untersuchungen sprechen dafür, dass es im Stadium der (lokalen) Ischämie zu einer verminder-ten Bildung und Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) durch die Endothelzellen kommt mit der Folge einer er-höhten Expression von sog. Adhäsionsmolekülen (i. e. P-Selektin). Adhäsionsmoleküle wiederum sind verantwort-lich für die unten beschriebene Leukozytenadhärenz an den Endothelzellen und die dadurch induzierte Leukozy-tenextravasation und ihren Folgen. Insgesamt führen die beschriebenen Mechanismen zu einer zusätzlichen Bil-dung und Freisetzung von Proteasen und zur Bildung von Oxidanzien durch die neu aktivierten neutrophilen Leu-kozyten mit der Folge einer erhöhten vaskulären Perme-abilität und den unten beschriebenen zelltoxischen Wir-kungen (Bulkley 1994; � s. Übersicht von Teyssen u. Singer

1995b).

16.2.6 Ethanol und Helicobacter-pylori- Infektion

In neueren Untersuchungen konnte die inverse Beziehung zwischen einem moderaten Alkoholkonsum (3–6 units Bier/Tag) und einer aktiven Helicobacter-pylori-Infektion bestätigt werden »The Bristol Helicobacter Project« (Mur-ray et al. 2002). Dass Alkohol- und Zigarettenkonsum kei-ne Risikofaktoren für die Helicobacter-pylori-Prävalenz darstellen (Hauge et al. 1994; Megraud 1992) und im Ge-genteil sogar einen protektiven Effekt gegenüber einer aktiven Infektion mit Helicobacter pylori haben, wurde bereits in älteren Untersuchungen vermutet (Brenner et al. 1997). Protektive Effekte verschiedener alkoholischer Getränke konnten jedoch nur bei niedrigem, regelmäßi-gen Alkoholkonsum belegt werden, wobei zugrunde lie-gende spezifische pathophysiologische Mechanismen bislang nicht geklärt sind. Es wird vermutet, dass bei ho-hem Alkoholkonsum die lokalen antimikrobiellen Effekte des alkoholischen Getränkes durch opportunistische sys-temische Einflüsse, z. B. auf das Immunsystem (� s. Kap. Im-

munsystem) aufgehoben werden (Brenner 2001).


Ethanol in Konzentrationen größer als 8–14% (v/v) be-

wirkt konzentrationsabhängig eine Schädigung der

Mukosabarriere mit der Folge einer Rückdiffusion von

H+-Ionen in die Epithelzelle und das Interstitium. Bei

Unterliegen der protektiven Mechanismen kommt es

zum Verlust der Regulierung von Osmolarität und Volu-

men der Zelle und somit zum Zelltod. Parallel zu diesem

Prozess kommt es nach Erreichen einer ausreichenden

▼

16.2 · Pathophysiologische Mechanismen der Mukosaschädigung


IV

184

Konzentration von Ethanol in der Epithelzelle, in den

postkapillären Gefäßen und im Interstitium zur Freiset-

zung von Entzündungsmediatoren und zur Aktivierung

von neutrophilen Granulozyten (inflammatorische Wir-

kung). Folge dieser Leukozytenaktivierung ist die Bil-

dung und Freisetzung von Proteasen und die Generie-

rung von reaktiven zelltoxischen Oxidanzien und als

Folge hiervon der Zelltod. Die durch die Entzündungs-

mediatoren vermittelte Vasokonstriktion führt in Ver-

bindung mit einer Hämokonzentration (u. a. bedingt

durch die Thrombozytenaggregation mit Degranulati-

on) zur Gewebehypoxie. Dies führt in Form eines Circu-

lus vitiosus über eine retikuloendotheliale Aktivierung

(ischämie- und zytokinvermittelt?) von neutrophilen

Granulozyten zur weiteren Bildung von reaktiven zell-

toxischen Oxidanzien. Insgesamt kommt es zu einem

Überwiegen der ethanolinduzierten zelltoxischen Pa-

thomechanismen und zum Unterliegen der ethanol-

induzierten antiinflammatorischen Mechanismen

und somit zur Mukosaschädigung (⊡ Abb. 16.3).

Moderater Alkoholkonsum hat einen protektiven Effekt

gegenüber einer Infektion mit Helicobacter pylori.

16.3 Klinische Manifestationen – Diagnostik – Therapie

16.3.1 Akute (hämorrhagische) alkoholische Gastritis

Definition

Gastritis heißt im weiteren Sinne jede Form der Magen-schleimhautentzündung, ohne Rücksicht auf deren Topo-

graphie, Tiefenausdehnung, Ätiopathogenese und Histo-logie. In letzter Konsequenz ist zumindest die unkompli-zierte Gastritis (ohne Erosionen und Ulzera) eine rein histologische Diagnose. Die akute erosive oder hämorrha-gische Gastritis ist auf eine unmittelbar zurückliegende Schädigung der Magenschleimhaut durch unterschiedli-che Noxen zurückzuführen. Diese Bezeichnung schließt sowohl die Blutung aus der Mukosa des Magens als auch den charakteristischen Verlust des Aufbaus der Magen-schleimhaut (Erosionen), die die entzündliche Läsion be-gleitet, ein (Remmele 1996).

Bisher durchgeführte Untersuchungen

Die erste Beschreibung, dass Ethanol die Magenschleim-haut akut schädigen kann, stammt aus dem frühen 19. Jahrhundert (Beaumont 1833). Der kanadische Arzt Beau-mont beschrieb makroskopische Veränderungen der Ma-genschleimhaut nach Trinken alkoholischer Getränke bei seinem wegen einer Schusswunde behandelten Gastrosto-miepatienten Alexis St. Martin. Er beobachtete reversible Erytheme, Erosionen und eine Sekretion von trübem, vis-kösem Sekret nach exzessivem Trinken von hochprozen-tigen Spirituosen, Wein und Bier.

Klinische Untersuchungen zeigen, dass vor allem das exzessive Trinken von Alkohol gastrointestinale Hämor-rhagien bewirkt (� s. Übersicht bei Knoll et al. 1998), wobei die Läsionen schwerpunktmäßig im Magencorpus und/oder -fundus gesehen werden; sie können aber auch diffus den gesamten Magen betreffen (Chamberlain 1993).

Ältere – zumeist nicht kontrollierte – endoskopische Untersuchungen über die Wirkung von hohen Ethanol-konzentrationen (40–80 Vol.-%) auf die Magenmukosa zeigen, dass Ethanol in den applizierten Dosierungen in-nerhalb von 30 min die Magenmukosa schädigt (� s. Über-

sicht bei Knoll et al. 1998). Systematisch und kontrolliert

⊡ Abb. 16.3. Ethanol indu-zierte Schädigung der Magenmukosa – Patho-mechanismus

16185

durchgeführte Untersuchungen an gesunden Probanden (Knoll et al. 1998) weisen nach, dass die intragastrale Ap-plikation von Ethanol in den Konzentrationen und Men-gen, wie diese in den alkoholischen Getränken enthalten sind (4%-, 10%-, und 40% v/v), zu dosisabhängigen Lä-sionen der Magenmukosa innerhalb von 30 min führt (⊡ Abb. 16.4 und 16.5, ⊡ Abb. 16.5 � s. Farbtafeln am Buch-

ende). Alkoholische Getränke wie Bier, Wein und Whisky mit den entsprechenden Konzentrationen an Ethanol be-wirken ebenfalls deutliche Mukosaläsionen, die aber we-niger ausgeprägt sind als ihre entsprechenden Ethanol-konzentrationen. Mukosaläsionen, die durch höhere Kon-zentrationen von Ethanol (>10% v/v) bzw. durch Whisky induziert werden, benötigen zur ihrer Abheilung mehr als 24 Stunden. Möglicherweise ist die Ursache für die weni-ger ausgeprägte Mukosaläsion nach Gabe von Bier, Wein und Whisky im Vergleich zu ihren entsprechenden Etha-nolkonzentrationen darin zu suchen, dass bestimmte nichtalkoholische Inhaltsstoffe dieser Getränke eine pro-tektive Wirkung haben.

Risikofaktoren

Der Gebrauch nichtsteroidaler Antiphlogistika, Alkohol-abusus und physischer Stress sind die prädisponierenden Risikofaktoren einer akuten (hämorrhagischen) Gastritis in ca. 80% der Fälle. Physischer Stress wird meist in Asso-ziation mit Traumen, Operationen oder schweren medizi-nischen Erkrankungen, die eine (meist intensivierte) Krankenhausbehandlung zur Folge haben, beobachtet. Da sowohl nichtsteroidale Antiphlogistika, Azetylsalizylsäu-re und Ethanol die Mukosabarriere des Magens (messbar

an der Senkung der Potentialdifferenz) schädigen kön-nen, wird bei gemeinsamem Gebrauch die Entwicklung einer erosiven hämorrhagischen Gastritis begünstigt (Chamberlaine 1993).

Eine Korrelation zwischen den subepithelialen Hä-morrhagien und einer gleichzeitig bestehenden Helico-bacter-pylori-Infektion besteht nicht (Laine et al. 1989; Chamberlaine 1993).

Gesichert ist, dass die Leberzirrhose mit portaler Hy-pertonie ein Risikofaktor für die Inzidenz der hämorrha-gisch erosiven Gastritis nach akutem Ethanolkonsum darstellt (Sarfeh et al. 1981).

Neben der inflammatorischen Wirkung des Ethanols scheint ein entscheidender Faktor bei der toxischen Wir-kung von Ethanol auf die Magenmukosa die Anwesenheit von Wasserstoffionen im Magenlumen zu sein. Barreto et al. (1993) und Masuda et al. (1991) zeigten bei der Ratte, dass nach intraportaler Injektion von Ethanol (20% v/v) und gleichzeitiger Gabe von HCl (150 mmol) in den Ma-gen eine ausgeprägte Mukosaschädigung auftritt. Diese Wirkung fehlt bei alleiniger intraportaler Applikation von Ethanol bzw. alleiniger intragastraler Gabe von HCl, so-dass ein synergistischer Effekt von Ethanol und HCl auf den Grad der Mukosaschädigung anzunehmen ist.

Denkbar wäre daher, dass beim Trinken von alkoholi-schen Getränken durch die direkt toxische Wirkung von Ethanol und die Freisetzung von Entzündungsmediatoren die Mukosaschädigung induziert wird. Durch die o. g. nichtalkoholischen Inhaltsstoffe dieser Getränke wird zu-sätzlich eine sehr starke Magensäuresekretion bewirkt, die zu einer erhöhten intraluminalen Konzentration an Wasserstoffionen führt (� s. auch 16.1 »Alkoholische Ge-

tränke«). Durch die vom Ethanol vorgeschädigte Mukosa-barriere diffundieren die Wasserstoffionen in die Epithel-zelle und das Interstitium zurück und schädigen syner-gistisch zur Ethanolwirkung die Magenmukosa. Eine erhöhte intrazelluläre H+-Ionenkonzentration kann über den Verlust der Regulierung von Osmolarität und Volu-men zum Zelltod führen (Rose u. Rick 1978).

Klinische Symptomatik

Die akute Gastritis kann sich äußern in epigastrischen Beschwerden mit Übelkeit und Erbrechen, die wenige Tage anhalten. Häufig verläuft sie jedoch asymptoma-tisch.

Eine hämorrhagische erosive Gastritis kann zu einer plötzlichen und kreislaufrelevanten Blutung führen oder zu einem geringfügigen Blutverlust, der nur durch Teer-stuhl oder durch die Entstehung einer leichten, asympto-matischen Anämie entdeckt werden kann. Schmerzen sind bei der erosiven Gastritis weitaus seltener als bei den peptischen Ulzerationen.

Die schmerzlose gastrale (diffuse) Blutung ist meis-tens die einzige klinische Manifestation der erosiven hä-morrhagischen Gastritis. Klinische Symptome sind so-

⊡ Abb. 16.4. 24-Stunden-integrierter endoskopischer Score im Cor-pus auf die intragastrale Gabe von Bier, Wein und Whisky und die korrespondierenden Ethanolkonzentrationen (4, 10 und 10% v/v). Die Ergebnisse sind Mittelwerte ± SEM von 6 Probanden. * p<0,05 für signifikante Unterschiede gegenüber der Kontrolle (NaCl 0,9% w/v). * p<0,05 im Vergleich zur korrespondierenden Ethanollösung. (Modifiziert nach Knoll et al. 1998)

16.3 · Klinische Manifestationen – Diagnostik – Therapie


IV

186

wohl dyspeptische Symptome als auch Blässe, Tachykardie und Hypotension als indirekte Hinweise auf eine kreis-laufrelevante Blutung. Insbesondere dann, wenn Alkohol in Verbindung mit Salizylaten eingenommen wird, kann es zu einer akuten Magenblutung kommen, da beide über die gleichen pathophysiologischen Mechanismen toxisch auf die Magenschleimhaut wirken.

Die klinischen Beschwerden sind reversibel und typi-scherweise 24–48 Stunden nach Ethanolintoxikation nicht mehr nachweisbar. Die Symptome entstehen sehr wahr-scheinlich durch Reizung afferenter viszeraler Nervenfa-sern und weniger durch den eigentliche Entzündungspro-zess der Magenmukosa (Chamberlain 1993).

Diagnostik

Die Diagnostik der äthyltoxischen akuten hämorrhagi-schen Gastritis beschränkt sich auf die Anamnese, kör-perliche Untersuchung und die Durchführung einer Öso-phagogastroduodenoskopie als die wichtigste Untersu-chung. Hierbei ist zu beachten, dass die endoskopische Untersuchung innerhalb von 24 Stunden nach Einnahme der Noxe durchgeführt werden sollte, da die Erosionen innerhalb von 24 Stunden abheilen können (Knoll et al. 1998).

Die Diagnose Gastritis ist eine histologische Diagnose und wird anhand der histologischen Untersuchung von Biopsien aus der Magenschleimhaut gestellt. Aus diesem Grunde sind – bei intakten Gerinnungsparametern – bi-optische Entnahmen aus normaler und entzündlicher Magenschleimhaut notwendig (mindestens jeweils 2 Bi-opsien aus dem Antrum und Corpus). Liegen Erosionen vor, dann sollten aus dem betroffenen Bereich weitere 3 Biopsien erfolgen (Stolte et al. 1993). Der histologische Be-fund der ethanolinduzierten akuten (hämorrhagischen) Gastritis ist für den Ethanol nicht spezifisch. Histologisch zeigt sich bei der akuten Gastritis ein rein neutrophil-gra-nulozytäres Infiltrat in der Lamina propria mit extravasal gelegenem Blut in der Mukosa. Magenerosionen sind de-finitionsgemäß auf die Mukosa begrenzt und durchbre-chen nicht die Lamina muscularis mucosae (Heilmann et al. 1989).

Therapie

Bei der unkomplizierten Gastritis ist neben der Alkohol-karenz die Nahrungskarenz und Flüssigkeitszufuhr aus-reichend. Unterstützend können ein Antazidum und ggf. ein H2-Rezeptorantagonist für wenige Tage gegeben werden.

Bei persistierenden oder hämodynamisch wirksamen Hämorrhagien sollte eine hochdosierte (1–) ggf. zunächst 3-tägige intravenöse antisekretorische Therapie mit einem Protonenpumpeninhibitor durchgeführt werden (Teyssen et al. 1995; Laine 1998). Im Anschluss hieran wird eine 2–4-wöchige orale antisekreto rische Therapie mit einem Protonenpumpeninhibitor in Standarddosierung emp-

fohlen. Eine aktive Blutung kann jedoch trotz effektiver Erhöhung des intragastralen pH-Wertes durch Protonen-pumpeninhibitoren wie Lansoprazol (Harder 1999) meist nicht gestoppt werden.

Im Gegensatz zur solitären Blutung aus peptischen Ulzerationen im Magen und Duodenum ist eine endosko-pische Blutungsstillung bei der äthyltoxischen akuten hä-morrhagischen Gastritis mit diffusen Blutungsstellen nicht effektiv. Entscheidend für den Verlauf der Blutung ist die suffiziente Behandlung einer möglicherweise im Rahmen des chronischen Alkoholismus bestehenden Ko-agulopathie und/oder Thrombozytopathie.

Um die Blutung bei persistierenden hämodynamisch wirksamen Blutungen zu stoppen, wird eine intravenöse Therapie mit dem Peptidhormon Somatostatin bzw. sei-nem länger wirkenden synthetischen Analogon Octreotid für bis zu 120 h empfohlen (Somatostatin: initial 250 µg als Bolus i. v. gefolgt von einer Dauerinfusion mit 250–500 µg/h; Octreotid: initial 50 µg als Bolus i. v. gefolgt von einer Dauerinfusion mit 50–100 µg/h). Ihre hemmende Wir-kung auf die Blutung erfolgt über ihre vasokonstriktori-sche Wirkung auf die Arteriolen der Aa. splanchnicae. Infolgedessen wird der portalvenöse Druck und die Blu-tungsaktivität gesenkt (Avgerinos 1998).

16.3.2 Chronisch-atrophische Gastritis

Im Gegensatz zum Hund (Chey 1972) ist beim Menschen eine Assoziation zwischen chronischem Alkoholkonsum und dem Auftreten einer chronisch-atrophischen diffusen Gastritis im Corpus und/oder Antrum bisher nicht nach-gewiesen worden. Frühere Untersuchungen, in denen eine erhöhte Inzidenz der chronisch-atrophischen Corpusgas-tritis bei Alkoholikern beschrieben wurde, waren entwe-der unkontrolliert (Roberts 1972) oder zeigten lediglich Trends auf (Dinoso et al. 1972; Potet et al. 1993). Andere Untersucher haben keine Assoziation nachgewiesen (Che-li et al. 1981; Uppal et al. 1991).

Lediglich in einer Studie wurde eine erhöhte Präva-lenz einer atrophischen Antrumgastritis beschrieben (Se-gawa et al. 1988). Da der Helicobacter-pylori-Status bei diesen Patienten nicht bestimmt wurde – Helicobacter pylori aber der hauptpathogenetische Faktor neben der Einnahme von nichtsteroidalen Antirheumatika für die (multifokale) atrophische (Antrum-)Gastritis darstellt – relativiert sich diese Assoziation.

Möglicherweise besteht jedoch eine Assoziation mit anderen Kofaktoren wie der primären und sekundären Malnutrition, die bei fast allen Alkoholikern gesehen wird (Suter 1995; Suter et al. 1997; � s. auch Kap. 17 und 25).

16187

16.3.3 Ulcus duodeni et ventriculi

Sowohl frühere als auch neuere meist retrospektive epide-miologische Untersuchungen kommen zu der Schlussfol-gerung, dass akuter und chronischer Alkoholkonsum nicht mit einer erhöhten Inzidenz peptischer Ulcera im Magen und Duodenum assoziiert ist (Paffenbarger et al. 1974; Friedman et al. 1974; Kato et al. 1992; Johnsen et al. 1994; Singer 2002; Siegmund et al. 2002). In zwei großen prospektiven Untersuchungen wurde auch unter Berück-sichtigung der konsumierten alkoholischen Getränke (wie Bier, Wein und Spirituosen) keine Assoziation zwi-schen der Inzidenz peptischer Ulcera und dem Konsum alkoholischer Getränke errechnet (Kato et al. 1992; John-sen et al. 1994).

In einigen wenigen Kohortenstudien mit chronisch alkoholkranken Menschen wurde eine erhöhte Mortali-tätsrate als Folge von Komplikationen peptischer Ulcera (i. e. Blutungen, Perforationen) beschrieben (Schmidt u. Popham 1981; Jensen 1979). In diesen Untersuchungen wurde nicht zwischen dem Ulcus ventriculi bzw. duodeni unterschieden. Es wurde auch nicht berichtet, ob sie kau-sal Folge des chronischen Alkoholkonsums oder die Folge chronischer alkoholassoziierter Erkrankungen der Leber, des Pankreas, der Lunge bzw. rheumatischer Genese wa-ren, wie in früheren und neueren Untersuchungen nach-gewiesen wurde (Westlund 1963; Sonnenberg u. Wasser-man 1995). Es ist z. B. seit langen bekannt, dass bei mehr als 20% der Patienten mit alkoholischer Leberzirrhose peptische Ulcera gefunden werden (Bode 1980). Ebenfalls wurde nicht differenziert, ob die erhöhte Rate peptischer Ulcerationen alleinige Folge des chronischen Alkoholkon-sums oder des gleichzeitig bestehenden chronischen Ni-kotinkonsums bzw. als Folge des Konsums von Alkohol und Nikotin anzusehen ist. Der Nikotinkonsum ist ein ge-sicherter pathogenetischer Faktor in der Entstehung pep-tischer Ulcera (Tovey 1994). Der Helicobacter-pylori-Sta-tus der Patienten wurde ebenfalls nicht erhoben. Der He-licobacter pylori ist aber in bis zu 95% der Fälle pathogenetisch für das peptische Ulcus verantwortlich (Malfertheiner 1996).

Bisher sind lediglich zwei Untersuchungen bekannt, in denen ein Einfluss des chronischen Alkoholkonsums auf die Inzidenz des peptischen Ulcus gesehen wurde. McIn-tosh und Mitarbeiter (1985) errechneten bei Alkoholikern, die mehr als 60 g Ethanol pro Tag konsumierten, im Ver-gleich zu Patienten, die weniger als 60 g pro Tag tranken, lediglich einen (nichtsignifikanten) Trend eines erhöhten relativen Risikos, an einem peptischen Ulcus zu erkran-ken (Odds Ratio 0,4–5,1 vs. 0,2–1,5). Piper und Mitarbeiter (1984) wiesen nach, dass Patienten mit einem Alkohol-konsum von mehr als 60 g pro Tag ein 3,3fach signifikant erhöhtes Risiko aufwiesen, an einem Ulcus duodeni zu erkranken (Odds Ratio 1,8). Die Inzidenz des Ulcus ven-triculi wurde durch chronischen Alkoholkonsum in dieser

wie auch in anderen Studien nicht erhöht (Piper et al. 1982, 1984; Würsch et al. 1978; Friedmann et al. 1979; Ostensen et al. 1985).

Obwohl die Mehrzahl der bisher vorliegenden epide-miologischen Studien keine definitive Assoziation zwi-schen chronischem Alkoholkonsum und einem erhöhten Risiko, an einem Ulcus ventriculi bzw. duodeni zu erkran-ken, zeigen konnten, bleiben doch noch einige Fragen zu klären. In prospektiven, systematischen und kontrollier-ten Untersuchungen sollte bei der Auswahl der Patienten bzw. in der Auswertung der durchgeführten Untersuchun-gen sowohl der tägliche Alkoholkonsum, gleichzeitig be-stehender Nikotinabusus, zusätzlich konsumierte Medi-kamente (i. e. nichtsteroidale Antirheumatika), beglei-tende alkoholassoziierte Folgeerkrankungen und der Helicobacter-pylori-Status Berücksichtigung finden.

16.3.4 Magenkarzinom

In den meisten retrospektiven epidemiologischen Unter-suchungen – Fallkontroll- und Populationsstudien – und in den wenigen bisher durchgeführten prospektiven Stu-dien wurde kein gehäuftes Auftreten des Magenkarzinoms bei chronischem Alkoholkonsum gefunden. Dies galt selbst bei getrunkenen Alkoholmengen von mehr als 200 g pro Tag. Die Art des konsumierten alkoholischen Getränkes (Bier, Wein, Spirituosen) hatte ebenfalls keinen Einfluss (� s. Übersicht bei Francheschi u. Vecchia 1994;

Longnecker 1995; Nomura et al. 1995).In einer großen prospektiven Studie von Pollack et al.

(1984) an mehr als 8.000 Personen wurde unabhängig von der täglich konsumierten Alkoholmenge und unter Be-rücksichtigung des Alters und des Nikotinkonsums kein erhöhtes relatives Risiko für das Auftreten eines Magen-karzinoms gesehen. In weiteren 12 Kohorten- und 30 Fall-kontrollstudien war ebenfalls keine Assoziation zwischen chronischem Alkoholkonsum und dem Magenkarzinom nachweisbar. Kritisch zu allen oben genannten Studien ist anzumerken, dass das Trinkverhalten der Patienten (ex-zessives tägliches Trinken, Wochendtrinken etc.) nicht in die Auswertungen mit einbezogen wurde.

Nur in einigen wenigen retrospektiven Studien – Fall-kontroll- bzw. Populationuntersuchungen – wurde ein erhöhtes Risiko an einem Magenkarzinom zu erkranken beschrieben (Falcao et al. 1994; Jose et al. 1995; Layke et al. 2004). Insbesondere traf dies zu bei chronischem Bier- und Weinkonsum (Hu et al. 1988; Boeing 1991; Falcao et al. 1994). Falcao und Mitarbeiter (1994) wiesen nach, dass der tägliche Konsum einer Flasche Rotwein (mindestens 560 g Alkohol pro Woche) für mehr als 20 Jahre ein mit 3,67 er-höhtes relatives Risiko, an einem Magenkarzinom zu er-kranken, aufweist. Sie zeigten, dass dieser Effekt dosisab-hängig ist. Das relative Risiko betrug bei einem wöchent-lichen Alkoholkonsum (als Rotwein getrunken) von

16.3 · Klinische Manifestationen – Diagnostik – Therapie


IV

188

<187 g 1,0, bei einem wöchentlichen Alkoholkonsum von 187–372 g 1,36, bei 373–559 g 1,77 bzw. bei >560 g 3,67. Das Trinken von Bier, Weißwein bzw. Spirituosen hatte kein erhöhtes Risiko, an einem Magenkarzinom zu erkranken, zur Folge. Boeing (1991) hingegen fand ein mit 2,22 erhöh-tes relatives Risiko für chronischen Bierkonsum. Hoey und Mitarbeiter (1981) fanden ebenfalls beim chronischen Rotweinkonsum ein mit 6,3 erhöhtes relatives Risiko, an einem Magenkarzinom zu erkranken. Kato und Mitarbei-ter (1992) wiesen ein mit 3,05 erhöhtes Risiko bei einem täglichen Alkoholkonum von mehr als 50 g nach.

Die Gewohnheit, alkoholische Getränke auf nüchter-nen Magen zu trinken, scheint dabei mit einer erhöhten Assoziation eines Magenkarzinoms einherzugehen (Je-drychowski et al. 1986; Hu et al. 1988; Übersicht bei Boeing 1991). Das relative Risiko, an einem Magenkarzinom zu erkranken, war in diesen Studien bis zum 3,5fachen er-höht. Diese Befunde wurden allerdings in den bisher durchgeführten prospektiven Untersuchungen nicht be-stätigt.

In den wenigen Studien, in denen zwischen der Loka-lisation der aufgetretenen Magenkarzinome unterschie-den wurde, wurde eine Assoziation zwischen chronischem Alkoholabusus und dem Kardiakarzinoms nachgewiesen, nicht aber für andere Lokalisationen des Magens. Das re-lative Risiko, an einem Kardiakarzinom zu erkranken, betrug bis >3,0 (Jedrychowski et al. 1993; MacDonald u. MacDonald 1987; Yang u. Davis 1988). Forscher aus Japan, Schweden und Polen errechneten, dass diese erhöhte In-zidenz für das Kardiakarzinom aus dem gleichzeitig be-stehenden chronischen Nikotin- und Alkoholmissbauch resultiert (Jedrychowski et al. 1993; Thomas 1995). So be-trug das relative Risiko bei alleinigen Wodkakonsum 0,82, bei gleichzeitigem Wodka- und Nikotinkonsum 3,77 (Je-drychowski et al. 1993).

Eine mögliche Erklärung für ein erhöhtes Risiko, an einem Magenkarzinom bei chronischem Alkoholkonsum zu erkranken, ist das gehäufte Vorkommen der primären und sekundären Malnutrition bei Alkoholikern (Suter 1995, 1997; � s. auch Kap. 17 und 25). Durch einen Mangel an karzinomprotektiven Nahrungsbestandteilen (z. B. Mangel an Vitaminen und Spurenelementen) könnte die Karzinogenese gefördert werden, bei gleichzeitig ver-mehrter Zufuhr von (Ko) Karzinogenen durch alkoholi-sche Getränke (Anderson et al. 1993). Diese Hypothese wird durch die Beobachtung gestützt, dass insbesondere der Bier- und Rotweinkonsum mit einem erhöhten Karzi-nomrisiko des Magens assoziiert zu sein scheint. Für an-dere alkoholische Getränke (Weißwein, Spirituosen) wur-de diese Assoziation nicht nachgewiesen.

! Der Alkoholgehalt der verschiedenen alkoholischen Getränke ist höchstwahrscheinlich per se nicht kar zinogen. Erst durch die toxische Schädigung der

sog. Schleimhautbarriere wird die Voraussetzung geschaffen, dass karzinogene nichtalkoholische In-haltsstoffe alkoholischer Getränke (z. B Nitrosamine) in die Schleimhaut des Magens penetrieren. In Ver-bindung mit den metabolischen Wirkungen des Ethanols (� s. Kap. 26) wird die Karzinogenese indu-ziert.

Chronischer Alkoholkonsum induziert eine Steigerung der Parietalzellzahl und der DNA-Synthese der Magen-mukosa (Wolff u. Lauter 1976). Diese gesteigerte Zellrege-neration scheint jedoch kein direkter, d. h. ethanolspezifi-scher Effekt zu sein, sondern ein sekundäres, reaktives Phänomen nach alkoholbedingter gastrointestinaler Mu-kosaschädigung (⊡ Abb. 16.6). Diese Überlegung wird da-durch unterstützt, dass die intravenöse Gabe von Ethanol keinen Einfluss auf die gastrointestinale DNS-Synthese hat (Seitz et al. 1983).


Alkoholische Getränke wie Bier, Wein und Whisky

können Mukosaläsionen im Sinne einer akuten,

erosiven (hämorrhagischen) Gastritis induzieren.

Die Abheilung dieser Läsionen benötigt im Allge-

meinen mehr als 24 Stunden. Die schmerzlose gas-

trointestinale Blutung ist häufig die einzige klini-

sche Manifestation. Die Ösophagogastroduodenos-

kopie ist die einzige Untersuchungsmethode, die

innerhalb der ersten 24–48 Stunden die Läsionen

nachweisen kann. Bei der unkomplizierten Gastritis

ist neben der Alkoholkarenz die Nahrungskarenz

und Flüssigkeitszufuhr ausreichend. Unterstützend

kann ein Antazidum und ggf. ein H2-Rezeptoranta-

gonist für wenige Tage gegeben werden. Bei persis-

tierenden und hämodynamisch wirksamen Hämor-

⊡ Abb. 16.6. Hyperregeneration des Magenepithels: Folge der Mukosaschädigung oder ein direkter Ethanoleffekt?

▼▼

16189

rhagien sollte eine hochdosierte (1–) 3-tägige intra-

venöse antisekretorische Therapie mit einem

H2-Rezeptorantagonisten oder Protonenpumpen-

inhibitor durchgeführt werden. Zusätzlich sollte

eine intravenöse Therapie mit dem Peptidhormon

Somatostatin bzw. seinem länger wirkenden syn-

thetischen Analogon Octreotid erwogen werden,

um die Blutung zu stoppen.

Aufgrund des jetzigen Stands der Erkenntnis, der

hauptsächlich auf retrospektiv durchgeführten Stu-

dien basiert, führt chronischer Alkoholabusus nicht

zu einem gehäuften Auftreten der chronischen at-

rophischen Corpus- und/oder Antrumgastitis, des

Ulcus ventriculi et duodeni sowie des Magenkarzi-

noms. Letztendlich ist bei Alkoholikern ein erhöhtes

Risiko, an einem Magenkarzinom zu erkranken, al-

lerdings noch nicht ausgeschlossen. In prospekti-

ven Langzeituntersuchungen, in denen die metho-

dischen Mängel der bisher publizierten Studien

vermieden werden, sollten besonders folgende Pa-

rameter beachtet werden: sozioökonomische Para-

meter, die Art der konsumierten alkoholischen Ge-

tränke, ein gleichzeitiger Nikotin- und Medikamen-

tenabusus, die täglich verzehrten Nahrungsmittel

und eine mögliche Infektion mit Helicobacter pylo-

ri. Nur so ist beurteilbar, ob der Ethanol und/oder

nichtalkoholische Inhaltsstoffe der alkoholischen

Getränke, Nahrungsmittelsubstanzen oder Mangel-

ernährung bei chronischem Alkoholkonsum für

ein erhöhtes Erkrankungsrisiko des Magens verant-

wortlich sind.

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Alkohol und Alkoholfolgekrankheiten Volume 213 || Alkohol und Magen

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