ALLERGIE

Der Allergiebegriff:1906 wurde das Wort „Allergie“ erstmals von dem Wiener Kinderarzt Clemens von Pirquet als medizinischer Fachbegriff im Rahmen seiner Forschungen verwendet. Das Wort "Allergie", abgeleitet aus den beiden griechischen Worten "allos" für anders und "ergon" für Werk, beschreibt eine unangemessene oder ungewöhnliche Reaktion auf eine an sich harmlose Substanz.

Atopie

(gr. ατοπια Ungewöhnlichkeit, Seltsamkeit)

•

Auf genetischer Prädisposition beruhende klinischeManifestation der Überempfindlichkeit

•

Formen:Atopisches

Ekzem

allergische KonjunktivitisRhinitis

allergica

allergisches Asthma bronchialeallergische Enteritisakute Urtikariaanaphylaktischer

Schock

Merke:

•

Medikamenten-

& Insektenallergie zählen nicht zur Atopie

•

Sensibilisierung-

IgE

ohne klinische Relevanz

•

Allergie-

IgE

mit klinischer Relevanz

Einteilung der allergischen Reaktionen nach Coombs und Gell (1963)

Pathogenese

der Typ I Allergie

Effektormechanismen

der Typ I Allergie

Basophile Granulozyten sezernieren eine Reihe toxischer Proteine und pro-inflammatorische

Mediatoren

aus Janeway, Immunobiology

Eosinophile Granulozyten sezernieren eine Reihe toxischer Proteine und pro-inflammatorische

Mediatoren

aus Janeway, Immunobiology

1. Genetische Faktoren:

Konkordanzraten atopischer Erkrankungen bei eineiigen Zwillingen: 20-58% (2-4x höher als bei zweieiigen Zwillingen)

Beide Eltern Atopiker: Kind in 50% Atopie

ein Elternteil Atopiker: Kind in 30% Atopie

Polygenetische Entstehung (Genlokus für FcεRI auf Chromosom 11) und/ oder Genlokus q31 für IL-3, 4, 5, 9, 13, GM-CSF auf Chromosom 5)

2. Alter und Geschlecht

3. Infektionen („Hygiene Therorie“)

4. Allergenexposition

5. Ernährung (?)

Risikofaktoren für allergische Erkrankungen

aus ABC of Allergies, S. Durham

Balance zwischen Th1-

und Th2-Typ Zytokinantwort

Eigenschaften von Allergenen

aus Janeway, Immunobiology

Epidemiologie von Typ I Allergien

ca. 25% der Bevölkerung in industrialisierten Ländern leiden unter allergischen Erkrankungen 4-5% der Bevölkerung haben Asthma bronchiale.

Die Erstmanifestation der Erkrankung ist grundsätzlich in jedem Alter möglich, aber meist Beginn in der Kindheit.

The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Commitee. „Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivits, and atopic eczema: ISSAC.“ Lancet 351: 1225-32. 1998

Linneberg A et al. The prevalence of skin-test-positive allergic rhinitis in Danish adults: two cross-sectional surveys 8 years apart. The Copenhagen Allergy Study. Allergy 55:767-72. 2000.

Wie viele Österreicher sind betroffen?

Daten vom österreichischen Allergiebericht:•

20% der Österreicher leiden an Allergien

(ca. 1,6 Mio

Menschen). Am häufigsten ist der allergische Schnupfen

•

Alle Studien belegen eine Verdreifachung der Häufigkeit von Allergien in den letzten30 Jahren

•

Der Großteil der Betroffenen fühlt sich inder Lebensqualität beeinträchtigt

Change in prevalences in children in South Wales between 1973-1988

aus ABC of Allergies, S. Durham

Anstieg der Prävalenz allergischer Erkrankungen

„THE ALLERGY MARCH“

Genetisce Faktoren Atopische Dermatitis kann das erst Anzeichen einer lebenslagen Disposition für allergische Erkrankungen sein

Lebensmittelallergien

Allergische Rhinokonkunktivitis

Asthma bronchiale 40% of infants who have atopic dermatitis may develop asthma by age of 4

Die Sensibilisierung erfolgt in früher Kindheit

Kontakt mit respiratorischen Allergen ist der Hauptstimulus für die IgE

Produktion

0

10

20

30

40

50

60

70

Phl p 1 (17) Phl p 2 (13) Phl p 5 (15) Phl p 6 (15) Phl p 11 (7) Bet v 1 (10)

kUA

/L

February

April

June

September

January

Allergiediagnostik

Klinische Manifestationen1. Heuschnupfen:

•Allergische Rhinitis

•Allergische Konjunktivitis

2. Hautmanifestationen:

•Atopische Dermatitis

•Urtikaria

3. Gastrointestinale Symptome

4. Asthma

5. Systemische Anaphylaxie

Die allergologische Untersuchung

AnamneseHauttest

LabortestProvokationstests

Krankengeschichte•

Beschwerden: Zusammenhänge

•

Beginn:

Kindheit, aktuelles Problem•

Dauer: ganzjährig / saisonal,

morgens /abends ...•

Lokalisation: Atemwege, Haut, etc.

•

Familie: Atopie•

Beruf: Exposition: Allergene, Irritantien

•

Haustiere: inkl. Fische, Vögel•

Umwelt / Umfeld: Wohnsituation, Soziales

•

Nahrungsmittel•

Medikamente

Wann treten die Beschwerden auf?

• saisonal

• perennial

Pollenallergie Komplikationen

•

Asthma•

50%

•

Nahrungsmittelallergie•

50%

•

Spektrum-Ausdehnung•

50%

•

Ekzeme (Xerosis, Juckreiz)•

>20%

•

Die Pollenallergie ist keine Banalität !

Häufige Perenniale Inhalationsallergene

•

PerennialWohnraum

Hausstaubmilben,TierePflanzen, Pilze

Schule/KindergartenTiere

ArbeitsortArbeitsmaterialen(Mehle, Latex)

Atopie: Wer soll und wann getestet werden?

Kinder < 3 Jahre• Ekzeme

Persistierende/rezid.Allergen-induzierteHauterscheinungen

•

Wheezing/AsthmaLänger dauernder Husten,WheezeNächtlicher HustenRezidiv. Atemwegsinfekte

Kinder >3Jahre/ Erwachsene

Asthma/chron. Husten Jeder PatientIdentifikationProphylaxe

Rhinitis/KonjunktivitisPersistierende

oder

therapieresistente RCAusschluss Allergie

Allergiediagnostik: Skin Prick Test

Allergiediagnostik Prick to Prick Test

Ablauf der Typ I Überempfindlichkeitsreaktion

aus Allergy, ST Holgate

Allergiediagnostik

Atopy Patch Test

Kontraindikationen

Schwangerschaft, Babyalter, schwereAllgemeinerkrankungen, Einnahme von Immunsuppressiva, Beta-Blocker, ACE-

Hemmer, Risiko einer nicht beherrschbaren Allgemeinreaktion, akute Symptomatik, Infekt am Testorgan

In-vitro - Diagnostik•

Spezifische IgE

–

Prinzip (Phadebas-RAST) Diverse Methoden (RIA,ELISA,FEIA)

•

Gesamt IgE–

Hinweis für Atopie

WHO-Standard: 1 IE = 2.4 ng•Screeningtests

–

SX1, panels, (Allergenchip)• Varia

– ECP, Tryptase,…

Gesamt-IgEIgE-Antikörper kommen im Serum im Vergleich zu anderenImmunglobulinklassen in sehr niedriger Konzentration vor.

Sie binden an selektive hoch-

und niedrigaffine Rezeptoren und können spezifische Reaktionen des Immunsystems auslösen.Sie sind klinisch bedeutsam bei:Parasitären ErkrankungenAllergischen Erkrankungen von SoforttypSeltenen Systemerkrankungen

Indikationen zur Bestimmung von Gesamt-IgE 1

In Zusammenhang mit der Bestimmung von spez-IgE:

Hinweis für das Vorliegen einer atopischen DispositionInterpretationshilfe für die Beurteilung spez. IgE-Titer

Zur ergänzenden Diagnostik von Erkrankungen, die miteiner Atopie assoziiert sind:

Urtikaria, Quincke-Ödem, eosinophileGastroenteritis,unklare Exantheme, Verdacht aufArzneimittelallergien

Indikationen zur Bestimmung von Gesamt-IgE 2

Bei weiteren Erkrankungen im Rahmen der Differenzialdiagnosez. B. bei Eosinophilen Lungeninfiltraten, allergischer Alveolitis (Farmerlunge od. Taubenzüchterkrankheit)

Zur Diagnostik und Therapiekontrollez. B. bei Parasitosen

Diagnostik angeborener Immundefektez. B. bei T-Zelldefekt oder Hyper-IgE-Syndrom

3. Serologisch Allergiediagnostik Messung des Gesamt IgE-Spiegels

Spezifisches IgE (sIgE)

Ist die Fraktion der gesamten IgE-Antikörper, die gegen einspezifisches Allergen gerichtet sind.

Der Nachweis von sIgE bedeutet eine Sensibilisierunggegenüber den entsprechenden Allergenen, wobei überprüftwerden muss, ob eine klinisch relevante Allergie tatsächlichvorliegt, d. h. ob bei Allergenkontakt im Alltag entsprechendeSymptome einer Allergie im zeitlichen Zusammenhang auftreten.

Ist ein Parameter der klassischen allergologischenStufendiagnostik.

Die Bestimmung des sIgE im Serum und der Hauttest sind in derAllergiediagnostik als gleichwertig zu betrachten!

Indikation für den primären sIgE- Nachweis

Säuglinge und Kleinkinder unter 6 Jahren

Verminderte Belastbarkeit des Patienten

Hautveränderungen im Testbereich

Urticaria factitia

Indikation für den primären sIgE- Nachweis

Einnahme von Antihistaminika

Testung von Allergenen, die für die Hauttestung nicht verfügbar sind

Gefährdung des Patienten:Z. n. anaphylaktischem Schock oder Schockfragmenten

Verdacht auf hochgradige Sensibilisierung (Insektengifte und Arzneimittel)

Einnahme von interferierenden Medikamenten (ß-Blocker, ACEHemmeru. a.)

Mastzell-AktivitätsmarkerHistamin:Durch rasche Metabolisierung und anderer Variablen besitzt dieBestimmung im Plasma oder Urin keinen diagnostischen Stellenwert

Mastzell-Tryptase:Ein spezifischer und sensitiver Test erkennt zwei Isoformen derMastzellen-Tryptase

Indikationen:Abklärung fraglicher Reaktionen mit MastzellbeteiligungDifferenzialdiagnostische Abklärung einer SchockreaktionFragliche Mastozytose (erhöhte Basalwerte)Beurteilung d. Schweregrad einer Reaktioneingeschränkte Gültigkeit der Referenzwerte; Vergleich zum Basalwertnotwendig

Mediatoren aus eosinophilen Granulozyten

ECP (Eosinophiles Kationisches Protein:

Erhöhte ECP-Konzentrationen spiegeln den Aktivierungszustandder eosinophilen Leukozyten wider, gestatten aberkeine Abklärung bestimmter allergischer Erkrankungen.

In einzelnen Fällen kann die ECP-Bestimmung aus Serumder Verlaufskontrolle von schweren atopischenErkrankungen dienen.

Da die ECP-Spiegel eine sehr hohe interindividuelle Streuung zeigen, sind Einzelwerte schlecht zur individuellen Vorhersage geeignet.

Cave: Präanalytik!!

Zelluläre Basophilen-Stimulationstests zur Soforttyp-Allergiediagnostik

Bei den Testsystemen werden Basophilen-Mediatoren wieHistamin-

und Sulfidoleukotriene nach deren Freisetzung in vitro

quantitativ bestimmt.

Alternativ kann der Oberflächenmarker CD 63 durchflusszytometrischbestimmt werden.

Die immunologische Reaktion wird in-vitro nach Isolierung vonangereicherten Blutleukozyten durchgeführt.

Die Reaktionen dienen einerseits als indirektes Maß

für zellulärgebundenes IgE und zeigen andererseits bei Einsatz andererStimuli eine IgE-unabhängige Reaktionsbereitschaft der beteiligten Leukozyten

Allergie-Symptomprofile und häufigste Allergene beispielhaft………..

•

Atopische Dermatitisf1 Hühnereiweißf2 Milcheiweißf4 Weizenmehlf14 Sojabohned1 HSM

•

Asthma/Rhinitis perennial (Beschwerden im Herbst/Winter oder ganzjährig)d1 HSMmx2 Schimmelpilz-Mixg213 Gräser rekombinante1 Katzen(schuppen)e5 Hunde(schuppen)

•

Asthma/Rhinitis saisonal (Beschwerden im Frühjahr/Sommer)t215 Birke rekombinantg213 Gräser rekombinantw6 Beifussmx2 Schimmelpilzed1 HSM

Schwachstellen der Allergiediagnostik

Allergen

MC

Allergenquelle

Definition: Allergenquelle, Allergnextrakt, Allergen

Gemisch aus allergenen und nicht-allergenen

Komponenten

Allergenextrakt

Molekül

Allergen extracts used for diagnosis and immunotherapy represent ill-defined mixtures of

allergenic and non-allergenic components

Example:

False-positive skin prick test responses to commercially available dog dander extracts caused by contamination with house dust mite (Dermatophagoides pteronyssinus) allergens. van der Veen MJ, Mulder M, Wittemann AM, van Ree R, Aalberse R, Jansen HM, van der Zee JS. J. Allergy Clin Immunol. 98, 1028-1034, 1996.

Company 4

14

68

21

3046

14

68

21

3046

2 4 6 8 10 12 14 16 IgE

Company 5

14

68

21

304668

21

3046

2 4 6 8 10 12 14 16 IgE

14

68

21

3046

14

68

21

3046

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 IgE

TimothygrassCompany 1

14

68

21

3046

14

68

21

3046

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 IgE

1= preimmune Phl p 1 2= α-Phl p 1 3= preimmune-Phl p 2 4= α-Phl p 2 5= Preimmune Phl p 4 6= α-Phl p 4

7= preimmune Phl p 5 8= α-Phl p 5 9= preimmune-Phl p 6 10= α-Phl p 6 11= Preimmune Phl p 12 12= α-Phl p 12

13= preimmune Phl p 13 14= α-Phl p 13 15= preimmune-Phl p 7 16= α-Phl p 7 IgE= Graspollen-allergic patient

Heterogeneity of commercial timothy grass pollen extracts causes highly divergent skin test results

Lösungsmöglichkeit?

Definition and production of recombinant allergens

DNA sequence analysisExpression of the recombinant allergen

IgE Immunoscreening

Isolation of Phage DNA

cloning into a vector

Isolation of the mRNA

Synthesis of cDNA

Phage library

Infection of E.coli

Allergen source (e.g., pollen, animal dander, house dust mite....)

Serum IgE

panel of recombinant allergens

Allergens

Major Allergens:- recognized by >50% of patients- e.g.: tree pollen: Bet v 1 - grass pollen: Phl p 1, Phl p 4, Phl p 5

Minor Allergens:- recognized by <50% of patients- often responsible for cross-reactivities- e.g.: profilin : Bet v 2 (trees)

Phl p 12 (grasses)

Allergens

no common biochemical features differences in pI, MW, enzymatic activity, etc.

no common biological features

e.g. involved in cell structure regulation (Bet v 2, Phl p 12) in defense against pathogens (Bet v 1) in cell wall extension (Phl p 1)

no common structural motives

Cross-reacting allergens

Phenomenon of IgE cross-reactivity:

IgE Abs raised against one allergen → recognize

a similar protein from other source

responsible for broad spectrum of IgE reactivity to allergens

from variety of different sources

Profilin: Bet v 2 in trees, Phl p 12 in grasses

Ca2+-binding allergens: Bet v 4 in trees, Phl p 7 in grasses

Timothy grassBirchRagweed

+++

ALLERGEN EXTRACT-BASED DIAGNOSIS

Co-sensitization ? Cross-sensitization ?

Phl p 1Phl p 2Phl p 5

Bet v 1

Bet v 2

Phl p 7 = Bet v 4

No genuine birch pollen sensitization

+++

+

-

-

COMPONENT-RESOLVED DIAGNOSIS (CRD)

Results: Sensitization to grass pollen allergens, no genuine birch pollen sensitization, birch pollen positive due to cross reactivity between Phl p 7 and Bet v 4

Possible Therapy: Immunotherapy with grass pollen extract possible, but not with birch pollen extract

Zukunft?

Reading the IgE reactivity profiles of allergic patients for the better managment

of allergic diseases

Hiller R, et al., FASEB J. 2002;16:414-6