Antiangiogenese beim Mamma- und Ovarialkarzinom - Update MEDIZINISCHE UNIVERSITÄT WIEN...

Antiangiogenese beim Mamma- und Ovarialkarzinom - Update

MEDIZINISCHEUNIVERSITÄTWIEN

COMPREHENSIVECANCERCENTER VIENNA

Obergurgl, 03.02. – 08.02.2013

Veronika Seebacher, Clemens Tempfer

http://www.meduniwien.ac.at/orgs/index.php?id=524



Bevacizumab & Mammakarzinom – Status quo

• 2007: E2100 (offen) Tax wkl +Bev: +6Mo PFS• 2008: FDA approval HER2/neu- met. BC• 2 Folgestudien (RCT): PFS Gewinn gering (1-3

Mo)• 2011: Zulassung zurück gezogen wegen

fehlender Verlängerung des OS und erhöhter NWs

Zulassung: First-line HER2/neu neg., met. BC+ Paclitaxel oder Capecitabine


Empfehlungen

...none of these studies demonstrate an increase in overall survival or quality of life when analyzed alone or in a meta-analysis combining the trials.424 The increase in PFS with bevacizumab is modest, and appears the greatest in combination with paclitaxel, especially as reported in an unpublished analysis provided to the FDA.425

Bei Einsatz von Paclitaxel oder Capecitabine als zytostatische Erstlinientherapie bei metastasiertem Mammakarzinom kann zur Verbesserung des Therapieerfolges zusätzlich Bevacizumab eingesetzt werden.


Lang et al. Lancet Oncol 2013

Published online January 10, 2013


• N=564, HER2/neu- lokal rez./met. MammaCA

• Offene 1:1 Randomisierung: ▶ Bev 10 d1,15 + Tax 90 d1,8,15 q4wks ▶ Bev 15 d1 + Cape 1000 2x1 p.o. d1-14 q3wks▶ Behandlung bis Progress / Tox / Wunsch

• Non-inferiority: Margin 33% Risiko zu sterben

oder


Overall Survival & Quality of Life

• OS – gleich (Todesrate 33% in Tax/B vs. 35% in Cape/B)

• QoL - gleich


Response & Progression free Survival

Lang et al. Lancet Oncol 2013


Bevacizumab & Ovarialkarzinom: Status quo

Seit Dezember 2011:

Zulassung in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel und als Erhaltungstherapie für insgesamt 15 Monate in der Dosierung 15mg/kg in der First-Line Therapie von Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom, Tubenkarzinom und primärem Peritonealkarzinom FIGO Stadien IIIB, IIIC und IV

• GOG 218(Burger NEJM 2011) & ICON 7(Perren NEJM 2011)

▶ Verlängerung PFS: 6 und 2.5 Monate▶ Kein Unterschied im OS ▶ Verlängerung des OS um 7.8 Monate in

Hochrisiko-Subgruppe der ICON7


OCEANS Studie

Platinum-sensitive recurrent Oca

(N=484)

• Measurable disease

• ECOG 0/1• No prior chemo for

recurrent OC• No prior BV

Stratification variables:

• Platinum-free interval (6–12 vs >12 months)

• Cytoreductive surgery for recurrent disease (yes vs no)

BV = bevacizumab; PL = placeboaEpithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer

CG + PL

CG for 6 (up to 10) cycles

G 1000 mg/m2, d1 & 8

C AUC 4

C AUC 4

BV 15 mg/kg q3w until progression

G 1000 mg/m2, d1 & 8CG + BV

PL q3w until progression

Aghajanian et al, J Clin Oncol 2012


Treatment deliveredCG + PL(n=233)

CG + BV(n=247)

Chemotherapy

Median No. of cycles (range) 6 (1–10)

6 (1–10)

Patients receiving 7–10 cycles, % Carboplatin Gemcitabine

4046

3341

Bevacizumab/placebo Median No. of cycles (range) 10

(1–36)12

(1–43)

CHT+BEV: weniger CHT, um Remission zu induzieren + danach maintenance-Effekt

Notwendige Therapiezyklen


Ansprechen

Duration of response CG + PL (n=139)

CG + BV (n=190)

Median, months 7.4 10.4

HR (95% CI) 0.5(0.4–0.6)

p<0.0001

100

80

60

40

20

0

%

PR = 61

PR = 48

CR = 17CR = 9

Difference: 21% p<0.0001

CG + PL (n=242)

CG + BV (n=242)


CG + PL(n=242)

CG + BV(n=242)

Events, n (%) 187 (77) 151 (62)

Median PFS, months (95% CI)

8.4(8.3–9.7)

12.4(11.4–12.7)

Stratified analysis HR (95% CI)Log-rank p-value

0.4 (0.3–0.6)<0.0001

No. at risk

242 203 92 33 11 0CG + BV

0 6 12 18 24 30

242 177 45 11 3 0CG + PL

Progressions-freies Überleben


Overall Survival (Interim Analysen)

Erste Interim Analyse des OS (data cut off: September 2010)

GC + PL(n=242)

GC + Bev(n=242)

Medianes OS, Monate 29.9 35.5

95% CI 26.4 – NE 30.0 - NE

HR 0.751

95% CI 0.537 – 1.052

Zweite Interim Analyse des OS (data cut off: August 2011)

Medianes OS, Monate 35.2 33.3

95% CI 29.9 – 40.3 29.8 – 35.5

HR 1.027

95% CI 0.792 – 1.331



Median PFS (months)

Baseline risk factorNo. of

patientsCG + PL(n=242)

CG + BV (n=242) HR (95% CI)

CG + BV better

CG + PL better

All patients 484 8.4 12.40.49 (0.40–

0.61)Platinum-free interval, months

6–12 202 8.0 11.90.41 (0.29–

0.58)

>12 282 9.7 12.40.55 (0.41–

0.73)Cytoreductive surgery for recurrent disease

Yes 54 7.5 16.70.50 (0.24–

1.01)

No 430 8.4 12.30.49 (0.39–

0.62)Age, years <65 306 8.5 12.5

0.47 (0.36–0.62)

≥65 178 8.4 12.30.50 (0.34–

0.72)Baseline ECOG PS 0 367 8.6 12.5

0.47 (0.36–0.60)

1 116 8.3 10.60.61 (0.39–

0.95)0.2 0.5 1 2 5

Subgruppen


Patients, % CG + PL(n=233)

CG + BV(n=247)

ATE, all grades 1 3

VTE, grade ≥3 3 4

CNS bleeding, all grades <1 1

Non-CNS bleeding, grades ≥3 1 6

Neutropenia, grade ≥3 56 58

Febrile neutropenia, grade ≥3 2 2

Hypertension, grade ≥3 <1 17

Fistula/abscess, all grades <1 2

GI perforation, all grades 0 2

Proteinuria, grade ≥3 1 9

RPLS, all grade 0 1

Wound-healing complication, grades ≥3 0 1

OCEANS: ausgewählte Nebenwirkungen

ATE = arterial thromboembolic event; CHF = congestive heart failure; GI = gastrointestinal; RPLS = reversible posterior leukoencephalopathy syndrome; VTE = venous thromboembolic event



AURELIA - Studiendesign

Platin-resistentes EOC (<6 Mo Progress und > 4 Zyklen Platin-hältige CHT) < 2 vorhergehende

CHT-Schemata Keine Anamnese

von GI-Perforation / Obstruktion / Fistel / Rektum-Sigma-Mitbeteiligung

RANDOMISE

1:1

Chemotherapie

BEV 15 mg/kg q3wb + CHT

bis Progress /Toxizität

bis Progress /Toxizität

Opt. BEV Mono

Inv. Choice (ohne BEV)

b oder BEV 10 mg/kg q2w

Chemotherapie-Optionen (Investigator’s choice):• Paclitaxel 80 mg/m2 Tage 1, 8, 15, &

22 q4w• Topotecan 4 mg/m2 Tage 1, 8, & 15

q4w (od. 1,25 mg/m2 Tage 1-5 q3w)• PLD 40 mg/m2 Tag 1 q4w

N = 182

N = 179

Primäres Studienziel:Vergleich PFS (RECIST-Kriterien) nach CHT vs. CHT + Bev


Progressionsfreies Überleben

Mittlere Follow-up Zeit: 13,9 Monate (CT-Arm) vs. 13,0 Monate (BEV + CT Arm)

Pujade-Lauraine et al, ASCO 2012; abstract LBA5002


Subgruppen-Analyse für PFS



Nebenwirkungen



Zusammenfassung - Ovarialkarzinom

• Offene Fragen:▶ Optimale Dosierung ? Zulassung derzeit für

15mg/kg▶ Therapiedauer der Erhaltungstherapie ? Boost

Trial▶ Gibt es Patientinnen, die nicht profitieren ?

Nicht operierte Patientinnen Bei geplantem Intervention-Debulking

▶ Kombination mit IP-Chemotherapie ? (GOG 252 Phase III)

▶ BEV-vorbehandelte Patientinnen ?▶ Kosteneffektivität ?▶ Selektion der idealen Patientin ? (Molekulare

Tumoreigenschaften)


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