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Dissertation Nina Bock, MHH

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Aus der Abteilung I für Geburtshilfe, Pränatalmedizin und allgemeine

Gynäkologie der Frauenklinik der Medizinischen Hochschule Hannover

Direktor: Prof. Dr. med. Ch. Sohn

Analyse zweier sonographischer Ersttrimester-

Screeningkonzepte an der Frauenklinik der MHH: eine

prospektive Follow-up-Studie

Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin

in der Medizinischen Hochschule Hannover

vorgelegt von Nina Bock aus Hannover,

Hannover 2003

angenommen vom Senat der Medizinischen Hochschule Hannover am 29. November 2004,

gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover

Präsident: Prof. Dr. Dieter Bitter-Suermann

Betreuer der Arbeit: Prof. Dr. Christof Sohn

Referent: Prof. Dr. Harald Riedel

Koreferent: Prof. Dr. Stefan Niesert

Tag der mündlichen Prüfung: 29. November 2004

Promotionsausschussmitglieder: Prof. Dr. Henning Kühnle

Prof. Dr. Dieter Jung

Prof. Dr. Christian Trautwein


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Inhaltsverzeichnis

Nr. Überschrift Seite

1 Einleitung 3 - 13

1.1 Chromosomenstörungen 3 - 7

1.2 Screening-Methoden 8 - 10

1.3 Farbdoppler-Sonographie-Untersuchungen 11 - 12

1.4 Ziele dieser Studie 13

2 Material und Methoden 14 - 36

2.1 Patientinnen-Kollektiv 14, 15

2.2 Messung der Nackenfalte 16

2.2.1 Ultraschall-Prinzip 17, 18

2.2.2 Methoden und Fehlerquellen 19

2.3 Serummarker-Screening 19 - 22

2.3.1 Schwangerschafts-Assoziiertes Plasma-Protein A 19

2.3.2 Freie Beta-Untereinheit des humanen Chorion-Gonadotropins 20, 21

2.3.3 Methode und Fehlerquellen 22

2.4 Risikoanalysen 23 - 27

2.4.1 Grundlagen 23 - 26

2.4.2 Methode und Fehlerquellen 27

2.5 Doppler-Untersuchung 28 - 34

2.5.1 Doppler-Prinzip 28, 29

2.5.2 Untersuchungsmethoden 30, 31

2.5.3 Auswertung der Strömungsprofile 32, 33

2.5.4 Fehlerquellen 34

2.6 Schwangerschaftsverlauf und –ausgang 35

3. Ergebnisse 36 - 76

3.1 Rücklauf der Fragebögen 36

3.2 Schwangerschaftsverlauf und –ausgang 37 - 40

3.3 Screening nach numerischen Chromosomenstörungen 41 - 55

3.3.1 Alters-Screening 41, 42

3.3.2 Nackenfalten-Messung 43 - 47

3.3.2.1 NT-Wert 43 - 45


2

3.3.2.2 NT-Wert und Alter 46, 47

3.3.3 Serummarker-Screening 48 - 52

3.3.4 Kombinierter Test 53, 54

3.3.5 Überblick: Vierfeldertafeln der Screeningverfahren 55

3.4 Screening nach Chromosomenmutationen und anderen

Fehlbildungen

56, 57

3.5 Invasives Screening 58 – 59

3.6 Doppler-Untersuchungen 60 – 75

3.6.1 Notch 60, 61

3.6.2 Notch und Frühgeburten 62, 63

3.6.3 Notch und Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen 64, 65

3.6.4 Notch und Schwangerschaftsausgang 66, 67

3.6.5 Resistance-Index 68, 69

3.6.6 Resistance-Index und Schwangerschaftsverlauf/ -ausgang 70 – 73

3.6.7 Überblick: Vierfeldertafeln der Screeningverfahren 74

4. Diskussion 75 – 87

4.1 Schwangerschaftsverlauf und -ausgang 75

4.2 Screening-Methoden im Vergleich 76 – 80

4.2 Pränataldiagnostik und Wahrscheinlichkeiten 81 - 83

4.3 Farbdoppler-Sonographie-Untersuchungen im Vergleich 84 – 88

5. Zusammenfassung 89 – 92

6. Abkürzungsverzeichnis 93, 94

7. Abbildungs- und Formelverzeichnis 95, 96

8. Tabellenverzeichnis der Kapitel 1 bis 5 97

9. Literaturverzeichnis 98 - 108

10. Lebenslauf 109

11. Eidesstattliche Erklärung 110

12. Danksagung 111


3

1. Einleitung

1.1 Chromosomenstörungen

Jede Schwangere hat ein Basis-Risiko von fünf Prozent, ein Kind mit einer angeboren-

en Störung zu bekommen. In 0,5 bis ein Prozent der Fälle liegt eine Chromosomen-

aberration vor [123].

Die häufigste und bedeutendste Störung hierbei ist das Down-Syndrom (Langdon-

Down-Syndrom, Morbus Down, Trisomie 21), das erstmals 1866 von John Langdon

Down als eigenständiges, von anderen Erkrankungen mit geistiger Behinderung ab-

grenzbares Syndrom beschrieben wurde [78]. Im Jahr 1959 erkannte Jérome Lejeune,

dass bei Kindern mit Down-Syndrom aufgrund eines dreifachen Chromosoms 21 in

jeder Zelle 47 statt 46 Chromosomen vorhanden sind [80]. Die Inzidenz des Down-

Syndroms beträgt 1:800 Neugeborene [55], wobei im Verhältnis von 3:2 häufiger Jun-

gen betroffen sind [50]. Strukturell liegt in 94 % durch meiotische oder mitotische Non-

Disjunktion ein überzähliges akrozentrisches Chromosom 21 vor. Ein solches Ereignis

tritt bis auf wenige Ausnahmen zufällig auf. Zudem kommen in 4 % partielle Trisomien

als Folge einer unbalancierten chromosomalen Translokation vor. In 2 % aller Fälle be-

stehen Mosaikbefunde. Die günstigere Prognose hierbei korreliert mit der Höhe des An-

teils an Zellen mit einem normalen Chromosomenbefund [26, 111].

Klinisch äußert sich das Down-Syndrom mit unterschiedlich ausgeprägter geistiger Be-

hinderung und Dysmorphie: Rundlicher Minderwuchs, Brachyzephalie, Mikrozephalie,

lateral-kranial ansteigende Lidachsen, Epikanthus, Hypertelorismus, breite Nasenwur-

zel, tiefsitzende Ohren, meist geöffneter Mund mit vermehrter Speichelsekretion, Ma-

kroglossie, Muskelhypotonie, Cutis laxa, tiefstehender Nabel oft in Kombination mit ei-

ner Hernie, Vierfingerfurche der Handflächen, Klinodaktylie der Endglieder des fünften

Fingers, Sandalenlücke, Unterentwicklung der Kiefer und Zähne, verspäteter knöcher-

ner Verschluss der Schädelnähte und der Fontanelle ohne Verzögerung der Knochen-

entwicklung sowie Herzfehler in 40 bis 60 % der Fälle prägen das Bild der Menschen

mit Down-Syndrom. Zudem treten Leukämien mit zunehmendem Alter überdurch-

schnittlich oft auf [58].

Durch frühzeitige Behandlung der Fehlbildungen und Begleiterkrankungen hat sich ihre

mittlere Lebenserwartung deutlich erhöht. Heute können Menschen mit Down-Syndrom

ein Alter von 50 Jahren und höher erreichen. Bei individueller Förderung ist für sie ein

weitgehend selbständiges Leben möglich [5, 46, 101, 147, 154].


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Eine weitere Chromosomenstörung ist das Edwards-Syndrom, das 1960 erstmals von

John Hilton Edwards als Folge einer Trisomie 18 beschrieben wurde. Strukturell liegt

durch Non-Disjunktion ein überzähliges Chromosom 18 vor. Ein solches Ereignis tritt

meistens zufällig auf. Zudem entstehen partielle Trisomien als Folge einer unbalancier-

ten chromosomalen Translokation und Mosaikbefunde, bei denen die Symptomatik mil-

der ausgeprägt ist.

Das Edwards-Syndrom kommt unter Lebendgeborenen mit einer Häufigkeit von 1:5.000

vor [58], wobei in 75 % der Fälle Mädchen betroffen sind. Es besteht eine schwere psy-

chomotorische Retardierung: Der Entwicklungsrückstand der Kinder mit Edwards-Syn-

drom beginnt bereits im Mutterleib; sie werden stark untergewichtig geboren. Ihr Kopf ist

insgesamt zu klein und der Hinterkopf ist weit nach hinten ausladend. Die Mund-Kinn-

Region ist klein und die Lidspalten sind kurz. Augenfehlbildungen sowie Lippen- und

Gaumenspalten sind häufig. Charakteristisch ist eine Klinodaktylie, und gelegentlich

fehlt der Radius oder der Daumen. Häufig kommen Klumpfüße, Tintenlöscherfüße oder

verkürzte Großzehen vor. An inneren Organen sind vor allem das Herz mit Defekten im

Ventrikelseptum sowie die Nieren und Harnleiter, der Magen-Darm-Trakt und das Ge-

hirn betroffen.

Der mediane Überlebenszeitraum der lebend geborenen Kinder beträgt 6,0 Tage [81].

Auch das Pätau-Syndrom (Trisomie 13) ist ein komplexes Fehlbildungssyndrom infolge

einer numerischen Chromosomenaberration, das bei weiblichen Feten fast doppelt so

häufig auftritt. Durch Teilungsfehler in der Meiose liegt das Chromosom 13 dreifach vor.

Die Bewertung der Geburtsprävalenz differiert zwischen 1:29.374 [48], 1:9.914 [155]

und 1:5.000 [145]. Das Pätau-Syndrom äußert sich mit Arhinenzephalie, Gesichtsdys-

morphien, Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalte, Mikrophthalmie, Iriskolobom, Ohrmuschel-

deformitäten, postaxialer Hexadaktylie, Herzfehler und Zystennieren [155].

Der mediane Überlebenszeitraum beträgt 2,5 Tage [48].

Neben den autosomalen Chromosomen können auch die gonosomalen Chromoso-

men mehrfach vorliegen:

Infolge der Non-Disjunction der X-Chromosomen bei der Entwicklung der Eizellen vor

allem in der ersten meiotischen Teilung entsteht das Triplo-X-Syndrom mit dem Chro-

mosomensatz 47, XXX. Bei etwa 0,05 % aller Schwangerschaften wird dieser Chromo-

somensatz bei dem ungeborenen Kind nachgewiesen. Bis zum Alter von acht Jahren


5

wachsen Mädchen mit Triplo-X-Syndrom schneller als andere Mädchen, und ihre End-

größe liegt über dem Durchschnitt. In motorischer, sprachlicher als auch psychischer

Hinsicht entwickeln sie sich oft langsamer. Die Frauen mit dreifachem X-Chromosom

sind fertil bei oft bestehendem Hypogonadismus und Hypogenitalismus. Der durch-

schnittliche Intellienzquotient liegt bei 90. Zudem besteht ein leicht erhöhtes Risiko für

Verhaltensstörungen und Psychosen sowie für das Vorkommen von epileptiformen

Anfällen und Organfehlbildungen [58].

Neben der Chromosomenüberzahl kann die Befruchtung auch durch Non-Disjunktion

von primär doppelt vorhandenen Chromosomen zur Chromosomenunterzahl, der

Monosomie führen.

Mindestens 97 % der Embryonen, denen ein Gonosom fehlt, sterben [29], nur wenige

überleben und entwickeln die Charakteristika des Ullrich-Turner-Syndroms (45, X0).

Mit einer Häufigkeit der Erkrankung von 1:2.500 bis 1:2.700 neugeborener Mädchen ist

dieses die häufigste Form der Gonadendysgenesie mit hypergonadotropen Hypogona-

dismus. Klinisch äußert sich das Ullrich-Turner-Syndrom mit frühzeitig auftretenden

Lymphödemen an Hand- und Fußrücken, Minderwuchs mit primärer Amenorrhoe,

Pterygium colli, Schildthorax mit weit auseinander liegenden Mamillen und fakultativer

Aortenisthmusstenose. Bei Vorhandensein von Ovarien kommt es zu deren Involution,

oder aber es sind von Anfang an nur „gonadal streaks∗“ vorhanden [58]. Zudem besteht

eine Neigung zu Erkrankungen der Schilddrüse und zur Kohlenhydrat-Unverträglichkeit.

Frauen mit Ullrich-Turner-Syndrom sind in der Regel normal intelligent, oft erscheinen

sie im Vergleich zu ihren Altersgenossinnen jedoch sozial unreifer.

Häufig finden sich Mosaikformen, bei denen die Symptomatik milder ausgeprägt ist.

Ein weiterer Mechanismus zur Entstehung numerischer Chromosomenstörungen ist die

Vervielfältigung des Chromosomensatzes über die normale doppelte Anzahl hinaus,

was als Polyploidie bezeichnet wird. Der häufigste Typ der Polyploidie bei menschlichen

Embryonen ist die Triploidie mit 69 Chromosomen. Triploidien treten in über zwei Pro-

zent der Embryonen auf, wovon die meisten spontan abortieren [29].

∗ gonadal streaks = Gonaden aus bindegewebigen Strängen von zwei bis drei Zentimetern Länge und etwa einem halben Zentimeter Breite ohne Eibläschen


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Neben numerischen Chromosomenstörungen kommen auch Mutationen einzelner

Chromosomenabschnitte vor:

Bei der Cystischen Fibrose (Mukoviszidose) liegt eine Gen-Mutation des Chromosoms

7 (Bande 7q 31.2) vor, das für das Cystic-Fibrosis-Transmembrane-Conductance-Regu-

lator-Protein (CFTR) codiert. In diesem Protein fehlt an der Stelle 508 die Aminosäure

Phenylalanin, wodurch in der Zellmembran der Chloridtransport zwischen Zellinneren

und Zelläußeren gestört ist. Es resultiert ein zähflüssiger Schleim, der langfristig das

Lungengewebe zerstört, oft zu Unfruchtbarkeit und Diabetes mellitus führt und den Ab-

fluss von Verdauungsenzymen und Gallensäure behindert. Die Cystische Fibrose stellt

mit einer Inzidenz von 1:2.500 die häufigste Form einer autosomal-rezessiven Erb-

krankheit der weißen Bevölkerung dar. Zurzeit existiert keine kausale Therapie; eine

Behandlung durch Gentherapie befindet sich jedoch seit einigen Jahren in klinischen

Tests. In den 50er Jahren starben die meisten Erkrankten bereits im Säuglings- oder

Kindesalter. Die mittlere Lebenserwartung heute geborener Patienten soll bei über 40

Jahren liegen [102].

Bei der Thanatophoren Dysplasie liegt eine Mutation im Fibroblasten-Wachstums-

faktor-Rezeptor-3-Gen (FGFR3) auf dem Chromosom 4 (Bande 4p 16.3) vor. Sie führt

beim Typ I in der Tyrosinkinasedomäne zum Aminosäureaustausch von Lysin (Position

650) gegen Glutamin und beim Typ II zu verschiedenen anderen Aminosäureverände-

rungen des gleichen Proteins. Die Thanatophore Dysplasie stellt mit einer Inzidenz von

1:20.000 die häufigste Form einer neonatalen letalen Skelettdysplasie dar. Sie ist eine

allelische Form des disproportionierten Kleinwuchses der Achondroplasie bzw. Hypo-

chondroplasie und tritt sporadisch auf als autosomal dominante Neumutation.

Symptome sind angeborene schwere Skelettdysplasien mit unverhältnismäßig großem

Schädel, schmalem Thorax und stark ausgeprägter Mikromelie mit auffällig ringförmigen

Hautfalten. Bei dem häufigeren Typ I werden meist gekrümmte Femura beobachtet, wo-

hingegen bei dem sehr seltenen Typ II eine kleeblattförmige Schädelkonfiguration und

relativ lange Femura gesehen werden [157].

Bei der autosomal-rezessiv erblichen ββββ-Thalassämie, die besonders im Mittelmeerraum

verbreitet ist (so genannte Mittelmeeranämie), liegt eine Mutation des Genlocus HBB


7

(Hämoglobin-Beta) des Chromosoms 11 (Bande 11p 15.5) vor. Durch ungenügende

Produktion der β-Kette kommt es bei Homozygotie der Anlage meist innerhalb des

ersten Lebensjahres zu Blässe, Ikterus, Gedeihstörung und Hepatosplenomegalie. Bei

unzureichender Therapie schließen sich Wachstumsretardierung, gehäufte Infektionen

und Knochendeformierungen an. Unter den hämatologischen Symptomen dominiert die

schwere, hypochrome Anämie mit hochgradig ineffektiver Erythropoese. Unbehandelt

sterben die Patienten vor dem sechsten Lebensjahr. Die einzige kurative Therapie be-

steht in frühzeitiger allogener Knochenmarkstransplantation. [21, 24, 69, 75, 82, 166].

Bei der autosomal-rezessiv erblichen Sichelzellenanämie (Drepanozytose) liegt eine

Basenaustauschmutation des Genlocus HBB (Hämoglobin-Beta) des Chromosoms 11

(Bande 11p 15.5) vor. Durch Austausch der Base Adenosin gegen Thyrosin in der β-

Globin-Kette kommt es zur Bildung des so genannten Sichelzellenhämoglobins (Hb-S),

das bei Homozygotie und doppelter Heterozygotie zu chronisch hämolytischer Anämie,

Gefäßverschlusskrisen und chronischer Organinsuffizienz führt. Die allogene Knochen-

marktransplantation ist die einzige kurative Therapie. Die Sichelzellenanämie kommt

fast ausschließlich bei Menschen afrikanischer Herkunft vor. Hb-S-Träger sind relativ

resistent gegen Malaria tropica [58].


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1.2 Screening-Methoden

Um Chromosomenstörungen vorgeburtlich zu erkennen, gibt es verschiedene

Vorgehensweisen:

Mit zunehmendem Alter der Schwangeren steigt das Risiko für das Auftreten einer

Chromosomenstörung an [112, 113, 114, 127]. Die Ursachen dafür sind im Einzelnen

noch ungeklärt. Es gibt jedoch eine deutliche Korrelation zwischen der Wahrschein-

lichkeit des Auftretens einer Chromosomenstörung und dem Alter der Mutter:

Während bei unter 20-jährigen Frauen ein Kind mit einer Häufigkeit von 1:1.500 mit

einer freien Trisomie 21 geboren wird, beträgt die Frequenz bei 35-jährigen Frauen

1:356 und bei 40-jährigen Frauen sogar 1:97 Kinder. Auch die Trisomie 18 und das

Triplo-X-Syndrom sind vom Alter der Mutter abhängig [67], nicht jedoch das Ullrich-

Turner-Syndrom und die Triploidie. Das Alter des Vaters zeigt hingegen keine signi-

fikante Assoziation mit dem Risiko für eine Chromosomenstörung [40]. In den deut-

schen Mutterschaftsrichtlinien ist daher die Altersindikation verankert: Jeder Gynäko-

loge ist rechtlich verpflichtet, allen Frauen, die bei Feststellung der Schwangerschaft 35

Jahre alt oder älter sind, eine invasive Pränataldiagnostik, die mit einem Fehlgeburts-

risiko von 0,5 bis 1 % behaftet ist [7, 60, 95, 143, 148, 150], anzubieten. Durch dieses

Vorgehen können jedoch nur maximal 35 % aller Schwangerschaften mit einer Trisomie

21 erkannt werden, da die übrigen Kinder mit Trisomie 21 von unter 35-jährigen Frauen

geboren werden. Diese maximale Detektionsrate würde nur erreicht werden, wenn man

allen Frauen ab 35 Jahren die invasive Pränataldiagnostik anböte und man eine 100-

prozentige Zustimmung erhielte. Da dieses nicht der Fall ist, erzielt man in der Realität

nur eine Detektionsrate für Down-Syndrom-Schwangerschaften bei alleiniger Verwen-

dung der Altersgrenze von sechs bis 15 % [160].

In den 80er Jahren wurde der Triple-Test als Suchtest auf Down-Syndrom und Neural-

rohrdefekt entwickelt: Ab der 15. Schwangerschaftswoche (SSW) werden die vom Kind

stammenden Konzentrationen an α-Fetoprotein, humanem Choriongonadotropin (hCG)

und freiem Östriol im mütterlichen Blut gemessen, mit der jeweiligen Normalkonzentra-

tion verglichen und unter Einbeziehung des mütterlichen Entbindungsalters ein Risiko-

wert für das Auftreten von Chromosomenstörungen und des Neuralrohrdefekts be-

stimmt. Ist der Test auffällig, wird eine Amniozentese (AZ) empfohlen. Die Detektions-

rate beträgt 60 %, jedoch bestätigt die AZ in nur zwei Prozent der auffälligen Triple-


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Test-Ergebnisse eine Chromosomenveränderung. Für diese sehr hohe Falsch-Positiv-

Rate (FPR) ist vor allem die große Abhängigkeit des Testes vom exakten Schwanger-

schaftsalter verantwortlich. Überschätzt man die tatsächliche Schwangerschaftsdauer

nur um drei Tage, erhöht sich das errechnete Risiko für ein auffälliges Testergebnis um

40 %. Bei einer Abweichung von einer Woche liegt der Fehler schon bei 240 % [37].

Eine weitere Schwäche des Testes ist, dass dieser als reiner Labortest bei seiner Ein-

führung nicht von einer ausreichenden Schulung der Gynäkologen in der Interpretation

des Testergebnisses begleitet wurde. Dieses führte zu einem mangelhaften Verständnis

hinsichtlich der Aussagekraft des Testes.

Somit besitzt der Triple-Test auf der einen Seite eine wesentlichere diagnostische Be-

deutung bei der Trisomie-21-Risikopräzisierung als das reine Alterskriterium, trägt aber

auf der anderen Seite oftmals zur Verunsicherung der Schwangeren und zur Durchfüh-

rung von unnötigen Fruchtwasserpunktionen bei.

Ein induzierter Schwangerschaftsabbruch wegen eines auffälligen AZ-Ergebnisses ist

aufgrund der erforderlichen Kultivierung der entnommenen Zellen so erst ab der 19.

Schwangerschaftswoche möglich. Dann ist ein Schwangerschaftsabbruch körperlich

und seelisch traumatischer als zu einem früheren Zeitpunkt [70].

Aufgrund der insgesamt unbefriedigenden Ergebnisse einer Risikoabschätzung für

Chromosomenstörungen durch das mütterliche Alter bzw. durch biochemische Tests

wurde nach anderen nicht-invasiven Hinweiszeichen gesucht.

Hierbei zeigte sich, dass die Mehrzahl der Feten mit schweren chromosomalen Defek-

ten Entwicklungsstörungen aufweisen, die mit der Ultraschalltechnik nachweisbar sind.

Als Leitsymptom im ersten Schwangerschaftsdrittel hat sich die embryonale Nacken-

falte (Nackentransparenz, nuchal translucency, NT) etabliert. Bei einer Ultraschall-

untersuchung in der 12. bis 14. Schwangerschaftswoche wird die Dicke der Nacken-

falte gemessen [94, 98, 128, 158]. Die Nackenfalte besteht aus einem durch Flüssig-

keitsansammlungen entstandenen maximal-echoleeren Raum zwischen der Haut und

den bindegewebigen Anteilen über der Halswirbelsäule des Fetus. Beträgt diese Flüs-

sigkeitsansammlung im subkutanen Nackenbereich mehr als drei Millimeter, ist dieses

ein Zeichen für das mögliche Vorliegen einer Chromosomenstörung. Eine invasive Dia-

gnostik im Anschluss wird dann empfohlen.

Durch eine vergrößerte Nackenfalte werden so 77 % der Schwangerschaften mit Triso-

mie 21 gefunden bei einer FPR von 5 % [129, 151].


10

Ein weiteres nicht-invasives Verfahren ist das Screening der biochemischen Marker

„freie Beta-Untereinheit des humanen Choriongonadotropins“ (fβhCG) [51, 84, 85] und

„Schwangerschafts-assoziiertes Plasma-Protein A“ (PAPP-A) [163].

Im ersten Trimenon werden diese beiden Marker im mütterlichen Blut gemessen, mit

der jeweiligen Normalkonzentration verglichen und unter Einbeziehung des mütterlichen

Entbindungsalters Eintrittswahrscheinlichkeiten für bestimmte Chromosomenstörungen

erstellt [53, 71, 133]. Ergibt sich ein erhöhtes Risiko, wird eine invasive Pränataldia-

gnostik empfohlen. Die Erfassungsrate für Down-Syndrom-Schwangerschaften beträgt

so 51,3 % bis 78,9 % [19, 162] bei einer FPR von 5 %.

Um eine höhere Detektionsrate zu erreichen, wurde der so genannte „combined test“

entwickelt. Dabei wird die Messung der Nackenfalte mit der Bestimmung von kindlichem

fβhCG und PAPP-A des maternalen Blutes gekoppelt und so die Erfassungsrate der

Trisomie-21-Schwangerschaften auf 80 bis 89 % gesteigert bei einer FPR von 6,7 %

[23, 33, 34, 54, 103, 161].

Seit März 2001 bietet die Frauenklinik der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH)

allen Schwangeren diesen kombinierten Test an.


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1.3 Farbdoppler-Sonographie-Untersuchungen

Zusätzlich zu dem Ersttrimester-Screening wurden in der Zeit vom 28. März 2001 bis

27. März 2002 bei 221 Schwangeren in der Frauenklinik der MHH je eine Farbdoppler-

Sonographie-Untersuchung der maternalen Arteriae (Aa.) uterinae in der 12. bis 14.

SSW und in der 22. bis 25. SSW durchgeführt.

Eine wichtige Indikation, mütterliche uterine Gefäße zu untersuchen, ist die Hyperten-

sive Schwangerschaftserkrankung∗, die mit etwa zehn Prozent bei allen Schwangeren

eine der häufigsten geburtshilflichen Komplikationen ist. Es besteht eine uteroplazen-

tare Durchblutungsstörung mit Veränderungen im Bereich des Plazentabettes und Än-

derungen der Gefäßreagibilität. Die plazentare Minderperfusion führt zur Hypertonie, in

deren Folge es zur Wachstumsretardierung des Kindes, zur vorzeitigen Plazentalösung

und Gerinnungsstörungen kommen kann. An der Pathophysiologie ist vor allem das En-

dothel beteiligt. Das dort gebildete vasodilatorisch wirkende Prostazyklin ist reduziert

[87], während das vasokonstriktorische Endothelin vermehrt auftritt [100].

Prädisponierende Faktoren sind höheres Lebensalter, familiäre Hochdruckdisposition,

Mehrlingsschwangerschaften, Blasenmole, Hydramnion, präexistente Gefäßverände-

rungen bei essentieller Hypertonie, chronische Nephropathie oder Diabetes mellitus.

Auch sind Erstgebärende häufiger betroffen.

Vor allem im dritten Trimenon tritt die Schwangerschaftsinduzierte Hypertonie (SIH) auf,

die charakterisiert ist durch Hypertonie und Proteinurie. Die Kombination von SIH und

exzessiven Ödemen bezeichnet man als Präeklampsie (PE). Kommen dazu noch

tonisch-klonische Krampfanfälle, besteht eine Eklampsie [58]. Das HELLP-Syndrom ist

eine Präeklampsie in Kombination mit Hämolyse, erhöhten Leberenzymen und ernie-

drigten Thrombozyten. Die SIH entwickelt sich im typischen Fall auf dem Boden einer

abnormen Plazentation, welche sich nicht-invasiv mittels Blutströmungsmessungen an

den uteroplazentaren Gefäßen nachvollziehen lässt [144]: Das Blutvolumen nimmt in

der Schwangerschaft erheblich zu. Gleichzeitig nimmt der periphere Widerstand von der

zwölften bis zur 24. SSW kontinuierlich ab, um bis zum Ende der Schwangerschaft wie-

der auf normale Werte anzusteigen, wie sie außerhalb von Schwangerschaften gefun-

den werden. Eine Ausnahme hiervon bilden die Nieren- und die Uterusdurchblutung, die

eine Widerstandsverminderung bis zum Ende der Schwangerschaft aufweisen [90].

Im zweiten Trimenon wird das Endothel der intramyometranen Segmente der Spiralar-

∗ Empfehlungen der Standardkommission der Arbeitsgemeinschaft Dopplersonographie und

Materno-Fetale Medizin 1996


12

terien durch Zytotrophoblastzellen ersetzt [144]. Diese invadieren in die Tiefe der Ge-

fäßwand und zerstören das muskuloelastische Gewebe, um es durch fibrinoides Mate-

rial zu ersetzen. Dieser Umbau und die starke Ausweitung des gesamten uterinen Ge-

fäßsystems haben einen wesentlichen Einfluss auf die uteroplazentare Blutströmung,

was zu zwei dopplersonographisch nachvollziehbaren Effekten führt: Zum einen

verschwindet die postsystolische Inzisur (Notch; Kerbe) der Arteria (A.) uterina im

Dopplersonogramm, zum anderen ist durch Zunahme der Blutströmung im

diastolischen Flussanteil die Abnahme des Resistance-Index (RI) messbar.

Im dritten Trimenon sollten die morphologischen und hämodynamischen Adaptierungen

abgeschlossen sein. Daher lassen sich auch im Normalfall keine wesentlichen Verände-

rungen mehr nachweisen.

Eine abnorme Plazentation zeigt sich morphologisch in einer unvollständigen Zytotro-

phoblasteninvasion und fehlender Gefäßdilatation im Gefäßgebiet. Damit sind häufig

Zottenunreife, Zottenfibrose, Plazentainfarkte, partielle Plazentalösungen, aber auch zu

kleine Plazenten mit verminderter Austauschfläche assoziiert. Basierend auf diesen

morphologischen Veränderungen ist eine abnorme uteroplazentare Zirkulation typi-

scherweise durch eine Persistenz der Notches und hohe Widerstandindices als Aus-

druck des Ausbleibens der physiologischen Veränderungen gekennzeichnet. Ein Notch

ist somit ein dopplersonographisches Zeichen einer reflektierten Welle eines utero-

plazentaren Gefäßbettes mit hohem vaskulärem Widerstand. Dieses „Notching“ kann

bereits im zweiten Trimenon auftreten und so einen Hinweis auf die mögliche Entwick-

lung einer PE oder SIH im weiteren Schwangerschaftsverlauf geben. Neben der Mög-

lichkeit des Screenings [125] ermöglicht die Dopplersonographie bei klinisch manifester

Präeklampsie zudem eine exaktere Risikoabschätzung und damit eine adäquatere

Schwangerschaftsbetreuung [144]. Bei der dopplersonographischen Untersuchung

muss jedoch beachtet werden, dass in der Frühschwangerschaft das Notching physio-

logischerweise vorkommt, da zu frühen Schwangerschaftszeiten ein erhöhter Wider-

stand in den Gefäßen herrscht, der erst im Verlauf der Schwangerschaft im uterinen

Strombett abnimmt.

Ab welchem Zeitpunkt das Notching als pathologisch anzusehen ist, steht noch nicht

exakt fest [90]. Somit bleibt auch der Zeitpunkt der Doppleruntersuchung in Hinblick auf

eine mögliche therapeutische Intervention mittels Acetylsalicylsäure (ASS) unbestimmt.

Bei sehr frühem Screening ergibt sich eine hohe FPR, bei späterem Screening etwa um

die 24. SSW ist der therapeutische Nutzen bei abgeschlossener abnormer Morphologie

gering.


13

1.4 Ziele der Studie

Vom 28. März 2001 bis 27. März 2002 haben 590 Patientinnen das kostenpflichtige

Ersttrimester-Screening mit NT-Messung und Analyse von freiem β-hCG und PAPP-A

nach Nicolaides [138] in der Frauenklinik der MHH in Anspruch genommen.

Ziel dieser Studie ist es, nach dem ersten Jahr der Anwendung des Ersttrimester-

Screenings Bilanz zu ziehen:

Es soll untersucht werden, ob die publizierten Detektionsraten bestätigt werden können

und somit das klinische Gewicht dieser Untersuchung gerechtfertigt ist.

Im Weiteren soll gezeigt werden, ob sich die zu erwartenden Vorteile für das Ersttrimes-

ter-Screening im Vergleich zu dem Alters-Screening, der NT-Messung oder zu dem

Serummarker-Screening in der praktischen Anwendung an einem Ultraschallzentrum

bestätigen lassen.

Analysiert werden soll zudem, wie die ermittelte Eintrittswahrscheinlichkeit von den

Frauen angenommen wird und welche Korrelation zwischen Testergebnis und Schwan-

gerschaftsausgang besteht.

Eine besondere Beachtung dieser Studie liegt außerdem auf ambivalenten Befunden im

ersten Trimenon, dem Umgang damit und dem Schwangerschaftsausgang.

Neben dem „combined test“ wurde zudem in der Zeit vom 2. Mai 2000 bis 27. März

2002 in der Frauenklinik der MHH bei 154 Schwangeren in der 12. bis 14. SSW nur

eine alleinige Messung der Nackenfalte ohne Serummarker-Analyse durchgeführt.

Die Studie soll untersuchen, ob sich daraus Nachteile für die Frauen ergeben.

Im Weiteren haben 221 Schwangere in der Zeit vom 28. März 2001 bis 27. März 2002

an einer Farbdoppler-Sonographie-Untersuchung der maternalen Arteriae uterinae in

der Frauenklinik der MHH in der 12. bis 14. SSW und in der 22. bis 25. SSW teilgenom-

men.

Die Studie soll das Ergebnis der Farbdoppler-Sonographie-Untersuchungen in Bezug

zu dem Schwangerschaftsverlauf und -ausgang setzen und die Entwicklung der

Notches und Resistance-Indices anhand der ersten und zweiten Untersuchung

aufzeigen.

Ziel dieser Studie ist es, zu überprüfen, ob bereits durch die Untersuchung der utero-

plazentaren Gefäße im ersten Trimenon bei asymptomatischen Schwangeren eine

Risikoabschätzung in Hinblick auf das Auftreten einer Hypertensiven Schwanger-

schaftserkrankung und eines pathologischen Schwangerschaftsausganges möglich ist.


14

7

60

164

318

174

21

0

50

100

150

200

250

300

350

15 -19 20 - 24 25 - 29 30 - 34 35 - 39 40 - 44Alter in Jahren

Anzahl

2. Material und Methoden

2.1 Patientinnen-Kollektiv

Nach Beratung durch den betreuenden Gynäkologen, Informationsveranstaltungen

oder positiven Berichten sind 744 Frauen mit Einlingsschwangerschaften in der Zeit

vom 2. Mai 2000 bis 27. März 2002 in den Schwangerschaftswochen 11+0 bis 13+6 in

den Bereich Ultraschalldiagnostik, Therapie und Pränatalmedizin der Frauenklinik der

MHH gekommen, um die Möglichkeit einer nicht-invasiven vorgeburtlichen Diagnostik in

Anspruch zu nehmen.

Das Gestationsalter wurde durch eine gesicherte Regelanamnese und/ oder durch eine

Ultraschall-Biometrie in der Frühschwangerschaft bestimmt.

Alle Schwangeren erklärten sich zur Teilnahme an dieser Studie bereit.

Wie die Abbildung 1 zeigt, bilden die 30- bis 34-jährigen mit 42,7 % aller 744 Schwan-

geren im Alter von 16 bis 44 Jahren die größte Gruppe im Kollektiv:

Abbildung 1: Alter der Schwangeren; • = unauffällige Schwangerschaften

• = Risikoschwangerschaften aufgrund des maternalen Alters

Bei 26,2 % der Schwangeren besteht eine altersbedingte Risikoschwangerschaft.

Zudem ergibt sich in 1,7 % ein erhöhtes Risiko durch assistierte Befruchtung, maternale

Krankheiten oder vorangegangene Aborte.

Somit setzt sich das zu untersuchende Kollektiv aus 72,1 % unauffälligen und 27,9 %

risikoreichen Schwangerschaften zusammen.


15

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

< 20 20 - 24 25 - 29 30 - 34 35 - 39 > 39

Alter in Jahren

Anzahl in %

Mehr als 96 % aller Schwangeren des zu untersuchenden Kollektivs haben im Kranken-

haus Lebendgeborene zur Welt gebracht; sie bilden das Haupt-Kollektiv. Vergleicht

man das Alter der Mütter des Haupt-Kollektivs mit dem Alter aller Mütter, die im Jahr

2000 in deutschen Krankenhäusern Lebendgeborene zur Welt gebracht haben

(Gesamt-Kollektiv), ergibt sich Folgendes:

Abbildung 2: Alter der Schwangeren im Vergleich; • + • = Haupt-Kollektiv

(96 % des zu untersuchenden Kollektivs), • + • = Gesamt-Kollektiv,

• + • = altersbedingte Risikoschwangerschaften

Obwohl das Haupt-Kollektiv nur die Größe von 0,12 % des Gesamt-Kollektivs hat,

ist die Altersverteilung der des Gesamt-Kollektivs sehr ähnlich.

Wie die Abbildung 2 veranschaulicht, besteht das Haupt-Kollektiv gegenüber dem

Gesamt-Kollektiv jedoch aus 6,39 % mehr Müttern ab 35 Jahren.

Eine weitere Unterteilung der Schwangeren nach ethnischer Zugehörigkeit, Anzahl

früherer Geburten oder Body-Mass-Index (BMI) erfolgte nicht.


16

2.2 Messung der Nackenfalte

2.2.1 Ultraschall-Prinzip Die Erzeugung von Ultraschallwellen für die medizinische Diagnostik basiert auf dem

1880 von dem Ehepaar Curie entdeckten piezoelektrischen Effekt:

Wird auf einen Ionenkristall Druck ausgeübt und der Kristall daraufhin in eine bestimmte

Richtung elastisch deformiert, verschieben sich im Inneren die Ladungen, wodurch an

seinen Oberflächen elektrische Spannungen auftreten. Je höher der Druck ist, desto

größer wird die Spannung. Wird nun umgekehrt an den Oberflächen eines Piezokristalls

eine elektrische Spannung angelegt, verlängert oder verkürzt sich der Kristall je nach

Richtung der Spannung. Durch Anlegen einer Wechselspannung beginnt der Kristall zu

schwingen.

Zur Messung der Nackenfalte wird der B- (brightness; Helligkeit) Mode verwendet. Da-

bei werden die Amplituden der am Schallkopf erzeugten elektrischen Signale als Licht-

punkte auf einem Monitor dargestellt. Die 256 verschiedenen Helligkeitsstufen der Licht-

punkte verhalten sich proportional zu den Intensitäten der elektrischen Signale und da-

mit zu deren Echos. Je stärker das Signal ist, umso heller ist der Bildpunkt. Die einzel-

nen Lichtpunkte sind zu einer Geraden aneinandergereiht und der Schallstrahl wird nun

vor jedem neuen Sendeimpuls verschoben. Werden die so gewonnenen neuen Linien

entsprechend ortsrichtig zueinander zur Darstellung gebracht, erhält man ein zweidi-

mensionales Schnittbild. Durch 100 derartige Einzelbilder pro Sekunde wird eine „real-

time“-Bildgebung ermöglicht [132].

Ultraschallwellen können durch die übertragende mechanische Energie Gewebemole-

küle in Schwingungen versetzen, woraus Kavitationen entstehen können. Zudem ist

eine chemische Wirkung durch die kontinuierliche Anregung der Zellen denkbar.

Thermische Veränderungen hängen vom Absorptionskoeffizienten des betreffenden

Gewebes ab. In nicht durchblutetem Gewebe und bei hohem Impedanzsprung kann die

Temperaturerhöhung bis zu fünf Grad Celsius betragen, was jedoch durch die geringe

Beschallungszeit im Routinegebrauch nicht zu erreichen ist [131].

Um Schäden zu vermeiden sollte die auf fetales Gewebe einwirkende Schallintensität

nicht mehr als 94 mW/cm2♦ bzw. nicht mehr als 100 mW/cm2 betragen, oder das

Produkt aus Schallintensität und Beschallungszeit 50 J/cm2 nicht überschreiten [2].♦♦

♦ Empfehlung der Federal Drug Administration 1987 ♦♦ Empfehlung des American Institute of Ultrasound in Medicine 1983


17

2.2.2 Methoden und Fehlerquellen

In der Zeit vom 2. Mai 2000 bis 27. März 2002 haben in der Frauenklinik der MHH vier

von der Fetal Medicine Foundation (FMF) zertifizierte Gynäkologen bei 744 Frauen mit

Einlingsschwangerschaften Messungen der fetalen Nackenfalte nach den Richtlinien

der FMF-London [97] durchgeführt, nachdem mittels „real-time“-Bildgebung eine

Lagebestimmung der Feten sowie eine Ultraschall-Biometrie vorgenommen wurde.

Die Frauen befanden sich in der Schwangerschaftswoche♦ 11+0 bis 13+6 und die

Scheitel-Steiß-Länge der Feten betrug 45 bis 84 mm.

Mittels Ultraschall wird der Fetus transabdominal oder transvaginal [15] im Sagittal-

schnitt in Neutralposition [168] dargestellt, wobei er ¾ des Bildes einnimmt.

Abbildung 3: Fetus mit einer Nackenfalte von 1,7 mm (B), A = Scheitel-Steiss-Länge

Um zwischen fetaler Haut und Amnion unterscheiden zu können, wird auf eine sponta-

ne fetale Bewegung vom Amnion weg gewartet. Alternativ kann auch eine Bewegung

des Fetus durch das Beklopfen des maternalen Abdomens oder durch Husten der

Schwangeren provoziert werden.

Wie die Abbildungen 4 und 5 auf Seite 18 zeigen, wird dann die maximale Dicke des

durch Flüssigkeitsansammlungen entstandenen echoleeren Raumes zwischen der Haut

und den bindegewebigen Anteilen über der Halswirbelsäule des Fetus an einem Ultra-

schall-Standbild durch Setzen zweier exakt gegenüberliegender Kreuze bestimmt:

♦ gesicherte Regelanamnese und/ oder Ultraschall-Biometrie in der Frühschwangerschaft


18

= richtig

= falsch

Abbildung 4: Nackenfalte Abbildung 5: Schematische Darstellung

Die kürzeste Strecke zwischen den beiden Kreuzen an der Innenseite ergibt den Wert

für die Dicke der Nackenfalte. Diese Messung wird an drei verschiedenen Ultraschall-

Standbildern vorgenommen. Ergeben sich unterschiedliche Werte für die Dicke der Na-

ckenfalte, zählt der größte Wert. Beträgt der so ermittelte Wert mehr als drei Millimeter,

ist dieses ein Zeichen für das mögliche Vorliegen einer Chromosomenstörung [98, 158].

Die Messungen wurden mit den fünf unterschiedlichen Ultraschall-Geräten Ecoscan

Hitachi EUB 6000, Ecoscan Hitachi EUB 525, Sonoace SA 9900 von Medison, HDI

3000 von Phillips und Kranzbühler Logic 700 vorgenommen.

Es ist wichtig, dass die Feten eine Scheitel-Steiß-Länge von 45 bis 84 mm aufweisen,

da der Median der Nackenfalten-Dicke mit der Scheitel-Steiss-Länge von 1,2 mm in der

SSW 11+0 auf 1,9 mm in der SSW 13+6 zunimmt [16, 109, 129].

Werden das Gestationsalter und/ oder die Scheitel-Steiß-Länge falsch bestimmt, erge-

ben sich fehlerhafte Werte bei der Risikokalkulation.

Zudem muss beachtet werden, dass der Fetus in Neutralposition gemessen wird, denn

bei Hyperextension des Halses wird der Wert der Nackenfalte um 0,6 mm zu hoch und

bei Flexion des Halses um 0,4 mm zu niedrig gemessen [168].

Liegt die Nabelschnur um den Hals, wird der Wert der Nackenfalte um 0,8 mm zu hoch

bestimmt [121]. Im Weiteren können sich falsche Messungen ergeben durch Verwech-

selung der fetalen Haut mit dem Amnion: Das Amnion, das zum Untersuchungszeit-

punkt noch nicht überall mit dem Chorion verklebt ist, kann eine Doppelkontur über dem

Rücken vortäuschen [122].

Die Werte der Nackenfalte werden hingegen nicht beeinflusst vom Zugangsweg:

Transabdominale und transvaginale Messungen erzielen die gleichen Ergebnisse [15].


19

2.3 Serummarker-Screening

2.3.1 Schwangerschafts-Assoziiertes Plasma-Protein A (PAPP-A)

PAPP-A ist eine hauptsächlich vom Syncytiotrophoblasten während der Schwanger-

schaft gebildete zinkabhängige Endopeptidase aus der Familie der Metalloproteasen.

Im Serum der Schwangeren liegt PAPP-A zusammen mit der Vorform des eosinophilen

„major basic protein“ (proMBP) als heterotetramerer 2:2-Komplex, dem 500 KiloDalton

(kDa) großen PAPP-A/ proMBP-Komplex, vor [41].

Das Gen des PAPP-A liegt auf dem langen Arm des Chromosoms 9 (Bande 9q 33.1)

[41]. In der Elektrophorese weist PAPP-A eine α2- Mobilität auf.

Die Konzentration von PAPP-A steigt nach der siebten Schwangerschaftswoche bis zur

Entbindung um den Faktor 150 an und kann im Blut der Mutter mit Sandwich-Enzymim-

munoassay nachgewiesen werden.

Bei Frauen mit höherem Körpergewicht wird durchschnittlich eine geringere Serum-

marker-Konzentration registriert, als bei Frauen mit niedrigerem Gewicht: Aufgrund

eines erhöhten Blutvolumens bei zunehmendem mütterlichen Gewicht kommt es zu

einem wachsenden Verdünnungseffekt des Serummarkers.

Auch ist der PAPP-A-Medianwert bei Raucherinnen erniedrigt [141].

Eine niedrige mütterliche Serumkonzentration (geringer als 0,51 MoM) im ersten

Trimenon der Schwangerschaft ist ein Zeichen für das mögliche Vorliegen einer

Trisomie 21 [53, 71, 133, 163].

PAPP-A ist ein potenter Inhibitor der Granulozytenelastase.

Zudem spielt PAPP-A eine wichtige Rolle in der Regulation der insulin-like growth

factors binding proteins (IGFBP)-4 und IGFBP-5 bezüglich Brustkrebs und Wachstums-

regulation während der Schwangerschaft [17, 107, 110].

Eine weitere diagnostische Verwendung für PAPP-A besteht in der Differenzierung

einer stabilen von einer instabilen Angina Pectoris [79, 118, 130, 170].

Die biologische Funktion ist im Einzelnen noch ungeklärt.


20

2.3.2 Freie Beta-Untereinheit des humanen Chorion-Gonadotropins

Das plazentare Humane Choriongonadotropin (hCG) ist ein Sialoglykoprotein-Hormon

mit einem Molekulargewicht von 38,4 kDa.

Das Proteohormon ist ein Heterodimer mit zwei Proteinketten, den beiden nicht-kova-

lent miteinander verbundenen Untereinheiten α und β [116]. Beide Ketten besitzen Koh-

lenhydratreste, die zwölf Prozent des Gesamtgewichts ausmachen. Sie werden von der

Plazenta separat produziert, die α-Untereinheit zusätzlich noch von der Hypophyse. Da

bei der Bildung des hCG-Moleküls nicht die gesamte Menge des β-hCG mit dem freien

α-hCG verbunden wird, kommt im mütterlichen Serum auch ungebundenes β-hCG vor,

das so genannte freie β-hCG (fβhCG).

Die aus 92 Aminosäuren bestehende α-Untereinheit, die für das hCG, das Thyreoidea-

stimulierende Hormon, das luteinisierende Hormon und das Follikel-stimulierende Hor-

mon nahezu identisch ist [99], wird nur von einem Gen kodiert [42].

Die spezifische β-Untereinheit hingegen wird von sechs verschiedenen Genen kodiert

[117] und bestimmt die biologische Funktion und immunologische Identität des intakten

hCG-Moleküls [13].

Insgesamt besteht die β-Untereinheit aus einer Kette von 145 Aminosäuren und hat ein

Molekulargewicht von 22,2 kDa. In Bezug auf die ersten 116 N-terminalen Aminosäu-

ren zeigen die β-Untereinheiten des hCG und des luteinisierenden Hormons eine 80-

prozentige Homologie; die β-Untereinheit des hCG ist jedoch 29 Aminosäuren länger

als die β-Untereinheit des luteinisierenden Hormons.

Die Halbwertszeit beträgt fünf bis zehn Stunden für die schnellere und 30 bis 50 Stun-

den für die langsamere Komponente.

Unter dem Einfluss des hCG wandelt sich das Corpus luteum menstruationis zum Cor-

pus luteum graviditatis um. Durch die Wirkung von hCG wird eine ausreichende Bildung

von Östradiol und Progesteron für den Erhalt der Schwangerschaft während der ersten

zehn Schwangerschaftswochen gewährleistet. Danach übernimmt die Plazenta die er-

forderliche Progesteronproduktion.

Das hCG ist zudem in der Lage, die mütterliche Schilddrüsenaktivität zu steigern.

Im Weiteren wird durch hCG-Stimulierung der Leydig-Zwischenzellen der männlichen

Feten eine für die Differenzierung des männlichen Geschlechts erforderliche Testos-

teronsekretion erreicht [22].


21

Der mittlere hCG-Spiegel steigt von 1,633 ± 0,377 mg/l in der fünften und sechsten

SSW auf einen Maximalwert von 10,632 ± 0,758 mg/l in der neunten bis zehnten SSW

an. Der Anteil des freien β-hCG liegt in der vierten bis sechsten SSW bei 16 %, wobei

die Konzentration in den nachfolgenden Wochen auf etwa 3,6 bis 2,4 % des gesamten

β-hCG bzw. 0,5 % des intakten hCG abfällt. In der 13. bis 15. SSW findet dann eine

rapide Reduktion des intakten hCG auf 4,5 mg/l statt. In der 23. SSW beträgt der mitt-

lere hCG-Spiegel noch 2,5 mg/l. Die Konzentration für das intakte hCG bleibt bis zum

Ende der Schwangerschaft niedrig [20, 25, 28, 47, 86, 105, 106, 117, 149].

Es wird empfohlen, den ermittelten Hormonwert bei höherem Körpergewicht nach oben

und bei niedrigerem Gewicht nach unten zu korrigieren [6]. Zudem ist der hCG-Median-

wert bei Raucherinnen signifikant erniedrigt [6, 10, 31]. Bei insulinpflichtigen Diabeti-

kerinnen ist der mediane MoM-Wert für freies β-hCG leicht erhöht [72].

Im Weiteren wurde bei Primigravidae im Vergleich zu Multigravidae ein etwa sechs

Prozent höherer medianer MoM-Wert des freien β-hCG beobachtet [140].

Außerdem unterschieden sich die medianen MoM-Werte des freien β-hCG abhängig

von der ethnischen Zugehörigkeit geringfügig [136].

Auch scheint das fetale Geschlecht einen Einfluss auf die Hormon-Konzentrationen zu

nehmen [77].

Im Blut ist die β-Untereinheit des hCG mit kompetitiven Radioimmunoassay nachweis-

bar.

Ist in der Frühschwangerschaft das gewogene arithmetische Mittel der Mediane (MoM)

des freien β-hCG erhöht auf mindestens 2,0 MoM, ist dieses ein Zeichen für das mög-

liche Vorliegen einer Trisomie 21 [1, 19, 23, 51, 65, 84, 85, 133].

Zudem können bei Patienten mit Hodentumor oder trophoblastischen Tumoren erhöhte

Spiegel der β-Untereinheit auftreten.


22

2.3.3 Methode und Fehlerquellen

In der Zeit vom 28. März 2001 bis 27. März 2002 wurden bei 590 Schwangeren, die

sich in der SSW 12 bis 14 befanden, die maternalen Konzentrationen des Schwanger-

schafts-assoziierten Plasma-Proteins A und der freien Beta-Untereinheit des humanen

Chorion-Gonadotropins für das Ersttrimester-Screening bestimmt.

Da das Ersttrimester-Screening nicht Inhalt der gesetzlichen Mutterschaftsvorsorge-

untersuchungen ist, wurden den Schwangeren die Kosten in Höhe von 163,81 € (privat

versichert) bzw. 91,75 € (gesetzlich versichert) in Rechnung gestellt.

Nach schriftlichem Einverständnis der Schwangeren wird ihr zehn Milliliter venöses Blut

in einer Serummonovette abgenommen. Um einer Verwechselung der Proben entge-

genzuwirken, wird die Monovette sofort in Anwesenheit der Patientin mit ihrem Namen

beschriftet. Im Anschluss an die Überprüfung der Beschriftung durch die Schwangere

erfolgt die Lagerung bei zwei bis sechs Grad Celsius.

Per Kurierdienst wird täglich das Blut an das Labor für Humangenetik und Pränatal-

diagnostik „HumGenPeine“ unter der Leitung von Dr. med. Michael Pruggmayer in

Peine geschickt. Das Labor ist von der Fetal Medicine Foundation London akkreditiert

und unterliegt deren Qualitätskontrollen.

Die Bestimmung der Serummarker-Konzentrationen erfolgt durch Immunfluoreszenz-

verfahren mittels Kryptor der Firma Brahms aus Berlin. Der Kryptor ist ein vollautomati-

sches geschlossenes Laboranalysesystem, bei dem die Reagenzien und die Geräte-

entwicklung speziell aufeinander abgestimmt wurden. Dieser Autoanalyser basiert auf

Time-Resolved-Amplified-Cryptate-Emmission- (TRACE) Technologie und wird von der

FMF zur Serummarker-Analyse empfohlen.

Wegen größerer Übersichtlichkeit und um eine bessere Vergleichbarkeit verschiedener

Labore zu erreichen, werden die Konzentrationsergebnisse als Vielfaches des Medians

(MoM = gemessene Konzentration/ Median) ausgedrückt.

Fehlermöglichkeiten bei der Konzentrationsbestimmung des freien β-hCG ergeben sich

unter anderem durch falsche Lagerung der Monovetten. Wird das Blut bis zur Unter-

suchung statt bei zwei bis sechs Grad Celsius bei Raumtemperatur aufbewahrt, steigt

die Konzentration des freien β-hCG durch Dissoziation des intakten hCG-Moleküls

progressiv an, und es ergeben sich falsche Werte für die Risikoberechnung [68, 146,

159, 172].


23

0,00

5,00

10,00

15,00

20,00

25,00

0 0,3 0,6 0,9 1,2 1,5 1,8 2,1 2,4 2,7 3 3,3 3,6 3,9 4,2 4,5 4,8 5,1 5,4 5,7 6 6,3 6,6 6,9 7,2 7,5 7,8 8,1 8,4 8,7

Häufigkeit in %

% auffälligeSchwanger-schaften

% unauffälligeSchwanger-schaften

2.4 Risikoanalysen

2.4.1 Grundlagen

Allgemein ergibt sich für die Analyse der verschiedenen Screening-Methoden folgender

Zusammenhang:

Falsch-Negativ-Rate

Falsch-Positiv-Rate

Cut-Off

••••

erniedrigtes Risiko �� erhöhtes Risiko NT-Wert in mm

Abbildung 6: Zusammenhang zwischen der Falsch-Negativ-Rate, dem Cut-Off und der Falsch-Positiv-

Rate (FPR) in Bezug zu auffälligen (-----, Feten mit Trisomie 21) und unauffälligen Schwangerschaften

(-----); •••• = „Überlappungsbereich“; dargestellt als NT-Wert-Verteilung nach Nicolaides; Cut-Off gewählt bei

3 mm analog zu publizierten Studien [98, 158]

Wie die Abbildung 6 veranschaulicht, unterscheiden sich die durchschnittlichen Werte

der unauffälligen Schwangerschaften von den Schwangerschaften der Feten mit Triso-

mie 21. Es gibt jedoch einen „Überlappungsbereich“, in dem der Test gleiche Ergebnis-

se für kranke und gesunde Feten erzielt.

Um möglichst wenige Schwangerschaften falsch einzuordnen, wählt man einen Cut-Off-

Wert, für den die Sensitivität und Spezifität maximal bzw. die FPR minimal ist.

Die Grundlagen für die gewählten Cut-Off-Werte der verschiedenen Screening-

Methoden basieren auf folgenden Beobachtungen:


24

Das Risiko für das mögliche Vorliegen einer Chromosomenstörung erhöht sich ab einer

Scheitel-Steiss-Längen-adaptierten fetalen Nackentransparenz von drei Millimetern

(siehe Abbildung 6) [98, 158].

Zudem steigt mit zunehmendem Alter der Schwangeren das Risiko für das Auftreten

einer Chromosomenstörung an [114]. Dieses so genannte Hintergrundrisiko (HGR) ist

allein vom Alter der Schwangeren abhängig: Eine 20-jährige bekommt statistisch gese-

hen bei 1527 Geburten ein Kind mit einem Down-Syndrom während eine 45-jährige

Frau schon bei einer von 23 Geburten ein Kind mit einem Down-Syndrom zur Welt

bringt.

Auch die Trisomie 13 und 18 sowie das Triplo-X-Syndrom sind vom Alter der Mutter

abhängig [67], nicht jedoch das Ullrich-Turner-Syndrom und die Triploidie:

Trisomie 21

Trisomie 18

Trisomie 13

Triploidie

Ullrich-Turner-Syndrom

0,01 I I I Alter in Jahren

20 35 45

Abbildung 7: HGR nach Nicolaides

0,1

Risiko in %


25

100

Wie die Abbildungen 8 und 9 zeigen, nimmt im Weiteren das Risiko für das Vorliegen

einer Trisomie 21 bei erhöhten Konzentrationswerten der freien β-Untereinheit des hCG

[51, 85] und bei erniedrigten Konzentrationswerten des Schwangerschafts-assoziierten

Plasma-Proteins A [53, 71, 133, 163] zu:

Risiko (%) Risiko (%)

100 4,0 MoM 100 0,25 MoM

3,0 MoM 0,33 MoM

2,0 MoM 0,50 MoM

HGR HGR

1 1

0,01 0,01

20 25 30 35 40 45 Alter (J.) 20 25 30 35 40 45 Alter (J.)

Abbildung 8: fβhCG Abbildung 9: PAPP-A

Anmerkung: dargestellt wird die Erhöhung des Risikos für Trisomie 21 in der zwölften SSW durch erhöhte

fβhCG-Werte (Abbildung 8) bzw. erniedrigte PAPP-A-Werte (Abbildung 9); Abbildungen nach Nicolaides

Für die Mediane des fβhCG von Down-Syndrom-Schwangerschaften ergibt sich:

Studie Anzahl der Feten mit

Down-Syndrom

Medianer MoM der Feten mit

Down-Syndrom

Gestations-

alter

Aitken et al., 1993 [1] 16 1,96 6. – 14. SSW

Spencer et al.,1992 [135] 13 1,85 7. – 13. SSW

Macri et al.,1993 [85] 38 2,20 9. – 13. SSW

Macintosh et al., 1994 [83] 23 2,10 8. – 14. SSW

Brambati et al.,1994 [19] 13 1,13 8. – 12. SSW

Spencer et al., 1994 [133] 21 1,92 6. – 14. SSW

Brizot et al., 1995 [23] 41 2,00 10. – 13. SSW

Krantz et al., 1995 [74] 22 2,09 1. Trimenon

Tabelle 1: Medianer MoM-Wert des fβhCG im Serum von Müttern mit Down-Syndrom-Schwangerschaf-

ten in Bezug zu dem Median des fβhCG im Serum von Müttern mit unauffälligen Schwangerschaften


26

Wie die Tabelle 1 veranschaulicht, liegt bei Schwangerschaften mit Trisomie 21 der

Median für die Konzentration des fβhCG bei 1,85 bis 2,2 MoM in Bezug zu Schwanger-

schaften mit unauffälligen Feten.

Zudem ergibt sich aus der Tabelle 2, dass der Median bei Schwangerschaften mit Tri-

somie 21 für die Konzentration des PAPP-A bei 0,23 bis 0,62 MoM liegt in Bezug zu

Schwangerschaften mit unauffälligen Feten:

Studie Anzahl der Feten mit

Down-Syndrom

Medianer MoM der Feten

mit Down-Syndrom

Gestationsalter

Wald et al., 1992 [163] 19 0,230 9. – 12. SSW

Brambati et al.,1993 [18] 14 0,300 6. – 11. SSW

Muller et al.,1993 [92] 17 0,420 9. – 14. SSW

Macintosh et al., 1994 [83] 23 0,390 8. – 14. SSW

Spencer et al., 1994 [133] 21 0,624 6. – 14. SSW

Bersinger et al.,1994 [9] 29 0,530 10. – 13. SSW

Brizot et al., 1995 [23] 45 0,500 10. – 13. SSW

Brambati et al., 1994 [19] 13 0,310 8. – 12. SSW

Krantz et al., 1995 [74] 22 0,385 1. Trimenon

Tabelle 2: Medianer MoM-Wert des PAPP-A im Serum von Müttern mit Down-Syndrom-Schwanger-

schaften in Bezug zu dem Median des PAPP-A im Serum von Müttern mit unauffälligen Schwanger-

schaften


27

2.4.2 Methode und Fehlerquellen

Basierend auf empirisch ermittelten Daten von über 100.000 Schwangeren hat die Fir-

ma „ViewPoint Bildverarbeitung GmbH“ aus Wessling in Zusammenarbeit mit Professor

Nicolaides der Fetal Medicine Foundation das Computerprogramm PIA - Fetal Data-

base, das bei der vorliegenden Studie verwendet wurde, zur Risikokalkulation und digi-

talen Bild- und Befunderfassung in der Pränataldiagnostik entwickelt. Zur Ermittlung des

testspezifischen Wahrscheinlichkeitsfaktors nach dem Prinzip der Likelihood-Ratio-Me-

thode [108] wird ein Algorithmus basierend auf sequenziellem Screening verwendet, um

durch Vergleich der gemessenen Werte mit den Medianen von unauffälligen Schwan-

gerschaften zu einem individuellen Risikowert zu gelangen.

Es sei an dieser Stelle betont, dass der Algorithmus zur Erstellung der Risikokalkulation

und die ihm zugrunde liegenden Graphiken für die Wahrscheinlichkeitsverteilung von

NT, PAPP-A und fβhCG bisher nicht veröffentlicht wurden. Damit ist die ungewöhnliche

Situation gegeben, dass weltweit in dem äußerst sensiblen Bereich des nicht-invasiven

Pränatalscreenings ein Programm benutzt wird, ohne dass das numerische Kalkula-

tionsergebnis im Einzelnen plausibel nachvollziehbar ist.

In das NT-Risikokalkulationsmodul werden die individuell ermittelten Werte maternales

Alter, Gestationsalter, fetale Scheitel-Steiss-Länge, NT, PAPP-A und fβhCG eingege-

ben. Das Programm ermittelt daraufhin mit Hilfe einer Formel, deren Gewichtung der

einzelnen Variablen für HGR, für die MoM-Werte des fβhCG und des PAPP-A sowie für

den Wert der NT bisher nicht bekannt ist, das individuelle Risiko der Schwangeren, ein

Kind mit einer Chromosomenstörung zu bekommen. Das höchste Risiko, das das Pro-

gramm ermitteln kann, ist ein Risiko von 1:2. Das Programm setzt voraus, dass die indi-

viduellen Werte korrekt ermittelt und richtig in die Maske eingegeben werden. Somit

können sich falsche Werte bei der Risikokalkulation durch Übertragungs- und Messfeh-

ler ergeben. Ein weitere Schwäche der Software ist, dass zurzeit nur in einem Fall Kor-

rekturformeln angewendet werden∗: Zwar ermöglicht das Programm, zahlreiche ana-

mnestische Daten der Patientin in die Maske einzugeben, Einfluss auf die sich anschlie-

ßende individuelle Risikokalkulation nimmt jedoch nur das Gewicht der Patientin ohne

die Körpergröße. Alle weiteren anamnestischen Angaben finden keine Berücksichti-

gung, so dass sich Fehler in der Risikokalkulation des Serummarker-Screenings bei

Raucherinnen, insulinpflichtigen Schwangeren und Primigravidae ergeben können.

∗ laut mündlicher Mitteilung von Dr. Fischer, Leiter des Labors für Humangenetik und Pränatal- diagnostik „HumGenPeine“ unter der Leitung von Dr. med. Michael Pruggmayer in Peine


28

2.5 Doppler-Untersuchung

2.5.1 Doppler-Prinzip Im Jahr 1842 beschrieb Christian Johann Doppler für Lichtwellen im Rahmen der Astro-

nomie, den nach ihm benannten Doppler-Effekt [36]. Er postulierte, dass sich Schwin-

gungszahl und Wellenlänge ändern, wenn sich Beobachter und Wellenerreger relativ

zueinander bewegen. Diese bewegungsabhängige Frequenzmodulation von Wellen bei

allen Wellenvorgängen ist das Grundprinzip bei der Anwendung von Ultraschallwellen in

der medizinischen Diagnostik.

Satomura berichtete 1956 erstmals über die Strömungsdetektion mittels Ultraschall

[120], und 1977 hielt die Dopplersonographie mit der Darstellung der Blutflusskurven

der Nabelschnurgefäße Einzug in die geburtshilfliche Diagnostik [43].

Seit dem 1. April 1995 ist die fetale Dopplersonographie ein anerkannter Bestandteil der

Schwangerschaftsvorsorge [119].

Die notwendigen Ultraschallwellen werden von einem Piezokristall ausgesandt, der mit

Hilfe von elektrischer Wechselspannung mit einer Frequenz von zwei bis zehn MHz in

Schwingung versetzt wird. Treffen die Ultraschallwellen auf eine sich bewegende

Grenzfläche, so erfahren sie bei der Reflexion eine Frequenzveränderung, den so ge-

nannten Doppler-Shift. Diese Veränderung zwischen ausgesandter und empfangener

Frequenz hängt von der Geschwindigkeit der sich bewegenden Grenzfläche ab.

Sie wird durch folgende Formel beschrieben:

ƒ(d)= 2ƒν cos α/c

Formel 1: ƒ(d) = Doppler-Shift, ƒ = Sendefrequenz, ν = Geschwindigkeit der sich bewegenden Grenz-

fläche, α = Winkel zwischen Ultraschall und Grenzfläche, c = Ausbreitungsgeschwindigkeit des Ultra-

schalls im Gewebe (ca. 1540 m/s), cos = Cosinus

Somit lässt sich die Geschwindigkeit der sich bewegenden Grenzfläche, hier die Blut-

flussgeschwindigkeit, für das vom Doppler-Strahl getroffene Gefäßareal berechnen.

Die Spektralanalyse [4, 56] berücksichtigt das parabolische Flussprofil der verschieden-

en im Gefäß vorkommenden Geschwindigkeiten und zeichnet sie auf einem Bildschirm

in Form von einzelnen Punkten auf. Daraus resultiert eine komplexe Kurvenform, das

so genannte Doppler-Spektrum, mit Darstellung der Frequenz auf der Ordinate und der

Zeit auf der Abszisse. Die Helligkeit der Grauwertdarstellung ist Maß für die Häufigkeit

der vorkommenden Frequenzen und somit der Blutstromgeschwindigkeiten. Die Dar-


29

stellung des Doppler-Spektrums in Abhängigkeit von der Zeit ermöglicht eine Beurtei-

lung des Strömungsverhaltens des Blutes während der Systole und Diastole der einzel-

nen Herzzyklen. Die Richtung des Blutflusses zur Doppler-Sonde lässt sich an der Po-

sition des Dopplerspektrums in Bezug auf die Nulllinie ablesen.

Die Farbkodierte Dopplersonographie stellt im Prinzip einen gepulsten Doppler mit einer

Vielzahl von Messorten dar. Die Frequenzverschiebung wird je nach Geschwindigkeit

und Richtung in verschiedenen Farben kodiert. So wird die orthogerade Strömung rot

und die vom Schallkopf wegführende Strömung blau dargestellt. Die Strömungsge-

schwindigkeit wird durch die Helligkeit und Intensität der Farbpunkte angezeigt. Unter-

schiedliche Geschwindigkeiten und Richtungen wie beispielsweise in Verwirbelungen

werden grün kodiert [131].

Die Dopplersonographie im ersten Trimenon bedarf einer strengen Indikationsstellung,

da sie mit relativ hoher Energiezufuhr verbunden ist.

Um Schäden zu vermeiden sollte auch hier die auf fetales Gewebe einwirkende Schall-

intensität nicht mehr als 94 mW/cm2♦ bzw. nicht mehr als 100 mW/cm2 betragen, oder

das Produkt aus Schallintensität und Beschallungszeit 50 J/cm2 nicht überschreiten

[2].♦♦

♦ Empfehlung der Federal Drug Administration 1987 ♦♦ Empfehlung des American Institute of Ultrasound in Medicine 1983


30

2.5.2 Untersuchungsmethoden

In der Zeit vom 28. März 2001 bis 27. März 2002 wurden bei 221 Schwangeren in den

Schwangerschaftswochen 11 bis 14 und 22 bis 25 jeweils die beiden maternalen Arte-

riae (Aa.) uterinae je einmal untersucht. Vor jeder Farbdopplersonographie-Untersu-

chung standen zunächst mittels „real-time“-Bild eine Lagebestimmung der Feten und

eine Ultraschall-Biometrie an.

Die Aa. uterinae, die sich am uterinen Pol beidseits im Myometrium befinden, werden

mit Hilfe eines farbkodierten Dopplers aufgesucht.

Der mit Kontaktgel überzogene Schallkopf wird kranial der Leiste aufgesetzt.

Das Dopplerfenster wird oberflächlich platziert, so dass die Vasae iliacae dargestellt

werden können. Von dort schwenkt man den Schallkopf im Farbmodus nach medial

Richtung Myometrium, wobei sich die Arteria (A.) uterina darstellt, die nach ihrem Ab-

gang aus der A. iliaca interna auf den Schallkopf zu in das Myometrium hineinzieht. Die

Gefäßkreuzung aus der A. uterina und den Iliakalgefäßen bildet den aufzusuchenden

Referenzpunkt:

Abbildung 10: Darstellung der A. uterina im

Farbmodus

Abbildung 11: Methode

Können die Aa. uterinae transabdominal nicht dargestellt werden, wird der trans-

vaginale Zugang gewählt. Unter Benutzung eines mit Kondom und Kontaktgel über-

zogenen Vaginalscanners, welcher bei den Patientinnen in Steinschnittlage im seit-


31

lichen Scheidengewölbe positioniert wird, werden die Parametrien samt uteriner

Arterien längs dargestellt.

Die korrekte Gefäßdarstellung erfolgt an der Überkreuzungsstelle der A. uterina über

die Iliakalgefäße bei spitzem Einfallswinkel des Dopplerstrahls.

Abbildung 12: Dopplersonogramm einer A. uterina, Normalbefund

Wie die Abbildung 12 zeigt, ergeben sich ein steiler Anstieg in der Systole (A), ein

kontinuierlicher Abfall zur Enddiastole (B) und eine schlechte Abgrenzbarkeit der

Frühdiastole von der Systole (C).

Die Messungen an den uterinen Gefäßen werden in Abwesenheit von kindlichen Bewe-

gungen und am kontraktionsfreien Uterus vorgenommen. Die Blutflussspektren von je-

weils drei Herzzyklen von guter akustischer und optischer Qualität kommen zur Auswer-

tung.

Die Messungen wurden mit den fünf unterschiedlichen Doppler-Ultraschall-Geräten

Ecoscan Hitachi EUB 6000, Ecoscan Hitachi EUB 525, Sonoace SA 9900 von Medison,

HDI 3000 von Phillips und Kranzbühler Logic 700 durchgeführt.


32

Zeit

2

3 A

4

B

Geschwindigkeit

1

2.5.3 Auswertung der Strömungsprofile

Die auf dem Bildschirm dargestellten Doppler-Kurven geben das durch Spektralanalyse

gewonnene Blutgeschwindigkeitsprofil der abgeleiteten Gefäße wieder. Diese Strö-

mungsprofile stellen entsprechend des kardialen Zyklus einen Wechsel von systoli-

schen und diastolischen Strömungsgeschwindigkeiten [35] in Abhängigkeit von der

kardialen Kontraktionskraft, der Gefäßcompliance, der Distanz vom Herzen, dem peri-

pheren Widerstand, dem Strömungsverhalten sowie der Viskosität des Blutes dar [89].

Die Auswertung der Strömungsprofile kann qualitativ, quantitativ und optisch vorgenom-

men werden. In der vorliegenden Studie beschränkt sich die Kurvenanalyse auf die

qualitative Auswertung des Widerstandsindex RI (Resistance-Index) und die optische

Beurteilung des systolischen Abfalls (systolischer Notch vorhanden, angedeutet oder

nicht nachweisbar).

Die Abbildung 13 stellt schematisch ein uterines Doppler-Strömungsprofil mit Kenn-

zeichnung der für die Auswertung notwendigen, abzugreifenden Punkte dar:

Abbildung 13: Uterines Doppler-Strömungsprofil, Schema

Der qualitativen Berechnung geht die Anlage einer Hüllkurve, die den Wechsel zwi-

schen systolischer und enddiastolischer Maximalgeschwindigkeit wiedergibt, voraus.

Dieser Wechsel wird als Pulsalität der arteriellen Wellenkurven bezeichnet [39].

Beschrieben wird die Pulsalität durch den Resistance-Index, der die Differenz zwischen

maximaler Frequenzverschiebung während der Systole (Punkt 1, Abb. 13) und End-


33

diastole (entspricht Punkt 4∗) im Verhältnis zur maximalen Frequenzverschiebung der

Systole angibt: RI = (A-B) : A

(Formel 2∗∗∗∗).

Die Dopplerspektren eines Zeitraumes von maximal 14 Sekunden werden über ein

Interface vom Duplexscanner in einen Computer eingespielt. Aus diesen Spektren

werden die Maximalwerte berechnet und als Kurve auf dem Bildschirm dargestellt.

Daraus wählt der Untersucher einen form- und frequenzstabilen Herzzyklus aus und

markiert ihn elektronisch. Auf der Basis der per Hand gesetzten Kreuze an den

Punkten 1∗ und 4∗ wird der RI berechnet.

Bei der optischen Analyse wird der systolische Abfall der uterinen Doppler-Kurve beur-

teilt. Dieser systolische Notch (entspricht Punkt 2♦) definiert sich als Einkerbung der

uterinen Hüllkurve während der Decelerationsphase der systolischen Welle [153].

Abbildung 14: Darstellung der A. uterina im Farb- und Spektraldoppler, Notch

Als frühdiastolischer Notch wird eine Verminderung der maximalen Flussgeschwindig-

keit unterhalb der maximalen diastolischen Flussgeschwindigkeit direkt im Anschluss an

die systolische Welle bezeichnet (3∗). Der Untersucher betrachtet die Kurve und weist

ihr die Beurteilung „Notch“, „angedeuteter Notch“ oder „kein Notch“ zu.

∗ siehe Abbildung 13

2


34

2.5.4 Fehlerquellen

Die korrekte Gefäßdarstellung erfolgt an der Überkreuzungsstelle der A. uterina über

die Iliakalgefäße bei spitzem Einfallswinkel des Dopplerstrahls. Wird jedoch der Abgang

der A. uterina jenseits der iliakalen Überkreuzung dargestellt, ist der Untersuchungswin-

kel stumpfer. Dadurch ergeben sich falsche Werte bei der Beurteilung der Kurve: Der RI

ist zu hoch bei scheinbar vorhandenem Notch.

Wegen der Abhängigkeit der Doppler-Frequenzverschiebung vom Cosinus des Winkels,

sollte der Winkel zwischen Doppler-Strahl und Gefäß kleiner als 60 Grad sein [164].

Wird ein Gefäß im 90-Grad-Winkel getroffen, kann der Dopplereffekt nicht entstehen

und das Gefäß wird schwarz, also vermeintlich ohne Blutfluss, dargestellt [131].

Zudem ist bei fehlenden Enddiastolen die Aussagekraft des RI eingeschränkt, da der RI

hierbei den Wert 1 erreicht.

Am gravierendsten ist die qualitative Kurvenanalyse von optischen Ablesefehlern bei

Ermittlung der Lage der gewünschten Punkte auf der Hüllkurve beeinflusst. Dieses fällt

vor allem bei Durchführungen der Doppler-Untersuchungen durch verschiedene Gynä-

kologen und bei niedrigen Blutstromgeschwindigkeiten, wie sie in der Diastole auftreten,

ins Gewicht: Es ist wichtig, die Größe des Farbfensters (Region of interest, ROI) an die

zu untersuchende Region anzupassen. Je größer die ROI gewählt wird, umso größer ist

die Bildrate. Mit zu geringen Bildraten ist eine dynamische Flussdarstellung nicht mög-

lich [132]. Im Weiteren muss die Pulsrepetitionsfrequenz (PRF) an die Strömungsver-

hältnisse im untersuchten Areal angepasst werden. Eine zu niedrig gewählte PRF führt

zu einem Aliasing-Phänomen♦, das durch einen Farbumschlag gekennzeichnet ist.

Auch kann es zu einer Übersteuerung der Farbverstärkung kommen, wodurch Rausch-

artefakte als gleichmäßig im gesamten Farbfenster verteilte, mosaikartige Farbflächen

entstehen. Zudem muss beachtet werden, dass durch Hochpassfilterung tiefe Frequen-

zen verloren gehen können.

Bei der Berechnung des RI können außerdem Fehler entstehen, wenn der Untersucher

statt eines form- und frequenzstabilen Herzzyklus eine nicht repräsentative Kurve aus-

sucht. Im Weiteren können die per Hand gesetzten Kreuze, aus denen der RI berechnet

wird, falsch gesetzt werden.

Abschließend können Dokumentationsfehler bei der Übertragung der Daten in die Da-

tenbank auftreten (falsche Seitenzuordnung und vertauschte Ziffern des RI-Wertes).

♦ siehe Abbildung 13 und 14 ♦ Aliasing-Phänomen: Nach Überschreiten der maximal fehlerfrei darstellbaren Frequenz wird die maximale Dopplerfrequenz in Gegenrichtung aufgetragen.


35

2.6 Schwangerschaftsverlauf und –ausgang

Zur Erhebung der Daten zum Schwangerschaftsverlauf und -ausgang der 744 Frauen

wurden zuvor erstellte Fragebögen an die die Frühschwangerschaft betreuenden Gynä-

kologen verschickt:

Betr.: Antwortschreiben zum Schwangerschaftsverlauf

und Schwangerschaftsausgang

- Angaben zur Patientin: Name:

Geburtsdatum:

- Fragen zum weiteren Schwangerschaftsverlauf: Die Schwangerschaft verlief normal/ ohne Besonderheiten: Es fanden sich im weiteren Verlauf der Schwangerschaft Besonderheiten: Chorionzottenbiopsie Amniozentese vorzeitige Wehen Blutdruckerhöhung Ödeme Gestationsdiabetes Spontanabort induzierter Abort sonstiges: _____________________

- Fragen zur Geburt: Geburtsdatum: ______________ SS-Woche:_______ Klinikgeburt Klinik: ____________ Hausgeburt spontane Geburt Sectio caesarea Indikation: ___________ Vakuumextraktion Indikation: ___________ Zangenextraktion Indikation: ___________ Frühgeburt SS-Woche:___________ Totgeburt

- Fragen zum Kind: Gewicht: _____________ Gramm APGAR (1 min./ 5 min./ 10 min.): ______/ ______/ ______ pH-Wert (NA): ____________________ Geschlecht: männlich weiblich

- sonstige Bemerkungen: ___________________________________________________________ ___________________________________________________________ ___________________________________________________________

Abbildung 15: Verkleinerte Version des Fragebogens

Lag dem jeweiligen Gynäkologen kein Entbindungsbericht vor, wurden die Daten bei

dem derzeitigen Gynäkologen, der Patientin oder der Entbindungsstation der jeweiligen

Frauenklinik erfragt. Ist das Kind nach der Entbindung verlegt worden, wurde zusätzlich

ein Bericht von der Kinderklinik angefordert.

Als mögliche Fehlerquelle ist das handschriftliche Übertragen des jeweiligen Schwan-

gerschaftsverlaufes aus der Patientenakte und des jeweiligen Entbindungsberichtes

durch den betreuenden Gynäkologen, der Arzthelferin oder Mutter zu nennen.


36

94%

5%1%

komplette Angaben

unvollständigeAngaben

drop-out

3. Ergebnisse

3.1 Rücklauf der Fragebögen

Insgesamt haben 744 Schwangere an der vorliegenden Studie teilgenommen.

Aufgrund von Wohnort- und Arztwechsel konnten bei neun Frauen keinerlei Daten zum

Schwangerschaftsverlauf und –ausgang ermittelt werden (Drop-out von 1,2 %).

Im Einzelnen ergeben sich für die verschiedenen Untersuchungen folgende Rücklauf-

Raten:

Für die Auswertung des Alters-Screenings und der Nackenfalten-Messung, woran

alle Schwangeren dieser Studie teilgenommen haben, stehen 94,1 % vollständige und

4,7 % unvollständige Datensätze zur Verfügung. Die Daten von 1,2 % der Kinder konn-

ten nicht in Erfahrung gebracht werden.

94 %

Abbildung 16: Rücklauf aller Fragebögen und zugleich Rücklauf der Fragebögen der NT-Messung

Beim Serummarker-Screening der 590 Schwangeren können 560 (94,92 %) komplette

und 21 (3,56 %) unvollständige Datensätze ausgewertet werden; neun Datensätze

(1,53 %) konnten nicht ermittelt werden.

Für die Auswertung der Doppler-Untersuchungen der maternalen Aa. uterinae stehen

für das Notch-Screening von 221 Schwangeren die Daten von 213 (96,38 %) komplett

und sieben (3,17 %) unvollständig ausgefüllten Fragebögen zur Verfügung; die Daten

einer Schwangeren (0,45 %) konnten nicht in Erfahrung gebracht werden.

Bei 197 Schwangeren wurden beidseits in der 12. bis 14. SSW und in der 22. bis 25.

SSW die RI-Werte bestimmt. Für das RI-Screening stehen 99,5 % der Datensätze (196

Datensätze) für die Auswertung zur Verfügung.

5% 1 %


37

01020304050607080

Spontan/Manualhilfe

Sectio Vakuum Forzeps

Geburtsmodi

Anzahl in %

3.2 Schwangerschaftsverlauf und -ausgang

Von den 735 auswertbaren Schwangerschaften verliefen 343 unauffällig, und die Kinder

kamen in der 38. bis 43. Schwangerschaftswoche ohne erkennbare Fehlbildungen

problemlos zur Welt (siehe Abb. 17).

Zudem sind 51 % aller lebend geborenen Kinder Jungen. Dieses Verhältnis entspricht

exakt dem Verhältnis lebend in einem deutschen Krankenhaus geborener Jungen zu

Mädchen im Jahr 2001 (Vergleichskollektiv♦♦♦♦).

Etwa 1,4 % der Kinder wurden statt im Krankenhaus im Geburtshaus oder zu Hause

geboren. Spontan zur Welt kamen 461 Kinder, ein Kind davon als Wassergeburt.

Außerdem wurden 200 Kinder per Kaiserschnitt entbunden, 39 per Vakuumextraktion

und 17 mit Hilfe einer Geburtszange. Dieses Verhältnis entspricht dem Verhältnis der

Geburtsmodi des Vergleichskollektivs:

Abbildung 17: Schwanger- Abbildung 18: Geburtsmodi in %;

schaftsverlauf und –ausgang in %; • = Kinder dieser Studie, • = Vergleichskollektiv

•••• = unauffällig, •••• =auffällig

Bei 392 der 735 Schwangerschaften ergab sich ein auffälliger Verlauf und/ oder

Ausgang der Schwangerschaft:

- In 86 Fällen betrug die Schwangerschaftsdauer weniger als 37 komplett abge-

schlossene Wochen (siehe Abb. 19).

Wie die Abbildung 20 zeigt, entspricht die Verteilung der Tragzeit der Schwange-

ren dieser Studie, ermittelt über den errechneten Termin und die klinisch ge-

schätzte Tragzeit, der Verteilung der Tragzeit des Vergleichskollektivs:

♦ nach „Qualitätssicherung Geburtshilfe, Vergleichsstatistik 2001“ der AG Geburtshilfe vom 13.9.2002 Anmerkung: Das untersuchte Kollektiv hat die Größe von 0,1 % des Vergleichskollektivs.

47 %

53 %


38

0102030405060708090

unter 27 27 - 31 32 - 36 37 - 41 über 41

Tragzeit in Wochen

Anzahl in %

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

HELLP-Syndrom

Gestose/Eklampsie

Gestations-Diabetes

Blutungen Plazenta-Insuffizienz

Geburtsrisiken

Anzahl in %

9 %

2 %

89 %

Abbildung 19: Schwangerschaftsdauer Abbildung 20: Prozentualer Vergleich der Trag-

aller 735 Schwangerschaften in %, zeiten in komplett abgeschlossenen Wochen;

• = 649 termingerechte Geburten, Bezug: Schwangere dieser Studie (•) und des

• = 69 Frühgeburten, • = zehn Aborte Vergleichskollektivs (•), ermittelt über errechne-

und sieben induzierte Abbrüche ten Termin und klinisch geschätzte Tragzeit

- In 21,5 % der 735 Schwangerschaften wurden im Verlauf eine oder mehrere der

folgenden Geburtsrisiken erkannt:

7 6

5

8 3

2 11

23

Abbildung 21: Anzahl der Geburts- Abbildung 22: Prozentualer Vergleich

risiken: • = HELLP-Syndrom, •••• = vagi- der Geburtsrisiken des zu untersuchenden

nale Blutungen, •••• = Infektion, •••• = Zer- Kollektivs (••••) mit dem Vergleichskollektiv (••••)

vixinsuffizienz, •••• = Gestationsdiabetes,

•••• = Plazentainsuffizienz, •••• = Präeklamp-

sie, •••• = Eklampsie

Wie die Abbildung 22 veranschaulicht, stimmen die Verhältnisse der einzelnen

Geburtsrisiken (Abbildung 21) der beiden Kollektive nicht genau überein.


39

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

pathologischesCTG

vorzeitigerBlasensprung

vorzeitige Wehen

Anzahl in %

0

10

20

30

40

50

60

70

0 bis749

750bis999

1000bis

1499

1500bis

2999

3000bis

3999

4000bis

4499

4500und

mehr

Geburtsgewicht in g

Anzahl in %

- In 21,8 % aller Schwangerschaften ergaben sich zudem Geburtsrisiken durch

einen oder mehrere pathologische Parameter:

36

72

75

Abbildung 23: Pathologische Parameter Abbildung 24: Pathologische Parameter

nach Anzahl: •••• = vorzeitiger Blasensprung, im prozentualen Vergleich: untersuchtes

•••• = pathologisches Cardiotocogramm Kollektiv (••••) in Bezug zum Vergleichs-

(CTG), •••• = vorzeitige Wehen kollektiv (••••)

Wie die Abbildung (Abb.) 24 darstellt, bestehen Unterschiede in der Verteilung

der einzelnen pathologischen Parameter (Abb. 23) der beiden Kollektive.

- In 26,8 % aller Schwangerschaften ergaben sich außerdem ein oder mehre

auffällige kindliche Werte:

48

80

109

Abbildung 25: Prozentualer Vergleich des Abbildung 26: Anzahl auffälliger

Geburtsgewichts der Kinder dieser Studie (••••) kindlicher Werte zueinander: •••• = Ge-

mit dem Vergleichskollektiv (••••) burtsgewicht unter 2500 g, •••• = APGAR-

Score nach zehn Minuten unter zehn,

•••• = Nabelschnur-pH-Wert unter 7,2


40

Wie die Abbildung 26 zeigt, beträgt bei 16 % der Kinder der APGAR-Score nach

zehn Minuten weniger als 10. Gegenüber dem Vergleichskollektiv ist der prozen-

tuale Anteil dieser Kinder um 0,6 % erhöht. Zudem ist der Anteil der Kinder die-

ser Studie mit einem Nabelschnur-pH-Wert unter 7,20 um 3,2 % gegenüber

dem Vergleichskollektiv auf 10,8 % erhöht. Das Geburtsgewicht der Kinder

dieser Studie entspricht dem Geburtsgewicht des Vergleichskollektivs.

- Mit 3,54 % aller Feten dieser Studie wurden prä- oder postnatal 0,9 % weniger

Fehlbildungen diagnostiziert als bei dem Vergleichskollektiv. Die Fehlbildungen

sind unterteilt in:

o = Hypospadie

3 • = Mikrozephalus

• = Dandy-Walker-Syndrom∗

4 • = Exomphalus assoziiert mit Zwerchfellhernie

• = Chromosomenstörung

• = Fehlbildung des kardiovaskulären Systems

• = Extremitätenfehlbildung

• = Fehlbildung der ableitenden Harnwege

6 9

Abbildung 27: Verteilung der fetalen Fehlbildungen nach Anzahl

Die Gruppe „Chromosomenstörung“ besteht aus sechs Feten mit numerischen

Chromosomenstörungen (zwei Feten mit Trisomie 18 und je ein Fetus mit

Triploidie, Trisomie 21, Ullrich-Turner-Syndrom und Triplo-X-Syndrom) und drei

Feten mit Chromosomenmutationen (je ein Fetus mit Cystischer Fibrose,

Thanatophorer Dysplasie und Sichelzellenanämie).

Von den 26 Feten mit Fehlbildungen sind 77 % ausgetragen worden.

Induzierte Abbrüche erfolgten bei den Störungen Dandy-Walker-Syndrom∗,

Thanatophore Dysplasie, Triploidie, Trisomie 18 und Trisomie 21.

Der Fetus mit Ullrich-Turner-Syndrom abortierte spontan.

∗ Entwicklungsstörung des Daches des vierten Ventrikels mit Hypo-/ Aplasie des Kleinhirnwurms

1

1

1

1


41

3.3 Screening nach numerischen Chromosomenstörungen

3.3.1 Alters-Screening

Von den 735 Frauen mit Angaben zum Schwangerschaftsverlauf und -ausgang hatten

zum Zeitpunkt der Feststellung der Schwangerschaft 191 Frauen das 36. Lebensjahr

erreicht (siehe Abbildung 28).

Wie in den deutschen Mutterschaftsrichtlinien gefordert, wurde diesen Frauen eine

invasive Pränataldiagnostik angeboten. 37 Frauen haben die Möglichkeit eines inva-

siven Screenings in Anspruch genommen, 154 Frauen entschieden sich dagegen:

26 % 15 %

4 %

74 % 81 %

Abbildung 28: Prozentuale Altersverteilung Abbildung 29: Schwangere ab 35 Jahren:

des Kollektivs; •••• = Schwangere unter 35 Jahren, Inanspruchnahme der invasiven Pränataldi-

•••• = Schwangere ab 35 Jahren agnostik in %, •••• = keine invasive Diagnostik,

•••• = Amniozentese; •••• = Chorionzottenbiopsie

Vier der 37 durchgeführten invasiven Tests ergaben auffällige Chromosomenbefunde:

11 %

Abbildung 30: Verteilung der Testergebnisse in %

•••• = unauffälliger Chromosomenbefund,

89 % •••• = auffälliger Chromosomenbefund


42

Bei einer 37-jährigen Schwangeren wurde ein Fetus mit Trisomie 21 erkannt, bei einer

38-jährigen ein Fetus mit Triplo-X-Syndrom und bei zwei 42-jährigen je ein Fetus mit

Trisomie 18.

Bei keiner der 154 Frauen, die sich gegen eine invasive Testung aufgrund ihres Alters

entschieden hatten, wurde postpartal eine numerische Chromosomenstörung entdeckt.

Somit wurden alle Feten mit einer Chromosomenstörung von Müttern ab 35 Jahren auf-

grund der Altersindikation erkannt.

Ein Fetus einer 23-jährigen mit Triploidie und ein Fetus einer 25-jährigen mit Ullrich-

Turner-Syndrom sind durch das Alters-Screening nicht erkannt worden.

Für die Vierfeldertafel ergibt sich daher:

krank nicht krank Summe

Testergebnis positiv 4 187 191

Testergebnis negativ 2 542 544

Summe 6 729 735

Tabelle 3: Vierfeldertafel, Alters-Screening

Die Sensitivität (Detektionsrate) des Alters-Screenings liegt in der vorliegenden Studie

bei 66,7 %, die Spezifität bei 74,3 % und somit die Falsch-Positiv-Rate bei 25,7 %.

Die Wahrscheinlichkeit, dass das Kind tatsächlich den Zustand aufweist, den der Test

anzeigt, beträgt 2,1 % (positiver Vorhersagewert). Der negative Vorhersagewert

beträgt 99,6 % und somit die Falsch-Negativ-Rate 0,4%.


43

31 1

11

19

66

51

60

68

59

80

61

66

51

36

27

22

10 106

25

3 4 31 1 2 3 3

1 1 1 1 1 1 1 1 1

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9 1

1,1

1,2

1,3

1,4

1,5

1,6

1,7

1,8

1,9 2

2,1

2,2

2,3

2,4

2,5

2,6

2,7

2,9 3

3,1

3,2

3,3

3,4

3,5

3,8

4,1

4,8

5,2

5,3

5,4

7,5

12,2

12,5

3.3.2 Nackenfalten-Messung

3.3.2.1 NT-Wert

In der 12. bis 14. Schwangerschaftswoche wurden bei den 744 Feten folgende Werte

für die Dicke der Nackenfalte in Millimetern mittels Ultraschall bestimmt:

gemessener NT-Wert in Millimetern (mm)

Abbildung 31: Verteilung der gemessenen 744 Nackenfalten-Werte nach Anzahl:

• = Normwert, • = Risiko-Erhöhung, da über dem gewählten Cut-Off von 3 mm

Wie die Abbildung 31 veranschaulicht, betragen die gemessenen Werte für die Dicke

der Nackenfalte 0,5 bis 12,5 mm. Der Median aller Werte liegt bei 1,5 mm.

Neun Feten mit einer Nackenfalten-Dicke von 1,0 bis 2,0 mm, von denen der Schwan-

gerschaftsausgang nicht bekannt ist, werden nicht ausgewertet.

Bei 22 der 744 Schwangerschaften (in 2,96 %) ergibt sich ein erhöhtes Risiko für das

Vorliegen einer Chromosomenstörung aufgrund von Werten oberhalb von 2,9 mm.

Wie die Tabelle 4 auf Seite 44 zeigt, ergeben sich bei der Hälfte der Kinder, bei denen

in der 12. bis 14. SSW eine Nackenfalte mit einer Dicke über 2,9 mm gemessen wurde,

Auffälligkeiten. In 14 % wurden numerische Chromosomenstörungen diagnostiziert:

Anzahl


44

Alter in

Jahren

NT-Wert HGR +

NT

Invasiver

Test

Besonderheiten, Schwangerschaftsausgang

23 3,0 mm 1:73 nicht

durchgeführt

auffällige Serummarker; Gesamtrisiko aus HGR,

Alter + NT auffällig; Kind ohne Auffälligkeiten

33 3,0 mm 1:48 nicht

durchgeführt

keine Besonderheiten, unauffällige Geburt

40 3,0 mm 1:13 unauffällig Geburt in 36. SSW

31 3,1 mm 1:25 nicht

durchgeführt

Nabelschnur-pH-Wert von 7,19

39 3,2 mm 1:15 unauffällig keine Besonderheiten, unauffällige Geburt


33 3,3 mm 1:34 nicht

durchgeführt



32 3,4 mm 1:35 nicht

durchgeführt


34 3,4 mm 1:31 unauffällig unauffällige Serummarker,

Gesamtrisiko aus HGR, Alter + NT auffällig;

Kind ohne Auffälligkeiten


32 3,5 mm 1:13 unauffällig Missed abortion

35 3,5 mm 1:12 unauffällig Anpassungsstörungen: Atmungsstörung;

Makrosomie

23 3,8 mm 1:24 auffällig Triploidie; Abbruch

42 4,1 mm 1:2 auffällig auffällige Serummarker, Gesamtrisiko aus HGR,

Alter + NT auffällig; Trisomie 18; Abbruch


31 5,2 mm 1:10 nicht

durchgeführt

Geburt in 36. SSW

19 5,3 mm 1:21 unauffällig Exomphalus, angeborene Zwerchfellhernie;

Geburt


27 7,5 mm 1:16 unauffällig Thanotophore Dysplasie; Abbruch

25 12,2 mm 1:18 auffällig Ullrich-Turner-Syndrom; Abort

23 12,5 mm 1:20 nicht

durchgeführt

Missed Abortion

Tabelle 4: Übersicht des Schwangerschaftsausgangs der Feten mit einer NT ab 3 mm;

•••• = Risiko-Erhöhung/ Fehlbildung, -entwicklung, Chromosomenstörung

Anmerkung: Nur in drei Fällen wurden zusätzlich die Serummarker bestimmt.


45

In drei Fällen war zudem der NT-Wert unauffällig bei vorhandener Chromosomen-

störung:

Alter in

Jahren

NT-Wert HGR +

NT

Invasiver Test Besonderheiten, Schwangerschaftsausgang

37 1,9 mm 1:585 auffällig Trisomie 21; Abort

38 1,5 mm 1:561 auffällig Triplo-X-Syndrom; Geburt

42 1,5 mm 1:202 auffällig auffällige Serummarker, Gesamtrisiko aus HGR,

Alter + NT unauffällig (1:306); Trisomie 18, Abort

Tabelle 5: Schwangerschaftsausgang der Feten mit Chromosomenstörung bei unauffälliger NT;

• = Risiko-Erhöhung; in einem Fall wurden zusätzlich die Serummarker bestimmt

In 5,7 % hat die NT-Messung bei einem Cut-Off von ≥ 3 mm zu einer Erhöhung des

altersbedingten Risikos bei einer Falsch-Positiv-Rate von 5,1 % geführt.

In 94,3 % kam es durch die NT-Messung zu einer Erniedrigung des altersbedingten

Risikos bei einer Falsch-Negativ-Rate von 0,4 %.

Eine eigene Detektionsrate ergibt sich für die NT-Messung jedoch nicht, da sie nur in

Kombination mit dem Alters-Screening angewendet wurde.


46

3.3.2.2 NT-Wert und Alter

Insgesamt ergab sich durch die Kombination von NT- und Alters-Screening bei 47

Schwangerschaften ein Risiko für das Vorliegen einer Chromosomenstörung von

größer 1:300. Bei vier der 47 Feten wurde eine Chromosomenstörung festgestellt.

Bei 22 Schwangeren unter 35 Jahren, die aufgrund ihres Alters ein Hintergrundrisiko

von kleiner 1:300 hatten, führte die Kombination von NT- und Alters-Screening zu einer

Risiko-Erhöhung von größer 1:300. Bei zwei Feten wurde eine Chromosomenstörung

entdeckt .

Bei elf Schwangeren über 35 Jahren, die aufgrund ihres Alters bereits ein Hintergrund-

risiko von größer 1:300 hatten, hat die NT-Messung noch zu einer zusätzlichen Risiko-

erhöhung geführt. Bei einem Fetus dieser Frauen wurde eine Trisomie 18 festgestellt

(NT-Messung und kombiniertes Screening: richtig positiv).

In 94,2 % der 735 Schwangerschaften ist das Hintergrundrisiko durch die NT-Messung

erniedrigt worden.

In 0,6 % war das Risiko ermittelt über das Alter und den NT-Wert jedoch trotz der Ernie-

drigung größer als 1:300. Ein Fetus einer 42-jährigen Schwangeren mit einem HGR von

1:31 und einem kombinierten Risiko von 1:202 litt an einer Trisomie 18

(NT-Messung falsch negativ, kombiniertes Screening: richtig positiv).

Bei 93,6 % der 735 Schwangerschaften ergab sich ein Risiko kleiner 1:300.

Bei zwei dieser 688 Feten wurde jedoch eine Chromosomenstörung festgestellt:

Durch die Kombination von Alters-Screening und NT-Messung wurde in 32,9 % das

altersbedingte Risiko der Schwangeren ab 35 Jahren von größer 1:300 auf kleiner

1:300 erniedrigt. Somit kamen 242 Schwangere durch das kombinierte Screening nach

Alter und NT-Wert aus dem kritischen Bereich heraus. Bei zwei Kindern dieser Schwan-

geren wurde jedoch eine Chromosomenstörung festgestellt

(NT-Messung, kombiniertes Screening: falsch negativ).


47

Die Sensitivität des Screenings nach Alter in Kombination mit dem NT-Wert beträgt in

der vorliegenden Studie 66,7 %, die Spezifität 94,1 % und somit die Falsch-Positiv-

Rate 5,9 %.

Der positive Vorhersagewert liegt bei 8,5 %, der negative Vorhersagewert bei

99,7 % und somit die Falsch-Negativ-Rate bei 0,3 %:




Summe 6 729 735

Tabelle 6: Vierfeldertafel, Screening nach Alter und NT-Wert

Zusammenfassung:

In 97 % der Fälle war der NT-Wert unauffällig und trug so zu einer Erniedrigung

des Hintergrundrisikos bei.

War der NT-Wert auffällig, lag in 14 % der Fälle eine Chromosomenstörung und in

23 % eine Chromosomenmutation, Fehlbildung oder Fehlentwicklung vor.

In 0,4 % der Fälle lag eine Chromosomenstörung bei unauffälligem NT-Wert vor.


48

53

227

140

80

3618 10 6 11

0

50

100

150

200

250

0 bis0,5

0,5001bis 1

1,0001bis 1,5

1,5001bis 2

2,0001bis 2,5

2,5001bis 3

3,0001bis 3,5

3,5001bis 4

größer4

MoM-Wert (freies Beta-hCG)

Anzahl

53

227

140

80

3618 10 6 11

0

50

100

150

200

250

0 bis0,5

0,5001bis 1

1,0001bis 1,5

1,5001bis 2

2,0001bis 2,5

2,5001bis 3

3,0001bis 3,5

3,5001bis 4

größer4

MoM-Wert (freies Beta-hCG)

Anzahl

61

242

168

68

2111 6 1 3

0

50

100

150

200

250

0 bis 0,5 0,5001bis 1

1,0001bis 1,5

1,5001bis 2

2,0001bis 2,5

2,5001bis 3

3,0001bis 3,5

3,5001bis 4

größer 4

MoM-Werte (PAPP-A)

Anzahl

3.3.3 Serummarker-Screening

Die Daten von 581 der 590 Schwangeren mit Serummarker-Analyse werden ausgewer-

tet. Um eine bessere Übersicht zu erreichen, werden die gemessenen Konzentrationen

von PAPP-A und freien β-hCG in MoM-Werten dargestellt.

Abbildung 32: Gemessene MoM-Werte des PAPP-A, • = Risikoerhöhung, • = Werte im Normbereich

Wie die Abbildung 32 zeigt, liegen in 52,2 % die gemessenen PAPP-A-Konzentrationen

unter dem von KH Nicolaides ermittelten Median für PAPP-A-Konzentrationen von Müt-

tern mit unauffälligen Feten. Der durchschnittliche MoM-Wert beträgt 1,15 für weibliche

Feten und 1,06 für männliche Feten. Für alle Feten dieser Studie ergibt sich ein durch-

schnittlicher MoM-Wert von 1,10. Je kleiner der MoM-Wert ist, umso höher ist das Risi-

ko für das Vorliegen einer Trisomie 21.

Abbildung 33: Gemessene MoM-Werte des fβhCG, • = Risikoerhöhung, • = Werte im Normbereich


49

Wie die Abbildung 33 veranschaulicht, liegen in 51,8 % die gemessenen Konzentra-

tionen des freien β-hCG über dem von KH Nicolaides ermittelten Median für fβhCG-

Konzentrationen von Müttern mit unauffälligen Feten. Der durchschnittliche MoM-Wert

beträgt 1,36 für weibliche Feten und 1,17 für männliche Feten. Für alle Feten dieser

Studie ergibt sich ein durchschnittlicher MoM-Wert von 1,26. Je größer der MoM-Wert

ist, umso höher ist das Risiko für das Vorliegen einer Trisomie 21.

In der vorliegenden Studie ergaben sich bei 444 Frauen zwei unauffällige oder nur leicht

erniedrigte bzw. erhöhte Werte, bei 56 Frauen betrug der PAPP-A-Wert gleich oder

weniger als 0,5 MoM bei unauffälligem oder nur leicht erhöhtem fβhCG-Wert, bei 76

Frauen betrug der fβhCG-Wert gleich oder mehr als 2,0 MoM bei unauffälligem oder nur

leicht erniedrigtem PAPP-A-Wert und bei fünf Frauen waren beide Werte auffällig:

10 %

13 %

Abbildung 34: Korrelation der MoM-Werte für

1 % PAPP-A und fβhCG jeweils für die 581 Schwangeren in

%; • = beide Werte unauffällig; • = PAPP-A-Wert

auffällig, fβhCG-Wert unauffällig; • = PAPP-A-Wert

76 % unauffällig, fβhCG-Wert auffällig; • = beide Werte

auffällig

Bei den fünf Frauen mit zwei auffälligen Serummarkern ergaben sich folgende Risiko-

werte:

Alter in

Jahren

NT-

Wert

Risiko:

Alter +

NT-Wert

PAPP-

A;

MoM-

Wert

fβhCG;

MoM-

Wert

Risiko:

Alter +

MoM-

Werte

Gesamtes

Risiko

Inva-

siver

Test

Ergebnis

des

invasiven

Testes

23 3,0 mm 1: 73 0,4341 2,9322 1:62 1: 13 nein -

23 1,1 mm 1:8159 0,3588 4,0997 1:17 1:134 ja unauffällig

29 2,3 mm 1: 341 0,1614 2,7813 1:11 1: 9 ja unauffällig

31 1,7 mm 1:3566 0,4577 2,4498 1:64 1:421 nein -

32 1,6 mm 1:3433 0,4944 3,5771 1:21 1:168 ja unauffällig

Tabelle 7: Ergebnisse des Ersttrimester-Screenings, • = erhöhtes Risiko


50

Drei der fünf Schwangeren haben nur aufgrund der auffälligen Serummarker eine

Amniozentese, die einen unauffälligen Karyotyp ergab, durchführen lassen.

Bei einer Schwangeren war zusätzlich zu den Serummarkern der Wert der Nackenfalte

auffällig.

Die fünf Schwangerschaften verliefen wie folgt:

Geburts-risiken

Tragzeit in

Wochen

Geburts-gewicht in Gramm

APGAR Nabelschnur-pH-Wert

Fehlbildung Besonder-heiten

- 39 3120 9/10/10 7,45 - Frucht-wasser-Abgang

16 - - Spontan-abort eine

Woche nach AZ

Raucherin: 15 Zigaretten

pro Tag, Zytomegalie-

Infektion

34 1490 7/8/9 7,21 Herzfehl-bildung

Wachs-tumsretar-

dierung

Sepsis nach Zeckenbiss

37

2570 5/8/10 7,35 - Notfallsectio

- 38 2815 10/10/10 7,30 -

Tabelle 8: Schwangerschaftsverlauf und –ausgang, gleiche Reihenfolge wie in Tabelle 7

Wie die Tabelle 8 zeigt, ergaben sich bei keinem der fünf Kinder Chromosomenstörun-

gen. Ein Kind einer Raucherin leidet jedoch an einer Herzfehlbildung und Wachstumsre-

tardierung. Ein Fetus abortierte eine Woche nach der wegen auffälliger Serummarker

durchgeführten Amniozentese spontan.

Bei 15,8 % aller Schwangeren hat das Serummarker-Screening zu einer Risikoerhö-

hung geführt:

Insgesamt hat bei 38 Schwangeren unter 35 Jahren, also mit einem Hintergrundrisiko

von kleiner 1:300, allein das Serummarker-Screening zu einem Risiko für das Vorliegen

einer Chromosomenstörung von größer 1:300 geführt. Daraufhin entschieden sich zehn

Schwangere trotz unauffälligem Wert der Nackenfalte für eine invasive Pränataldia-

gnostik.

Alle Kinder dieser 38 Schwangeren sind chromosomal unauffällig, bei einem Kind

(siehe Tabelle 8, Spalte 6) ist jedoch das Herz fehlgebildet.

Bei 24 Schwangeren über 35 Jahren, die aufgrund ihres Alters bereits ein Hintergrund-

risiko von größer 1:300 hatten, hat das Serummarker-Screening noch zu einer zusätz-


51

lichen Risikoerhöhung geführt. Bei einem Fetus dieser Frauen wurde eine Trisomie 18

festgestellt (Serummarker-Screening: richtig positiv).

Bei 83,8 % der Schwangeren hat das Serummarker-Screening hingegen zu einer Risi-

ko-Erniedrigung geführt: Zwar lagen jeweils etwa die Hälfte der Konzentrationen von

PAPP-A und freiem βhCG im kritischen Bereich, doch nur bei 1 % der Frauen waren

gleichzeitig beide Werte auffällig.

In einem Fall ist das Hintergrundrisiko einer 42-jährigen von 1:31 durch das Serum-

marker-Screening deutlich erniedrigt worden. Bei ihrem Kind wurde eine Trisomie 18

festgestellt (Serummarker-Screening: falsch negativ).

Eine eigene Detektionsrate ergibt sich für das Serummarker-Screening jedoch nicht, da

das Serummarker-Screening nur in Kombination mit dem Alters-Screenings angewen-

det wurde:

Das so ermittelte Risiko war bei 85 % der Frauen kleiner als 1:300.

In Bezug zu dem mit Hilfe des Alters-Screenings ermittelten Risikos ergab sich im Wei-

teren bei 24 % aller Frauen eine Risiko-Erniedrigung von größer 1:300 auf kleiner

1:300. Somit kamen 137 Schwangere durch das kombinierte Screening nach Alter und

Serummarkern aus dem kritischen Bereich mit einem Risiko von größer 1:300 heraus.

Zudem ergab sich durch das kombinierte Risiko aus Alter und Serummarkern bei 15 %

aller Frauen ein Risiko von größer 1:300.

Bei 72 % dieser 86 Frauen mit erhöhtem Risiko waren neben dem Alter auch die Se-

rummarker auffällig.

Aufgrund eines kombinierten Risikos von 1:28 und 1:213 wurden so beide Feten mit der

Chromosomenstörung Trisomie 18 detektiert.

In 0,2 % ergab sich durch das Serummarker-Screening in Kombination mit dem Alters-

Screening keine Risiko-Änderung gegenüber dem Alters-Screening.


52





Summe 2 579 581

Tabelle 9: Vierfeldertafel, Screening nach Alter und Serummarker-Werten

Die Sensitivität für das kombinierte Screening von Alter und beiden Serummarkern

beträgt in der vorliegenden Studie 100 %, die Spezifität 85,5 % und somit die Falsch-

Positiv-Rate 14,5 %. Der positive Vorhersagewert liegt bei 2,3 % und der negative

Vorhersagewert bei 100 %.

Zusammenfassung:

Bei weiblichen Feten lagen die durchschnittlichen MoM-Werte für PAPP-A um

acht Prozent und für fββββhCG um 16 Prozent höher als bei männlichen Feten.

In 84 % der Fälle trugen die Serummarker zu einer Erniedrigung des

Hintergrundrisikos bei.

In einem Prozent der Fälle waren beide Serummarker gleichzeitig auffällig; eine

Chromosomenstörung lag in keinem Fall vor.

War nur ein Serummarker auffällig, ergab sich eine Chromosomenstörung in

einem Prozent der Fälle.


53

3.3.4 Kombinierter Test

Das kombinierte Screening nach Alter, NT-Wert und Serummarkern haben 590

Schwangere in Anspruch genommen. Aufgrund fehlender Angaben zum Schwanger-

schaftsausgang werden nur die Daten von 581 Schwangeren ausgewertet.

Durch dieses kombinierte Screening ergab sich für 16 Schwangerschaften (3 %) ein

Risiko von größer 1:300. Dadurch haben sich die Risiko-Werte, die über das Screening

nach Alter, das Screening nach Alter und NT-Wert und das Screening nach Alter und

Serummarkern ermittelt wurden, wie folgt verändert:

Risiko bedingt durch: wurde erhöht durch

den kombinierten

Test in:

bei diesen

Fällen wurden

erkannt:

aus dem unkritischen in den

kritischen Risikobereich gelangten

durch den kombinierten Test:

Alter 17 Fällen Trisomie 18 9 Fälle

Alter + NT-Wert 91 Fällen Trisomie 18 12 Fälle

Alter + Serummarker 12 Fällen Trisomie 18 1 Fall

Tabelle 10: Risikoerhöhung durch den kombinierten Test; erkannte Fehlbildungen je einmal

Wie die Tabelle 10 verdeutlicht, wurde ein Fetus mit Trisomie 18 durch das kombinierte

Screening erkannt, der bereits durch alle anderen Screening-Methoden auch erkannt

wurde.

Für 565 Schwangerschaften ergab sich zudem durch das kombinierte Screening nach

Alter, NT-Wert und Serummarkern ein Risiko von kleiner 1:300.

Dadurch haben sich die Risiko-Werte, die über das Screening nach Alter, das

Screening nach Alter und NT-Wert und das Screening nach Alter und Serummarkern

ermittelt wurden, verändert:

Risiko bedingt

durch:

wurde erniedrigt

durch den

kombinierten Test in:

aus dem kritischen in den unkriti-

schen Risikobereich gelangten

durch den kombinierten Test:

bei diesen Fällen

wurden nicht

erkannt:

Alter 564 Fällen 178 Fälle Tr. 18

Alter + NT-

Wert

488 Fällen 11 Fälle Tr. 18

Alter +

Serummarker

568 Fällen 71 Fälle Tr. 18

Tabelle 11: Risikoerniedrigung durch den kombinierten Test; nicht erkannte Fehlbildungen je einmal


54

Wie die Tabelle 11 zeigt, ergaben in einem Fall eines Fetus mit Trisomie 18 jeweils das

einzelne Screening nach Alter, das Screening nach Alter und NT-Wert und das Scree-

ning nach Alter und Serummarkern ein Risiko von größer 1:300♦. Das kombinierte

Risiko aller Werte ergab jedoch ein Risiko von 1:306; somit kam diese Schwangerschaft

nur durch die Kombination aller Screening-Werte aus dem kritischen in den unkritischen

Bereich.





Summe 2 579 581

Tabelle 12: Vierfeldertafel, Screening nach Alter, NT und Serummarker-Werten

Die Sensitivität für das kombinierte Screening nach Alter, NT-Wert und Serummarkern

beträgt in der vorliegenden Studie 50,0 %, die Spezifität 97,4 % und somit die Falsch-

Positiv-Rate 2,6 %.

Der positive Vorhersagewert liegt bei 6,3 %, der negative Vorhersagewert bei

99,8 %.

♦ Alters-Risiko = 1:31; Risiko durch Alter und NT = 1:202; Risiko durch Alter und Serummarkern = 1:219


55

3.3.5 Überblick: Vierfeldertafeln der Screeningverfahren

Die tatsächlich an einem Pränatalzentrum erreichten Raten für numerische Chromoso-

menstörungen der unterschiedlichen Screening-Methoden nach einem Jahr des Scree-

nings sind im Durchschnitt für alle Schwangeren wie folgt:

Screening nach

Anzahl der

Schwangeren

Sensitivität

in %

Spezifität

in %

Positiver Vorher-

sagewert in %

Negativer Vorher-

sagewert in %

Alter 735 66,7 74,3 2,1 99,6

Alter und NT 735 66,7 94,1 8,5 99,7

Alter und

Serummarkern

581 100,0 85,5 2,3 100,0

Alter, NT und

Serummarkern

581 50,0 97,4 6,3 99,8

Tabelle 13: Ergebnisse der Vierfeldertafeln der Screening-Methoden dieser Studie für numerische

Chromosomenstörungen im Vergleich, • = beste Rate, • = schlechteste Rate

Wie die Tabelle 13 zeigt, erhält man im Durchschnitt die höchste Detektionsrate durch

das Screening nach Alter und Serummarkern. Die höchste Spezifität und niedrigste

Sensitivität ergeben sich durch das Screening nach Alter, NT-Wert und Serummarkern.

Am schlechtesten insgesamt schnitt das Alters-Screening ab.

In Abhängigkeit vom Alter der Schwangeren ergab sich Folgendes:

Falsch-Positiv-Rate der

Screening-Methode

Durchschnittswert < 25 Jahre 25 bis 35

Jahre

> 35 Jahre

Alters-Screening 26 % 0 % 0 % 97 %

NT-HGR-Screening 6 % 6 % 5 % 10 %

Serummarker-HGR-Screening 15 % 10 % 11 % 32 %

HGR-NT-Serummarker-Screening 3 % 4 % 2 % 6 %

Tabelle 14: FPR der verschiedenen Screening-Methoden in Bezug zum Alter, • = schlechteste Rate

Aus der Tabelle 14 ist ersichtlich, dass die einzelnen Falsch-Positiv-Raten große Unter-

schiede aufweisen. Die höchste FPR ergibt sich bei den einzelnen Screening-Methoden

jeweils für Schwangere, die älter als 35 Jahre sind.


56

3.4 Screening nach Chromosomenmutationen

und anderen Fehlbildungen

Bei drei der 735 Feten wurden Chromosomenmutationen beobachtet:

Mutation Alters-

Screening

Screening

nach Alter

und NT-Wert

Screening nach

Alter und

Serummarkern

Screening nach

Alter, NT-Wert und

Serummarkern

Besonderheiten des

Fetus

Cystische

Fibrose

1:696 1:5789 1:696 1:6946 erkranktes

Geschwisterkind

Sichelzellen-

anämie

1:122 1: 774 1:410 1:1207 Vater ist afrika-

nischer Herkunft

Thanatophore

Dysplasie

1:802 1: 16 nicht

durchgeführt

nicht durchgeführt keine

Tabelle 15: Chromosomenmutationen, Überblick; • = Risikoerhöhung, Screening positiv

Wie die Tabelle 15 zeigt, ergab keine Screening-Methode einen Hinweis auf das Vor-

liegen einer Cystischen Fibrose. Aufgrund des erkrankten Geschwisterkindes ließ die

29-jährige Schwangere jedoch eine Amniozentese, die ein für Cystische Fibrose posi-

tives Ergebnis zur Folge hatte, durchführen (alle Screening-Methoden: falsch nega-

tiv).

Aufgrund der 37-jährigen Mutter und des Vaters aus einem Gebiet mit erhöhtem Risiko

für das Vorliegen einer Sichelzellenanämie ergab sich für den zweiten Fetus der Tabelle

15 ein erhöhtes Risiko für das Vorliegen dieser Chromosomenstörung. Die Dicke der

Nackenfalte und die Serummarker waren jedoch im Normbereich. Die Erkrankung wur-

de so erst postpartal durch einen persistierenden Ikterus des Neugeborenen festgestellt

(Alters-Screening: richtig positiv).

Bei dem Fetus einer 27-jährigen ohne Vorerkrankungen wurde eine Nackenfalte von 7,5

Millimetern gemessen. Wegen dieser deutlichen Erhöhung ließ die Schwangeren statt

eines Serummarker-Screenings gleich eine Amniozentese durchführen. Die Untersu-

chung ergab einen normalen Karyotyp. Mit Hilfe von Ultraschall-Untersuchungen wurde

daraufhin der Verdacht einer Thanatophoren Dysplasie gestellt. Die Schwangerschaft

wurde abgebrochen und die Diagnose bestätigt (NT-Messung: richtig positiv).


57

Zudem wurden bei 13 Feten folgende Fehlbildungen beobachtet:

Fehlbildung Alters-

Scree-

ning

Screening

nach Alter

und NT-Wert

Screening nach

Alter und

Serummarkern

Screening nach

Alter, NT-Wert und

Serummarkern

Besonderheiten

der Mutter des

Fetus

Kardiovaskulär 1:449 1:3737 1:3204 1:4485 -

Kardiovaskulär 1:980 1:8161 - - Typ-I-Diabetikerin

Kardiovaskulär 1:1073 1:8937 1:7661 1:10724 -

Kardiovaskulär 1:815 1:2917 1:5818 1:8145 -

Kardiovaskulär,

Wachstums-

retardierung

1:632 1:341 1: 11 1:9 Raucherin

(15 Zigaretten

pro Tag)

Extremitäten 1:839 1:6983 1:4133 1:8380 -

Extremitäten 1:112 1:925 - - -

Extremitäten 1:443 1:3688 1:3161 1:4425 -

Extremitäten 1:725 1:6031 1:5169 1:7236 -

Hypospadie 1:156 1:1106 1:1551 1:1551 -

Dandy-Walker-

Syndrom

1:159 1:1320 1:1132 1:1584 -

Mikrozephalus 1:790 1:5703 1:5639 1:7895 -

Exomphalus,

angeborene

Zwerchfellhernie

1:1101 1: 21 - - -

Tabelle 16: Fehlbildungen, Überblick; • = Risikoerhöhung/ Screening positiv; - = nicht durchgeführt/ nicht vorhanden

Wie die Tabelle 16 zeigt, war das Alters-Screening in 85 % und jeweils das NT- und das

Serummarker-Screening in 92 % falsch negativ in Bezug zu multifaktoriellen Fehlbildun-

gen.


58

3.5 Invasives Screening

Von 744 Schwangeren haben 82 Schwangere (Abb. 35) wegen folgender Gründe

(graphisch dargestellt in Abb. 36) ein invasives Screening durchführen lassen:

- Bei 21 Schwangeren waren alle gemessenen Werte unauffällig, sie wollten

jedoch ein invasives Screening aufgrund ihres Alters über 34 Jahren.

- Für zwölf Feten ergab nur das kombinierte Screening aus Alter und Serum-

markern ein Risiko von größer 1:300.

- Bei 21 Schwangeren wurde nur durch das Alters-Screening und die NT-Messung

ein Risiko von größer 1:300 errechnet.

- Bei zwölf Schwangeren waren das Alter, der NT-Wert und die Serummarker

gleichzeitig auffällig und/ oder das kombinierte Screening ergab ein Gesamt-

risiko von größer 1:300.

- Eine Schwangere ließ gezielt eine Fruchtwasseruntersuchung durchführen, da

ein Geschwisterkind bereits erkrankt war.

- 15 Schwangere baten um ein invasives Screening, ohne dass ihr Alter oder ein

anderer Wert auffällig waren:

15 %

11 % 18 %

15 %

1 %

25 % 26 %

89 %

Abbildung 35: Screening-Methode Abbildung 36: Gründe für das invasive Screening:

in %, • = nicht-invasiv, • = invasiv • = nur Alter; • = nur Alter + Serummarker; • = nur

Alter + NT; • = Alter, NT, Serummarker; • = nur 100-

prozentige Sicherheit; • = erkranktes Geschwisterkind

61 Frauen entschieden sich für eine Amniozentese (AZ), 21 für eine Chorionzotten-

biopsie (CVS). In zwei Fällen traten eine Woche nach einer in Wien und in Düsseldorf

durchgeführten AZ mit unauffälligem Ergebnis Spontanaborte mit Anzeichen für ein

Amnion-infectious-Syndrom auf.


59

Anzahl in %

6,1 6

19,4

1,7

6,7

36,1

2,2

7,2

38,9

0

10

20

30

40

unter 30 Jahre 30 bis 35 Jahre über 35 JahreSchwangere

Eine Schwangere musste zwei Monate wegen Fruchtwasserverlustes und gelöstem

Amnion nach AZ mit unauffälligem Ergebnis stationär aufgenommen werden.

Das Kind überlebte.

Die Ergebnisse der 82 invasiven Untersuchungen waren in sieben Fällen (8 %) auffällig:

Bei zwei Feten wurde eine Trisomie 18 diagnostiziert und bei je einem Fetus eine Triso-

mie 21, ein Ullrich-Turner-Syndrom, eine Triploidie oder ein Triplo-X-Syndrom. Bei ei-

nem Fetus, von dem bereits ein Geschwisterkind an Cystischer Fibrose erkrankt war,

konnte die gleiche Chromosomenmutation bei normalem Karyotyp nachgewiesen wer-

den.

Im Vergleich mit allen Schwangeren, bei denen in den Jahren 2001 und 2000 eine AZ in

einer deutschen Klinik durchgeführt wurde∗, ergibt sich Folgendes:

Abbildung 37: Schwangere, bei denen bis zur 22. Schwangerschaftswoche eine Amniozentese

durchgeführt wurde; • = Kollektiv dieser Studie, • = Schwangere 2001, • = Schwangere 2000

Wie die Abbildung 37 zeigt, haben die Schwangeren über 35 Jahren dieser Studie im

Vergleich mit den über 35-jährigen Schwangeren in Deutschland 2001 und 2000 pro-

zentual deutlich weniger und die Schwangeren unter 30 Jahren deutlich mehr Amnio-

zentesen durchführen lassen.

∗ nach „Qualitätssicherung Geburtshilfe, Vergleichsstatistik 2001“, AG Geburtshilfe vom 13.9.2002


60

75

36

5950

182

19 13 60

25

50

75

100

125

150

175

200

kein angedeuteter einseitiger beidseitigerNotch

Anzahl

3.6 Doppler-Untersuchungen

3.6.1 Notch

Die Daten von 220 der 221 Schwangeren, bei denen in den Schwangerschaftswochen

(SSW) 12 bis 14 und 22 bis 25 jeweils die beiden maternalen Arteriae (Aa.) uterinae je

einmal untersucht wurden, werden ausgewertet.

Abbildung 38: Jeweilige Diagnosen der 220 Doppleruntersuchungen in der 12. bis 14. (•) und 22. bis 25.

(•) SSW: kein Notch, angedeuteter Notch (beidseitig oder in Kombination mit keinem Notch), einseitiger

Notch (in Kombination mit einem angedeuteten oder keinem Notch) und beidseitiger Notch

Wie die Abbildung 38 veranschaulicht, ergaben sich bei der ersten Untersuchung in der

12. bis 14. SSW viel häufiger angedeutete, einseitige oder beidseitige Notches als bei

der zweiten Untersuchung in der 22. bis 25. SSW.

Insgesamt haben sich 84 % der Notches zurückgebildet, so dass in der 22. bis 25. SSW

nur noch in 3 % ein beidseitiger Notch bestand.

In keinem Fall wurde ein Notch erst bei der zweiten Untersuchung diagnostiziert.

Auch hat sich ein Notch nicht neu aus einem angedeuteten entwickelt.

Insgesamt verliefen 33 % der 220 Schwangerschaften auffällig:

Die Schwangeren entwickelten Erkrankungen des hypertensiven Formenkreises und/

oder die Kinder kamen zu früh und/ oder mit geringem Geburtsgewicht, niedrigem

APGAR-Score und/ oder niedrigem Nabelschnur-pH-Wert zur Welt.


61

In Bezug zu den Doppleruntersuchungen ergibt sich Folgendes:

Diagnosen kein Notch angedeuteter/ einseitiger

Notch

beidseitiger Notch

1. Untersuchung 25 % der

Schwangerschaften

verliefen auffällig

32 % der

Schwangerschaften


46 % der

Schwangerschaften


2. Untersuchung 29 % der

Schwangerschaften


41 % der

Schwangerschaften


100 % der

Schwangerschaften


Tabelle 17: Auffälliger Schwangerschaftsverlauf und -ausgang in % in Bezug zur Doppleruntersuchung

Der positive Vorhersagewert für einen auffälligen Schwangerschaftsverlauf und/ oder

-ausgang steigt in Abhängigkeit mit dem Vorhandensein eines Notches mit zunehmen-

dem Gestationsalter an.

Wie die Tabelle 17 zeigt, ist bereits bei Schwangerschaften mit Vorhandensein eines

angedeuteten oder einseitigen Notches in der 12. bis 14. SSW das Risiko für einen

auffälligen Schwangerschaftsverlauf und/ oder –ausgang gegenüber Schwanger-

schaften ohne Notch erhöht.


62

3.6.2 Notch und Frühgeburten

Von den 220 Schwangerschaften endeten 25 vor der 37. Schwangerschaftswoche.

Im Vergleich der Tragzeiten in Bezug auf die Ergebnisse der ersten Doppleruntersu-

chungen ergab sich, dass ein beidseitiger Notch in der 12. bis 14. SSW mit einem leicht

erhöhten Risiko für eine Frühgeburt assoziiert ist:

20 % 24 %

28 % 35 %

12 %

20 %

44 %

17 %

Abbildung 39: Geburten vor der 37. SSW und Abbildung 40: Geburten ab der 37. SSW

•••• = kein Notch, •••• = beidseitiger Notch, •••• = einseitiger Notch, •••• = angedeuteter Notch;

Ergebnisse der ersten Doppleruntersuchung

Für die Vierfeldertafel ergibt sich:

Frühgeburten termingerechte Geburten Summe



Summe 25 195 220

Tabelle 18: Screening nach Notches in der 12. bis 14. SSW in Bezug zu Frühgeburten

(Geburt vor der 37. SSW), positiv = beidseitiger Notch

Die Sensitivität des Notch-Screenings in der 12. bis 14. SSW in Bezug zu Frühgeburten

beträgt 44 % und die Spezifität 80 %.

Der positive Vorhersagewert liegt bei 22 %, der negative Vorhersagewert bei 92 %.


63

Bei den Schwangeren, bei denen sich der beidseitige Notch bis zur zweiten Unter-

suchung in der 22. bis 25. SSW nicht zurückentwickelt hat, ist das Risiko für eine

mögliche Frühgeburt erhöht:

12 %

8 %

16 %

6 %

1 %

4 %

68 %

Abbildung 41: Geburten vor der 37. SSW und Abbildung 42: Geburten nach der 36. SSW

•••• = kein Notch, •••• = beidseitiger Notch, •••• = einseitiger Notch, •••• = angedeuteter Notch;

Ergebnisse der zweiten Doppleruntersuchung





Summe 25 195 220

Tabelle 19: Screening nach Notches in der 22. bis 25. SSW in Bezug zu Frühgeburten

(Geburt vor der 37. SSW), positiv = beidseitiger Notch

Die Sensitivität des Notch-Screenings in der 22. bis 25. SSW in Bezug zu Frühgeburten

beträgt 16 % und die Spezifität 99 %. Der positive Vorhersagewert liegt bei 67 %, der

negative Vorhersagewert bei 90 %.

Wie die Tabellen 18 und 19 zeigen, ist das Risiko für eine mögliche Frühgeburt erhöht,

wenn ein beidseitiger Notch besteht. Der positive Vorhersagewert ist höher, wenn der

beidseitige Notch noch in der 22. bis 25. SSW besteht.

Wie die Abbildungen 39 bis 42 zeigen, ist aufgrund eines einseitigen oder angedeuteten

Notches keine Aussage über eine mögliche Frühgeburt zu treffen.


64

3.6.3 Notch und Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen

Zwölf Prozent der Frauen bekamen im Verlauf der Schwangerschaft eine oder mehrere

der folgenden Hypertensiven Erkrankungen: HELLP-Syndrom, Präeklampsie, Plazenta-

insuffizienz, massive Ödeme und Bluthochdruck.

In Bezug zu der Doppleruntersuchung in der 12. bis 14. SSW ergab sich Folgendes:




Summe 26 194 220

Tabelle 20: Screening nach Notches, krank = maternale Erkrankungen (Hypertonie, Ödeme, HELLP-

Syndrom, Präeklampsie, Plazentainsuffizienz), positiv = beidseitiger Notch

Die Sensitivität des Notch-Screenings in der 12. bis 14. SSW in Bezug auf maternale

Erkrankungen beträgt 23 % und die Spezifität 77 %.


In Bezug zu den Doppleruntersuchungen in der 22. bis 25. SSW erhält man: 8 %

8 % •••• = kein Notch: 2 x HELLP-Syndrom, 3 x Plazentainsuffizienz

(1 x in Kombination Ödemen), 1 x Bluthochdruck, 12 x

4 % Ödeme, 3 x Präeklampsie

•••• = beidseitiger Notch: 1 x Präeklampsie, 1 x Plazentainsuf-

fizienz in Kombination mit Bluthochdruck und Ödemen

•••• = einseitiger Notch: 1 x Präeklampsie, 1 x Ödeme

in Kombination mit Bluthochdruck

80 % •••• = angedeuteter Notch: 1 x Präeklampsie in

Kombination mit Bluthochdruck und Proteinurie

Abbildung 43: 26 Schwangere mit Hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen in Bezug zu den

Ergebnissen der zweiten Doppleruntersuchung

In 80,8 % traten Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen im Verlauf der Schwan-

gerschaft ohne optische Hinweiszeichen bei der zweiten Doppleruntersuchung auf.

Dargestellt in einer Vierfeldertafel ergibt sich:


65




Summe 26 194 220

Tabelle 21: Screening nach Notches in Bezug zu maternalen Erkrankungen (Hypertonie, Ödeme,

HELLP-Syndrom, Präeklampsie, Plazentainsuffizienz)

Die Sensitivität des Notch-Screenings in der 22. bis 25. SSW in Bezug zu maternalen

Erkrankungen beträgt 8 % bei einer Spezifität von 98 %.



66

3.6.4 Notch und Schwangerschaftsausgang Bei 23 % der 220 Schwangeren wurde in der 12. bis 14. SSW ein beidseitiger Notch

diagnostiziert:

Von diesen 50 Kindern waren bei der Geburt 19 Kinder (38 %) auffällig:

Elf Kinder wogen weniger als 2600 Gramm, bei 13 Kindern betrug der APGAR-Score

nach zehn Minuten weniger als 10, und bei drei Kindern war der Nabelschnur-pH-Wert

unter 7,2 gesunken (zum Teil mehrere auffällige Werte pro Kind).

Im Vergleich dazu waren 21 % der Kinder, bei deren Müttern kein beidseitiger Notch

festgestellt wurde, auffällig.





Summe 58 162 220

Tabelle 22: Screening nach Notches in der 12. bis 14. SSW, krank = auffällige kindliche Werte bei der

Geburt (Geburtsgewicht, APGAR-Score, Nabelschnur-pH-Wert)

Die Sensitivität des Notch-Screenings in der 12. bis 14. SSW in Bezug zu auffälligen

kindlichen Werte bei der Geburt beträgt 36 % bei einer Spezifität von 82 %.


In der 22. bis 25. SSW wurde bei 3 % der 220 Schwangeren ein beidseitiger Notch

diagnostiziert: Alle Kinder dieser Schwangeren kamen mit einem Geburtsgewicht von

weniger als 2600 Gramm zur Welt. Zudem betrug der APGAR-Score von 67 % der

Kinder nach zehn Minuten weniger als 10. Der Nabelschnur-pH-Wert befand sich

hingegen bei allen Kindern im Normbereich.





Summe 58 162 220

Tabelle 23: Screening nach Notches in der 22. bis 25. SSW, krank = auffällige kindliche Werte bei der



67

Die Sensitivität des Notch-Screenings in der 22. bis 25. SSW in Bezug zu auffälligen

kindlichen Werten bei der Geburt beträgt 9 % bei einer Spezifität von 99 %.


Wie die Tabellen 22 und 23 zeigen, erhöht ein beidseitiger Notch das Risiko für das

Vorliegen von pathologischen Geburtsparametern.

Der positive Vorhersagewert steigt deutlich von der ersten Untersuchung in der 12. bis

14. SSW zur zweiten Untersuchung in der 22. bis 25. SSW an.

Ein beidseitiger Notch in der 22. bis 25. SSW erhöht deutlich das Risiko für das

Gebären eines Kindes mit einem Geburtsgewicht von unter 2600g.


68

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

0 50 100 150 200

Reihe1

Reihe2

Reihe3

Reihe4

3.6.5 Resistance-Index

Bei 197 Schwangeren wurden in der 12. bis 14. und 22. bis 25. Schwangerschaftswo-

che je die rechten und linken Resistance-Indices der Arteriae uterinae bestimmt.

Bei einer Schwangeren konnte der Schwangerschaftsverlauf und –ausgang nicht

ermittelt werden, so dass die Daten von 196 Schwangerschaften ausgewertet werden.

Der durchschnittliche RI-Wert der A. uterina betrug in der 12. bis 14. Schwangerschafts-

woche 0,70 und fiel durchschnittlich bis zur zweiten Untersuchung in der 22. bis 25.

Schwangerschaftswoche um 23 % auf 0,54 ab.

In keinem Fall ist der RI-Wert von der ersten zur zweiten Messung angestiegen.

Graphisch dargestellt ergeben die Werte der 196 Doppleruntersuchungen der materna-

len Arteriae uterinae links und rechts in der 12. bis 14. und 22. bis 25. Schwanger-

schaftswoche Folgendes:

RI-Wert

Abbildung 44: Überblick über die je 196 Doppler-Untersuchungsergebnisse der maternalen Arteriae

uterinae links und rechts RI in der 12. bis 14. SSW und 22. bis 25. SSW; Reihe 1 = 12. – 14. SSW links;

Reihe 2 = 12. – 14. SSW rechts; Reihe 3 = 22. -25. SSW links, Reihe 4 = 22. – 25. SSW rechts;

= durchschnittlicher RI-Wert beider Aa. uterinae in der 12. – 14. SSW

= durchschnittlicher RI-Wert beider Aa. uterinae in der 22. – 25. SSW

Unter-suchungs-nummer


69

Wie die Abbildung 44 veranschaulicht, nimmt der Strömungswiderstand in den

maternalen Arteriae uterinae von der ersten zur zweiten Untersuchung ab.

In Bezug zu der optischen Analyse der Dopplerspektren ergibt sich Folgendes:

optische

Analyse

12. – 14.

SSW:

RI links

12. – 14.

SSW:

RI rechts

12. – 14.

SSW: ∅∅∅∅ RI

22. – 25.

SSW:

RI links

22. – 25.

SSW:

RI rechts

22. – 25.

SSW: ∅∅∅∅ RI

kein Notch 0,63 0,64 0,64 0,52 0,52 0,52

angedeuteter

Notch

0,70 0,71 0,71 0,61 0,67 0,64

Notch 0,77 0,76 0,77 0,69 0,69 0,69

Tabelle 24: Durchschnittliche Werte (∅) aller 196 Resistance-Indices (RI) der maternalen Arteriae

uterinae je in der 12. bis 14. und 22. bis 25. Schwangerschaftswoche (SSW) in Bezug zu der optischen

Analyse der Doppleruntersuchungen

Wie die Tabelle 24 zeigt, verringert sich der Widerstand besonders bei Frauen, bei

denen kein Notch nachgewiesen wurde. Hier sinkt der Wert des RI von der ersten zur

zweiten Untersuchung auf 81 % des zuerst gemessenen Wertes.

Bei Frauen mit angedeutetem oder voll ausgebildeten Notch sinkt der Widerstand hin-

gegen nur leicht auf 90 % des zuerst gemessenen Wertes.

Schwangere, bei denen ein Notch diagnostiziert wurde, haben auf derselben Seite im

Durchschnitt auch einen höheren Widerstandsindex als Schwangere mit angedeutetem

Notch, bei denen wiederum ein höherer Widerstandsindex gemessen wurde als bei

Frauen ohne Notch.


70

3.6.6 Resistance-Index und Schwangerschaftsverlauf/ -ausgang

Aufgrund der unregelmäßigen Verteilung der RI-Werte kann nicht exakt die 90. Perzen-

tile bestimmt werden. Daher wurden entsprechende Cut-Off-Werte gewählt: Für den

Zeitpunkt der Untersuchung in der 12. bis 14. SSW liegt der Cut-Off des RI-Wertes links

und rechts bei 0,80. Für den RI-Wert in der 22. bis 25. SSW wurde ein beidseitiger Cut-

Off-Wert von 0,65 gewählt.

Bei 16 Frauen wurden in der 12. bis 14. SSW beidseitig Widerstandsindices oberhalb

der Cut-Off-Werte gemessen. In Bezug zu dem Schwangerschaftsverlauf und –ausgang

ergab sich Folgendes:




Summe 23 163 196

Tabelle 25: Screening auf erhöhte RI-Werte in der 12. bis 14. SSW in Bezug zu Frühgeburten (Geburt

vor der 37. SSW)

Aus der Tabelle 25 ergibt sich eine Sensitivität für das RI-Screening in der 12. bis 14.

SSW in Bezug zu Frühgeburten von 13 % und eine Spezifität von 98 %.





Summe 47 149 196

Tabelle 26: Screening auf erhöhte RI-Werte in der 12. bis 14. SSW, krank = auffällige kindliche Werte

bei der Geburt (Geburtsgewicht, APGAR-Score, Nabelschnur-pH-Wert)

Aus der Tabelle 26 errechnet sich eine Sensitivität für das RI-Screening in der 11. bis

14. SSW in Bezug zu auffälligen kindlichen Werten bei der Geburt von 11 % bei einer

Spezifität von 93 %.

Der positive Vorhersagewert liegt bei 31%, der negative Vorhersagewert bei 77 %.


71




Summe 42 154 196

Tabelle 27: Screening auf erhöhte RI in der 12. bis 14. SSW in Bezug zu maternalen Erkrankungen

(vorzeitige Wehen, vorzeitiger Blasensprung, Hypertonie, Ödeme, HELLP-Syndrom, Präeklampsie,

Plazentainsuffizienz)

Aus der Tabelle 27 geht eine Sensitivität für das RI-Screening in der 12. bis 14. SSW in

Bezug zu maternalen Erkrankungen von 0 % bei einer Spezifität von 90 % hervor.


Im Weiteren wurden bei elf Frauen in der 22. bis 25. SSW beidseits Widerstands-

indices oberhalb der Cut-Off-Werte gemessen. In Bezug zu dem Schwangerschafts-

verlauf und –ausgang ergab sich Folgendes:




Summe 23 173 196

Tabelle 28: Screening auf erhöhte RI in der 22. bis 25. SSW in Bezug zu Frühgeburten

(Geburt vor der 37. SSW)

Mit Hilfe der Tabelle 28 erhält man eine Sensitivität für das RI-Screening in der 22. bis

25. SSW in Bezug zu Frühgeburten von 13 % bei einer Spezifität von 95 %.





Summe 47 149 196

Tabelle 29: Screening auf erhöhte RI in der 22. bis 25. SSW, krank = auffällige kindliche Werte bei der


Wie die Tabelle 29 zeigt, ergibt sich eine Sensitivität für das RI-Screening in der 22. bis

25. SSW in Bezug zu auffälligen kindlichen Werten von 9 % bei einer Spezifität von 95

%. Der positive Vorhersagewert liegt bei 36 %, der negative Vorhersagewert bei 77 %.


72




Summe 42 154 196

Tabelle 30: Screening auf erhöhte RI in der 22. bis 25. SSW in Bezug zu maternalen Erkrankungen

(vorzeitige Wehen, vorzeitiger Blasensprung, Hypertonie, Ödeme, HELLP-Syndrom, Präeklampsie,

Plazentainsuffizienz)

Aus der Tabelle 30 ergibt sich eine Sensitivität für das RI-Screening in der 22. bis 25.

SSW in Bezug zu maternalen Erkrankungen von 10 % bei einer Spezifität von 95 %.


Zudem wurden bei zwei Frauen beidseits in der 12. bis 14. und 22. bis 25. SSW RI-

Werte oberhalb der Cut-Off-Werte gemessen:

RI links,

1. U.

RI rechts,

1. U.

RI links,

2. U.

RI rechts,

2. U.

Tragzeit in

SSW

Geburts-

gewicht in

Gramm

APGAR-

Score

Nabel-

schnur-pH-

Wert

0,83 0,97 0, 68 0, 89 40 2655 9/10/10 7,3

0,99 0,81 0,72 0,65 39 3160 9/10/10 7,3

Tabelle 31: Beidseitiger RI oberhalb der Cut-Off-Werte bei der 1. Untersuchung (1. U.) in der 12. bis 14.

SSW und bei der 2. Untersuchung (2. U.) in der 22. bis 25. SSW

Es ergaben sich keine Auffälligkeiten im Schwangerschaftsverlauf.

Wie die Tabelle 31 zeigt, betrug das Geburtsgewicht von einem Kind 2655 Gramm.

Im Weiteren wurde bei 20 Frauen in der 12. bis 14. SSW und in der 22. bis 25. SSW

links oder rechts je ein Widerstandsindex oberhalb der Cut-Off-Werte gemessen.

Wie die Tabelle 32 veranschaulicht, verliefen 65 % der Schwangerschaften mit einem

persistierenden einseitig erhöhten Widerstandsindex bezüglich des Schwangerschafts-

verlaufes und/ oder –ausganges auffällig:


73

RI links, 1. U.

RI rechts, 1. U.

RI links, 2. U.

RI rechts, 2. U.

Geburts- risiken

Tragzeit in SSW

Geburts-gewicht in Gramm

APGAR-Score

NA-pH-Wert

0,83 0,74 0,75 0,61 - 41 4360 9/10/10 7,21 0,90 0,60 0,65 0,55 patholog. CTG 42 3840 3/7/9 7,36 0,82 0,78 0,73 0,54 patholog.

CTG, Ödeme, Bluthochdruck

38 2800 8/9/10 7,12

0,86 0,78 0,71 0,65 - 37 3060 10/10/10 7,32 0,82 0,77 0,66 0,67 - 40 3315 9/10/10 7,24 1,00 0,61 0,67 0,58 patholog. CTG 41 3400 6/8/9 7,04 0,84 0,80 0,69 0,57 - 39 3750 9/10/10 7,33 0,82 0,72 0,82 0,72 Placenta

praevia mit Blutungen

37 3080 9/10/10 7,34

0,87 0,85 0,82 0,64 - 37 2760 7/9/10 7,40 0,87 1,00 0,80 0,59 - 34 1970 9/10/10 7,34 0,80 0,70 0,65 0,50 - 41 3760 9/10/10 7,15 0,91 0,88 0,83 0,58 in 34. SSW

Blutungen, Plazenta

praevia totalis

39 3460

10/10/10 7,38

0,52 0,88 0,60 0,67 - 39 3230 8/10/10 7,21 0,71 0,80 0,61 0,76 - 36 2090 9/10/10 7,36 0,77 0,80 0,58 0,68 - 30 1770 7/8/8 7,20 0,67 0,80 0,49 0,69 vorzeitiger

Blasensprung, Bluthoch-

druck, Ödeme

39

3765 9/10/10 7,31

0,67 0,81 0,67 0,74 - 42 3660 9/10/10 7,29 0,78 0,84 0,64 0,71 - 39 2500 9/10/10 7,36 0,78 0,83 0,78 0,83 - 26 680 6/8/8 - 0,58 0,92 0,58 0,83 Plazenta-

insuffizienz, Bluthoch-

druck, Ödeme

36 2080 5/8/9 -

Tabelle 32: Einseitiger RI in der 12. bis 14. SSW (1. Untersuchung) und in der 22. bis 25. SSW (2. Unter-

suchung) oberhalb der Cut-Off-Werte in Bezug zum Schwangerschaftsverlauf und –ausgang,

• = auffällig, patholog. CTG = pathologisches Cardiotocogramm

Zusammenfassung:

In einem Prozent bestanden beidseits in der 12. bis 14. SSW und in der 22. bis 25.

SSW Widerstandsindices oberhalb der Cut-Off-Werte; diese Schwangerschaften

verliefen unauffällig.

Zudem endeten 65 % der Schwangerschaften, bei denen auf derselben Seite in

der 12. bis 14. SSW und in der 22. bis 25. SSW einseitige Widerstandsindices

oberhalb der Cut-Off-Werte gemessen wurden, regelwidrig.


74

3.6.7 Überblick: Vierfeldertafeln der Screeningverfahren

Screening auf Sensitivität Spezifität Positiver

Vorhersagewert

negativer

Vorhersagewert

Notch und maternale

Erkrankungen; 12.- 14. SSW

23 % 77 % 12 % 88 %

Notch und maternale

Erkrankungen; 22. – 25. SSW

8 % 98 % 33 % 89 %

Notch und Frühgeburten;

12.- 14. SSW

44 % 80 % 22 % 92 %

Notch und Frühgeburten;

22. – 25. SSW

16 % 99 % 67 % 90 %

Notch und auffällige kindliche

Werte; 12.- 14. SSW

36 % 82 % 42 % 78 %

Notch und auffällige kindliche

Werte; 22. – 25. SSW

9 % 99 % 83 % 75 %

RI und maternale

Erkrankungen; 12.- 14. SSW

0 % 90 % 0 % 77 %

RI und maternale

Erkrankungen; 22. – 25. SSW

10 % 95 % 36 % 79 %

RI und Frühgeburten;

12.- 14. SSW

13 % 98 % 19 % 89 %

RI und Frühgeburten;

22. – 25. SSW

13 % 95 % 27 % 89 %

RI und auffällige kindliche

Werte; 12.- 14. SSW

11 % 93 % 31% 77 %

RI und auffällige kindliche

Werte; 22. – 25. SSW

9 % 95 % 36 % 77 %

Tabelle 33: Ergebnisse der Vierfeldertafeln der Screening-Methoden auf pathologischen Schwanger-

schaftsverlauf und –ausgang in der 12. bis 14. SSW und 22. bis 25. SSW im Vergleich; • = beste Rate

Wie die Tabelle 33 zeigt, erzielt das Notch-Screening im Vergleich zum RI-Screening

höhere Raten.

Zudem zeigt das Notch-Screening von der ersten zur zweiten Untersuchung jeweils

eine Abnahme der Sensitivität bei gleichzeitiger Zunahme der Spezifität.

Beim RI-Screening sind der positive und negative Vorhersagewert jeweils von der

ersten zur zweiten Untersuchung angestiegen.


75

4. Diskussion

4.1 Schwangerschaftsverlauf und –ausgang

Bei 744 Schwangerschaften wurden Eintrittswahrscheinlichkeiten für die Geburt eines

Kindes mit Chromosomenstörung ermittelt, die entweder anhand eines sich anschlie-

ßenden invasiven Testes oder des Schwangerschaftsausganges überprüft wurden. Da

die Angaben zum Schwangerschaftsausgang in 98,8 % der Fälle vorhanden sind, ist es

unwahrscheinlich, dass es zu einer falschen Auswertung durch nicht bekannte Fälle von

Kindern mit Chromosomenstörungen gekommen ist.

Das untersuchte, nicht selektionierte Kollektiv entspricht dem deutschen Normalkollektiv

[171]: Der Anteil der Schwangeren ab 35 Jahren ist nur geringfügig um sechs Prozent

erhöht und auch in vielen anderen Punkten stimmt das untersuchte Kollektiv mit dem

Normalkollektiv überein. Somit ist das untersuchte Kollektiv repräsentativ.

Bei den untersuchten Schwangeren dieser Studie wurde im Vergleich zu dem Normal-

kollektiv jedoch deutlich öfter die Diagnose eines Gestationsdiabetes gestellt.

Es ist anzunehmen, dass sich die Anzahl der erkrankten Schwangeren im untersuchten

Kollektiv in der Realität nicht von der Anzahl der erkrankten Schwangeren im Normal-

kollektiv unterscheidet. Es ist wahrscheinlich, dass aufgrund eines intensivierten Scree-

nings auf Gestationsdiabetes wegen eines Forschungsschwerpunktes der Frauenklinik

der Medizinischen Hochschule Hannover mehr erkrankte Schwangere entdeckt wurden.

Zudem traten scheinbar im untersuchten Kollektiv weniger Präeklampsien, Eklampsien,

Blutungen, vorzeitige Wehen und pathologische Cardiotocogramme auf. Eine mögliche

Erklärung hierfür ist das unvollständige Ausfüllen der Fragebögen durch den Gynäko-

logen, die Arzthelferin oder die Mutter. Es ist möglich, dass die Anzahl dieser fünf

Geburtsrisiken höher liegt und somit die Auswertung der Farbdoppler-Sonographie-

Untersuchungen nicht exakt vorgenommen werden konnte.


76

4.2 Screening-Methoden im Vergleich

In dem untersuchten Kollektiv traten folgende Chromosomenstörungen auf:

Chromosomenstörung Risiko durch das

Alters-Screening

Risiko durch

das NT-HGR-

Screening

Risiko durch das

Serummarker-

HGR-Screening

Risiko durch das

kombinierte

Screening

Trisomie 21 1:148 1:585 - -

Trisomie 18 1: 33 1: 2 1: 28 1: 2

Trisomie 18 1: 31 1:202 1:219 1:306

Triploidie 1:990 1: 24 - -

Triplo-X-Syndrom 1:113 1:561 - -

Ullrich-Turner-Syndrom 1:951 1: 18 - -

Tabelle 34: Chromosomenstörungen und Eintrittswahrscheinlichkeiten, • = erhöhtes Risiko

Somit ergeben sich für das Alters-Screening und das kombinierte Alters- und NT-Scree-

ning jeweils Detektionsraten von 66,7 %. Aufgrund einer sehr stark erhöhten Nacken-

falte bei den Feten mit Triploidie und Ullrich-Turner-Syndrom haben sich diese beiden

Frauen gegen das kostenpflichtige Serummarker-Screening entschieden.

Wie diese Studie zeigt, ist es jedoch möglich, dass selbst bei einem Wert von 5,4 mm

für die Dicke der Nackenfalte der Fetus gesund ist. Es ist daher empfehlenswert, dass

der Pränataldiagnostiker diese Möglichkeit im Beratungsgespräch berücksichtigt und

nicht in jedem Fall sofort eine Amniozentese ohne Serummarker-Analyse durchführt.

Zudem wollten zwei Schwangere selbst ein kleines Risiko nicht eingehen und ließen

daher ohne eine Bestimmung der Serummarker den Karyotyp analysieren.

Somit ergaben sich nur von zwei Feten mit Chromosomenstörung Serummarker-Werte

für die Auswertung.

Die durchschnittlichen Mediane des untersuchten Kollektivs liegen um 10 % für PAPP-A

und um 26 % für freies β-hCG höher als die von Nicolaides ermittelten Mediane, die der

angewendeten Software zur Berechnung der Risikowerte zugrunde liegen. Entweder

sind diese Beobachtungen verfälscht durch die geringe Anzahl von 590 untersuchten

Schwangeren, oder das von Nicolaides untersuchte Kollektiv entspricht nicht dem Kol-

lektiv dieser Studie. Eine exakte Risikoberechnung wäre dann nicht möglich.

Das Programm zur Risikoberechnung enthält zudem nicht die in der Literatur empfoh-

lenen Korrekturformeln in Bezug zur Geburtenanzahl, der ethnischen Zugehörigkeit

oder Gewohnheiten wie das Tabakrauchen [6, 30, 72, 115, 137, 140, 141]. Zwar wer-

den Korrekturen für das Körpergewicht der Schwangeren angewendet, doch ihre


77

Körpergröße, die ebenfalls Einfluss auf das Blutvolumen nimmt, wird dabei nicht be-

rücksichtigt. Somit können keine Anpassungen der individuellen Schwangeren an das

Kollektiv erfolgen, so dass sich zum Teil ungenaue Werte für die Risikokalkulationen

ergeben.

Eine weitere denkbare Erklärung für höhere Konzentrationen von fβhCG im untersuch-

ten Kollektiv ist die falsche Lagerung der gefüllten Serummonovetten: Es wäre möglich,

dass das Blut zum Teil für eine gewisse Zeit bei Zimmertemperatur aufbewahrt worden

ist, so dass durch Dissoziation die Menge an fβhCG zugenommen haben könnte.

Lagerström et al. haben darauf hingewiesen, dass auch das fetale Geschlecht einen

Einfluss auf die Serummarker-Konzentrationen nimmt [77]. In der vorliegenden Studie

ergaben sich ebenfalls für fβhCG bei weiblichen Feten um 16 % höhere MoM-Werte im

Vergleich zu den MoM-Werten männlicher Feten. Eine Korrektur der Serummarker

weiblicher Feten ist jedoch nicht möglich, da in der 12. bis 14. SSW das Geschlecht

nicht eindeutig mittels Ultraschall bestimmt werden kann.

Zudem erstaunt es, dass nur bei einem Prozent der Schwangeren dieser Studie beide

Serummarker gleichzeitig auffällig waren und in diesen Fällen jeweils Feten mit unauf-

fälligen Karyotypen vorlagen. Dabei muss jedoch bedacht werden, dass die gemeinsa-

me Benutzung zweier hochgradig miteinander korrelierender Serummarker ineffizient

ist, da einer der Marker ausreichen würde, um das selbe Ergebnis zu erzielen. Daher ist

das Serummarker-Screening der vorliegenden Studie auf PAPP-A und fβhCG, die in

der Kombination laut publizierter Studien [19, 71, 133] eine Detektionsrate von 51 bis

79 % haben, beschränkt. Mit jedem weiteren Marker würde der Variationskoeffizient der

Risikoabschätzung zunehmen und der kumulative Effekt der analytischen Ungenauig-

keit könnte zu einem Detektionsverlust führen [134].

Die in dieser Studie erzielte Detektionsrate beträgt für das Serummarker-Screening

100 %.

Im Gegensatz dazu wurde, wie die Tabelle 34 auf der Seite 76 veranschaulicht, eine

Detektionsrate für das kombinierte Screening von nur 50 % erzielt.

Auf den ersten Blick scheint das Gesamtrisiko von 1:306∗, das eine Kombination der

Risiken 1:31, 1:202 und 1:219 darstellt, widersprüchlich zu sein.

Der Algorithmus zur Erstellung der Risikokalkulation und die ihm zugrunde liegenden

Graphiken für die Wahrscheinlichkeitsverteilung von NT, PAPP-A und fβhCG bei der

Nicolaides-Software sind bisher nicht veröffentlicht worden. Somit ist das Kalkulations-

∗ siehe auf Seite 76 Tabelle 34, Trisomie 18, Zeile 4, Spalte 5


78

ergebnis im Einzelnen nicht plausibel nachvollziehbar. Es ist jedoch anzunehmen, dass

das Hintergrundrisiko einen hohen Stellenwert bei der Berechnung des Gesamtrisikos

einnimmt. Durch das NT- und Serummarker-Screening wurde das hohe Risiko von 1:31

bedingt durch das Alter von 42 Jahren zwar erniedrigt, jedoch reichte eine unauffällige

Nackenfalte von 1,5 Millimetern und Serummarker-Werte von 0,3868 MoM für PAPP-A

und 0,1237 MoM für fβhCG nicht aus, das Risiko durch das kombinierte Alters-Scree-

ning und die NT-Messung auf kleiner 1:300 zu erniedrigen. Somit spiegelt das falsch-

negative Gesamtrisiko von 1:306 das eigentlich falsch-negative Ergebnis der NT-

Messung und des Serummarker-Screenings wider.

Bei dieser Einzelfallbetrachtung wird deutlich, dass eine Veröffentlichung des Algorith-

mus zur Erstellung der Risikokalkulation sehr empfehlenswert ist.

In Bezug auf die Detektionsraten hat das Serummarker-Screening und das kombinier-

te Screening als Ergänzung zu dem Alters-Screening und der NT-Messung also den

Schwangeren dieses Kollektivs nur Nachteile gebracht.

Die publizierten Detektionsraten und Falsch-Positiv-Raten für Trisomie 21 der unter-

schiedlichen Screening-Methoden sind wie folgt:

Screening nach Detektionsrate für Trisomie 21, Studie FPR

Alter max. 30 %, tatsächlich erreichbare 6 -15 %, Wald und Cuckle [160] ca. 25 %-

Alter und NT

(Cut-Off ≥ 3 mm)

86 %, Nicolaides et al. [96]

40 %, Bewley et al. [12]

6 % [96]

5 % [12]

Alter und

Serummarkern

79 %, Brambati et al. [19]

51 %, Spencer et al. [133]

68 %, Krantz et al. [74]

5 % [19]

5 % [133]

5 % [74]

Alter, NT und

Serummarkern

89 %, Brizot et al. [23]

80 %, Wald et al. [161]

85 %, de Graaf et al. [34]

85 %, de Biasio et al. [33]


88 %, Krantz et al. [73]


5 % [23]

5 % [161]

5 % [34]

3 % [33]

5 % [138]

5 % [73]

7 % [139]

Tabelle 35: Detektions- und Falsch-Positiv-Raten (FPR) für Trisomie 21 der Literatur

Wie die Tabelle 35 veranschaulicht, ergibt sich im Vergleich der durchschnittlichen De-

tektionsraten der Screening-Methoden in der Literatur die höchste Detektionsrate für


79

das kombinierte Screening nach Alter, NT und Serummarkern und die höchste FPR für

das Alters-Screening.

In der vorliegenden Studie ist nur ein Fall von Trisomie 21 aufgetreten, daher sind alle

numerischen Chromosomenstörungen des untersuchten Kollektivs für die Auswertung

zusammengefasst worden. Somit ist es nicht möglich, die Detektionsraten der vorlie-

genden Studie mit denen der Literatur direkt zu vergleichen. Wegen der geringen An-

zahl der Chromosomenstörungen ist auch die Sensitivität der Screening-Methoden nicht

vergleichbar.

Es zeigt sich jedoch, dass sich in der Literatur und in der vorliegenden Studie die

höchste FPR für das Alters-Screening ergibt.

Zu den Raten der Spezifität der unterschiedlichen Screening-Methoden ergeben sich

folgende Überlegungen:

Wären alle Feten karyotypisiert worden, für die ein Risiko von größer 1:300 ermittelt

worden ist, wären nur mit dem Serummarker-Screening alle Chromosomenstörungen

entdeckt, aber, statistisch gesehen, ein bis zwei Fehlgeburten induziert worden:

Screening-Methode AZ oder CVS Chromosomenstörungen Risikoerniedrigung bei

Alter 191 4 von 6 entdeckt 544 Schwangeren

Alter, NT-Wert 47 4 von 6 entdeckt 688 Schwangeren

Alter, Serummarker 86 2 von 2 entdeckt 495 Schwangeren

Alter, NT-Wert, Serummarker 16 1 von 2 entdeckt 565 Schwangeren

Tabelle 36: Hypothetischer Vergleich; AZ = Amniozentese, CVS = Chorionzottenbiopsie

Tatsächlich wurden bei den Schwangeren des untersuchten Kollektivs 82 invasive Un-

tersuchungen durchgeführt, wodurch zwei Fehlgeburten induziert worden sind. Die

Gründe für diese invasiven Untersuchungen waren sehr unterschiedlich: Zum einen

wurden durch die einzelnen Screening-Methoden sehr große Risiken ermittelt, so dass

eine Amniozentese zur Klärung durchgeführt wurde. Zum anderen ließen Frauen eine

invasive Untersuchung auch bei sehr kleinen Risiken vornehmen. Glücklicherweise

gehörten die Schwangeren mit falsch-negativen Ergebnissen der Gruppe an, die

anstelle einer Eintrittswahrscheinlichkeit eine exakte Diagnose bevorzugten.

Nur durch diese individuelle Indikationsstellung zur invasiven Pränataldiagnostik ist

es gelungen, vorgeburtlich alle sechs Chromosomenstörungen zu entdecken.


80

Neben der Reduktion der durchzuführenden invasiven Untersuchungen, die mit

einem Fehlgeburtsrisiko von 0,5 bis zwei Prozent behaftet sind [7, 60, 95, 143, 148,

150], haben die Screening-Methoden nach NT-Wert und Serummarkern vor allem zu

einer Erniedrigung des Alters-Risikos geführt und somit zu einer Beruhigung der

Schwangeren beigetragen.

Wie die Tabellen 35 und 36 zeigen, ergeben sich in der Literatur und in der vorliegen-

den Studie durch das kombinierte Screening die höchste und durch das Alters-

Screening die geringste Spezifität.

In Bezug zu dem möglichen Vorliegen einer Chromosomenmutation oder multifaktoriel-

len Fehlbildung lässt sich nur mit der NT-Messung in Bezug auf die Thanatophore

Dysplasie eine Aussage treffen: Entsprechend publizierter Einzelfallstudien [27, 104,

126, 169] ergibt sich auch in der vorliegenden Studie durch starke Erhöhung der Na-

ckenfalte bei normalem Karyotyp ein Hinweis auf das Vorliegen dieser Mutation.


81

4.3 Pränataldiagnostik und Wahrscheinlichkeiten

Pränataldiagnostische Reihenuntersuchungen geraten immer mehr zur Routine, obwohl

gerade hier ein besonderes Konfliktpotential besteht: Ultraschalluntersuchungen sind

schnell veranlasst, so dass sie zum Teil mehr als Beruhigungsmittel statt als gezieltes

Diagnosemittel eingesetzt werden. Für mache Schwangere gerät aus dem Blickfeld,

dass man tatsächlich Auffälligkeiten finden könnte.

Viele Testergebnisse verunsichern zudem, weil nur Eintrittswahrscheinlichkeiten ange-

geben werden können. Selbst wenn exakte Risikowerte benannt werden können, müs-

sen sie einer subjektiven Einschätzung zugänglich gemacht werden. Allgemein ist das

Problem, zahlenmäßig kleine Risiken zu vermitteln, darin begründet, dass man aus der

Alltagserfahrung heraus es nicht gewohnt ist, kleine Risiken zu beziffern. Aus der Sicht

des Arztes bedeutet beispielsweise ein Risiko von 1:356, dass unter 356 ausgetragen-

en Schwangerschaften von 35 ½ -jährigen Müttern sich im Durchschnitt ein Kind mit

einer Chromosomenstörung befindet. Das individuelle Kind aber – und danach fragt die

Schwangere – hat entweder eine Chromosomenstörung, oder es hat sie nicht. Dabei

muss berücksichtigt werden, dass es eine Garantie für ein gesundes Kind niemals ge-

ben kann. Es besteht immer ein Basisrisiko, nur die Höhe ist von Fall zu Fall verschie-

den. Somit ist eine Risikoschwangerschaft eine Schwangerschaft mit erhöhten Risiken

gegenüber den durchschnittlichen Risikowerten der Normalbevölkerung. Das darf je-

doch bei der Schwangeren nicht zu der Annahme führen, dass „nicht-erhöhte“ keine

Risiken wären.

Der Cut-Off der unterschiedlichen Screening-Methoden auf Chromosomenstörungen

wurde in der vorliegenden Studie bei einem Risiko von 1:300 gesetzt. Es ist jedoch in-

dividuell verschieden, von welcher Höhe an eine Wahrscheinlichkeit beginnt, bedrohlich

zu wirken bzw. wo der Schwellenwert ist, unterhalb dessen man sich beruhigt fühlt. Eine

objektive allgemeingültige Risikogrenze besteht daher nicht. Dieses ist eine mögliche

Erklärung dafür, dass sieben Prozent der Schwangeren bei einem Risiko von kleiner

1:300 (bei einer Schwangeren davon wurde sogar ein Risiko von nur 1:8618 ermittelt)

eine invasive Pränataldiagnostik in Anspruch genommen haben und zwei Prozent der

Schwangeren eine Amniozentese oder Chorionzottenbiopsie ablehnten, obwohl ein Ri-

siko von größer 1:300 (bei einer Schwangeren davon sogar ein Risiko von 1:10) ermit-

telt wurde.

Eine 35-jährige Schwangere muss mit einem Risikozuwachs von 0,3 Prozent gegen-

über einer 25-jährigen rechnen. Gegenüber einer 34-jährigen besteht ein Risikozu-


82

wachs von 0,1 %. Bei dieser Betrachtung wird klar, dass aus der Sicht der individuellen

Frau eine Untergrenze zur Pränataldiagnostik aus Altersgründen keinen Sinn macht. Da

das Risiko niemals gleich null ist, ist eine Pränataldiagnostik auch niemals medizinisch

unnötig. Auch in der vorliegenden Studie zeigt sich, dass ein Drittel der Feten mit Chro-

mosomenstörungen bei Schwangeren unter 35 Jahren diagnostiziert wurden.

Ergeben die Screening-Methoden erhöhte Risiken, wird der Schwangeren die Möglich-

keit einer invasiven Diagnostik angeboten. Alle invasiven pränataldiagnostischen Test-

verfahren sind jedoch mit Eingriffsrisiken zwischen 0,5 und zwei Prozent behaftet [7, 60,

95, 143, 148, 150]. Somit zwingt die Situation zum Abwägen des Eingriffsrisikos gegen

das Risiko für das Auftreten einer bestimmten Störung. Während es in der Medizin an-

sonsten darum geht, die Chancen und Risiken einer Behandlung innerhalb des Verlaufs

einer Krankheit bei einer bestimmten Einzelperson zu bedenken, muss hier der Nutzen,

diagnostisch Aufschluss über den Gesundheitsstand eines erwarteten Kindes zu

erhalten, gegen das Risiko abgewogen werden, es ganz zu verlieren.

In der vorliegenden Studie wurde in der Gruppe der über 35-jährigen Schwangeren im

Vergleich zum deutschen Normalkollektiv die Anzahl der durchgeführten Amniozente-

sen um etwa die Hälfte reduziert. In der Gruppe der unter 30-jährigen der vorliegenden

Studie wurde die Anzahl der durchgeführten AZ hingegen verdreifacht. Dieses lässt sich

mit der Verbesserung der Screening-Methoden begründen: Den Schwangeren wurden

weitere Entscheidungshilfen durch den NT-Wert und die Serummarker gegeben, so

dass eine AZ nicht generell bei allen Schwangeren über 35 Jahren aufgrund des Alters

erfolgte (man bedenke die ermittelte FPR von 97 %) bzw. nicht erfolgte bei den unter

30-jährigen. Das Ersttrimester-Screening hat somit zu einem individuelleren Umgang

mit der invasiven Pränataldiagnostik geführt und die Anzahl der Amniozentesen insge-

samt deutlich um etwa die Hälfte reduziert.

Wichtig ist jedoch der Hinweis im Beratungsgespräch, dass bei Frauen ab 35 Jahren,

bei denen sich durch das Ersttrimester-Screening ein Risiko von kleiner 1:300 für eine

Trisomie 21 ergeben hat, weiterhin ein erhöhtes Risiko für andere, seltenere Chromo-

somenaberrationen besteht [52, 57].

Der medizinisch-wissenschaftliche Fortschritt und eine veränderte Einstellung zur Ent-

scheidungsautonomie der schwangeren Frau führen so zu einem Bewusstseinswandel

bezüglich der Indikationsstellung der Pränataldiagnostik.

Es stellt sich die Frage, ob dieser Bewusstseinswandel in die Praxis umgesetzt werden

kann bzw. vom Gesundheitssystem ausreichende Ressourcen zur Bewältigung dieser

Aufgaben bereitgestellt werden können:


83

Die Kosten in Höhe von 163,81 €∗ (privat versichert) bzw. 91,75 €∗ (gesetzlich versi-

chert) für das Ersttrimester-Screening wurden den Schwangeren der vorliegenden Stu-

die privat in Rechnung gestellt. Die Kosten für eine Amniozentese (770,48 €∗, privat ver-

sichert) bei Frauen ab 35 Jahren werden hingegen von der Krankenkasse übernom-

men.

Zur besseren Übersicht basieren folgende Überlegungen auf der Annahme, alle 744

Schwangeren der vorliegenden Studie wären privat versichert und die Anzahl der Chro-

mosomenstörungen sowie die Raten der Screening-Methoden verhielten sich in Über-

einstimmung mit der Literatur:

Hätten alle Schwangeren ab 35 Jahren dieser Studie eine AZ durchführen lassen, wä-

ren Kosten in Höhe von etwa 150.250 € enstanden

Hätten alle 744 Schwangeren hingegen am Ersttrimester-Screening mit Serummarker-

Analyse teilgenommen, wären Kosten in Höhe von etwa 122.000 € entstanden. Eine

ergänzende AZ im Einzelfall aufgrund eines Risikos von größer 1:300 hätte zusätzliche

Kosten von etwa 15.500 € verursacht. Daraus ergibt sich, dass das Ersttrimester-Scree-

ning mit Serummarker-Analyse gegenüber der Altersindikation bereits bei diesem klei-

nen Kollektiv 12.750 € eingespart hätte. Zudem werden, statistisch gesehen, durch die

Altersindikation 70 % [160] und durch das Ersttrimester-Screening nur 10 % [97] der

Feten mit Chromosomenstörungen übersehen. So sind auch die Behandlungskosten

der lebend geborenen Kinder mit pränatal unerkannten Chromosomenstörungen durch

das Ersttrimester-Screening viel geringer als bei alleiniger Verwendung der

Altersindikation.

Wie Cusick et al. [32] 2003 an einem hypothetischen Model zeigen konnten, ist das

Ersttrimester-Screening in Kombination mit der Serummarker-Analyse außerdem finan-

ziell effektiver als das Zweittrimester-Screening.

Wie diese theoretischen Überlegungen zeigen, müsste das Ersttrimester-Screening für

alle Schwangeren, das im hier diskutierten Sinn indiziert ist, finanziell vom Gesundheits-

system ermöglicht werden können.

Aufgrund der exakteren Definition der Risikogruppen für das Vorliegen numerischer

Chromosomenstörungen, was eine Reduzierung der Fruchtwasserpunktionen und somit

eine Senkung der Rate induzierter Fehlgeburten zur Folge hat, ist anstelle der bisher

gängigen Suchstrategien, insbesondere der Altersindikation, die Kombination von NT-

und Serummarker-Messung sehr zu empfehlen.

∗ Stand: März 2003, Medizinische Hochschule Hannover


84

4.4 Farbdoppler-Sonographie-Untersuchungen im Vergleich

Die abnorme uteroplazentare Zirkulation, die typischerweise durch eine Persistenz der

Notches und hohe Widerstandsindices gekennzeichnet ist [8, 38, 49, 124, 152, 156,

165], wurde in der vorliegenden Studie in Abhängigkeit vom Schwangerschaftsverlauf

und –ausgang betrachtet.

84 % der Notches haben sich von der ersten zur zweiten Untersuchung zurückgebildet.

Wie es nach publizierten Studien zu erwarten war [14, 38, 44], endeten die Schwanger-

schaften mit persistierendem beidseitigen Notch regelwidrig.

Auffällig ist, dass nur in weniger als drei Prozent aller Schwangerschaften ein beidsei-

tiger Notch bei der zweiten Untersuchung diagnostiziert wurde, was zu einer geringen

Sensitivität von acht Prozent bei einem negativen Vorhersagewert von 67 % führte. Im

Vergleich mit der ersten Untersuchung (Sensitivität 32 %, Spezifität 82 %, positiver Vor-

hersagewert 46 %, negativer Vorhersagewert 71 %), ergibt sich Folgendes in Überein-

stimmung mit der Literatur:

Je später das Notch-Screening erfolgt, desto sicherer kann eine Schwangerschaftskom-

plikation vorhergesagt werden. Auch wird durch ein späteres Screening die Anzahl der

falsch-positiven Befunde reduziert, weil zu einem früheren Zeitpunkt noch häufiger ein

Notch als Ausdruck der noch nicht abgeschlossenen Plazentation zu finden ist [144].

Jedoch werden dieser hohe Vorhersagewert und die hohe Spezifität nur erreicht bei

gleichzeitiger Abnahme der Sensitivität und somit ist der Nutzen des Screenings bei

einer Sensitivität von acht Prozent gering.

Unter Einbeziehung einseitiger Notches ergibt sich für das Screening in der 22. bis 25.

SSW eine Sensitivität von 15 % bei einer Spezifität von 95 %.

Bezieht man auch noch die angedeuteten Notches mit ein, erhält man eine Sensitivität

von 26 % bei einer Spezifität von 87 %. Diese Raten entsprechen in etwa den Raten

des Beidseitigen-Notch-Screenings in der 12. bis 14. SSW.

Somit ergibt sich folgender Vorschlag für die Durchführung der Dopplersonographie im

Hinblick auf die Voraussage von Schwangerschaftskomplikationen:


85

Untersuchung beider Aa. uterinae in der 12. bis 14. SSW:

kein angedeuteter/ einseitiger Notch beidseitiger Notch: therapeutische

Notch Intervention mittels Acetylsalicylsäure (ASS)

auf Wunsch der Schwangeren (Risiko von 1:2)

Untersuchung beider Aa. uterinae in der 22. bis 25. SSW:

kein Notch angedeuteter/ einseitiger Notch: beidseitiger Notch:

Intervention mittels ASS auf Hochrisikoschwanger-

Wunsch der Schwangeren schaft; sofortige Intervention

(Risiko von 1:2,5) mittels ASS, intensivierte

Überwachung

weitere Untersuchungen im zweiten und dritten Trimenon

Abbildung 45: Konzept zur Durchführung der Dopplersonographie im Hinblick auf die Prädiktion von

Schwangerschaftskomplikationen

Hätte man also nach der ersten Untersuchung der Aa. uterinae jeder Schwangeren mit

beidseitigem Notch ASS verodnet, hätte man 46 % der auffälligen Schwangerschaften

beeinflusst. Inwieweit diese therapeutische Intervention den Schwangerschaftsverlauf

positiv verändert hätte, kann nur gemutmaßt werden.

Daher sei an dieser Stelle betont, dass weitergehende Untersuchungen an größeren

Patientenkollektiven nötig sind, um diese ersten Ergebnisse und das daraus

resultierende Konzept zur Durchführung der Dopplersonographie zu bestätigen.

Im Weiteren ist zu berücksichtigen, dass durch Doppleruntersuchungen im ersten Tri-

menon niemals alle Schwangerschaften mit einem pathologischen Verlauf und/ oder

Ausgang entdeckt werden können:

Zum einen sind die Prädiktionswerte abhängig vom Ausmaß der Symptomatik des

Krankheitsbildes. Somit ist in der Phase der Kompensation maternaler Erkrankungen

des hypertensiven Formenkreises meist noch kein Hinweiszeichen im Dopplersono-

gramm der A. uterina zu erkennen. Analog zur Literatur [144], fehlte in der vorliegenden

Studie ein dopplersonographischer Prädiktor für das Auftreten des HELLP-Syndroms.

Ein Notch-Screening auf SIH scheint nach den Ergebnissen der vorliegenden Studie im

ersten Trimenon somit nicht sinnvoll zu sein. Zum anderen sind der Doppler-


86

sonographie Grenzen gesetzt im Hinblick auf einen pathologischen Schwanger-

schaftsausgang, da die abnorme Plazentation nicht die alleinige Ursache von

Frühgeburten oder auffälligen kindlichen Werten bei der Geburt ist.

Neben der optischen Analyse des Dopplersonogramms wurde als weiteres Analyse-

kriterium der Resistance-Index, der oft in Kombination mit einem Notch vorliegt, heran-

gezogen. Während das Vorhandensein des Notches manchmal „angedeutet“ ist und

somit über das Vorhandensein oder Fehlen in diesen Fällen keine eindeutige Aussage

zu treffen ist, kann der RI immer exakt bestimmt werden. Somit könnte der RI dem

Notch als Analysekriterium überlegen sein.

Bei der Betrachtung der Mittelwerte des Resistance-Index zeigt sich in der vorliegenden

Studie ein Abfall der Werte mit fortschreitender Gestationsdauer von 0,70 in der 12. bis

14. SSW auf 0,54 in der 22. bis 25. SSW. Diese Ergebnisse decken sich mit den Ergeb-

nissen publizierter Studien: Wirtz ermittelte für den RI der A. uterina Werte von 0,92 in

der 4. bis 6. SSW und einen linearen Abfall auf 0,55 in der 22. bis 24. SSW [167]. Auch

die Ergebnisse weiterer Autoren stimmen, bis auf die errechneten Mittelwerte für den RI

von Den Ouden et al. mit den in dieser Studie vorgestellten Werten überein [35, 61, 63,

64, 76, 91, 124, 142]. Mittels transabdominalem Continous-Wave-Doppler ermittelte

Den Oulden [35] an 77 Schwangeren zwischen der 8. und 13. SSW deutlich niedrigere

Werte als die anderen Autoren. Dieses liegt möglicherweise an den Kenntnissen und

Fähigkeiten der Untersucher, den unterschiedlichen Untersuchungsgeräten, oder aber

auch an der geringen Anzahl der Schwangeren [88].

Erhöhte Resistance-Indices weisen auf Widerstandserhöhungen des uteroplazentaren

Kreislaufes hin. Die pathologische uteroplazentare Durchblutung, die einer gestörten

fetalen Hämodynamik vorausgeht, ist ein wesentlicher ätiologischer Faktor einer man-

gelhaften fetalen Entwicklung [3, 167]. Somit müsste der Resistance-Index der A. uteri-

na eine Vorhersagekraft für das Auftreten einer pathologischen Geburt besitzen.

Bewley et al. [11] untersuchten bei 925 Schwangeren jeweils die Aa. uterinae und die

Arkadenarterien links- und rechtsseitig des Uterus. Für die Kombination aus intrauteri-

nem Fruchttod, Präeklampsie, vorzeitiger Plazentalösung und Asphyxie ergab sich je-

doch nur eine Sensitivität von 13 % bei einer Spezifität von 97 %.

Auch in der vorliegenden Studie ergaben sich für Schwangerschaften, in deren Verlauf

eine SIH, eine Frühgeburt oder pathologische fetale Werte bei der Geburt auftraten, nur

geringe Sensitivitäten von 0 bis 13 % bei Spezifitäten zwischen 90 und 98 %.


87

Bewley ermittelte, dass eine bessere Sensitivität nur auf Kosten der Spezifität erreicht

werden könnte. So würden bei einer Sensitivität von 50 % für Frauen mit Schwanger-

schaftskomplikationen mehr als ein Viertel einer untersuchten Population fälschlicher-

weise als komplikationsverdächtig eingestuft. Um eine aussagekräftige Spezifität zu

erreichen, halten sich die in der vorliegenden Studie verwendeten Cut-Off-Werte an die

empfohlenen 90. Perzentilen.

Auch in der Studie von Newnham et al. [93] war eine Vorhersage fetaler Gefahrenzu-

stände bei Sensitivitäten zwischen 8 und 25 % nicht erfolgreich möglich. Die Untersu-

chung der A. uterina ergab für die 24. SSW mit 24 % jedoch eine deutlich bessere Sen-

sitivität im Vergleich zur 18. SSW mit 10 %. Der Untersuchungspunkt scheint somit eine

entscheidende Rolle zu spielen. In der vorliegenden Studie ergaben sich höhere Raten

der positiven und negativen Vorhersagekraft bei der zweiten Untersuchung in der 22.

bis 25. SSW im Vergleich zu der ersten Untersuchung in der 12. bis 14. SSW, jedoch

nicht der Sensitivität und Spezifität. Eine mögliche Erklärung hierfür ist, dass der

APGAR-Score und der Nabelschnur-pH-Wert nur in geringem Maße durch die utero-

plazentare Gefäßversorgung bedingt sind. Es ist wahrscheinlich, dass die beiden Werte

vor allem durch die Dauer der Geburt, den Geburtsmodus oder Nabelschnurkomplika-

tionen beeinflusst werden und so aufgrund unauffälliger Blutströmungsverhältnisse dem

dopplersonographischen Nachweis im Schwangerschaftsverlauf entgehen. Weitere

Schwierigkeiten, pathologisch endende Schwangerschaften schon frühzeitig mittels

Doppler-Sonographie nachzuweisen, ergeben sich zudem durch die unterschiedlichen

Ursachen einer Asphyxie und Plazentainsuffizienz: Eine akute Plazentainsuffizienz

durch Nabelschnurkomplikationen, Plazenta-praevia-Blutung, hyperaktive Wehen und

ähnliches entgehen wegen unauffälliger Blutstromverhältnisse in der Frühschwanger-

schaft dem dopplersonographischen Nachweis. Eine chronische Plazentainsuffizienz,

die über eine Verminderung der nutritiven Leistung zur dystrophen Fetalentwicklung

führt, ist solange dopplersonographisch unauffällig, wie die plazentare Reservekapazität

ausreicht. Erst in der Phase der Dekompensation, die laut Fox [45] bei Verlust von mehr

als einem Drittel des plazentaren Parenchyms auftritt, kommt es zu einer Alteration des

uterofetoplazentaren Blutstromes und somit auch der abgeleiteten pathologischen Dop-

pler-Flussspektren. Die Gefahr der Entwicklung einer kompletten Plazentainsuffizienz

mit fetaler Asphyxie ist dann hoch.

Nach den vorliegenden Ergebnissen ist das RI-Screening der A. uterina im Weiteren

nicht in der Lage, eine Frühgeburt genau vorauszusagen. Der positive Vorhersagewert

steigt zwar deutlich von der 12. bis 14. SSW bis zur 22. bis 25. SSW um 42 % an, ist


88

jedoch mit 27 % bei einer Sensitivität von 13 % als zu gering für eine effektive Scree-

ning-Methode einzustufen. In der Literatur weisen auch Jörn et al. auf die geringe Zu-

verlässigkeit von Doppler-Untersuchungen hinsichtlich einer Frühgeburt hin [62].

Im Weiteren eignet sich ein RI-Wert, der bei einer Messung oberhalb des gewählten

Cut-Offs liegt, nicht, um maternale Erkrankungen des hypertensiven Formenkreises vor-

herzusagen. Eine mögliche Erklärung ist auch hier in der großen plazentaren Reserve-

kapazität und kompensatorischen Mechanismen zu sehen [59].

Bei zwei Schwangeren der vorliegenden Studie wurden beidseits des Uterus und bei 20

Schwangeren auf einer Seite bei der ersten und zweiten Messung RI-Werte oberhalb

der Cut-Off-Werte gemessen. 65 % dieser Schwangerschaften verliefen auffällig in Be-

zug zum Schwangerschaftsverlauf, zur Schwangerschaftsdauer, dem kindlichen Ge-

burtsgewicht, dem APGAR-Score und/ oder Nabelschnur-pH-Wert.

Somit ergibt sich für das RI-Screening im Hinblick auf eine Prognose für regelwidrige

Schwangerschaften, dass es sinnvoll ist, bereits in der 12. bis 14. SSW und 22. bis 25.

SSW beidseits den Resistance-Index der A. uterina zu bestimmen, um die Entwicklung

des Gefäßwiderstandes zu dokumentieren. Nur wenn sich auf derselben Seite zweimal

RI-Werte oberhalb des Cut-Offs ergeben, ist die Schwangerschaft als Risikoschwanger-

schaft einzustufen.

Im Vergleich mit der optischen Analyse des Dopplersonogramms resultiert aus den

Raten der Sensitivität und Spezifität, dass der Notch, sofern sein Vorhandensein oder

Fehlen eindeutig zu beurteilen ist, dem Resistance-Index als Prädiktor für Schwanger-

schaftskomplikationen überlegen ist.


89

5. Zusammenfassung

Einleitung

Jede Schwangere hat ein individuelles Risiko, ein Kind mit einer Chromosomenstörung

zu bekommen [123]. Zur Berechnung der Eintrittswahrscheinlichkeit einer Trisomie 21

werden verschiedene nicht-invasive Methoden angewendet:

Mit der Altersindikation können maximal 35 % aller Schwangerschaften erkannt wer-

den [160], und der Triple-Test weist eine sehr hohe Falsch-Positive-Rate (FPR) auf

[37]. Der kostenpflichtige „combined test“, der die sonographische Messung der

Nackenfalte (Detektionsrate von 77 % [129, 151]) mit der Analyse von fββββhCG und

PAPP-A (Detektionsrate von 51,3 % bis 78,9 % [19, 162]) koppelt, erreicht eine Detek-

tionsrate von 80 bis 89 % [23, 33, 34, 103, 161].

Mit der vorliegenden Studie soll untersucht werden, ob die publizierten Detektionsraten

bestätigt werden können, ob das klinische Gewicht des Ersttrimester-Screenings ge-

rechtfertigt ist und wie das Testergebnis von den Schwangeren angenommen wird.

Jede Schwangere hat zudem ein Risiko von 1:10, eine Hypertensive Schwanger-

schaftserkrankung zu bekommen [144].

Eine pathologische Plazentation, die zu Hypertonie führt, in deren Folge es zur Wachs-

tumsretardierung des Kindes, zur vorzeitigen Plazentalösung und Gerinnungsstörungen

kommen kann, zeigt sich durch eine Persistenz der Notches und hohe Resistance-

Indices. Ab welchem Zeitpunkt das Notching als pathologisch anzusehen ist, steht

noch nicht exakt fest [90].

Mit der vorliegenden Studie soll überprüft werden, ob bereits durch eine sonographi-

sche Farbdoppler-Sonographie-Untersuchung der maternalen Arteriae (Aa.) uterinae

im ersten Trimenon bei asymptomatischen Schwangeren eine Risikoabschätzung in

Hinblick auf das Auftreten einer Hypertensiven Schwangerschaftserkrankung und eines

pathologischen Schwangerschaftsausganges möglich ist.

Material und Methoden

In der Zeit vom 2. Mai 2000 bis 27. März 2002 haben in der Frauenklinik der MHH vier

von der FMF zertifizierte Gynäkologen bei einem nicht-selektionierten Kollektiv aus 744

Frauen mit Einlingsschwangerschaften in der 11+0 bis 13+6 SSW transabdominale oder


90

transvaginale Messungen der fetalen Nackenfalte mit den Doppler-Ultraschall-Geräten

Ecoscan Hitachi EUB 6000, Ecoscan Hitachi EUB 525, Sonoace SA 9900 von Medison,

HDI 3000 von Phillips und Kranzbühler Logic 700 nach den Richtlinien der FMF-London

durchgeführt.

In der Zeit vom 28. März 2001 bis 27. März 2002 wurden zudem bei 221 Schwangeren

in den SSW 12 bis 14 und 22 bis 25 jeweils die beiden maternalen Aa. uterinae je ein-

mal transabdominal oder –vaginal untersucht. Die Blutflussspektren wurden qualitativ

mittels Resistance-Index (RI) und optisch mit der Beurteilung des Vorhandenseins

oder Fehlens eines Notches ausgewertet und in Bezug zu dem Schwangerschafts-

verlauf und –ausgang gesetzt.

Im selben Zeitraum wurden bei 590 Schwangeren in den SSW 12 bis 14 die Konzentra-

tionen von PAPP-A und freiem ββββ-hCG aus dem maternalen Blut mit dem Autoanalyser

Kryptor der Firma Brahms in einem von der FMF London akkreditierten Labor bestimmt.

Mit Hilfe des Computerprogramms PIA – Fetal Database der Firma ViewPoint wurde

das individuelle Risiko der Schwangeren, ein Kind mit einer Chromosomenstörung zu

bekommen, auf der Grundlage der ermittelten Werte maternales Alter und Gewicht,

Gestationsalter, fetale Scheitel-Steiss-Länge, NT, PAPP-A und fββββhCG errechnet und

im weiteren Schwangerschaftsverlauf entweder durch eine invasive Diagnostik oder

durch Angaben im angeforderten Entbindungsbericht überprüft.

Ergebnisse

Das Alters-Screening erreichte mit 25 % die höchste FPR. Das kombinierte Scree-

ning nach Serummarkern und Alter erzielte mit 100 % die höchste Sensitivität. Für

PAPP-A ergab sich ein durchschnittlicher MoM-Wert von 1,10 (1,15 für weibliche, 1,06

für männliche Feten). Für fβhCG wurde ein durchschnittlicher MoM-Wert von 1,26 (1,36

für weibliche Feten, 1,17 für männliche Feten) errechnet. Das kombinierte Screening

nach Alter, NT-Wert und Serummarkern erreichte die höchste Spezifität mit 97 % und

die geringste Sensitivität mit 50 %. Das kombinierte Screening nach NT-Wert und

Alter erzielte mit 66,7 % die gleiche Sensitivität wie das Alters-Screening bei geringerer

FPR als das kombinierte Screening nach Serummarkern und Alter. Der Median der Na-

ckenfalte wurde bei 1,5 mm ermittelt.

Der Cut-Off für die vier Screening-Methoden wurde bei einem Risiko von 1:300 gesetzt.


91

Das Screening auf Chromosomenmutationen oder Fehlbildungen ergab, dass bei

Vorliegen einer Thanatophoren Dysplasie die Dicke der Nackenfalte bei normalem

Karyotyp stark erhöht ist.

Im Anschluss an die nicht-invasiven Screening-Methoden wurden aufgrund erhöhter

Risiken oder auf Wunsch der Schwangeren bei 11 % der Feten eine Amniozentese

oder Chorionzottenbiopsie (im Verhältnis von etwa 3:1) durchgeführt, wobei in 8 %

der Untersuchungen ein auffälliger Karyotyp entdeckt wurde.

Bei der Analyse der Doppleruntersuchungen der Aa. uterinae ergab sich, dass sich

84 % der Notches von der ersten zur zweiten Untersuchung zurückgebildet haben und

sich nach der 14. SSW kein neuer Notch entwickelt hat.

In 23 % wurde in der 12. bis 14. SSW ein beidseitiger Notch diagnostiziert; die Hälfte

dieser Schwangerschaften (SS) endete regelwidrig. In 3% wurde in der 22. bis 25. SSW

ein beidseitiger Notch ermittelt; alle SS endeten auffällig. Zudem ergab sich in 15 % ein

einseitiger oder angedeuteter Notch; 40 % dieser SS endeten regelwidrig.

Ein Notch lag oft in Kombination mit einem hohen Resistance-Index vor. Der durch-

schnittliche RI-Wert der ersten Messung von 0,70 fiel zur zweiten Messung um 23 %

auf 0,54 ab. Der Cut-Off für den RI-Wert in der 12. bis 14. SSW wurde bei 0,80 und in

der 22. bis 25. SSW bei 0,65 gesetzt. Von den SS, bei denen im Verlauf auf derselben

Seite zweimal RI-Werte oberhalb des Cut-Offs diagnostiziert wurden, endeten 65 %

regelwidrig.

Diskussion

In Übereinstimmung mit der Literatur [12, 19, 23, 33, 34, 73, 74, 96, 133, 138, 139, 160,

161] zeigt die vorliegende Studie, dass das Ersttrimester-Screening im Vergleich mit der

Altersindikation eine exaktere Definition der Risikogruppen für das Vorliegen numeri-

scher Chromosomenstörungen ermöglicht, womit das klinische Gewicht der Untersu-

chung gerechtfertigt ist. Es ist daher empfehlenswert, dass alle Schwangeren ohne

Altersbeschränkung daran teilnehmen können. Der Schwangeren muss jedoch deutlich

gemacht werden, dass es sich bei dem Ersttrimester-Screening im Gegensatz zu dem

invasiven Screening nicht um eine Diagnosestellung handelt, sondern um die Ermittlung

von Eintrittswahrscheinlichkeiten. Somit sollte auch der invasive Eingriff auf Wunsch der

Schwangeren nicht verweigert werden.


92

Die Anzahl der AZ in Bezug zum dem Alter der Schwangeren hat sich aufgrund der

exakteren Definition der Risikogruppen deutlich verändert: Bei den über 35-jährigen ist

die Anzahl der Fruchtwasseruntersuchungen gesenkt worden; bei den unter 30-jährigen

stiegt die Anzahl hingegen an. Insgesamt wurde die Anzahl der AZ gegenüber der er-

warteten Anzahl [171] um etwa die Hälfte gesenkt, was neben einer Senkung der Rate

induzierter Fehlgeburten auch zu einer Kostenersparnis geführt hat.

Um die ermittelten Eintrittswahrscheinlichkeiten im Einzelnen nachvollziehen zu kön-

nen, sollte ein Programm zur Risikokalkulation benutzt werden, bei dem der zugrunde

liegende Algorithmus bekannt ist. Auch sollten die Mediane, auf denen die Risikokalku-

lation basiert, den Medianen des untersuchten Kollektivs entsprechen.

Korrekturformeln, um die individuelle Schwangere richtig im Verhältnis zu den anderen

Schwangeren einzuordnen, sind daher empfehlenswert [6, 10, 31, 72, 137, 141].

In Bezug zu den Doppler-Untersuchungen ergibt sich, dass es sinnvoll ist, beidseits den

Resistance-Index der A. uterina in der 12. bis 14. SSW und 22. bis 25. SSW zu doku-

mentieren. Ergibt sich in der 12. bis 14. SSW ein beidseitiger Notch und in der 22. bis

25. SSW ein einseitiger oder angedeuteter Notch, besteht ein erhöhtes Risiko für einen

pathologischen Schwangerschaftsausgang und –verlauf, und die Einnahme von ASS

sollte mit der Schwangeren diskutiert werden. Wird bei der zweiten Untersuchung ein

beidseitiger Notch diagnostiziert, ist die therapeutische Intervention aufgrund eines

deutlich erhöhten Risikos dringend empfohlen.

Der Notch ist dem Resistance-Index als Analysekriterium wegen höherer Raten der

Sensitivität und Spezifität überlegen.

Aufgrund der geringen Anzahl der Feten mit Chromosomenstörungen und

Schwangeren mit hypertensiven Erkrankungen sind die hier ermittelten Detek-

tionsraten und Spezifitäten der einzelnen Screening-Methoden nicht repräsentativ

und können somit nicht direkt mit den publizierten Detektionsraten verglichen

werden. Die Studie zeigt jedoch die einzelnen Vor- und Nachteile auf.

Weitergehende Untersuchungen an größeren Patientenkollektiven sind nötig,

um diese ersten Ergebnisse und Empfehlungen zu bestätigen.


93

6. Abkürzungsverzeichnis

A. Arteria

Aa. Arteriae

Abb. Abbildung

AG Arbeitsgemeinschaft

al. alii

APGAR Atmung, Puls, Grundtonus, Aussehen, Reflexe

ASS Acetylsalicylsäure

AZ Amniozentese

B brightness; Helligkeit

bzw. beziehungsweise

ca. circa

CFTR Cystic-Fibrosis-Transmembrane-Conductance-Regulator-Protein

cm2 Quadratzentimeter

CTG Cardiotocogramm

CVS Chorionic Villus Sampling; Chorionzottenbiopsie

Dr. med. Doktor der Medizin

fββββhCG freie Beta-Untereinheit des humanen Chorion-Gonadotropins

FGFR3 Fibroblasten-Wachstums-Faktor-Rezeptor-3-Gen

FMF Fetal Medicine Foundation

FPR Falsch-Positive-Rate

GmbH Gesellschaft mit beschränkter Haftung

hCG Humanes Choriongonadotropin

HELLP hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet counts;

Hämolyse, erhöhte Leberenzyme, erniedrigte Thrombozytenzahl

HLA Humanes Leukozyten-Antigen

IGFBP insulin-like growth factors binding proteins

inc. incorporated

J Joule

J. Jahre, n

kDa Kilo Dalton

l links

mW Milliwatt

MHH Medizinische Hochschule Hannover

MHz Megahertz

min. Minute, n

ml Milliliter

mm Millimeter, n

MoM multiples of the median; Vielfaches des Medians


94

NA Nabelschnur

NT nuchal translucency; Nackentransparenz, Nackenfalte

PAPP-A Schwangerschafts-assoziiertes Plasma-Protein A

patholog. pathologisches

PE Präeklampsie

PRF Pulsrepetitionsfrequenz

Prof. Professor

proMBP proform of major basic protein; Vorform des Myelin-basischen-Proteins

r rechts

RI Resistance-Index, Resistance-Indices

ROI region of interest

rpm Runden pro Minute

s Sekunde

SIH Schwangerschaftsinduzierte Hypertonie

SS Schwangerschaften

SSW Schwangerschaftswoche, n

Tr. 18 Trisomie 18

TRACE Time Resolved Amplified Cryptate Emmission

U. Untersuchung

x -mal

+ und

- bis

: zu

/ beziehungsweise; geteilt durch

∅∅∅∅ durchschnittlicher

≥ größer als, gleich

> größer als

< kleiner als


95

7. Abbildungs- und Formelverzeichnis

Nr. Beschreibung Seite

1 Alter der Schwangeren 14

2 Alter der Schwangeren im Vergleich 15

3 Fetus mit einer Nackenfalte von 1,7 mm∗ 17

4 Nackenfalte∗ 18

5 Schematische Darstellung (erstellt mit CorelDRAW 10) 18

6 Zusammenhang zwischen der Falsch-Negativ-Rate, dem Cut-Off und der FPR♦ 23

7 HGR♦ 24

8 fβhCG♦ 25

9 PAPP-A♦ 25

10 Darstellung der A. uterina∗ 30

11 Methode (erstellt mit Adobe PhotoDeluxe Business Edition 1.0 nach einer Abbildung aus

dem Buch „Sohn C, Vetter K, Voigt H-J. Kursbuch Dopplersonographie in Gynäkologie und

Geburtshilfe, Nach den Richtlinien der KBV und der Arbeitsgemeinschaft für Dopplersono-

graphie und maternofetale Medizin; Stuttgart, New York: Georg Thieme Verlag; 1999.“)

30

12 Dopplersonogramm einer A. uterina, Normalbefund∗ 31

13 Uterines Doppler-Strömungsprofil, Schema 32

14 Darstellung der A. uterina im Farb- und Spektraldoppler, Notch∗ 33

15 Verkleinerte Version des Fragebogens 35

16 Rücklauf aller Fragebögen, Rücklauf der Fragebögen der NT-Messung 36

17 Schwangerschaftsverlauf und –ausgang 37

18 Geburtsmodi 37

19 Schwangerschaftsdauer 38

20 Prozentualer Vergleich der Tragzeiten 38

21 Anzahl der Geburtsrisiken 38

22 Prozentualer Vergleich der Geburtsrisiken 38

23 Pathologische Parameter nach Anzahl 39

24 Pathologische Parameter im prozentualenVergleich 39

25 Prozentualer Vergleich des Geburtsgewichts 39

26 Anzahl auffälliger kindlicher Werte zueinander 39

27 Verteilung der fetalen Fehlbildungen nach Anzahl 40

28 Prozentuale Altersverteilung 41

∗ Für die Bereitstellung dieser Abbildung danke ich Herrn Prof. Dr. med. Christof Sohn, Direktor der

Abteilung I für Geburtshilfe, Pränatalmedizin und allgemeine Gynäkologie der Frauenklinik der MHH. ♦ Die Abbildung basiert auf einer Abbildung aus dem Buch „KH Nicolaides, NJ Sebire, RJM Snijders.

The 11-14-week scan – The diagnosis of fetal abnormalities. New York: The Parthenon Publishing

Group Inc. 1999.“


96

29 Schwangere ab 35 Jahren: Inanspruchnahme der invasiven Pränataldiagnostik 41

30 Verteilung der Testergebnisse in % 41

31 Verteilung der gemessenen 744 Nackenfalten-Werte nach Anzahl 43

32 Gemessene MoM-Werte des PAPP-A 48

33 Gemessene MoM-Werte des freien βhCG 48

34 Korrelation der MoM-Werte für PAPP-A und fβhCG 49

35 Screening-Methode 58

36 Gründe für das invasive Screening 58

37 Schwangere, bei denen eine Amniozentese durchgeführt wurde 59

38 Jeweilige Diagnosen: kein, angedeuteter, einseitiger oder beidseitiger Notch 60

39 Geburten vor der 37. SSW, 1. Doppleruntersuchung 62

40 Geburten nach der 36. SSW, 1. Doppleruntersuchung 62

41 Geburten vor der 37. SSW, 2. Doppleruntersuchung 63

42 Geburten nach der 36. SSW, 2. Doppleruntersuchung 63

43 Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen 64

44 Überblick über die je 196 Doppler-Untersuchungsergebnisse 69

45 Konzept zur Durchführung der Dopplersonographie 85

Die Säulen-, Punkt- und Liniendiagramme wurden mit Microsoft Office XP Professional erstellt.

Für die kreisförmigen Abbildungen wurde CorelDRAW 10 verwendet.

Wenn nicht anders gekennzeichnet, basieren die Abbildungen auf den ermittelten Daten dieser Studie.

•••• Formel 1: Doppler-Shift............................................................................................................................ 28

nach „Doppler C. Über das farbige Licht der Doppelsterne und einiger anderer Gestirne des Himmels,

Abhandlung der königlich-böhmischen Gesellschaft der Wissenschaften. 1842;5:467-482."

•••• Formel 2: Resistance-Index..................................................................................................................... 33


97

8. Tabellenverzeichnis der Kapitel 1 bis 5

Nr. Beschreibung Seite

1 Medianer MoM-Wert des fβhCG von Down-Syndrom-Schwangerschaften 25

2 Medianer MoM-Wert des PAPP-A von Down-Syndrom-Schwangerschaften 26

3 Vierfeldertafel, Alters-Screening 42

4 Übersicht des Schwangerschaftsausgangs der Feten mit einer NT ab 3 mm 44

5 Schwangerschaftsausgang der Feten mit Chromosomenstörung bei unauffälliger NT 45

6 Vierfeldertafel, Screening nach Alter und NT-Wert 47

7 Ergebnisse des Ersttrimester-Screenings 49

8 Schwangerschaftsverlauf und –ausgang 50

9 Vierfeldertafel, Screening nach Alter und Serummarker-Werten 52

10 Risikoerhöhung durch den kombinierten Test 53

11 Risikoerniedrigung durch den kombinierten Test 53

12 Vierfeldertafel, Screening nach Alter, NT und Serummarker-Werten 54

13 Ergebnisse der Vierfeldertafeln der Screening-Methoden im Vergleich 55

14 FPR der verschiedenen Screening-Methoden in Bezug zum Alter 55

15 Chromosomenmutationen 56

16 Fehlbildungen, Überblick 57

17 Auffälliger Schwangerschaftsverlauf und –ausgang; Bezug: Doppleruntersuchung 61

18 Screening nach Notches in der 12. bis 14. SSW in Bezug zu Frühgeburten 62

19 Screening nach Notches in der 22. bis 25. SSW in Bezug zu Frühgeburten 63

20 Screening nach Notches 64

21 Screening nach Notches in Bezug zu maternalen Erkrankungen 65

22 Screening nach Notches in der 12. bis 14. SSW 66

23 Screening nach Notches in der 22. bis 25. SSW 66

24 Durchschnittliche RI-Werte der maternalen Arteriae uterinae 69

25 Screening auf erhöhte RI in der 12. bis 14. SSW, Frühgeburten 70

26 Screening auf erhöhte RI in der 12. bis 14. SSW, auffällige kindliche Werte 70

27 Screening auf erhöhte RI in der 12. bis 14. SSW, maternale Erkrankungen 71

28 Screening auf erhöhte RI in der 22. bis 25. SSW, Frühgeburten 71

29 Screening auf erhöhte RI in der 22. bis 25. SSW, auffällige kindliche Werte 71

30 Screening auf erhöhte RI in der 22. bis 25. SSW, maternale Erkrankungen 72

31 Beidseitiger RI oberhalb der Cut-Off-Werte in der 12. bis 14. SSW 72

32 Einseitiger RI in der 12. bis 14. SSW und in der 22 bis 25. SSW 73

33 Ergebnisse der Vierfeldertafeln der Screening-Methoden 74

34 Chromosomenstörungen und Eintrittswahrscheinlichkeiten 76

35 Detektions- und Falsch-Positiv-Raten für Trisomie 21 der Literatur 78

36 Hypothetischer Vergleich 79

Die Tabellen (Formatvorlage Tabelle Elegant) wurden mit Microsoft Office XP Professional erstellt.


98

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Gynecol 1999;144:288-290.

[170] Zhang M, Smith EP, Kuroda H, Banach W, Chernausek SD, Fagin JA. Targeted Expression of a

Protease-resistant IGFBP-4 Mutant in Smooth Muscle of Transgenic Mice Results in IGFBP-4

Stabilization and Smooth Muscle Hypotrophy. J Biol Chem 2002;277:21285-21290.

[171] Zentrum für Qualitätsmanagement im Gesundheitswesen, eine Einrichtung der Ärztekammer

Niedersachsen, editor. Qualitätssicherung Geburtshilfe, Jahresauswertung 2001, Niedersachsen,

Vergleichsstatistik Frauenklinik MHH Hannover; 2002.

[172] Zimmermann R, Keller PJ, Huch A. Increased maternal serum free β-human chorionic

gonadotrophin concentrations in Down´s pregnancies: an artefactual finding? Br J Obstet

Gynaecol 1994;101:257-258.


109

10. Lebenslauf

Persönliche Daten

Name: Nina Bock, geb. Pfeifer

Geburtsdatum/ -ort: 03. November 1978, Hannover

Anschrift: Leinestr. 24a, 37073 Göttingen

Familienstand: verheiratet

Konfession: evangelisch-lutherisch

Schulbildung

25. Juni 1998: Erlangung der Allgemeinen Hochschulreife

1991-1998: Gymnasium Bad Nenndorf

1989-1991: Orientierungsstufe Bad Nenndorf

1985-1989: Grundschule Bad Nenndorf

Hochschulbildung

14. Oktober 2004: Approbation als Ärztin

12. Oktober 2004: Dritter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung

10. September 2003: Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung

17. September 2001: Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung

04. September 2000: Ärztliche Vorprüfung

01. Oktober 1998: Beginn des Studiums der Medizin an der Medizinischen Hochschule Hannover

Auslandserfahrung

Oktober 2003 - Praktisches-Jahr-Tertial im „Kantonsspital Bruderholz“ in Bruderholz/ Schweiz;

Januar 2004: Fachgebiet: Chirurgie

August - sechswöchige Famulatur im „County Hospital Roscommon“ in Roscommon/

September 2002: Irland; Fachgebiet: Chirurgie

März 2002: vierwöchige Famulatur im „Hôtel Dieu“ in Québec/ Kanada; Fachgebiet: Urologie

September 2001: einmonatige Famulatur im „Kaiser-Franz-Josef-Spital“ in Wien/ Österreich;

Fachgebiet: Gynäkologie

Beruflicher Werdegang

seit 3.11.2004: Assistenzärztin der Frauenklinik der Georg-August-Universität Göttingen

10/1998 -12/2002: Sonderwache (Krankenpflegedienst, Medizinischen Hochschule Hannover)

5/1996 - 9/1998: Journalistin (Freie Mitarbeiterin der Tageszeitungen „Generalanzeiger“ und

„Schaumburger Nachrichten“)

Fremdsprachen Englisch, Französisch, Spanisch

Hannover, 11. September 2003


110

11. Eidesstattliche Erklärung

Hiermit erkläre ich, Nina Bock, geb. Pfeifer, dass ich die der Medizinischen Hochschule

Hannover zur Promotion eingereichte Dissertation mit dem Titel „Analyse zweier

sonographischer Ersttrimester-Screeningkonzepte an der Frauenklinik der MHH: eine

prospektive Follow-up-Studie“ in der Abteilung I der Frauenklinik der Medizinischen

Hochschule unter Betreuung von Herrn Prof. Dr. med. Christof Sohn und Herrn

Oberarzt Dr. med. Alexander Scharf ohne sonstige Hilfe durchgeführt und bei der

Abfassung der Dissertation keine anderen als die dort aufgeführten Hilfsmittel benutzt

habe.

Ich habe diese Dissertation bisher an keiner in- oder ausländischen Hochschule zur

Promotion eingereicht.

Weiterhin versichere ich, dass ich den beantragten Titel noch nicht erworben habe.

Hannover, 11. September 2003

_________________________

Nina Bock


111

12. Danksagung

Ich danke Herrn Prof. Dr. med. Christof Sohn, Direktor der Abteilung I für Geburtshilfe,

Pränatalmedizin und allgemeine Gynäkologie der Frauenklinik der Medizinischen

Hochschule Hannover, für die Möglichkeit, diese Arbeit unter seiner Leitung durch-

zuführen.

Des Weiteren gilt mein Dank Herrn Oberarzt Dr. med. Alexander Scharf, Leiter des

Bereichs Ultraschalldiagnostik, Therapie und Pränatalmedizin der Frauenklinik der

MHH, für seine stete und freundliche Unterstützung sowie seine jederzeit bestehende

Diskussionsbereitschaft.

Zudem danke ich meinem Ehemann Christian-Henrik Bock und meinen Eltern Sigrid

und Herbert Pfeifer für die hilfreiche Unterstützung bei der Lösung von Problemen mit

der Software und den Regeln der neuen deutschen Rechtschreibung.

Schließlich möchte ich mich noch herzlich für die freundliche Unterstützung bedanken

bei Frau Irmgard Kempe und Frau Sabine Rogge, den beiden Krankenschwestern des

Bereichs Ultraschalldiagnostik, Therapie und Pränatalmedizin der Frauenklinik der

Medizinischen Hochschule Hannover.

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