Bochum

10.07.2013

Albrecht Bufe

www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu

Querschnitt Immunologie-Infektiologie

Mittwochs 10.15 Uhr

Hörsaal 3 (Pathologie) Bergmannsheil

Asthma bronchiale

Bochum

10.07.2013

Prävalenz atopischer Erkrankungen

in der BRD

Schlaud M et al. KiGGs-Studie,

Bundesgesundheitsblatt (2007) 50: 701-710

Bochum

10.07.2013

Prävalenzentwicklung für Asthma weltweit

Eder W, Ege MJ, von Mutius E. NEJM (2006) 355:2226-35

Bochum

10.07.2013

Definition

Entzündliche Erkrankung der Atemwege mit

reversibler Obstruktion wechselnder Intensität auf

dem Boden einer bronchialen Hyperreagibilität

auf unterschiedliche Stimuli (physikalisch,

chemisch, pharmakologisch, immunologisch)

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10.07.2013

Symptome

• Hüsteln, Reizhusten, pertussiformer

Husten

• Pfeifende Atmung, verlängertes Exspirium

• Atemnot

• Thorakales Engegefühl

• Leistungseinbruch, Abgeschlagenheit

• Hochgezogene Schultern

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10.07.2013

Diagnostik

• Anamnese

• Körperliche Untersuchung

• Ausschluss DD (z.B. Röntgen, Schweißtest...)

• Allergologische Diagnostik

• Lungenfunktion

– in Ruhe

– ggf. Bronchospasmolysetest

– ggf. unspezifische Provokation

Bochum

10.07.2013

Pathophysiologie

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10.07.2013

Abfall des FEV1

(als Ausdruck der Bronchokonstriktion) nach Allergen-Exposition

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10.07.2013

Becherzellen

Basalmembran

Zelluläres Infiltrat

Ödem

gesund

entzündlich

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10.07.2013

Sofortreaktion / Schleimhautödem

P P. Howarth

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10.07.2013

Sofortreaktion / Bronchokonstriktion

P

vor 10 Minuten nach

Allergenprovokation P. Howarth

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Sensibilisierung Moderate

Entzündung

Steady state Atopie

Starke

Entzündung

Exazerbation

Genetik

Epigenetik

Allergenexposition

(Virus)-Infektionen

Ernährung ?

Allergenexposition

Virusinfektionen

Umweltschadstoffe

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10.07.2013

B-Zelle

T-Zelle

Epithelzellen

Allergen

Th1

Th2

Tr1

Tc1/2

APZ

IgG IgE

Mastzelle

IgE

IgG

Sensibilisierung

Bochum

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Epithelzellen

Mediatoren

(Histamin, Leukotriene, etc.)

Schleim-

produktion

Gefäß-

erweiterung

Ödem

(Anaphylaxie)

Nekrose

Eos

IL-5

Th2-Zelle (IL-4)

Allergen

Mastzelle

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10.07.2013

Epithelzellen

Nekrose

Eos

IL-5

Th2-Zelle (IL-4)

Allergen

TNF-a

M Remodelling

Th17-Zelle (Th-17)

Th1-Zelle (IFN-g)

Nekrose Nekrose

Neutro

Nekrose

TGF-ß

M

IL-17

Bochum

10.07.2013

Einflussfaktoren für Entstehung von Asthma

Alter

Prävalenz:

20 40 60

15 %

Infektion

Allergie/Sens.

Persistenz

Genetik

Mikrobielle Last/Hygienehypothese

Umweltschadstoffe

Bochum

10.07.2013

Bochum

10.07.2013

Passivrauchen

39,346,1

61,3

10,1 16,3 110

20

40

60

80

Dresden München ausländ.

Kinder

München

mütterlicheRaucher

Rauchen imHaushalt

Kabesch M., v.Mutius E.

ACI Internat. 12/4 (2000)

Tabakrauch-Exposition von Schulkindern

Bochum

10.07.2013 Illi, S. et al. (2006) Lancet 368:763-770

Prävalenz für „wheezing“ bei Kindern mit

jedem „wheezing“ im Schulalter (5-7),

- nicht atopisch und atopisch -

Atopisch (n=94)

Nicht-Atopisch (n=59)

Bochum

10.07.2013

Ball et al. NEJM 2000

Lebensgewohnheiten

Geschwister

Tagesstätte

Bochum

10.07.2013

Schauer, U. et al. (2002) Eur Respir J; 20:1277-1283

Risiko für Hyperreaktivität und Sensibilisierung

steigt nach einer RSV-Bronchiolitis

Bochum

10.07.2013

Illi, S. et al.(2001), BMJ 322:390-95

n = 1314

Geringeres Risiko für Sensibilisierung von Kindern

mit wiederholter Rhinitis vor dem 3. Lebensjahr

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10.07.2013

everywhere

Schützende Faktoren aus ländlicher Umwelt

(DER BAUERNHOF-EFFEKT)

Big

animals Molds

Bacteria

Plant

products

Small animals

Animal

products

Hairs, flakes, inorganic materials

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10.07.2013

Prävalenz für Asthma, Heuschnupfen und

Sensibilisierung bei Kindern mit

Stallkontakt und Rohmilchkonsum

12

16

33

1113

29

13

12

0

5

10

15

20

25

30

35

Stall-/Milch- Stall+/Milch+ Stall+/Milch+

Asthma

Heuschnupfen

Sensibilisierung

> 1. LJ = 1. LJ nie

% Erkrankte

Riedler, J. et al., Alex Study Team Lancet (2001) 358:1129-33

Bochum

10.07.2013

1001000

10000

100000

Endotoxin Load in Mattress [EU/m2]

0

5

10

15

Adj. P

reva

len

ce o

f A

topic

Wh

eeze (

%)

Die Prävalenz für

„atopic wheeze“ bei

Schulkindern (13 J.)

ist um so höher,

je niedriger die

Endotoxin (LPS)

Konzentration in der

Bettmatratze

gemessen wird

Braun-Fahrländer, C. et al. and the

Alex Study Team (2002) NEJM

347:869-877

Bochum

10.07.2013

TNF-a Freisetzung im Blut

nach LPS-Restimulation ist

um so höher, je niedriger

die Endotoxin (LPS)

Belastung in der

Bettmatratze gemessen wird

Braun-Fahrländer, C. et al.

N Engl J Med 2002; 347:869-877 7

8

9

10

20

30

100 1000 10000 100000

400

500

600

700

800

900

1000

(o)

TN

Fa

(L

PS

Stim

ula

tion

) [

pg

/10

6 P

BL

]

Endotoxin Load in Mattress [EU/m2]

(+)T

NF

a (S

EB

Stim

ula

tion

) [pg

/10

6 PB

L]

(a)

LPS

SEB

Zeichen der immunologischen Toleranz gegenüber

bakteriellen Substanzen

Bochum

10.07.2013

Wahrscheinlichkeit für Asthma versus Anzahl der

mikrobiellen Spezies

Ege, MJ et al (2011) NEJM 364:701-709

Bochum

10.07.2013 Stiehm, M. et al. Clin Exp All 2013 43:785-797

Bochum

10.07.2013

Therapie des Asthma

Bochum

10.07.2013

Stufe 1

Intermittierend

Keine

Stufe 2

Persistierend,

leicht

ICS, niedrige

Dosis

Alternativ

Cromon

Stufe 3

Persistierend,

mittelgradig

ICS, niedrige /

mittlere Dosis

+ LABA

+ Theophyllin

+ Montelukast

ICS mittlere /

hohe Dosis

Stufe 4

Persistierend,

schwer

Wie Stufe 3

ICS hohe Dosis

CS systemisch

Bedarfstherapie

Kurz wirkende ß2-Sympathomimetika (Anticholinergika)

Dauertherapie

Stufenplan Asthmatherapie Erwachsene

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Spezifische Immuntherapie

(SIT)

oder Hyposensibilisierung

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10.07.2013

Prinzip der

Hyposensibilisierung

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.

Dosis

Injektionen

Induktionsphase Erhaltungsphase

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10.07.2013

Immunologische Veränderungen

während der SIT

Start 1 Wo 6 Mo 1 Jahr 2 Jahre 3 Jahre

Akdis, M. JACI 2007 119:780-791

Mastzell- und Basophilen Aktivität

Mastzellen und Eosinophile im Gewebe

Verlauf der Spätreaktion

T-regs

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10.07.2013

Immunologische Veränderungen

während der SIT

Start 1 Wo 6 Mo 1 Jahr 2 Jahre 3 Jahre

Akdis, M. JACI 2007 119:780-791

IgE

Sofortreaktion der Haut (z.B. PRICK)

IgG1/4

IgGA

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10.07.2013

B-Zelle

Mastzelle

Baso

Eos

Nekrose

DZ

Th2

IgG IgE

IgE

Natürliche

Exposition

(niedrige Dosis)

IL-5

IL-3

IL-4

Makrophage

B-Zelle IL-4

TNF-a

IFN-g

IL-2,

IFN-g

Anaphylaxie

(Blut)

Epithelzellen

Ø IL-12

Th1 Treg IL-10

IL-10

TGF-ß

Treg

IL-10

IL-10

IL-12

Spezifische

Immuntherapie

(Hohe Dosis)

IFN-g

IgG4

&

blocking

factors

IgA

B-Zelle

Nekrose Schleimproduktion

IL-4 (Quelle: Mastzelle,

Basophiler, naive T-

Zelle ? )

IgG IgE

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10.07.2013

Kernfragen beantwortet ?

• Anteil des Immunsystems

an Ätiologie und

Pathophysiologie der

jeweiligen Erkrankung

• Bedeutung des

Immunsystems für Verlauf

und mögliche

Chronifizierung

• Immuntherapeutische

Möglichkeiten

• Ja !

• Ja !

• Ja !