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Aus der Medizinischen Klinik I

des Marienhospitals Herne - Universitätsklinik -

der Ruhr-Universität Bochum Direktor: Prof. Dr. med. L. C. Rump

Glukokortikoidsupprimierbarer Hyperaldosteronismus in einer deutschen Familie

Inaugural-Dissertation zur

Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer

Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum

vorgelegt von Christian Altenhenne

aus Bochum 2007

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Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr Referent: Prof. Dr. med. L. C. Rump Koreferent: Prof. Dr. med. J. T. Epplen Tag der Mündlichen Prüfung: 15.04.2008

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In Dankbarkeit meinen Eltern und meinem Zwillingsbruder gewidmet!

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Seite Inhaltsverzeichnis 1 Verzeichnis der Abkürzungen 3 1. Einleitung 4 2. Methodik 6 2.1. Allgemeines 6 2.2. Testerklärung und –interpretation 6 2.2.1. Screeningtest 6 2.2.2. Bestätigungstest 6 2.2.3. Bildgebende Verfahren 8 2.2.4. Seitengetrennte Nebennierenvenenblutentnahme 8 2.2.5. Orthostasetest 9 2.3. Spezielle Untersuchungen bei Verdacht auf GSH 10 2.3.1. Langzeit-Dexamethasontest 10 2.3.2. Molekularbiologische Untersuchungen 11 3. Ergebnisse 12 3.1. Allgemeine Daten und Befunde der Patienten 12 3.2. Ergebnisse der Testverfahren 15 3.2.1. Screeningtest 15 3.2.2. Bestätigungstest 16 3.2.3. Bildgebende Verfahren 16

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3.2.4. Seitengetrennte Nebennierenvenenblutentnahme 17 3.2.5. Orthostasetest 18 3.3. Spezielle Ergebnisse bei GSH 18 3.3.1. Langzeit-Dexamethasontest 18 3.3.2. Molekularbiologische Untersuchungen 20 3.3.3. Blutdruck nach einwöchiger Dexamethasongabe 23 3.3.4. Blutdruckverlauf unter medikamentöser Therapie 23 3.3.5. ARQ und Mikroalbumin unter verschiedenen Medikamenten 26 4. Diskussion 29 4.1. Klinik 29 4.2. Diagnostik 30 4.3. Genetik 31 4.4. Therapie – Beeinflussung der Aldosteroneffekte 33 4.5. Ausblick 35 5. Zusammenfassung 36 6. Literaturverzeichnis 38 7. Danksagung 44 8. Lebenslauf 45

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Verzeichnis der Abkürzungen A Aldosteron ACE angiotensin converting enzyme ACTH adrenocorticotropes Hormon APA Aldosteron-produzierendes Adenom ARQ Aldosteron/Renin-Quotient bp Basenpaare C Cortisol CT Computertomographie DNA Desoxyribonukleinsäure EDTA Ethylendiamintetraessigsäure GSH Glukokortikoidsupprimierbarer Hyperaldosteronismus IBNH idiopathische bilaterale Nebennierenrindenhyperplasie kb Kilobasen MRT Magnetresonanztomographie mmHg Millimeter Quecksilber NaCl Natriumchlorid NNR Nebennierenrinde NNV Nebennierenvene PCR Polymerase Chain Reaction PHA Primärer Hyperaldosteronismus V. Vena

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1. Einleitung

In dieser Arbeit werden Familienmitglieder einer deutschen Familie

charakterisiert, die an einem glukokortikoidsupprimierbaren

Hyperaldosteronismus (GSH) leiden.

Bisher wurde der autosomal-dominant vererbte GSH in Deutschland noch in

keiner Familie beschrieben [42]; lediglich in den USA, China, Japan und

Italien [8, 28, 32, 45]. Der Gendefekt liegt auf Chromosom 8 [20].

Der GSH weist unterschiedliche Phänotypen [12] auf, obwohl er eine

monogenetische Form des primären Hyperaldosteronismus (PHA) ist [23].

Für die Diagnose eines GSH ist daher das Vorhandensein eines PHA

erforderlich. Das Krankheitsbild des PHA wurde erstmalig 1955 von Jerome

Conn beschrieben und seitdem in der Literatur als Conn-Syndrom

bezeichnet. Bei dem PHA kommt es zu einer autonomen

Aldosteronproduktion und -sekretion in der Zona glomerulosa der

Nebennierenrinde. Das klassische von Conn beschriebene Symptomtrias

bestehend aus Hypertonie, metabolischer Alkalose und Hypokaliämie [5]

wurde bei den ersten Patientenuntersuchungen zu 100% nachgewiesen [6].

Die Prävalenz des PHA hat in den letzten Jahren in der hypertensiven

Bevölkerung deutlich zugenommen und ist inzwischen die häufigste

Ursache der sekundären arteriellen Hypertonie. Eine kürzlich durchgeführte

Literaturrecherche (12 Studien mit 6649 Patienten aus 5 Kontinenten) zeigte

eine Prävalenz des PHA von 6.5% in der hypertensiven Bevölkerung [4].

Dieses Ergebnis lässt sich auf gezielte Untersuchungen [15, 36] und die

Anwendung des Aldosteron/Renin-Quotienten (ARQ) zurückführen.

Inzwischen ist erwiesen, dass viele Patienten mit PHA einen normalen

Kaliumspiegel haben [35]. Der Aldosteron/Renin-Quotient ist dabei der

effektivste Screeningtest.

Die Kombination aus supprimierter Plasma-Renin-Konzentration und

erhöhtem Serum-Aldosteron ist typisch für den PHA [31].

Bei einem positiven Screeningtest ist ein weiterer Test erforderlich, der die

Diagnose des PHA bestätigt. Als Ursache des PHA können die

idiopathische bilaterale Nebennierenrindenhyperplasie (> 70%), das

Aldosteron-produzierende Adenom (< 30%) und der GSH (~ 1%) bei

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chimärem 11ß-Hydroxylase/Aldosteronsynthase-Gen in Frage kommen. Zur

genaueren Differenzierung sind bildgebende Verfahren, Orthostasetest und

selektive Nebennierenvenenblutentnahme erforderlich. Dennoch kann die

Differentialdiagnose in einigen Fällen schwierig sein [30].

Das klassische Symptomtrias von Conn wird nur noch selten beobachtet

und ist somit keine Voraussetzung für die Diagnose PHA. Da bis zu 90% der

Patienten normokaliämisch sind, schließt das Fehlen einer Hypokaliämie

einen PHA nicht aus [31].

Unter physiologischen Bedingungen wird die Aldosteronproduktion

hauptsächlich durch ACTH, Angiotensin II und dem Kalium-Spiegel reguliert.

Die Synthese des Steroidhormons Aldosteron erfolgt ausgehend von

Cholesterin unter Mithilfe von verschiedenen Enzymen über die

Zwischenstufen Pregnenolon, Progesteron, 11-Desoxycorticosteron und

Corticosteron. Die 11ß-Hydroxylase (CYP11B1) sorgt für die Umwandlung

von 11-Desoxycorticosteron in Corticosteron, und die Aldosteronsynthase

(CYP11B2) katalysiert die Umwandlung von Corticosteron in Aldosteron. Die

11ß-Hydroxylase wird durch ACTH aktiviert, während die

Aldosteronsynthase durch Angiotensin II und den Kaliumspiegel beeinflusst

wird. In der Niere ist Aldosteron verantwortlich für die Regulation des

Elektrolyt- und Wasserhaushalts, wobei Natrium und Wasser rückresorbiert

sowie Kalium und Protonen exkretiert werden.

Die Nebennieren eines gesunden Erwachsenen produzieren etwa 100-175

µg/Tag (277 – 485 nmol/Tag) Aldosteron. Während einer einzigen

Leberpassage werden ca. 75% des zirkulierenden Hormons inaktiviert.

Aldosteron wird in der Leber überwiegend in Tetrahydro-Glucuronid-Derivate

und zu einem geringen Teil – in Leber und Niere – in ein 18-Glucuronid

umgewandelt. Die Ausscheidung erfolgt über den Harn [44]. Unverändert

werden über den Urin ca. 5% des Aldosterons ausgeschieden [31].

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2. Methodik

2.1. Allgemeines

Um das Vorliegen eines PHA und seine Unterformen festzustellen, sind die

im folgenden beschriebenen Testverfahren erforderlich.

Des Weiteren dürfen Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten (Spironolakton,

Eplerenon) und Kortison während der Durchführung der Testverfahren nicht

gegeben werden. Andere blutdrucksenkende Medikamente wie ACE-

Hemmer oder Betablocker beeinflussen den ARQ nur wenig [16, 21, 43].

2.2. Testerklärung und -interpretation

2.2.1. Screeningtest

Als Screeningtest für den PHA wird der Aldosteron-Renin-Quotient

verwendet, der schon 1981 beschrieben wurde [18].

Hierzu erfolgt eine venöse Blutentnahme von EDTA-Blut und Serum-Blut bei

dem Patienten um 8.00 Uhr im Liegen. Der Patient muss hierfür vorher

mindestens eine Stunde liegen. Das EDTA-Blut wird zur späteren

Bestimmung der Plasma-Renin-Konzentration (ng/l) eingefroren. Im Serum

wird Aldosteron bestimmt (pg/ml).

ARQ-Werte > 50 ergeben einen Verdacht auf einen PHA [38].

Die Blutbestimmungen wurden im Labor Dr. Eberhard u. Partner in

Dortmund durchgeführt.

2.2.2. Bestätigungstest

Für die Diagnose des PHA ist ein Bestätigungstest notwendig. Bei den

möglichen Testverfahren wird der NaCl-Belastungstest hier zugrunde gelegt,

da er einfach durchzuführen ist.

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Dem Patienten wird im Liegen um 8.00 Uhr venöses Blut zur

Aldosteronbestimmung entnommen. Anschließend erhält der Patient 2 l

NaCl (0.9%) intravenös über 4 Stunden im Liegen. Während dieser Zeit

müssen regelmäßige Blutdruckkontrollen erfolgen. Nach der Gabe erfolgt

eine erneute Blutabnahme im Liegen. Hierbei führt das NaCl zu einer

Zunahme des intravasalen Volumens und physiologischerweise zu einer

Verminderung von Renin, Angiotensin II und letztendlich Aldosteron.

Ein PHA liegt vor, wenn sich das Aldosteron nicht unter 70 pg/ml

supprimieren lässt [41].

Zur differentialdiagnostischen Abklärung ist zunächst eine radiologische

Bildgebung der Nebennieren erforderlich (s. Abbildung 1).

Abbildung 1: Modifizierte Darstellung zur Differentialdiagnose bei

Vorliegen eines PHA (A=Aldosteron, C=Cortisol, MRT=Magnetresonanz-

tomographie, CT=Computertomographie) nach [40]

MRT / CT

Lateralisierung?

Idiopathischebilaterale NNR-

Hyperplasie

Therapie mitMineralokortikoid-

Rezeptor-Antagonisten

Aldosteron-produzierendes

Adenomwahrscheinlich

EinseitigelaparoskopischeAdrenalektomie

SeitengetrennteNebennierenvenen-

Blutentnahme

DifferentialdiagnoseAdenom/bilaterale

Hyperplasie(Vergleich A/C-QuotientVena cava inferior und

Orthostasetest)

Einseitiger Knoten>1cm Radiolog. kein Hinw eis auf Knoten

nein

ja beidseitig selektiveKatheterisierung

Nur einseitig selektiveKatheterisierung

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2.2.3 Bildgebende Verfahren

Dünnschicht-Computertomographie oder Kernspintomographie der

Nebennieren werden zur Identifizierung eines Nebennierenrindentumors

eingesetzt. Bei diesen bildgebenden Verfahren liegt die Sensitivität und

Spezifität allerdings nur bei ca. 60% [17]. Bei einem

Nebennierenrindentumor > 1 cm liegt sehr wahrscheinlich ein Aldosteron-

produzierendes Adenom (APA) vor.

2.2.4 Seitengetrennte Nebennierenvenenblutentnahme

Bei einem nicht eindeutigen Befund der bildgebenden Verfahren wird zur

Differenzierung zwischen Aldosteron-produzierendem Adenom und

idiopathischer bilateraler Nebennierenrindenhyperplasie eine seiten-

getrennte Nebennierenvenenblutentnahme durchgeführt (s. Abbildung 1).

Hierbei wird in beiden Nebennierenvenen sowie in der Vena cava inferior

Blut selektiv abgenommen zur individuellen Bestimmung von Aldosteron und

Cortisol. Das Ergebnis der seitengetrennten Nebennierenvenen-

blutentnahme ist besonders aussagefähig, wenn beide Quotienten aus den

Cortisolwerten der betreffenden Nebennierenvene und der Vena cava

inferior > 1.1 betragen [33]. Charakteristisch für Patienten mit Aldosteron-

produzierendem Adenom ist ein Gradient des Aldosteron/Cortisolquotienten

zur tumortragenden Seite von mehr als 3:1 [41].

Die selektive Katheterisierung der rechten Nebennierenvene gelingt aber

nur in 74% der Untersuchungen [46]. Ursächlich ist hierfür der direkte

Abgang der rechten Nebennierenvene aus der Vena cava inferior.

Bei nur selektiver einseitiger Nebennierenvenenblutentnahme kann das

Ergebnis dennoch zur weiteren Abklärung herangezogen werden (s.

Abbildung 2).

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Abbildung 2: Differentialdiagnose bei selektiver einseitiger Nebennieren-

venenblutentnahme (A=Aldosteron, C=Cortisol, IBNH=idiopathische

bilaterale Nebennierenrindenhyperplasie) nach [11]

Falls sich aus den bildgebenden Verfahren und der seitengetrennten

Nebennierenvenenblutentnahme eine Differenzierung zwischen einem

Aldosteron-produzierendem Adenom und einer idiopathischen bilateralen

Nebennierenrindenhyperplasie nicht eindeutig ergibt, ist der Orthostasetest

erforderlich.

2.2.5 Orthostasetest

Beim Orthostasetest wird Aldosteron im Serum um 8.00 Uhr im Liegen

bestimmt. Danach soll der Patient umhergehen; um 12.00 Uhr erfolgt dann

eine erneute Aldosteronbestimmung im Stehen. Physiologisch wird bei

diesem Test ein Anstieg des Aldosteronwertes erwartet. Ein Abfall des

Aldosteronwertes – im Tagesverlauf von 8.00 Uhr (liegend) und 12.00 Uhr

(stehend) – ist jedoch charakteristisch für ein Aldosteron-produzierendes

Adenom. Erklärt wird dies durch eine ACTH-Abhängigkeit der

Aldosteronsekretion.

Verhältnis zwischenA/C-Quotient auf der selektiv entnommenen Seite

und A/C-Quotient der Vena cava inferior

keine Unterscheidung zwischenAldosteron-produzierendem Adenom

und IBNH

Aldosteron-produzierendes Adenomder Gegenseite liegt vor

< 1 ≥ 55

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Bei der idiopathischen bilateralen Nebennierenrindenhyperplasie ist der

noch vorhandene Einfluss von Angiotensin II auf die Aldosteronsekretion mit

Anstieg des Aldosterons unter Orthostase typisch.

Es ist allerdings zu beachten, dass auch 30% der Aldosteron-

produzierenden Adenome durch Angiotensin II beeinflusst werden und einen

Aldosteronanstieg bei aufrechter Körperhaltung zeigen [31].

Bei nicht übereinstimmenden Befunden oder bei häufigem Auftreten einer

arteriellen Hypertonie in der Familienanamnese sind weitere

Untersuchungen auf einen GSH notwendig.

2.3. Spezielle Untersuchungen bei Verdacht auf GSH

2.3.1. Langzeit-Dexamethasontest

Hierbei werden Aldosteron und Renin im Blut und im 24 Stunden-

Sammelurin Aldosteron und Cortisol sowie deren Metabolite vor und nach

einwöchiger Gabe von Dexamethason (2 mg/d) gemessen. Dexamethason

hat dabei keine mineralokortikoide Wirkung.

Beim GSH soll die Dexamethasongabe zu einer verminderten Expression

des ACTH-abhängigen chimären Gens führen und damit zu einer

verminderten Produktion von Aldosteron.

Erhöhte Werte von 18-Hydroxycortisol und 18-Hydroxycorticosteron im

Sammelurin, die sich nach einwöchiger Gabe von Dexamethason

normalisieren, sprechen für einen hochgradigen Verdacht auf einen GSH.

Des Weiteren soll sich unter Dexamethasongabe eine Normalisierung der

Aldosteron- und Reninwerte zeigen.

Die Urinuntersuchungen wurden im Steroidlabor am Pharmakologischen

Institut der Universität Heidelberg durchgeführt [39].

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2.3.2. Molekularbiologische Untersuchungen

Der Gendefekt (chimäres Gen) wird mit Southern-Blot Hybridisierung (Exon

1, 3-4 der CYP11B1/2-Gene) nach BamHI (Restriktionsenzym) Spaltung der

genomischen DNA, Agarosegelelektrophorese und Transfer auf eine

Nylonmembran identifiziert. Für die Bestimmung des Bruchpunkts wird mit

long range-PCR ein 3256 bp langes Fragment spezifisch für das CYP11B1

Gen sowie das chimäre Gen amplifiziert und sequenziert.

Die Untersuchungen wurden im Institut für Humangenetik an der Universität

Bochum durchgeführt [19].

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3. Ergebnisse

3.1. Allgemeine Daten und Befunde der Patienten

Patient 1 ist 18 Jahre alt, 182 cm groß mit einem Gewicht von 68 kg. In der

24-Stunden-Blutdruckmessung wurde ein Blutdruck von 156/98 mmHg und

eine Herzfrequenz von 65/min gemessen. Es zeigte sich keine

Nachtabsenkung (s. Tabelle 1). Ein erhöhter Blutdruck war bereits seit 4

Jahren bekannt.

Patient 2, der 23-jährige Bruder von Patient 1, ist 177 cm groß und wiegt

85 kg. Trotz blutdrucksenkender Medikamente zeigte er in der 24-Stunden-

Blutdruckmessung einen Durchschnittswert von 201/116 mmHg und eine

Herzfrequenz von 59/min (s. Tabelle 1). Ein erhöhter Blutdruck ist auch seit

4 Jahren bekannt. Aufgrund eines exzessiven Blutdruckanstiegs mit der

Folge einer idiopathischen Faszialisparese wurde der Patient bereits in

einem anderen Krankenhaus behandelt und eine antihypertensive Therapie

eingeleitet. Ein Schlaganfall konnte damals im MRT ausgeschlossen

werden. Eine vermutete Linksherzhypertrophie im Elektrokardiogramm

(Sokolow I-Index von 3.6 mV; Norm <3.5) bestätigte sich in der

echokardiographischen Untersuchung nicht.

Patient 3 ist der 51–jährige Vater von Patient 1 und 2 (Körpergröße: 181

cm, Gewicht: 73 kg). Bei ihm ist seit ca. 10 Jahren ein Bluthochdruck mit

Werten > 200/100 mmHg bekannt. In der Anamnese findet sich lediglich

eine rechtsseitige Nierenkolik vor ca. 20 Jahren. Ohne Medikamente zeigte

sich ein durchschnittlicher Blutdruck von 183/113 mmHg in der 24-Stunden-

Blutdruckmessung und eine Herzfrequenz von 71/min (s. Tabelle 1).

Aufgrund des lange bestehenden hohen Blutdrucks wies das

Elektrokardiogramm auf eine Linksherzhypertrophie (Sokolow I-Index von

5.0 mV; Norm <3.5) hin. Im Rahmen einer echokardiographischen

Abklärung hatte sich diese Linksherzhypertrophie mit einer intraventrikulären

Septumdicke von 1.41 cm bestätigt.

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Tabelle 1: 24 Stunden Blutdruckwerte (mmHg) (Patient 1 und 3 ohne Medikamente; Patient 2 Messung unter Urapidil 60 mg 1-0-0, Bisoprolol 5 mg 1-0-0, Benalapril 10 mg 1-0-0, Hydrochlorothiazid 12.5 mg 1-0-0)

Patient

Gesamtzeit Tagphase Nachtphase

1 156 / 98 156 / 98 154 / 98 2 201 / 116 201 / 117 198 / 114 3 183 / 113 192 / 121 167 / 99

Im Rahmen der Familienanamnese wurde berichtet, dass der verstorbene

Großvater väterlicherseits auch einen hohen Blutdruck hatte. Die

geschiedene Ehefrau und deren ältester Sohn sind normotensiv (s.

Abbildung 3).

Abbildung 3: Stammbaum: hypertensive Patienten (schwarzes Symbol),

normotensive Familienmitglieder (weißes Symbol), Familienmitglieder

(unbekannter Status der Hypertonie: graues Symbol)

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Bei allen 3 Patienten wurden zur Erfassung einer metabolischen Alkalose

venöse Blutgasanalysen durchgeführt. Im 24 Stunden-Sammelurin wurde

die Kreatinin-Clearance, Eiweißausscheidung sowie die Ausscheidung von

Natrium und Kalium erfasst (s. Tabelle 2).

Tabelle 2: Patientenwerte der venösen Blutgasanalyse und des Sammelurins

Patient 1

Patient 2 Patient 3

pH 7.34 7.41 7.41 pCO2 (mmHg) 60.3 44.5 47.2 pO2 (mmHg) 26.0 50.9 48.3 HCO3 (mmol/l) Norm: 22-26 31.3 28.0 29.4 Base-Exzess (mmol/l) 5.8 3.7 5.0 Natrium im Serum (mmol/l) 140 142 145 Kalium im Serum (mmol/l) 4.0 3.4 4.0 Natrium im Urin (mmol/Tag) Norm: 90 – 300

548.1 188.1 149.5

Kalium im Urin (mmol/Tag) Norm: 25 – 105

86.71 58.74 66.17

Kreatinin-Clearance (ml/min)

130 120 94

Gesamteiweißausscheidung (mg/Tag)

75 311.3 < 260

Albuminausscheidung (mg/Tag)

61 142.78 56

Bei jedem Patient zeigte die venöse Blutgasanalyse eine respiratorisch,

kompensierte metabolische Alkalose. Eine vermehrte Kaliumausscheidung

im Urin war bei keinem der Patienten zu verzeichnen. Die bei allen 3

Patienten vorhandene Mikroalbuminurie korrelierte dabei weder mit der

Höhe des Blutdrucks noch mit der bestehenden Zeitdauer der Hypertonie.

Anhand der Natriumausscheidung im Urin kann die tägliche Kochsalzzufuhr

berechnet werden. Sie beträgt bei Patient 1 32.2 g/Tag, bei Patient 2 11.1

g/Tag und bei Patient 3 8.8 g/Tag.

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3.2. Ergebnisse der Testverfahren

3.2.1. Screeningtest

Bei allen drei hypertensiven Familienmitgliedern zeigte sich im

Screeningtest ein deutlich erhöhter ARQ (Norm < 50) infolge eines erhöhten

Aldosterons bei vermindertem Renin (s. Tabelle 3) und somit bestand der

Verdacht auf einen PHA. Wie schon in Tabelle 1 ersichtlich, ergab die

fehlende Nachtabsenkung des Blutdrucks bei den Patienten 1 und 2 den

Verdacht auf eine sekundäre Hypertonie. Bei Patient 3 war jedoch eine

signifikante Nachtabsenkung des Blutdrucks vorhanden.

Tabelle 3: Screeningtestergebnisse der Patienten Patient

Aldosteron (pg/ml) (Norm liegend: 12 – 125)

Renin (ng/l) (Norm liegend: 1.5 – 18)

ARQ (Norm: < 50)

1 694 0.69 1006 2 161 < 0.5 > 322 3 260 1.22 213

Die Höhe der Aldosteron-Werte oder des ARQ korrelierte dabei nicht mit der

Höhe des Blutdrucks.

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3.2.2. Bestätigungstest

Im NaCl-Belastungstest, der als Bestätigungstest für einen PHA dient, zeigte

sich bei keinem der Patienten eine ausreichende Suppression des

Aldosterons unter 70 pg/ml. Ein leichter Anstieg von 10.1% (s. Tabelle 4)

ergab sich bei Patient 1.

Tabelle 4: NaCl-Belastungstest der Patienten, Aldosteronwerte vor und nach 2 l NaCl (0.9%) i.v. Gabe Patient

Aldosteron (pg/ml)

vorher / nachher

ARQ (Norm: < 50) vorher / nachher

Prozentuelle Veränderung des Aldosteron nach NaCl -Belastung

1 189 / 208 332 / > 416 + 10.1% 2 161 / 124 > 332 / > 248 - 23.0% 3 260 / 115 213 / 75 - 55.8%

3.2.3. Bildgebende Verfahren

Durch eine MRT-Untersuchung des Abdomens bei Patient 1 ließ sich eine

leichtgradige Hyperplasie der linken Nebenniere bei unauffälliger rechter

Nebenniere erkennen.

Eine CT-Untersuchung des Abdomens bei Patient 2 zeigte unauffällige

Nebennieren.

Bei Patient 3 ergab eine CT-Abdomen-Untersuchung einen leicht verdickten

medialen Schenkel der linken Nebenniere bei unauffälliger Darstellung der

rechten Nebenniere.

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3.2.4. Seitengetrennte Nebennierenvenenblutentnahme

Nur bei Patient 1 wurde eine seitengetrennte Nebennierenvenen-

blutentnahme durchgeführt (s. Tabelle 5).

Tabelle 5: Seitengetrennte Nebennierenvenenblutentnahme von Patient 1

(Eine selektive Abnahme liegt vor, wenn der Quotient aus dem Cortisolwert

der NNV und der V. cava inferior > 1.1 beträgt.)

Die Werte zeigen, dass nur eine selektive Abnahme aus der linken

Nebennierenvene durchgeführt wurde und dass eine Unterscheidung

zwischen APA und IBNH nicht möglich war (s. Abbildung 2). Die

seitengetrennte Nebennierenvenenblutentnahme war somit nicht verwertbar.

Vena cava inferior Aldosteron absolut [pg/ml] 572 links 52300 rechts 588

Cortisol absolut [µg/dl] 29 links 582 rechts 25 Aldosteron / Cortisol 19.7 links 89.9 rechts 23.5

Verhältnis Aldosteron / Cortisol

der Venae suprarenales -

Cortisol absolut Vena suprarenalis / Vena cava inferior

3.83

links 20.07 rechts 0.86

Vena suprarenalis

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3.2.5. Orthostasetest

Beim Orthostasetest zeigte Patient 1 einen Aldosteron-Anstieg von

34.2%. Hingegen fiel der Aldosteronwert bei den Patienten 2 und 3 ab

(s. Tabelle 6).

Tabelle 6: Orthostasetest, Aldosteronwerte (pg/ml) vorher und nachher

Patient Aldosteron vorher

Aldosteron nachher

Prozentuelle Veränderung des Aldosterons

1 199 267 + 34.2% 2 155 89 - 42.6% 3 157 102 - 35.0%

Die Ergebnisse bei Patient 2 und 3 deuteten auf ein Aldosteron-

produzierendes Adenom hin. Bei Patient 1 konnte der Anstieg des

Aldosterons als eine idiopathische bilaterale Nebennierenrindenhyperplasie

interpretiert werden.

3.3. Spezielle Ergebnisse bei GSH

3.3.1. Langzeit-Dexamethasontest

Beim 24 Stunden-Sammelurin zur Bestimmung von Aldosteron und Cortisol,

sowie deren Vorläuferprodukte und Metabolite zeigte sich bei allen

Patienten ein deutlich erhöhtes freies 18-Hydroxycortisol, was auf einen

GSH schließen ließ. Nach einwöchiger Therapie mit täglicher Gabe von

2 mg Dexamethason verringerten sich freies 18-Hydroxycortisol, freies

Aldosteron sowie seine Hauptmetabolite Aldosteron-18-Glucuronid und

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Tetrahydroaldosteron bis zum Normbereich und teilweise sogar unterhalb

des Normbereichs. Die Werte sind getrennt für Mineralokortikoide und

Glukokortikoide aufgeführt (s. Tabellen 7a und 7b).

Tabelle 7a: Urinausscheidungen der Mineralokortikoide (SU=Sammelurin; 18-OHF=18-Hydroxycortisol, frei; 18-OHB=18-Hydroxycorticosteron, frei; Aldo=Aldosteron, frei; Aldo-ER=Aldosteron-18-Glucuronid; TH-Aldo=Tetrahydroaldosteron; 18-OHDOC=18-Hydroxy-Desoxycorticosteron, frei; DOC=11-Desoxycorticosteron, frei). 24 h SU

Patient 1 vor / nach

Patient 2 vor / nach

Patient 3 vor / nach

Normwerte in µg / 24 h

18-OHF 1830 / 70 785 / 50 541 / 38 40 – 145 18-OHB 28.0 / 2.0 8.8 / 1.2 13.2 / 0.9 1.5 – 6.5 Aldo 1.69 / < 0.1 1.0 / 0.1 0.66 / 0.12 0.1 – 0.4 Aldo-ER 64.0 / 2.0 28.7 / 3.0 28.0 / 4.0 3.5 – 17.5 TH-Aldo 184 / < 10 113 / 10 126 / 12 10 – 70 18-OHDOC

3.3 / < 0.1 2.6 / < 0.1 2.2 / 0.1 0.2 – 1.8

DOC 0.34 / < 0.1 0.33 / < 0.1 0.55 / 0.12 0.1 – 0.4

Tabelle 7b: Urinausscheidungen der Glukokortikoide (SU=Sammelurin; Freies B=Corticosteron, frei; THE=Tetrahydrocortison; Freies F=Cortisol, frei; Freies E=Cortison, frei; THF=Tetrahydrocortisol). 24 h SU

Patient 1 vor / nach

Patient 2 vor / nach

Patient 3 vor / nach

Normwerte pro 24 h

Freies B 6.1 / 0.95 1.14 / 0.2 1.45 / 0.2 0.1 – 2.5 µg THE 6.7 / 0.1 4.2 / 0.1 2.2 / 0.2 0.5 – 5.5 mg Freies F 69 / < 10 29 / < 10 27 / < 10 10 – 60 µg Freies E 146 / < 10 101 / < 10 122 / < 10 20 – 140 µg THF 3.6 / 0.08 3.5 / 0.1 1.9 / 0.1 0.5 – 3.5 mg

20

Als weiteren Hinweis auf einen GSH zeigte sich nach Dexamethasongabe

bei allen Patienten ein normaler Aldosteronwert und eine Steigerung des

Reninwertes. Bei Patient 3 ergab sich sogar ein normaler Reninwert. Durch

die Veränderung der Aldosteron- und Reninwerte normalisierte sich bei allen

Patienten der ARQ (s. Tabelle 8).

Tabelle 8: Aldosteron, Renin, ARQ nach Dexamethasongabe Patient

Aldosteron (pg/ml)

Renin (ng/l) ARQ

1 12 0.97 12.4 2 12 0.60 20 3 39 5.26 7.4

3.3.2. Molekularbiologische Untersuchungen

Zur Diagnosesicherung des GSH wurden molekularbiologische

Untersuchungen durchgeführt.

Nach Spaltung der genomischen DNA mit Hilfe des Restriktionsenzyms

BamHI und Southern-Blot Hybridisierung des Exon 1, 3-4 der CYP11B1/2-

Gene zeigte sich bei den drei Patienten ein 6.5 kb großes Fragment,

welches auf das chimäre Gen hindeutete. Bei der normotensiven Mutter und

deren ältester Sohn ließ sich dieses nicht nachweisen (s. Abbildung 4).

21

Abbildung 4: Southern Blot (K=Kontrolle, M=Molekülgröße)

Die long-range PCR zeigte in Abbildung 5 nur bei den 3 Patienten PCR-

Produkte des chimären Gens (S2). Bei der Mutter, dem ältesten Sohn und

den drei Patienten konnten PCR-Produkte der CYP11B2 (S1) nachgewiesen

werden.

Abbildung 5: Long-range PCR Produkte des chimären Gens (S2) und der

CYP11B2 (S1) (M=Molekülgröße, K=Kontrolle)

M K Pat 3 Mutter Pat 2 Sohn Pat 1 M keine DNA

S1 S2 S1 S2 S1 S2 S1 S2 S1 S2 S1 S2 S1 S2

3 kb

4 kb

M K

Pat 2

Sohn

K

Mutter Pat 3 Pat 1

11-ββββ-Hydroxylase (CYP11B1)

Chimäres Gen

Aldosteron- Synthase (CYP11B2)

22

Um den Bruchpunkt des chimären Gens zu identifizieren, wurden die PCR-

Produkte sequenziert (Ausschnitte hierzu zeigt Abbildung 6). Die Nukleotid-

Nummern 108 bis 162 entsprechen dabei der CYP11B1; die

Bruchpunktregion spiegelt sich in den Nummern 162 bis 247 und das

chimäre Gen (CYP11B1/2) in den Nummern 248 bis 272 wider.

Abbildung 6: Sequenzierung der PCR-Produkte (K=Kontrolle)

Durch die molekularbiologischen Verfahren konnte bei den drei Patienten

das chimäre Gen in der heterozygoten Form nachgewiesen werden.

K

Sohn

Mutter

Pat 3

Pat 1

Pat 2

CYP11B1CYP11B2

23

3.3.3. Blutdruck nach einwöchiger Dexamethasongabe

Trotz Senkung des Aldosteronwertes (s. Tabelle 8) nach einwöchiger

Dexamethasongabe bei allen drei Patienten blieb die erwartete Reduktion

des Blutdrucks bei den Patienten 1 und 3 aus. Bei Patient 2 zeigte sich eine

deutliche Absenkung des Blutdrucks auf 157/95 mmHg (s. Tabelle 9).

Tabelle 9: Blutdruck nach einer Woche Dexamethason (2 mg/Tag)

Patient

Blutdruck (mmHg) Herzfrequenz (pro min)

1 163 / 90 67 2 157 / 95 86 3 190 / 116 80

3.3.4. Blutdruckverlauf unter medikamentöser Therapie

Nach 4-wöchiger Therapie mit Dexamethason 0.25 mg verbesserte sich der

Blutdruckwert bei Patient 1 (s. Abbildung 7). Nach Umstellung der 0.25 mg

Dexamethasontherapie auf eine abendliche Gabe zeigte der systolische

Blutdruck wieder eine Erhöhung bis fast auf den Ausgangswert. Unter

Therapie mit 50 mg Eplerenon stellte sich keine relevante

Blutdruckbesserung im Vergleich zum Ausgangswert ein. Erst die

Kombination aus 50 mg Eplerenon und 0.25 mg Dexamethason führte zu

einer deutlichen Reduktion des Blutdrucks.

Ein normaler Blutdruck wurde erst unter 100 mg Eplerenon erreicht (s.

Abbildung 8).

24

Abbildung 7: 24 Stunden Blutdruckwerte von Patient 1 unter

verschiedenen Medikamenten (sys=systolischer Blutdruck (RR),

dia=diastolischer RR, HF=Herzfrequenz)

Abbildung 8: Langzeit-Blutdruckmessung von Pat 1 unter Eplerenon 100

40

60

80

100

120

140

160

180

ohne

Med

ikam

ente

nach

1 W

o D

exam

etha

son

2 m

g

Dex

amet

haso

n 0.

25 1

- 0-

0

Dex

amet

haso

n 0.

25 0

- 0-

1

Epl

eren

on 5

0 1-

0-0

Epl

eren

on 5

0 1-

0-0,

Dex

amet

haso

n 0.

25 1

- 0-

0

Epl

eren

on 1

00 1

-0-0

Blu

tdru

ck (

mm

Hg)

40

45 50 55 60 65

70 75 80 85

90

Her

zfre

quen

z / m

in

sys dia HF

25

Bei Patient 3 zeigte sich trotz 0.5 mg Dexamethason und 8 mg Candesartan

keine Besserung des Blutdrucks (Einzelmessungen hatten einen

durchschnittlichen Blutdruck von 185/116.5 mmHg ergeben). Es erfolgte

daher eine Umstellung auf Eplerenon. Nach 10-wöchiger Therapie mit

50 mg Eplerenon stellte sich eine leichte Besserung des Blutdrucks ein (s.

Abbildung 9).

Erst unter 50 mg Eplerenon und 20 mg Lercanidipin verbesserte sich der

Blutdruckwert deutlich.

Abbildung 9: 24 Stunden Blutdruckwerte von Patient 3 unter

verschiedenen Medikamenten (sys=systolischer Blutdruck (RR),

dia=diastolischer RR, HF=Herzfrequenz)

40

60

80

100

120

140

160

180

200

ohne

Med

ikam

ente

Epl

eren

on 5

0 1-

0-0

Epl

eren

on 5

0 1-

0-0,

Lerc

anid

ipin

10

1-0-

1

Blu

tdru

ck (m

mH

g)

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

Her

zfre

quen

z / m

in

sysdiaHF

26

Bei Patient 2 zeigte sich im Verlauf unter 0.5 mg Dexamethason, 10 mg

Benazepril und 12.5 mg Hydrochlorothiazid in der 24-Stunden-

Blutdruckmessung ein Durchschnittswert von 145/76 mmHg.

Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass nicht alle Patienten unter

Dexamethasontherapie eine Blutdrucksenkung aufwiesen. Des Weiteren

zeigte sich auch eine unterschiedliche Latenzzeit, mit der sich unter

Dexamethasontherapie eine Blutdruckreduktion einstellte. Eine

morgendliche Gabe von Dexamethason senkte den Blutdruck, eine

abendliche Gabe jedoch nicht.

3.3.5. ARQ und Mikroalbumin unter verschiedenen Medikamenten

Unter verschiedenen Medikamenten wurden Aldosteron- und Reninwerte

und der ARQ bestimmt (s. Tabelle 10 und 11).

Tabelle 10: Werte von Aldosteron, Renin und ARQ unter verschiedenen Medikamenten und deren Einfluss auf den Blutdruck bei Patient 1

Medikament

Aldosteron (Norm: 12 - 125 pg/ml)

Renin (Norm: 1.5 – 18 ng/l)

ARQ (Norm: < 50)

Blutdruck (mmHg)

Ohne Medikation 694 0.69 1006 156 / 99 Dexamethason 0.25 1-0-0

107 10.0 11 142 / 72

Eplerenon 50 1-0-0 107 1.25 86 151 / 76 Eplerenon 50 1-0-0, Dexamethason 0.25 1-0-0

296 30.8 9.6 135 / 69

Eplerenon 100 1-0-0

137 12.0 11 130 / 68

27

Die oben genannten Medikamente wurden für mindestens 4 Wochen oder

länger eingenommen. Weder geringe Dosierungen von Dexamethason bzw.

Eplerenon oder die Kombinationstherapie führten zu einer adäquaten

Blutdruckreduktion. Erst durch die Therapie mit 100 mg Eplerenon konnte

ein normaler Blutdruck erreicht werden.

Tabelle 11: Werte von Aldosteron, Renin und ARQ unter verschiedenen Medikamenten und deren Einfluss auf den Blutdruck bei Patient 3

Medikament

Aldosteron (Norm: 12 - 125 pg/ml)

Renin (Norm: 1.5 – 18 ng/l)

ARQ (Norm: < 50)

Blutdruck (mmHg)

Ohne Medikation 260 1.22 213 183 / 113 Eplerenon 50 1-0-0, Lercanidipin 10 1-0-1

65 4.81 14 140 / 91

Unter Therapie mit Eplerenon 50 mg und Lercanidipin 20 mg zeigte sich

nach einem Zeitraum von 4 Monaten ein normaler Aldosteron- und

Reninwert und ferner eine deutliche Besserung des Blutdrucks.

Zusätzlich wurde unter verschiedenen Medikamenten die

Albuminausscheidung gemessen. Eine Reduktion der Albuminausscheidung

hat dabei einen protektiven Einfluss auf die Nierenfunktion (s. Tabelle 12

und 13).

28

Tabelle 12: Werte von Mikroalbumin im Spontanurin unter verschiedenen Medikamenten bei Patient 1

Medikament Mikroalbumin / Kreatinin im

Spontanurin (Norm: < 24 mg / g)

Blutdruck (mmHg)

Eplerenon 50 1-0-0 10.7 151 / 76 Eplerenon 50 1-0-0, Dexamethason 0.25 mg 1-0-0

7.6 135 / 69

Tabelle 13: Werte von Mikroalbumin im Spontanurin unter verschiedenen Medikamenten bei Patient 3

Medikament Mikroalbumin / Kreatinin im

Spontanurin (Norm: < 24 mg / g)

Blutdruck (mmHg)

Eplerenon 50 1-0-0, Lercanidipin 10 1-0-1

9.3 140 / 91

Unter Eplerenon zeigte sich bei Patient 1 und 3 keine Mikroalbuminurie

mehr.

Da der Patient 2 aus persönlichen Gründen nicht zu den Kontrollen

erschien, können hierzu keine Werte angegeben werden.

29

4. Diskussion

4.1. Klinik

Bei den hier vorgestellten Patienten einer deutschen Familie konnte mit dem

NaCl-Belastungstest ein PHA nachgewiesen werden. Dieser PHA war im

Rahmen der Hypertonieabklärung aufgefallen. Neben einer unterschiedlich

ausgeprägten Hypertonie, respiratorisch kompensierten metabolischen

Alkalose wies nur Patient 2 eine sehr leichte Hypokaliämie auf. Wie auch

schon in der Literatur beschrieben, schließt das Fehlen einer Hypokaliämie

einen PHA nicht mehr aus. Denn zehn Jahre nach seiner Erstbeschreibung

zeigte Conn, dass die arterielle Hypertonie beim PHA viele Jahre bestehen

kann, bevor eine Hypokaliämie auftritt. Die Existenz des normokaliämischen

Conn-Syndroms bewies er 1968 [7]. Wie bei Patient 3 in der 24-Stunden-

Blutdruckmessung sichtbar, kann auch eine signifikante Nachtabsenkung

vorliegen. Aufgrund der Pathophysiologie wird eine vermehrte

Kaliumausscheidung erwartet, die sich aber bei keinem Patienten zeigte.

Wenn Patienten mit klassischem PHA phasenweise normokaliämisch sind,

kann dies ein Hinweis auf eine kochsalzarme Diät sein. Das reduzierte

Natriumangebot am Nierentubulussystem kann nämlich zu einer

erniedrigten Kaliumclearance führen. Durch erhöhte Kochsalzzufuhr kann

die renale Kaliumclearance gesteigert werden [3]. Trotz hoher errechneter

Kochsalzzufuhr bei Patient 1 zeigte sich sowohl im Serum als auch im Urin

ein normaler Kaliumwert.

Die Höhe des Blutdrucks war nicht abhängig von der Höhe des

Aldosteronwertes, des ARQ oder des Alters.

Obwohl Patient 2 seit einer idiopathischen Faszialisparese bereits

zahlreiche blutdrucksenkende Medikamente einnahm, zeigten sich weiterhin

deutlich erhöhte Blutdruckwerte.

Kardiologischerseits wies Patient 3 eine Linksherzhypertrophie auf, die sich

infolge der langjährigen Hypertonie entwickelt hatte.

30

4.2. Diagnostik

Um die Ursache des PHA bei diesen Patienten abzuklären, wurden weitere

Untersuchungen durchgeführt.

Die Bildgebung bei Patient 1 erbrachte keinen eindeutigen Hinweis auf ein

APA. Außerdem war die seitengetrennte Nebennierenvenenblutentnahme

nur auf der linken Seite selektiv. Eine weitere Klärung bezüglich Adenom

oder Hyperplasie war auch nicht unter Hinzunahme des Quotienten aus dem

A/C-Wert der linken Nebennierenvene und dem A/C-Wert der Vena cava

inferior möglich. Des Weiteren konnte auch durch den Orthostasetest nicht

sicher zwischen einem APA und einer IBNH unterschieden werden.

Aufgrund der Familienanamnese und der nicht eindeutigen Befunde wurde

eine weitere Abklärung bezüglich eines GSH durchgeführt. Als

Screeningtest für den GSH kam der Langzeit-Dexamethasontest zur

Anwendung [22], wo sich eine Normalisierung der Aldosteronwerte und des

ARQ einstellte.

Dass ein Aldosteronwert kleiner 40 pg/ml nach Langzeit-Dexamethasontest

die Diagnose GSH mit Sicherheit stellen würde [22], bestätigte sich in

nachfolgenden Untersuchungen nicht. Auch Patienten mit PHA ohne

Nachweis des chimären Gens wiesen nämlich Aldosteronwerte von kleiner

20 pg/ml nach Langzeit-Dexamethasontest [13, 27] auf.

Pathophysiologisch wird bei Patienten mit GSH durch die Kortisontherapie

eine Verminderung des ACTH und letztendlich eine Verminderung des

Blutdrucks erwartet.

Bei diesem Test kann jedoch auch die Blutdruckreduktion ausbleiben, was

sich auch in dieser Familie herausstellte. Lediglich Patient 2 zeigte eine

signifikante Blutdruckreduktion nach einwöchiger Dexamethasongabe (2 mg

täglich).

Ferner kann bei Patienten mit IBNH und APA eine Senkung des

Aldosteronwertes auftreten [26]. Ein aussagekräftiges Ergebnis bezüglich

des GSH ist durch den Langzeit-Dexamethasontest nicht zu erzielen.

Die Bewertung der Urinausscheidung und genetische Testverfahren müssen

somit für die Diagnose GSH herangezogen werden.

31

Bei der Untersuchung des Sammelurins auf Ausscheidungen von

Mineralokortikoiden und Glukokortikoiden jeweils vor und nach Langzeit-

Dexamethasontest waren u.a. deutlich erhöhte Werte von 18-

Hydroxycortisol und 18-Hydroxycorticosteron zu verzeichnen, die sich nach

Dexamethasongabe normalisierten. Dabei gilt 18-Hydroxycortisol als

deutlicher Hinweis für den GSH. Leicht erhöhte Werte sind jedoch auch für

ein APA festgestellt worden.

Als weiterer Hinweis auf einen GSH ist alternativ eine Bestimmung von 18-

Hydroxycortisol im Blut möglich [26].

Um letztendlich den Beweis eines GSH zu erbringen, sind

molekularbiologische Untersuchungen erforderlich. Hierbei konnte der GSH

eindeutig bei den hier vorgestellten Patienten nachgewiesen werden.

4.3. Genetik

Der GSH wurde erstmalig 1966 beschrieben [37], wo es unter

Dexamethasontherapie zu einer Verminderung des Blutdrucks, des

Aldosteronwertes und zur Normalisierung des Kaliumwertes kam. Aber erst

1992 wurde die genetische Ursache aufgedeckt.

Der GSH ist eine autosomal dominant vererbte Erkrankung, wobei der

Defekt auf Chromosom 8 liegt. Durch ungleiches crossing-over entsteht ein

chimäres Gen, welches aus Teilen des Gens für die Aldosteronsynthase

(CYP11B2) und aus Teilen des Gens für die 11ß-Hydroxylase (CYP11B1)

besteht [20]. Die Aldosteronsynthase ist das limitierende Enzym der

Aldosteronsynthese, wobei Aldosteron in der gesunden Nebenniere unter

dem Einfluss von Angiotensin II vermehrt gebildet wird. Die in der Zona

fasciculata lokalisierte 11ß-Hydroxylase ist in der Cortisol-Biosynthese

involviert und wird durch ACTH reguliert. Beim GSH hat das aus dem

chimären Gen resultierende Enzym einerseits Aldosteronsynthase-Aktivität,

wird jedoch andererseits in seiner Expression durch ACTH reguliert. Dabei

enthält das chimäre Gen die ACTH-abhängige Promoterregion der 11ß-

Hydroxylase. Dadurch kommt es zu einer ektopen Aldosteronsynthase-

Aktivität in der Zona fasciculata, die nicht mehr durch den physiologischen

32

Regulator Angiotensin II, sondern durch ACTH gesteuert wird. Hierbei wird

die Aldosteronsynthese eng an die Cortisolsynthese gekoppelt. Der erhöhte

Aldosteronwert verursacht durch das vermehrte Plasmavolumen letztendlich

den hohen Blutdruck.

Der GSH wird mit einer Häufigkeit von 0.5 – 1% des PHA vermutet [29].

Eine genaue Angabe wird erst möglich sein, wenn gezielte Untersuchungen

durchgeführt werden.

Der GSH wurde bisher in mehreren Familien in Nordamerika, Asien und

Italien beschrieben [8, 28, 32, 45]. Eine genetische Untersuchung in der

polnischen Bevölkerung bei 129 Patienten mit PHA und 132 Patienten mit

essentieller Hypertonie konnte den GSH nicht nachweisen [1]. Das deutet

darauf hin, dass wahllose Untersuchungen nicht ratsam sind [14, 29]. Es

müssen also die Familienanamnese, das frühe Auftreten der Hypertonie,

fehlende Risikofaktoren und natürlich der Nachweis eines PHA

berücksichtigt werden. Da der PHA inzwischen die häufigste, monokausale

Ursache der arteriellen Hypertonie ist [31] und zunehmend weltweit

diagnostiziert wird [4], wird die Prävalenz des GSH bei entsprechenden

Untersuchungen vermutlich höher sein.

Der GSH tritt bereits in der Jugend durch Hypertonie in Erscheinung. Im 13.

Lebensjahr haben viele betroffene Patienten bereits eine arterielle

Hypertonie entwickelt [9, 10]. Dies deckt sich mit dem jugendlichen Auftreten

bei Patient 1 und 2.

Wie auch in der Literatur beschrieben, zeigen die GSH-Patienten ein

unterschiedliches Erscheinungsbild. Die Ursache hierfür ist jedoch nicht

geklärt. Denn obwohl Patient 1 den höchsten Aldosteronwert aufwies, hatte

er den niedrigsten Blutdruck im Gegensatz zu den anderen hier

vorgestellten Patienten.

Patienten mit GSH haben zwei normale Kopien der Gene, die für die

Aldosteronsynthase und die 11ß-Hydroxylase kodieren. Aber durch

ungleiches crossing-over wird die Aldosteronsynthese jetzt unter dem

Einfluss von ACTH (Promoterregion der 11ß-Hydroxylase) beeinflusst [25].

Gründe der unterschiedlichen Ausprägung der Hypertonie können

möglicherweise im Kochsalzverbrauch, in der Vererbung von

33

blutdrucksenkenden Genen oder in der verminderten Ausprägung des

chimären Gens liegen [10].

In Deutschland wurde bisher kein GSH beschrieben. Bei den Patienten der

hier vorgestellten Familie zeigte sich die unterschiedliche Ausprägung des

GSH, was sich auch mit den Aussagen in der Literatur deckt, dass der

Phänotyp des GSH sehr weit variiert [12]. Die Patienten wiesen verschieden

hohe Blutdruckwerte, Aldosteronwerte und ARQ-Werte auf. Im

Orthostasetest zeigte sich zusätzlich eine unterschiedliche Reaktion. Bei

diesem Test wird beim GSH, wie auch beim APA, durch die ACTH-

Abhängigkeit eine Abnahme des Aldosteronwertes erwartet. Dies trat aber

nur bei Patient 2 und 3 ein, wohingegen bei Patient 1 ein Anstieg des

Aldosteronwertes zu verzeichnen war.

Im NaCl-Belastungstest kam es bei Patient 1 ferner zu einem Anstieg des

Aldosteronwertes. Vermutlich zeigen Patienten mit einem GSH in diesem

Fall auch einen Anstieg des Aldosteronwertes im Orthostasetest. Dies sollte

bei weiteren GSH-Fällen Beachtung finden. Vielleicht hätte hier auch eine

Bestimmung der ACTH-Werte zu einer Klärung beitragen können.

4.4. Therapie – Beeinflussung der Aldosteroneffekte

Unter einwöchiger Dexamethasongabe (2mg/Tag) reduzierte sich der

Blutdruck jedoch nur bei Patient 2, obwohl alle Patienten nun einen

normalen Aldosteronwert aufwiesen. Während Patient 1 unter längerer

Therapie mit 0.25 mg Dexamethason eine Besserung des Blutdrucks zeigte,

stellte sich bei Patient 3, vermutlich aufgrund des schon lange bestehenden

Bluthochdrucks, keine Reduktion des Blutdrucks ein.

Auch nach Entfernung eines APA kommt es meist nicht zur unmittelbaren

Senkung des Blutdrucks [15].

Unter Therapie mit dem selektiven Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten

Eplerenon konnte bei Patient 1 erst unter 100 mg ein normaler Blutdruck

erreicht werden. Hierbei wurde Eplerenon wegen der geringeren

Nebenwirkungen dem Spironolakton vorgezogen [24].

34

Bei Patient 3 zeigte sich unter Eplerenon 50 mg und zusätzlicher Gabe von

Lercanidipin 20 mg eine deutliche Besserung des Blutdrucks. Bei der

medikamentösen Therapie sollten bevorzugt Calcium-Antagonisten zum

Einsatz kommen, da sie zur Verminderung der Aldosteronsynthese führen

können. In vitro Untersuchungen deuten darauf hin [9].

Unter oben genannter Medikation normalisierte sich bei Patient 3 der

Aldosteronwert und nahezu der auch bei Patient 1.

In der Literatur sind zahlreiche genomische und nicht-genomische

Aldosteroneffekte, wie u.a. myokardiale Fibrose, Beeinflussung der

Albuminausscheidung, Vasokonstriktion in der Niere, usw. beschrieben

worden. Durch die Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten sind aber nur die

genomischen Aldosteroneffekte, die über die Blockade des klassischen

zytoplasmatischen Aldosteron-Rezeptors vermittelt sind, beeinflussbar [44].

Es sollten daher mehrere Therapieziele verfolgt werden:

Zu allererst muss der Blutdruck normalisiert werden, ferner sollten der

Aldosteronwert reduziert bzw. die negativen Effekte des Aldosterons

antagonisiert werden.

Hinsichtlich der Albuminausscheidung wiesen die Patienten nahezu gleiche

Werte auf, obwohl sie verschieden hohe Blutdruckwerte hatten, und die

Hypertonie unterschiedlich lange bestand. Unter Therapie mit Eplerenon

zeigte sich bei Patient 1 und 3 ein Verschwinden der Mikroalbuminurie. Dies

lässt sich nicht allein auf eine Blutdrucksenkung zurückführen. Bei Patient 1

kam es unter Eplerenon 50 mg zwar zu einer Normalisierung der

Mikroalbuminurie, aber zu keiner relevanten Blutdrucksenkung. Dies deutet

somit auf einen direkten genomischen Effekt von Aldosteron, nämlich auf die

Beeinflussung der Albuminausscheidung in der Niere, hin [34].

Bei experimentellen Untersuchungen bei Kaninchen führt Aldosteron zur

Konstriktion der afferenten und efferenten Arteriole des Glomerulums. Diese

Konstriktion ist auf nicht-genomische Aldosteroneffekte zurückzuführen, da

sie schnell eintrat. Die Konstriktion konnte durch Neomycin (spezifischer

Inhibitor der Phospholipase C) aufgehoben werden, sodass diese

Aldosteronwirkung auf die Beteiligung der Phospholipase C hinweist. Durch

Anwendung von L-Typ-Calciumantagonisten konnte die Konstriktion der

35

afferenten Arteriole verhindert werden. Eine kurzfristige Einwirkzeit von

Spironolakton hatte keinen Einfluss auf den Gefäßtonus [2].

4.5. Ausblick

Die medikamentöse Therapie bei Patienten, die an GSH leiden, sollte

vorzugsweise kausal durch Dexamethason – unter Beachtung der

Nebenwirkungen – erfolgen. Falls sich Nebenwirkungen durch Kortison

ergeben, oder eine ausreichende Blutdruckeinstellung durch alleinige

Kortisontherapie nicht möglich ist, sollte zusätzlich mit einem Aldosteron-

Rezeptor-Antagonist therapiert werden. Hierbei ist Eplerenon wegen der

geringeren Nebenwirkungen dem Spironolakton der Vorzug zu geben.

Da nicht alle negativen Aldosteroneffekte durch Aldosteron-Rezeptor-

Antagonisten verhindert werden können, ist eine Monotherapie mit

Spironolakton oder Eplerenon vermutlich nicht ausreichend.

Von entscheidender Bedeutung ist aber die Normalisierung des Blutdrucks,

wobei dann auch Calcium-Antagonisten zum Einsatz kommen sollten.

36

5. Zusammenfassung

In dieser Arbeit wurden erstmalig bei einer deutschen Familie

Untersuchungen und Ergebnisse dargestellt, die zur Diagnose eines GSH

führten. Bisher wurde der GSH nur in Nordamerika, Asien und Italien

beschrieben.

Obwohl alle drei betroffenen Patienten dieser Familie den gleichen

Gendefekt haben, wiesen sie deutlich unterschiedlich erhöhte Werte

hinsichtlich des Blutdrucks, des Aldosterons und des ARQ – bei nahezu

gleichen Mikroalbuminuriewerten – auf, so dass eine entsprechende

spezifische medikamentöse Therapie notwendig war. Die Höhe des

Blutdrucks war dabei nicht von der Höhe des Aldosteronwertes abhängig.

Der GSH ist eine seltene monogenetische Form (vermutete Prävalenz 0.5 –

1%) des PHA. Zunehmend bei normokaliämischen Patienten wird der PHA

nachgewiesen, und er ist die häufigste Ursache der sekundären arteriellen

Hypertonie. Der ARQ ist der effektivste Screeningtest für den PHA.

Klinisch wurde der GSH erstmalig 1966 beschrieben, aber erst 1992 die

genetische Ursache aufgedeckt. Der GSH ist eine autosomal dominant

vererbte Erkrankung, wobei der Defekt auf Chromosom 8 liegt. Durch

ungleiches crossing-over entsteht ein chimäres Gen, welches aus Teilen

des Gens für die Aldosteronsynthase und aus Teilen des Gens für die 11ß-

Hydroxylase besteht. Dabei enthält das chimäre Gen die ACTH-abhängige

Promoterregion der 11ß-Hydroxylase. Unter dem Einfluss von ACTH kommt

es daher zu einer ektopen Aldosteronsynthese in der Zona fasciculata.

Im Rahmen der Ursachenabklärung des PHA bei den Patienten hatten sich

– als Hinweis auf einen GSH – im Sammelurin deutlich erhöhte Werte für

18-Hydroxycortisol und 18-Hydroxycorticosteron gezeigt, die sich nach

einwöchiger Gabe von 2 mg/d Dexamethason (Suppression von ACTH)

normalisierten. Des Weiteren konnten normale Aldosteronwerte erreicht

werden.

Molekularbiologisch konnte der GSH bei den Patienten eindeutig

nachgewiesen werden.

Obwohl sich die Aldosteronwerte nach einwöchiger Dexamethasongabe

normalisiert hatten, zeigte zunächst nur ein Patient eine Blutdruckreduktion.

37

Erst nach längerer Dexamethasontherapie reagierte ein weiterer Patient mit

einer Besserung des Blutdrucks, während der dritte Patient überhaupt keine

Blutdruckreduktion zeigte.

Im Verlauf der weiteren Therapie konnte in der 24-Stunden-

Blutdruckmessung – unter verschiedenen Dosierungen und Medikamenten

(Eplerenon; Eplerenon und Dexamethason; Dexamethason, Benazepril und

Hydrochlorothiazid; Eplerenon und Lercanidipin) – bei allen Patienten eine

deutliche Besserung, ja sogar bei einem Patienten eine Normalisierung des

Blutdrucks erreicht werden.

Unter medikamentöser Therapie mit Eplerenon zeigte sich keine

Mikroalbuminurie mehr, was auf einen direkten genomischen Effekt des

Aldosterons hinweist. Da die nicht-genomischen Aldosteroneffekte nicht

durch Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten beeinflusst werden können, sollte

vorzugsweise mit Dexamethason unter Beachtung der Nebenwirkungen

therapiert werden. Eine ausreichende Blutdrucksenkung war bei den

Patienten unter alleiniger Dexamethasontherapie nicht zu erzielen, jedoch

sowohl unter Eplerenon als auch unter Lercanidipin.

38

6. Literaturverzeichnis

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44

7. Danksagung

Herrn Professor Dr. L. C. Rump danke ich herzlich für die Überlassung des

Themas dieser Dissertation, seine hilfreiche Kritik sowie für die gute und

freundliche Betreuung.

Zu Dank bin ich auch den Mitarbeitern der Medizinischen Klinik I des

Marienhospitals Herne (Jun.-Prof. Dr. O. Vonend, Dr. N. J. Büchner, PD Dr.

S. M. Weiner und Dr. L. Sellin) und Dr. S. Hofebauer verpflichtet, die mir bei

Fragen zur Seite standen.

Ein besonderer Dank gilt dem Institut für Humangenetik an der Universität

Bochum (Prof. Dr. J. T. Epplen und Frau Dr. G. Dekomien), das die

molekularbiologischen Untersuchungen aufgebaut und durchgeführt hat.

Dem Steroidlabor am Pharmakologischen Institut der Universität Heidelberg

– insbesondere Frau Dr. C. Maser-Gluth – bin ich dankbar für die

Bestimmung der Mineralokortikoide und Glukokortikoide im Urin.

45

8. Lebenslauf

Am 08.06.1976 wurde ich, Christian Altenhenne, in Bochum geboren. Meine

Eltern sind Karl Altenhenne, Gymnasiallehrer und Heidrun Altenhenne,

Realschullehrerin i.K..

1982 – 86 Besuch der Heckerschule, Grundschule in Essen

1986 – 95 Besuch des Gymnasiums Essen-Werden

1995 Abitur, Leistungskurse: Chemie und Erdkunde

1995 – 96 Grundwehrdienst in Budel / Niederlande und Rheine

ab WS 96/97 Studium der Medizin an der Georg-August-Universität

Göttingen

September 98 Ärztliche Vorprüfung

August 1999 Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung

1999 – 2001 Famulaturen in den Fächern: Innere Medizin, Dermatologie,

Nephrologie / Rheumatologie und Kardiologie in Essen und

Göttingen

März 2002 Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung

2002 – 03 Praktisches Jahr:

1. Tertial - Universitätsklinikum Göttingen (Dermatologie)

2. Tertial - Kantonales Spital Altstätten / Schweiz (Chirurgie)

3. Tertial - Universitätsklinikum Göttingen (Innere Medizin)

28. Mai 2003 Dritter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung

1. Juli 2003 Arzt im Praktikum in der Medizinischen Klinik I des

Marienhospitals Herne, Klinikum der Ruhr-Universität

Bochum

seit 1.10.04 Assistenzarzt am Marienhospital Herne (s.o.)

10/04 – 3/06 Untersuchungen der Familienmitglieder mit der Diagnose

GSH

46