Asthma – vom Device zur Biomarker-gesteuerten Therapie

Wie wird die Asthmatherapieder Zukunft aussehen?

Autor:Prof. Dr. med. Felix HerthMedizinischer Geschäftsführer, Chefarzt der Abteilung Pneumologie und Beatmungsmedizin, Universität Heidelberg

• Autorenvorstellung und Einführung

• Hauptkennzeichen und -symptome des Asthma bronchiale

• Bedeutung der genetischen Prädisposition und von Umweltfaktoren

• Aktueller Stellenwert von Phänotypen, Endotypen und Biomarkern

• Asthma-Phänotypen auf der Basis der GINA-Empfehlungen

• TH-2-dominiertes Asthma als neue Phänotyp-Klassifizierung

• Vorschlag einer Phänotypisierung auf Basis der TH-2 Immunantwort

• Pathogenese der bronchialen Entzündungsreaktion und des „airway remodeling“

• Asthmaexazerbationen

• Klassifizierung des Asthmas nach Schweregrad

• Die zwei Domänen der Asthmakontrolle

• Schweres Asthma: Besonderheiten in der Diagnostik

• Asthmatherapie: Ziele und Asthmatherapie: Stufenschema nach GINA-Empfehlungen

• Asthmatherapie: medikamentöse und nicht medikamentöse Therapieoptionen

• Asthmatherapie: Anpassung („Step-Down“, „Step-Up“)

• Filmbeiträge

• Anhang

Inhaltsverzeichnis

Im ersten Teil führt Sie Herr Prof. Herth in das Thema ein und erläutert die Pathophysiologie und die aktuellen Therapiekonzepte bei Asthma.

Autorenvorstellung

Univ.-Prof. Felix JF Herth, MD, PhD, FCCP, FERS Medizinischer Geschäftsführer, Chefarzt der Abteilung Pneumologie und Beatmungsmedizin an der Thoraxklinik der Universität Heidelberg, Röntgenstr. 1, D-69126 Heidelberg

1984 – 1990 Medizinstudium in Freiburg 1997 Facharzt „Innere Medizin“1998 Teilgebiet „Pneumologie“1999 – 2003 Oberarzt der Abteilung für Interdisziplinäre

Endoskopie und Onkologie der Thoraxklinik, Heidelberg

2003 – 2004 Medizinischer Direktor der Abteilung fürExperimentelle Endoskopie am Beth IsraelDeaconess Hospital der Harvard MedicalSchool in Boston

Seit 2004 Chefarzt der Abteilung für Innere Medizin –Pneumologie der Thoraxklinik Heidelberg

Seit 2015 Medizinischer Geschäftsführer derThoraxklinik Heidelberg

Einführung

Asthma ist eine heterogene, multifaktorielle Erkrankung, die durch eine chronische Entzündung der Atemwege charakterisiert ist.

• Vielfältige Interaktionen zwischen genetischen Faktoren und Umweltfaktoren beeinflussen die Entstehung des Asthmas, v.a. wenn sie in einem kritischen Zeitraum der pränatalen und frühkindlichen Entwicklung stattfinden. Besteht das Asthma bereits, wirken sie bei Persistenz als Trigger der Symptomausprägung.

• Um der Heterogenität der Asthmapatienten in Bezug auf ätiologische oder pathophysio-logische Merkmale gerecht zu werden, wurde das bereits historisch bekannte Konzept der Phänotypen (extrinsisch [allergisch] vs. intrinsisch [nicht allergisch] laufend weiter entwickelt und aktuell durch das Konzept der Endotypen, die die zugrundeliegenden Pathomechanis-men definieren sollen, ergänzt.

Ziel der „Asthmatherapie der Zukunft“ ist eine personalisierte Therapie mit höchstmöglicher Wahrscheinlichkeit eines Therapieerfolgs, sowohl was eine Optimierung der bisher etablierten Therapien angeht (z.B. die Inhalationstherapie) als auch was neue molekulare Therapieansätze mit verschiedenen Antikörpern betrifft.

Hauptkennzeichen und -symptome des Asthma bronchiale

• Kennzeichen eines Asthma bronchiale ist eine variable Atemwegsobstruktion, die in den meisten Fällen spontan oder nach Medikamentengabe reversibel ist.

• Die klinische Symptomatik ist direkt mit dem Ausmaß der Atemwegsobstruktion verknüpft. Sie ist Folge struktureller und/oder pathophysiologischer Mechanismen, die als Einzelfaktor oder kumulativ die Obstruktion auslösen können.

• Typisch sind eine Kontraktion der glatten Atemwegsmuskulatur, eine vermehrte Schleim-bildung, ein mukosales Ödem und eine Verdickung der Atemwege.

• Diese Verdickung kann bei lange bestehenden Formen eines schweren Asthmas zum histo-logischen Bild des „airway remodeling“ führen mit dem klinischen Bild einer irreversiblen Obstruktion.

• Die Symptome (Husten, pfeifende und keuchende Atemwegsgeräusche, Engegefühl und Schmerzen in der Brust, Luftnot) treten episodisch auf mit einem Schwerpunkt in der Nacht und den frühen Morgenstunden und sind mit einer expiratorischen Flusslimitation assoziiert.

• Eine bronchiale Hyperreaktivität ist häufig vorhanden, in den neuen GINA guidelines 2016 aber nicht zwingend als diagnostisches Kriterium vorgeschrieben.

Bedeutung der genetischen Prädisposition

Man geht davon aus, dass es sich bei der genetischen Prädisposition um komplexe Veränderun-gen in mehreren Genen handelt, die an verschiedenen pathophysiologischen Mechanismen beteiligt sind (Entzündungsprozesse, airway remodeling etc.).

• Anhand unterschiedlicher Methoden konnten Kandidatengene für die Entstehung von Asthma und Allergie identifiziert werden, die man auf das Vorhandensein von Polymor-phismen untersucht.

• Beispielsweise konnte gezeigt werden, dass einzelne Nukleotid-Polymorphismen im Inter-leukin (IL-)4-alpha-Rezeptor spezifisch assoziiert sind mit persistierender Atemwegsentzün-dung, schweren Exazerbationen und submukosaler Mastzellzahl.

• Ergebnisse genomweiter Assoziationsstudien identifizierten mehrere Genloci, die durch die Codierung verschiedener Entzündungsmediatoren die Entstehung von Asthma beeinflussen(z.B. von IL-33, IL-1 RL1, IL-18 R1 und TSLP in epithelialen Gefahrsignalwegen).

Bedeutung der genetischen Prädisposition

Genetische Marker spielen auch eine wichtige Rolle für die Therapieempfindlichkeit.

• Beispielsweise sind Variationen des Gens, das den Beta-2-Adrenozeptor codiert, verknüpftmit einer unterschiedlichen Reaktion auf kurzwirksame Beta-2-Agonisten.

• Weitere genetische Areale codieren die Kortikosteroidempfindlichkeit und die Antwort auf Leukotrienrezeptorantagonisten.

Das Verständnis der funktionellen biologischen Auswirkungen genetischer Veränderungen ist von großer Bedeutung für die Identifizierung von Biomarkern, die es einerseits ermöglichen, Asthma-Phänotypen exakt zu diagnostizieren und andererseits die Therapieempfindlichkeit vorauszusagen.

Bedeutung vom Umweltfaktoren

Umweltfaktoren wirken teilweise als epigenetische Faktoren, die die Genexpression verändern können und damit die Prävalenz der Asthmasymptome beeinflussen.

• Wichtige Hypothesen zum Einfluss von Umweltfaktoren auf die steigende Asthmaprävalenz postulieren das „Abhandenkommen wichtiger Schutzfaktoren“ als Ursache (z.B. „Hygiene-hypothese“vs. „Bauernhofmodell“).

• Andere Hypothesen gehen von einem „Hinzukommen neuer Risikofaktoren“ (wie z.B. be-stimmte Schadstoffe) als Ursache für die steigende Asthmaprävalenz aus.

• Bezüglich des Einflusses viraler Infektionen auf die Entwicklung von Asthma ist wohl einer der Schlüsselfaktoren die Existenz einer eingeschränkten angeborenen antiviralen Immunabwehr des Atemwegsepithels. Diese Komponente scheint auch bei Exazerbationen des Asthmas von Bedeutung zu sein.

• Neuere Studien zu einer bakteriellen Besiedlung der Atemwege haben gezeigt, dass das Risiko, später Asthma zu entwickeln, erhöht war, wenn kurz nach der Geburt eine Besiede-lung der oberen Atemwege mit Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis oder Strepto-coccus pneumoniae nachgewiesen wurde.

• Des Weiteren konnte im Mausmodell gezeigt werden, dass zum Darmmikrobiom gehörende Lactobazillen-Spezies die regulatorische T-Zell-Antwort modifizieren und vor Asthma schützen können.

Aktueller Stellenwert von Phänotypen, Endotypen und Biomarkern

• Phänotypen beschreiben beobachtbare Charakteristika eines Organismus, die aus dessen Wechselwirkung zwischen Umweltfaktoren und genetischer Veranlagung resultieren.

• Kennzeichen, die in die aktuellen Klassifizierungen einfließen, sind beispielweise der Zeitpunkt des Asthma-Auftretens („early“ vs. „late onset“), die pathobiologischeZusammensetzung des entzündlichen Infiltrats [„eosinophiles“ vs. „neutrophiles“ vs. „paucigranulozytäres“ Infiltrat], sowie die Therapieresponse.

• Endotypen beschreiben die jeweils zugrundeliegenden Pathomechanismen.

• Die Definition geeigneter Biomarker ist Gegenstand aktueller Forschung. Im Fokus steht dabei die Suche nach diagnostischen (z.B. Eosinophilie im Sputum oder Serum, Leukotrieneim Urin) und genetischen Markern.

Ziel ist ein einfaches und zuverlässiges Monitoring der Entzündung und der Therapiesteuerung des Asthma. Momentan stehen besonders für das schwere, therapierefraktäre Asthma personalisierte, Phänotyp-gesteuerte Therapien mit verschiedenen Antikörpern zur Verfügung.

Asthma-Phänotypen auf der Basis der GINA-Empfehlungen

Phänotyp Beschreibung

Allergisches Asthma („extrinsisch“)

• Beginn meistens (nicht obligat) im Kindesalter, assoziiert mit anderen atopischen Erkr.• Oft positive Familienanamnese in Bezug auf allergische Erkrankungen• Im Sputumprofil: eosinophile Inflammation und TH-2-gewichtete Entzündung• In der Regel gutes Ansprechen auf Kortikosteroide• Hohe Assoziation mit anderen allergischen Erkrankungen

NichtallergischesAsthma („intrinsisch“)

• Kein Allergieassoziation, 30–50% der erwachsenen Asthmatiker• Häufige Koinzidenz von Sinusitiden und Polyposis nasi• Getriggert durch respiratorische Infekte oder chemisch-irritativ• Sonderform: ASS-/NSAR-getriggertes Asthma• Neutrophiles, eosinophiles oder zellarmes Sputumprofil (paucigranulär)• Weniger gutes Ansprechen auf Kortikosteroide• Bei Vorliegen eines neutrophilen Zellbildes: Übergangsform zwischen Asthma u. COPD

Late-onsetasthma

• Beginnt im Erwachsenenalter und betrifft häufig Frauen• Eher kein allergisches Asthma• Häufig höhere Kortikosteroiddosen notwendig/Pat. sind teilw. relativ therapierefraktär

Fixierte Atem-wegsobstruktion

• Möglich bei sehr lange bestehendem Asthma auf Grund einer strukturellen Veränderung der Wanddicke in den Atemwegen

• Diese Patienten sind teilweise von „Asthma/COPD-Overlap-Syndrom“ betroffen.

Adipositas-assozi-iertes Asthma

• Geringe eosinophile Inflammation• Ausgeprägte respiratorische Symptome

Modifiziert nach Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2016

TH-2-dominiertes Asthma als neue Phänotyp-Klassifizierung

Studienergebnisse zeigen, dass zwei verschiedene pathogenetische Signalwege eineeosinophile, TH-2 dominierte Entzündungsreaktion auslösen können (sog. TH-2-Asthma).

Durch Allergen-präsentierende dendritische Zellen bei allergischen Asthma

• Eine Allergen-Präsentation durch dendritische Zellen führt zur TH-2-Differenzierung mit nachfolgender Produktion und Sezernierung pro-allergischer Zytokine (IL-3, -4, -5, -9 , -13 und GM-CSF).

• In der Folge kommt es zu einer klassisch „allergischen“ IgE-, Mastzellen und Eosinophilen-dominierten Immunreaktion.

Durch „Innate lymphoid cells“ bei nicht allergischem Asthma

• Bestimmte Lymphozyten des angeborenen Immunsystems (TH-2-innate lymphoid cells [ILC2], „Nuozyten”) besitzen keinen spezifischen Antigen-Rezeptor, sind jedoch eine wichtige Quelleder Produktion TH-2-typischer Zytokine wie IL-5, -9 und -13.

• Sie führen zu einer TH-2-typischen eosinophilen Immunantwort.

• Die Initiierung erfolgt durch die epitheliale Expression von Zytokinen (IL-25, IL-33 und TSLP) als Reaktion auf Viren oder Allergene oder weitere Noxen.

Vorschlag einer Phänotypisierung auf Basis der TH-2 Immunantwort

T-Zell-Signatur Phänotyp Biomarker Weitere Kennzeichen

Hohe TH-2-Zahl

Early-onset allergisches Asthma

Spezifisches IgE als Hinweisauf Atopie

Eosinophilie im Sputum/ Serum, FeNO erhöht

Late-onset eosinophilesAsthma

Sputum-Eosinophilie, IL- 5 Schlechtes Ansprechen auf Kortikosteroide, FeNO erhöht

Anstrengungs-induziertesAsthma

Mastzellen

Aspirin-induziertes Asthma Mastzellen, Leukotriene imUrin

Intoleranz auf Cyclooxygenase-1-Inhibitoren, gesteigerteFreisetzung von Cysteinyl-Leukotrienen

Niedrige

TH-2-Zahl

Adipositas- assoziiertes Asthma

Mastzellen, Adiponectin, TH-1-Zytokine

Schlechtes Ansprechen auf Kortikosteroide

Neutrophiles Asthma TH-17, Sputum-Neutrophilie

Schlechtes Ansprechen auf Kortikosteroide

Raucher-assoziiertesAsthma

Neutrophile Entzündung, schlechtes Ansprechen auf Kortikosteroide, FeNOerniedrigt

Mod. nach Nanzer A, European Clinical Respiratory Journal 2014, 1: 24356 - http://dx.doi.org/10.3402/ecrj.v1.24356 und Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical tomolecular approaches. Nat Med. 2012; 18: 716–25.

Pathogenese der bronchialen Entzündungsreaktion

Die chronische Entzündung persistiert auch bei nur episodisch auftretenden Symptomen und wird vor Therapiebeginn im allgemeinen bei allen Patienten gefunden, jedoch mit unterschied-licher Zell- und Mediatordominanz entsprechend des Asthma-Phänotyps.

• Bei allergischem Asthma dominieren die Helferzellen des Typs 2; es sind aber inzwischen eine Reihe weiterer T-Zell-Typen im Rahmen anderer Asthmaphänotypen beschrieben worden (z.B. TH-1-Zellen und TH-17-Zellen bei neutrophilem Asthma).

• Im Verlauf der TH-2-Immunantwort werden u.a. folgende Zytokine freigesetzt:

o IL-4 induziert eine IgE-Produktion durch B-Zellen, welches wiederum am hochaffinen FcεRI Rezeptor auf Mastzellen und Basophilen bindet.

o IL-4 wirkt hemmend auf TH-1-Zellen (Aufrechterhaltung der TH-2-Dominanz)

o IL-5 aktiviert Eosinophile und führt zu deren Einwanderung in der Lunge

o IL-13 hat direkte Effekte auf das Luftwegsepithel und die glatte Muskulatur (Einfluss auf bronchiale Hyperreaktivität, vermehrte Schleimproduktion, sowie „airway remodeling“ bei lange bestehendem, schwerem Asthma).

Pathogenese des „airway remodeling“

Bei chronischem mittelschwerem bis schwerem Asthma zeigt das Luftwegsepitheleine erhöhte Empfindlichkeit auf Umwelteinflüsse oder virale Entzündungen mit einer in der Folge eingeschränkten „Wundheilung“ (vergleichbar mit chronischen Wunden).

• Immunpathologisch kommt es zur Bildung von Wachstumsfaktoren (z.B. Periostin, Fibroblast-derived growth factors und Faktoren aus der TGF-β-Familie), die das Remodelling vorantreiben.

• Beteiligte Prozesse des Remodelling umfassen:

o einen Anstieg glatter Atemmuskelzellen

o eine Verdickung der subepithelialen retikulären Lamina

o eine Kollagendeposition in den Wänden der Atemwege

o eine Angiogenese

o eine neuronale Proliferation

o eine Metaplasie epithelialer Schleimzellen mit der Folge einer vermehrten Schleimproduktion.

Asthmaexazerbationen

Exazerbationen sind definiert als Episoden akuter Krankheitsverschlechterung und sind eine Reaktion auf Risikofaktorexposition wie Allergene oder Umweltnoxen, Trigger wie kalte Luft oder Stress (z.B. Anstrengung) sowie (v.a. virale) Infektionen.

• Epidemiologische Studien weisen darauf hin, dass die auslösenden Risikofaktoren für eine Exazerbation stark vom jeweiligen Asthmaphänotyp abhängen.

• Inflammatorisches Infiltrat und Sputumzusammensetzung während einer Exazerbation unterscheiden sich deutlich von der Situation des stabiles Zustands. Es finden sich eine erhöhte Eospinophilen-, aber auch eine erhöhte Neutrophilenanzahl und zusätzlich erhöhte IL-6, IL-8 und TNF-α-Level.

• Dies legt den Schluss nahe, dass sich die pathogenetischen Mechanismen der Exazerbation von denen des stabilen Asthmas unterscheiden. Eine mögliche Erklärung der erhöhten Anfälligkeit des Atemwegsepithels für Rhinoviren oder Respiratory-Syncytial-Viren liegt in einem Defekt der angeborenen Immunabwehr für virale Infekte mit einer unzureichenden Produktion der schützenden Interferone IFN-α und -β.

• Studien an Tiermodellen konnten zeigen, dass der Toll-like-Rezeptor (TLR-3) über TLR-3 exprimierende natürliche Killer (NK)-Zellen und deren Produktion von IL-17 die virale Virusabwehr wesentlich beeinflusst.

Klassifizierung des Asthmas nach Schweregrad

Der Schweregrad des Asthmas wird retrospektiv ermittelt anhand des notwendigen Therapie-schemas zur Kontrolle von Symptomen und Exazerbationen. Der Asthmaschweregrad ist keinstatischer Zustand, sondern kann im Verlauf der Zeit variieren.

• Voraussetzung for die Schweregradermittlung ist, dass die Patienten 6 Monate lang eineDauermedikation („Controller”) erhalten haben, und, falls möglich, ein Step-down-Versuchzur Reduktion der Medikation unternommen wurde, um das miminal effektive Therapieleveldes Patienten zu ermitteln.

• Die Klassifizierung nach GINA erfolgt nach den stufenweisen Empfehlungen für eine Therapiemit Bedarfs- und Dauermedikation:

o Mildes Asthma: gut kontrolliert mit einer Stufe 1 oder 2 Medikation (z.B. mit einerBedarfsmedikation allein, oder einer niedrigdosierten Dauermedikation)

o Mittelschweres Asthma: gut kontrolliert mit einer Stufe 3 Medikation (z.B. niedrigdosierte inhalalative Kortikosteroide (ICS) + langwirksame Beta-2-Agonisten (LABA))

o Schweres Asthma: notwendige Medikation der Stufe 4 oder 5 zur Kontrolle, oder fehlende Kontrolle unter dieser Medikation (z.B. hoch dosierte ICS/LABA)

Die zwei Domänen der Asthmakontrolle

Für die Beschreibung der Kontrolle des Asthmas sind immer beide Kategorien entscheidend: „Symptomkontrolle“ und „zukünftiges Risiko für ein schlechtes Outcome“.

Zu überprüfende Kriterien für ein schlechtes Outcome

Modifizierbare Risiko-faktoren für eineExazerbation

Hoher SABA-Bedarf, inadequate ICS-Therapie, schlechte Inhalationstechnik, schlechte Adhärenz, niedrige FEV1 (besonders bei einem Wert < 60% vom Sollwert), psychologische oder sozioökonomische Probleme, permanente Triggerexposition, Komorbiditäten, Sputumeosinophilie oder Eosinophilie i.S., Schwangerschaft

Weitere Risikofakotorenfür eine Exazerbation

Mehr als 1 schwere Exazerbation innerhalb der letzten 12 Monate, Intubation oderIntensivaufenthalt aufgrund eines Asthmaanfalls

Risikofaktoren für eine fixierte Obstruktion

Fehlende ICS-Therapie, dauerhafte Triggerexposition, niedrige initiale FEV1, chronische Mukushypersekretion, Sputumeosinophilie oder Eosinophilie i.S.

Risiken für Nebenwirkungen

Häufige Einnahme oraler Kortikosteroide, Langzeittherapie mit hochdosiertenund/oder hochpotenten ICS, gleichzeitige Einnahme von P-450-Inhibitoren, schlechte Inhalationstechnik

Tools zur Prüfung der Symptomkontrolle

Screening-Tools, wie Consensus-based GINA Symptom Control Tool, Primary Care Asthma Control Screening Tool und numerische Tools wie Asthmakontrolltest (ACT), Asthma-Kontroll-Fragebogen

Modifiziert nach Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2016

Schweres Asthma: Besonderheiten in der Diagnostik

Die European Respiratory Society (ERS) und die American Thoracic Socitey (ATS) haben in den Leitlinien von 2014 neue, stärker präzisierte Kriterien zur Definition des schweren Asthmas veröffentlicht.

Definition des schweren Asthmas nach ERS/ATS 2014

Unter Therapie mit• Hochdosis-ICS + mindestens einem zusätzlichen Controller (LABA oder Montelukast oder

Theophyllin) oder • oralen Glukokortikoiden > 6 Monate/Jahr

trifft mind. einer der folgenden Punkte zu bzw. würde bei Reduktion der Therapie zutreffen:• ACT < 20 oder ACQ > 1,5• Mind. 2 Exazerbationen in den letzten 12 Monaten• Mind. 1 Exazerbation mit Krankenhausbehandlung oder Beatmungsnotwendigkeit in den

letzten 12 Monaten• FEV1 < 80 % (bei FEV1/FVC unterhalb der Altersnorm)

Mit der Altersnorm des FEV1/FVC-Quotienten ist das altersabhängige, sog. „lower limit of normal“ (LLN) des FEV1/FVC-Quotienten gemeint, das mit entsprechender Spirometersoftware berechnet werden kann. In den aktuellen Empfehlungen wird ein FEV1/FVC-Quotient < LLN zur Detektion einer Atemwegsobstruktion empfohlen. Falls das LLN jedoch nicht bekannt ist, kann aus Sicht der Autoren weiterhin auch der bisherige generelle Grenzwert (FEV1/FVC < 70 % bei Erwachsenen, FEV1/FVC< 75 % bei Kindern) verwandt werden. ICS, inhalative Glukokortikoide; ACT, „asthma control test“; ACQ, „asthma control questionnaire“; FEV1, forciertes exspiratorisches Volumen in der ersten Sekunde; FVC, forcierte Vitalkapazität; ERS, European Respiratory Society; ATS, American Thoracic Society; LABA, „long-acting beta2-agonist“

Schweres Asthma: Besonderheiten in der Diagnostik

Entscheidend ist die korrekte Abgrenzung gegen das schwierig zu behandelnde Asthma. Deshalb sollten folgende diagnostische Schritte unternommen werden:

1. Ausschluss von Differenzialdiagnosen/Erkrankungen, die Asthma häufig imitieren

• Beispiele: angeborene/erworbene Immundefekte, primäre ziliäre Dyskinesie, zystische Fibrose (CF), gastro-ösophagealer Reflux (GERD), Herzinsuffizienz, Lungenembolie

2. Inhalationstechnik, Adhärenz, Trigger und Komorbiditäten beachten

• Häufige sind eine falsche Inhalationstechnik, schlechte Therapieadhärenz und/oder persistierende Trigger (z.B. Arbeitsplatz-bezogene Faktoren, fortgesetztes Rauchen, unerkannte Einnahme von Beta-Blockern, ASS, NSAR) Ursachen eines schwierig zu behandelnden Asthmas.

• Unbehandelte Komorbiditäten können den Schweregrad negativ beeinflussen und ursächlich für ein schwierig zu behandelndes Asthma sein. Dazu zählen u.a. GERD, rezidivierende Atemwegsinfekte, PND („post nasal drip“), schlafbezogene Atmungsstörungen, bestimmte Herzerkrankungen, Adipositas (negativer Einfluss auf Asthma per se, evtl. selbst Ursache eines Asthmas), fragliches „COPD-Asthma-Overlap-Syndrom“, evtl. Vorliegen einer psychiatrischen Komorbidität (z.B. Depression)

Schweres Asthma: Besonderheiten in der Diagnostik

3. Bestimmung von Biomarkern

• Patienten mit schwerem therapierefraktärem Asthma stehen unter bestimmten Voraus-setzungen weitere Therapieoptionen im Sinne einer Phänotyp-gerechten Antikörpertherapie zur Verfügung.

• Zur Maximierung der Therapieresponse sollte deshalb im Vorfeld eine möglichst genaue Phänotyp-Bestimmung anhand von Biomarkern erfolgen, um den am besten geeigneten Therapieansatz verordnen zu können. Dazu zählen:

o Bestimmung Allergen-spezifischer IgE-Antikörper und Bestimmung der Gesamt-IgE-Konzentration im Serum

o Bestimmung des eosinophilen Phänotyps anhand des Differenzialblutbildes

o Bestimmung der FeNO-Werte (Persistierend hohe FeNO-Werte (> 50 ppb) unter Hochdosis-ICS-Therapie können hinweisend sein für mangelnde Adhärenz, persistierende Allergenexposition oder starke intrinsische Krankheitsaktivität)

Asthmatherapie: Ziele

• Vermeidung von akuten/chronischen Krankheitserscheinungen

• Vermeidung einer Beeinträchtigung der physischen, psychischen und geistigen Entwicklung sowie einer Beeinträchtigung der körperlichen und sozialen Aktivitäten im Alltag

• Vermeidung von Komplikationen und Folgeschäden

• Vermeidung unerwünschter Nebenwirkungen (NW)

• Normalisierung bzw. Anstreben der bestmöglichen Lungenfunktion und Reduktion der bronchialen Hyperreagibilität

• Verbesserung der Lebensqualität sowie Reduktion der Letalität

In der Praxis bedeutet dies:

• Symptomkontrolle

• Seltene Exazerbationen bei uneingeschränkter körperlicher Aktivität

• Minimaler Bedarf an zusätzlichen kurz wirksamen Beta-2-Sympathomimetika

• Bestmögliche Lungenfunktion mit normalem, wenig variablem Peak-Flow

• Minimierung von Nebenwirkungen der Asthmatherapie

• Wichtig: Mit Patienten über Erkrankung und Therapieerwartungen sprechen

Asthmatherapie: Stufenschema nach GINA-Empfehlungen

Übersicht des neuesten Stufenschemas für eine Asthmatherapie nach GINA guidelines 2016

* Nicht für Kinder < 12 J (cave: Tiotropium, Mepolizumab und Reslizumab in D nur für Erwachsene zugelassen); ** Für Kinder von 6–11 J: bevorzugte Behandlung auf Stufe 3 ist einmittelhoch-dosiertes ICS; *** Niedrig dosiertes ICS/Formoterol: Bedarfsmedikation für Pat., die niedrig dosiertes Budesonid/Formoterol od. niedrig dosiertes Beclometason/Formoterol als Dauer- und Bedarfstherapie verschrieben bekommen haben. # Tiotropium (Vernebler): Add-on-Therapie für Pat. mit Exazerbationen in der Anamnese; nicht indiziert bei Kindern < 12 J(in Deutschland < 18 Jahren). ©2016 Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2016. Available from www.ginasthma.org.

Asthmatherapie: medikamentöse Therapieoptionen I

Bedarfsmedikation („Reliever“) zur raschen Minderung der bronchialen Obstruktion

1. Wahl

• Inhalative rasch wirksame Beta-2-Sympathomimetika (SABA): Fenoterol, Salbutamol, Terbutalin, Formoterol (Anmerk.: Formoterol gilt aufgrund seines schnellen Wirkeintritts als SABA, jedoch aufgrund seiner langen Wirkdauer auch als LABA)

• Beachte: Formoterol als Reliever in der Monotherapie (ohne ICS) wegen potentieller Risiken nicht empfohlen!

Neues Reliever-Konzept nach GINA 2015 („MART“-/„SMART“-Konzept):

• Niedrig dosiertes ICS/Formoterol-Kombinationspräparat alternativ zu SABA: ab Stufe 3 Einsatz von Formoterol + niedrig dosiertem ICS (Beclometason oder Budesonid) nicht nur als Controller, sondern zusätzlich auch bedarfsweise, da dadurch eine niedrigere Exazerbationsrate im Vergleich zu anderweitiger Controllertherapie und bedarfsweisem SABA erreicht werden kann

Alternativen (nachrangige Wertigkeit):

• Inhalatives Anticholinergikum: Ipratropiumbromid

• SABA + inhalatives Anticholinergikum (fixe Kombination): Fenoterol + Ipratropiumbromid

• Rasch wirksames Theophyllin oder unretardiertes orales Beta-2-Sympathomimetikum oder systemisches GCS

Asthmatherapie: medikamentöse Therapieoptionen II

Dauermedikation („Controller“) zur Unterdrückung der bronchialen Entzündungsreaktion

1. Wahl

• ICS (Ciclesonid, Fluticason, Budesonid, Beclometason, Mometason)

o Indiziert bei unzureichend kontrolliertem Asthma (Erw./Jgdl./Ki.)

o Steigerung der Dosis nach Kontrollgrad bzw. Stufenschema

Alternativen bzw. Stufentherapie

• LABA: Salmeterol und Formoterol als Einzelsubstanzen in Kombination mit ICS oder als Fixkombination (nie LABA ohne ICS bei Asthma!)

Bei unzureichender Symptomkontrolle mit niedrig- bzw. mittelhoch-dosiertem ICS:

• ICS + LABA (inhalativ): z.B. Beclometason/Formoterol, Budesonid/Formoterol, Fluticason/Salmeterol, Fluticasonfuroat/Vilanterol, Fluticason/Formoterol

• Leukotrienrezeptorantagonist (Montelukast): orale Therapie als Alternative zu ICS; bei unzureichender Kontrolle in Kombination mit übrigen Controllern; Vorteil bei gleichzeitiger allergischer Rhinitis

• Tiotropium mittels Soft-Inhaler als Zusatztherapie bei häufigen Exazerbationen und schlechter kontrolliertem Asthma (Triple-Therapie: ICS/LABA/LAMA)

Nur in begründeten Fällen einzusetzen

• Systemische GCS (Prednisolon, Methylprednisolon, Prednison, Fluocortolon, Triamcinolon): oral in niedrigster noch effektiver Dosis für unkontrolliertes Asthma trotz Ausschöpfen o. g. Controller (ab Therapiestufe 5) + bei akuter Exazerbation

• ICS über einen Vernebler (Studiendaten zu Pat. mit OCS-Bedarf zeigen, dass durch eine ICS-Therapie mit Vernebler die OCS-Dosis reduziert und die Exazerbationsrate gesenkt werden konnte)

• Theophyllin: möglich ab Stufe 3: als Zusatzmedikation zu einem ICS; auf Stufe 2: niedrig dosiert (nachrangige) Alternative zu ICS; unzureichende Kontrolle: in Kombination mit übrigen Controllern; nicht empfohlen für Kinder < 12 J

• Antikörpertherapie im Sinne eines personalisierten Therapieansatzes:Voraussetzung für eine Verordnung ist eine exakte Phänotypisierung der Patienten, da diese Wirkstoffe nur bei Vorliegen bestimmter klinischer Voraussetzungen und Erfüllen bestimmter Laborkonstellationen eingesetzt werden sollen. Derzeit eingesetzte Wirkstoffe sind:

o Monoklonaler IgE-Antikörper bei IgE-vermittelter Pathogenese nach Ausschöpfen der Asthma-Standardtherapie und Vorliegen der Zulassungsbedingungen

o Anti-IL-5-Antikörper (subkutane oder intravenöse Applikation) bei Asthma mit hoher Eosinophilen-Konzentration im Differenzialblutbild.

Asthmatherapie: medikamentöse Therapieoptionen III

• Allergenkarenz (z.B. bei Hausstaubmilben spezielle Matratzenüberzüge [Encasing], regelmäßiges Staubwischen, Entfernen von Teppichen/Polstermöbeln)

• (Allergen-)spezifische Immuntherapie (SIT):

o Indiziert bei mono- bis oligosensibilisierten Patienten mit kurzer Allergieanamnese und nicht ausreichender Symptomkontrolle durch Allergenkarenz und Pharmakotherapie

o Nicht indiziert bei unkontrolliertem bzw. schwergradigem allergischem Asthma mit einer Sekundenkapazität (FEV1) ≤ 70% des Sollwerts

• Impfungen: jährliche Grippeschutzimpfung, Pneumokokken evtl. ab dem 60. Lebensjahr

• Arbeitsplatzberatung in Bezug auf die Ausschaltung beruflicher Trigger

• Beachten der Ko-Medikation (Betablocker kontraindiziert, NSAID, ASS [hohe Intoleranz])

• Rauchstopp, evtl. mit Tabakentwöhnungsprogrammen

• Psychosoziale Betreuung

• Sportliche Aktivität (kann Asthmasymptome verringern, die Belastbarkeit und die Lebensqualität verbessern sowie die Morbidität verringern)

Asthmatherapie: nicht medikamentöse Therapieoptionen I

• Atem-, Physiotherapie, Erlernen von Atemtechniken

• Asthmaschulungen mit folgender Zielsetzung:

o Verbessertes Krankheitsverständnis, Kenntnis potenzieller Auslöser einer akuten Obstruktion

o Sichere und richtige Anwendung des Peak-Flow-Meters

• RehabilitationAmbulante oder stationäre Maßnahmen sind indiziert, wenn trotz adäquater ärztlicher Betreuung Krankheitsfolgen drohen, bestehen oder persistieren, die ein normales privates und berufliches Leben behindern.

• Bronchiale Thermoplastie (bisher nur Anwendung in Studien und wenigen spezialisierten Zentren)

o Bronchoskopisch wird über eine Drahtsonde Wärme auf die Bronchialwand appliziert

o Im Verlauf Abnahme der hypertrophierten glatten Bronchialmuskulatur, dadurch verbesserte Asthmakontrolle, Reduktion von Exazerbationen

Asthmatherapie: nicht medikamentöse Therapieoptionen II

Stufenweise Anpassung der Therapie in Abhängigkeit der Asthmakontrolle – „Step-Down“:

Warum:

• Um das minimal notwendige Therapieregime zum Erhalt der Asthmakontrolle zu erreichen

• Um den Patienten zu überzeugen, dass niedrigere Dosen nur zu erreichen sind, wenn die Dauermedikation wirklich regelmäßig angewendet wird.

Wann: Bei Erreichen und Erhalt der Asthmakontrolle über 3 Monate.

Wie reduzieren:

• Die ICS Dosen sollten um 25–50% reduziert werden in 3-monatigen Intervallen.

• Wenn möglich, ebenfalls Reduktion des Bedarfs raschwirkender SABA

• Beachte: Bei zu schneller Reduktion der Controller-Therapie steigt das Exazerbationsrisiko.

• Beachte: Die Patienten sollten einen genauen Behandlungsplan erhalten, wie und wann die alte Medikation im Falle einer Verschlechterung der Symptome wieder einzusetzen ist.

• Beachte: Positive Bedingungen vor der Durchführung schaffen und Patienten gut vorbereiten/begleiten, da hohe Gefahr einer deutlichen Compliance-Verschlechterung besteht, wenn der Versuch fehl schlägt.

Asthmatherapie: Anpassung („Step-Down“)

Stufenweise Anpassung der Therapie in Abhängigkeit der Asthmakontrolle – „Step-Up“:

Dauerhaftes „Step-Up“ (Bei Nichtansprechen auf die initiale Behandlung)

• Wichtig vor „Step-Up“: Prüfung der Inhalationstechnik, Ausschalten von Triggern und Komorbiditäten, erneute Überprüfung der Asthmadiagnose

• Bei erneutem Nichtansprechen nach 2–3 Mo sollte zum alten Therapieregime zurückgekehrt und dann Alternativen bzw. eine Facharztüberweisung erwogen werden

Kurzzeitiges „Step-Up“: (für 1–2 Wochen):

• Kurzzeitige Erhöhung der Controller-Dosis mit ICS z.B. bei viralen Infekten oder saisonaler Pollenbelastung

• Kurzzeitige Gabe oraler Kortikosteroide im Falle einer schweren Exazerbation (PEV, FEV1 < 60% des Sollwerts) und bei fehlendem Ansprechen auf eine Steigerung in Bedarfs- und Dauermedikation für 2–3 Tage

„Step-Up“-Anpassung „von-Tag-zu-Tag“:

• Bei Verwendung von ICS/Formoterol als Dauertherapie + Bedarfsmedikation wird die Bedarfsdosierung entsprechend der Symptomatik täglich angepasst bei gleichbleibender Dosierung der Dauertherapie

Asthmatherapie: Anpassung („Step-Up“)

Filmbeitrag 1: Aktuelle und zukünftige Therapieoptionen

Im folgenden Filmbeitrag moderiert Herr Prof. Herth von der Universität Heidelberg einen Beitrag zum Thema „Aktuelle und zukünftige Therapieoptionen“.

Filmbeitrag 2: Auswirkungen neuer Therapien auf die Diagnostik

Im folgenden Teil moderiert Herr Prof. Herth von der Universität Heidelberg einen Beitrag zum Thema „Auswirkungen neuer Therapien auf die Diagnostik“.

Filmbeitrag 3: Was ist State of the Art in der Devicetherapie, was wird die Zukunft bringen?

Im folgenden Teil moderiert Herr Prof. Herth von der Universität Heidelberg einen Beitrag zum Thema „Was ist State of the Art in der Devicetherapie, was wird die Zukunft bringen?“

Auf den folgenden Seiten stehen Ihnen nützliche Zusatzinformationen für die klinische Praxis aus folgenden Bereichen zur Verfügung:

• Inhalationstherapie

o Übersicht der häufigsten Anwendungsfehler in der Inhalationstherapie

o Übersicht der wichtigsten Vor- und Nachteile der Inhalationssysteme im Vergleich

o Übersicht mit den wichtigsten Anwendungshinweisen der beiden Systeme pMDI und TPI

• Asthmatherapie

o Empfehlungen für die initiale Dauertherapie

o Übersicht zu verschiedenen ICS-Dosierungen

o Therapiealgorithmus bei schwerem Asthma

• Pathogenese

o Übersicht verschiedener zellulärer Phänotypen

Anhang

Übersicht der häufigsten Anwendungsfehler in der Inhalationstherapie

Dosieraerosole Trockenpulverinhalatoren

Fehlendes Schütteln vor Anwendung* Fehler beim Befüllen des Device

Ausatmung vor Inhalation unterlassen Expiration in das Device vor oder nach der Inhalation

Mehrfache Auslösung des Inhalators während Inhalation

Zu zögerliche und schwache Inspiration

Auslösung der Wirkstofffreisetzung erst gegen Ende der Inhalation

Vorzeitiger Stopp der Inhalation

Fehlendes Atemanhalten nach Inhalation Atem anhalten nach Inhalation unterlassen

Inhalationserfolg nicht überprüft

Weitere Anwendungsfehler: falsche Körperhaltung, falsches Halten des Device, zu kurze Wartezeit zwischen den Sprühstößen (mind. 30 sek), falsche Platzierung des Mundstücks*nicht bei allen Dosieraerosolen notwendig (Lösungsaerosole)

Mod. nach Krögel C und Pumpe K: Anwendung der Inhalationstherapie bei Asthma und COPD in der allgemeinärztlichen Praxis und nach Krüll M, Inhalationstherapiebei Asthma bronchiale. 2015

Anhang: Inhalationstherapie

Übersicht der wichtigsten Vor- und Nachteile der Inhalationssysteme im Vergleich

Vorteile Nachteile

Dosieraerosole • Hohe, flussunabhängige Dosiskonstanz• Konstante, flussunabhängige Partikelgröße• Geringes Kontaminationsrisiko • Handlich

• Gute Koordination erforderlich• Hohe Deposition im Mund-Rachen-Raum, v.a. bei

mangelhafter Inhalationstechnik • Dosiszählwerk fehlt häufig

Atemzuggetriggert • Siehe Dosieraerosole• Keine Koordinationsprobleme

• S. Dosieraerosole, aber ohne Koordinationsaussage• Keine Verwendung mit Spacer möglich

Mit Spacer • Weniger Koordinationsprobleme • Reduzierte Deposition im Mund-Rachen-R. • Verbesserte pulmonale Deposition • Hilfreich bei akuten Exazerbationen

• Unhandlich und teurer • Gefahr von Dosierungsfehlern (mehrfaches

Auslösen, verzögerte Inhalation etc.)• Reinigungsaufwand

Pulverinhalatoren • Einfach transportierbar, handlich • Erforderliche Koordination reduziert• Mehrdosissysteme meist mit Zählwerk • Multiple Feedbackmechanismen• Rasch anwendbar • Nachfüllbare Systeme möglich

• Hohe Abhängigkeit vom inspiratorischen Atemfluss• Rasche starke Inspiration erforderlich • Hohe Deposition im Mund-Rachen-Raum, v.a. bei

mangelhafter Inhalationstechnik• Feuchtigkeitsempfindlichkeit • Vorbereitung der Inhalation erfordert v. a. bei

Eindosis-Systemen manuelles Geschick

Vernebler • Für alle Altersgruppen geeignet• Keine Koordination erforderlich• Diverse Verneblertechniken verbessern

Dosisgenauigkeit

• Unhandlich, zeitaufwändig • Ungenauigkeiten bei Dosis und Partikelgröße• Reinigungsaufwand • Hohes Kontaminationsrisiko

Mod. nach Laube BL et al., Eur Respir J 2011

Anhang: Inhalationstherapie

Übersicht zu den wichtigsten Anwendungshinweisen der beiden Systeme pMDI und TPI

Dosieraerosole Trockenpulverinhalatoren

Entfernen der Mundstückkappe Inhalator öffnen, ggf. Kappe abnehmen

Inhalator schütteln Korrekte Einlage und Durchstechung der Kapsel oder Vorbereitung des entsprechenden Systems

Tiefe Ausatmung (nicht in den Inhalator) vor der Auslösung der Wirkstofffreisetzung

Tiefe Ausatmung vor Auslösung (CAVE: nicht in Device ausatmen, da Verklumpungsgefahr der Substanz besteht)

Mundstück mit Zähnen und Lippen fest umschließen Mundstück mit Zähnen und Lippen fest umschließen

Inhalator während des Auslösens senkrecht und mit dem Mundstück nach unten halten, Kopf leicht nach hinten neigen

Inhalator während Inspiration in der für das jeweilige System vorgesehenen Ausrichtung halten, Kopf leicht nach hinten neigen

Langsam einatmen (ca. 5 sek) Zu Beginn der Inhalation tief einatmen, bis volle Lungen-kapazität erreicht ist*.

Im Anschluss Atem anhalten, solange wie es möglich ist (möglichst 5-10 sek)

Im Anschluss Atem anhalten solange wie es möglich ist (möglichst 5-10 sek)

Nicht in den Inhalator ausatmen Nicht in den Inhalator ausatmen

Schließen des Geräts nicht vergessen Schließen des Geräts nicht vergessen

Bei ICS-Inhalation Mund ausspülen Bei ICS-Inhalation Mund ausspülen

* Stellungnahme der deutschen Atemwegsliga zur Inhalationsgeschwindigkeit bei Pulverinhalatoren 2014: Es kann sinnvoll sein, die Inhalation nach Angaben des Beipackzettels durchzuführen, um genau die geprüfte Wirkung (nicht mehr, aber auch nicht weniger) anzustreben. Aus diesem Grund empfehlen einige Hersteller von Pulverinhalatoren eine langsame Einatmung, also die Atemtechnik, welche bei der Prüfung vor der Zulassung zur Anwendung kam. Mod. nach Melani A et al. 2011.

Anhang: Inhalationstherapie

Empfehlungen für die initiale Dauertherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen

Controllerverordnung Stufe Klinische Symptome

Keinen Controller Stufe 1 Asthmasymptome/SABA-Bedarf < 2/Mo, kein nächtliches Erwachen, fehlende Risikofaktoren für Exazerbationen/keine Exazerbation im letzten Jahr

Niedrig dosiertes ICS Stufe 1 Erwägen bei Patienten mit Risikofaktoren für Exazerbationen

Niedrig dosiertes ICS Stufe 2 Keine regelmäßigen Asthmasymptome, aber ein oder mehrere Risikofaktorenfür Exazerbationen (z.B. schlechte Lungenfunktion, Bedarf an OCS aufgrund der Exazerbation oder Intensivaufenthalt)

Niedrig dosiertes ICS Stufe 2 Asthmasymptome oder SABA-Bedarf zwischen 2 x/Mo und 2x/Wo, odernächtliches Erwachen aufgrund des Asthmas 1 x - oder mehrmals/Mo

Niedrig dosiertes ICSLTRA oder Theophyllin

Stufe 2 Asthmasymptome oder SABA-Bedarf > 2 x/Wo

Mittel-/Hochdosiertes ICS od. niedrig dosiertes ICS/LABA

Stufe 3, 4 Schwerwiegende Asthmasymptome während der meisten Tage; nächtlichesErwachen wegen Asthma 1 x oder mehrmals/Wo, v.a. wenn ein Risikofaktorvorhanden ist

Kurzzeitige OCS + Startreguläre Controllertherapie mit hochdosierten ICS od. mittel-dosierten ICS/LABA

Stufe 4, 5 Erstvorstellung des Patienten mit schwerem unkontrollierten Asthma oder einer akuten Exazerbation

Modifiziert nach Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2016

Anhang: Empfehlungen für die initiale Dauertherapie

Übersicht der ICS-Dosierungen für die Dauertherapie bei Jugendlichen und Erwachsenen

Modifiziert nach Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2016

Anhang: Verschiedene Wirkstärken von ICS

Wirkstoffe Tägliche Dosis (in µg)

Niedrig Mittel-Hoch Hoch

Beclometasondipropionat (HFA)* 100–200 > 200–400 > 400

Budesonid (DPI) 200–400 > 400–800 > 800

Ciclesonid (HFA) 80–160 > 160–320 > 320

Fluticasonfuroat (DPI) 100 Nicht erhältlich 200

Fluticasonpropionat (DPI, HFA) 100–250 > 250–500 > 500

DPI: Dry powder inhaler = Trockenpulverinhalator; HFA: Hydrofluoroalkan Dosieraerosol; * Laut Fachinformation entspricht eine Dosis von 100 μg Beclo-methason in Präparaten mit extrafeiner Partikelgrößenverteilung (wie Ventolair®, Foster® oder Inuvair®) jeweils einer Dosis von 250 μg Beclomethason in Präparaten mit einer herkömmlichen Partikelgrößenverteilung. Modifiziert nach Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management andPrevention, 2016.

Anhang: Therapiealgorithmus bei schwerem Asthma

1 bei niedriger Bluteosinophilenzahl (< 0,2 x 109/L unter systemischer Glukokortikoidkarenz) und unter Beachtung eventueller Kontraindikationen für eine Makrolid-TherapieICS, inhalatives Glukokortikoid; LABA, langwirksames inhalatives Betamimetikum; ABPA, allergische bronchopulmonale Aspergillose; CSS, Churg-Strauss-Syndrom; AERD, Aspirin-exazerbierte Atemwegserkrankung (ASS-Intoleranz); IgE, Immunglobulin E; IL, Interleukin; Lommatzsch M, Virchow JC: Severe asthma: definition, diagnosis and treatment.Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 847–55. DOI: 10.3238/arztebl.2014.0847

Übersicht verschiedener zellulärer Phänotypen

Zellulärer Phänotyp

Relative Anteileder Zellen

Klinische Merkmale

Eosinophil Eosinophile > 1.9 %, Neutrophile < 61%

Häufig bei klassischem, atopischem Asthma mit Allergen-vermittelter Entzündung und meist gutem Ansprechen auf inhalative Kortikosteroide

Nicht eosinophil, paucigranulär

Eosinophile < 1.9 %, Neutrophile < 61%

Häufig schlechtes Ansprechen auf ICS, bei schweren Formen häufig schlechtere FEV1, weniger Mastzellen und weniger subendothelialeFibrose als eosinophile Form

Neutrophil Neutrophile > 61 %, Eosinophile < 1.9 %

Häufig assoziiert mit akuten und chronischen Infektionen, Adipositas, Tabak-Rauchen, schwerem Asthma und häufigeren Asthma-Exazerbation, sowie einer Exposition von Umweltgiften

Gemischtzellig Neutrophile > 61 %, Eosinophile > 1.9 %

Häufig bei therapierefraktärem Asthma, schlechteste Lungenfunktion, höchste Exazerbationsfrequenz

Anhang: Übersicht zellulärer Phänotypen

Mod. nach Haldar P et al., 2007

1. Anwendung der Inhalationstherapie bei Asthma und COPD in der allgemeinärztlichen Praxis.

2. Ärztliches Zentrum für Qualität in der Medizin (ÄZQ). Nationale Versorgungsleitlinie Asthma. http://www.versorgungsleitlinien.de

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