Aus der Urologischen KlinikAus der Urologischen Klinik am Universitätsklinikum Erlangen Direktor:...

Aus der Urologischen Klinikam

Universitätsklinikum ErlangenDirektor: Prof. Dr. med. Bernd Wullich

Einfluss des staging errors bei der Fehleinschätzung des kurativenAnsatzes der radikalen Prostatektomie

Inaugural-Dissertationzur Erlangung der Doktorwürde

der Medizinischen Fakultätder

Friedrich-Alexander-UniversitätErlangen-Nürnberg

vorgelegt von

Björn Micka

aus

Erlangen

Gedruckt mit Erlaubnis derMedizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

Dekan: Prof. Dr. med. Dr. h.c. Jürgen Schüttler

Referent: Priv.-Doz. Dr. med. Peter J. Goebell

Korreferent: Prof. Dr. med. Bernd Wullich

Tag der mündlichen Prüfung: 04.07.2012

Meinen Elternin Dankbarkeit gewidmet

Inhaltsverzeichnis I

A. Einleitung 11. Epidemiologie des Prostatakarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . 12. Pathologie des Prostatakarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . 22.1. Latentes Prostatakarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22.2. Inzidentelles Prostatakarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22.3. Okkultes Prostatakarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22.4. Klinisch manifestes Prostatakarzinom . . . . . . . . . . . . . . . 23. Klassifizierung des Prostatakarzinoms . . . . . . . . . . . . . . 33.1. TNM-Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.2. WHO-Malignitätsgrad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33.3. Der Gleason-Score . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44. Screening und Früherkennung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55. Diagnostik des Prostatakarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . 65.1. Digitale rektale Untersuchung (DRU) . . . . . . . . . . . . . . . 65.2. Transrektaler Ultraschall (TRUS) . . . . . . . . . . . . . . . . . 65.3. Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie

(MRT) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75.4. Skelettszintigraphie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75.5. Konventionelles Röntgen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75.6. Prostataspezifisches Antigen (PSA) . . . . . . . . . . . . . . . . 85.6.1. PSA-Dichte (PSA-Density, PSAD) . . . . . . . . . . . . . . . . . 95.6.2. Quotient freies/Gesamt-PSA (f/t PSA-Ratio) . . . . . . . . . . . 105.6.3. Altersspezifische PSA-Normalwerte . . . . . . . . . . . . . . . . 105.6.4. PSA-Anstiegsgeschwindigkeit (PSA-Velocity, PSAV) . . . . . . . 115.6.5. PSA-Verdopplungszeit (PSA Doubling Time, PSADT) . . . . . . 115.7. Prostatabiopsie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126. Therapie des organbegrenzten PCa . . . . . . . . . . . . . . . . 136.1. Kurative Ansätze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146.1.1. Die radikale Prostatektomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146.1.1.1. Die radikale perineale Prostatektomie (RPP) . . . . . . . . . . . 146.1.1.2. Die radikale retropubische Prostatektomie (RRP) . . . . . . . . 156.1.1.3. Die laparoskopische radikale Prostatektomie (LRP) . . . . . . . 156.1.2. Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166.2. Systemische Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166.2.1. Adjuvante/neoadjuvante Hormontherapie . . . . . . . . . . . . . 166.2.1.1. Bilaterale subkapsuläre Orchiektomie . . . . . . . . . . . . . . . 176.2.1.2. Einfache Androgenblockade . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176.2.1.3. Maximale Androgenblockade (MAB) . . . . . . . . . . . . . . . . 176.2.1.4. Nicht-steroidale Antiandrogene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186.2.1.5. Steroidale Antiandrogene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186.2.1.6. LHRH-Analoga . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 196.2.1.7. GnRH-Antagonisten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 196.2.1.8. Estrogene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

B. Fragestellung und Zielsetzung der Arbeit 21

C. Material und Methoden 221. Datenmaterial und Patientengut . . . . . . . . . . . . . . . . . . 222. Ein- und Ausschlusskriterien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223. Patientencharakteristika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

Inhaltsverzeichnis II

4. Studienplan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245. Auswertung der Krankenakten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 246. Aufgenommene prä- und postoperative Parameter . . . . . . . . 257. Klinische Risikogruppe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 258. Definition von no change, upstaging und downstaging . . . . . 269. Behandlungsgruppen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2610. Statistische Methoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2610.1. Chi-Quadrat-Test nach Pearson . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2710.2. Boxplot . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2710.3. Software . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

D. Ergebnisse / Auswertung 291. Beschreibung des Patientenkollektivs . . . . . . . . . . . . . . . 291.1. Alter der Patienten bei Operation . . . . . . . . . . . . . . . . . 291.2. Klinisches Tumorstadium cT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301.3. Präoperatives Grading . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311.4. Präoperativer Gleason-Score . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311.5. PSA-Klasse bei Diagnose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 321.6. Neoadjuvante Hormontherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 332. Operatives Vorgehen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 342.1. Postoperatives Staging und Grading . . . . . . . . . . . . . . . . 352.1.1. T-Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 352.1.2. Histopathologisches Grading (G) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 362.1.3. Postoperativer Gleason-Score . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 372.1.4. Regionäre Lymphknoten (N) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 372.1.5. Fernmetastasen (M) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 372.1.6. Kurativität (R) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 382.1.7. Lymphgefäßinvasion (L) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 382.1.8. Vasinvasion (V) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 393. Postoperative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 393.1. Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 394. Vergleichende Statistik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 414.1. Initialer und präoperativer PSA-Vergleich ablations-naiv . . . 414.2. Präoperative PSA-Klasse mit neoadjuvanter Hormontherapie . 424.3. Initialer und präoperativer PSA-Vergleich mit neoadjuvanter

Hormontherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 434.4. Tumorstadiumvergleich der Stanzbiopsie mit dem OP-Präparat 444.5. Grading-Vergleich der Stanzbiopsie mit dem OP-Präparat . . . 464.6. Gleason-Vergleich der Stanzbiopsie mit dem OP-Präparat . . . 484.7. Riskgroup-Vergleich der Stanzbiopsie . . . . . . . . . . . . . . . 504.8. Riskgroup-Vergleich des OP-Präparates . . . . . . . . . . . . . . 524.9. Riskgroup-Vergleich der Biopsie mit dem OP-Präparat . . . . . 544.10. Individueller Riskgroup-Vergleich der Stanzbiopsie mit dem OP-

Präparat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

E. Diskussion 601. Vorhersage-Modelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 602. Neuere Vorhersagemethoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 613. Das Tumorstadium als Prognosefaktor . . . . . . . . . . . . . . 614. Das Grading als Prognosefaktor . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

Inhaltsverzeichnis III

5. Der Gleason-Score als Prognosefaktor . . . . . . . . . . . . . . . 636. Die D’Amico-Kriterien als Prognosefaktor . . . . . . . . . . . . . 677. Neoadjuvante Hormontherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 677.1. Tumorstadium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 697.2. Grading . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 707.3. Gleason-Score . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 717.4. D’Amico-Kriterien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72

F. Zusammenfassung 74

G. Abstract 76

H. Anhang 77

G. Abbildungsverzeichnis 83

H. Tabellenverzeichnis 86

I. Literaturverzeichnis 88

J. Danksagung 110

Lebenslauf 111

Eidesstattliche Erklärung 113

Abkürzungsverzeichnis IV

Abb. Abbildung

α Alpha

a.p. anterior-posterior

ANN artifizielle neuronale Netzwerke

BPH Benigne Prostatahyperplasie

BWS Brustwirbelsäule

CAB engl. Combined Androgen Blockade

ccm Kubikzentimeter

CT Computertomographie

Da Dalton

DES Diethylstilbestrol

DG WHO-Malignitätsgrad

DHT Dihydrotestosteron

DRU Digital rektale Untersuchung

DSK Deutschsprachiges TNM-Komitee

EBRT External Beam Radiation Therapy

FSH Follikelstimulierendes Hormon

g Gramm

γ Gamma

Gy Gray

GS Gleason-Score

HWS Halswirbelsäule

i.m. intramuskulär

i.v. intravenös

k Kilo

KG Körpergewicht

l Liter

LH Luteinisierendes Hormon

LH-RH Luteinisierendes Hormon-Releasing-Hormon

LRP Laparoskopische radikale Prostatektomie

Abkürzungsverzeichnis V

LWS Lendenwirbelsäule

m Milli

MAB engl. Maximal Androgen Blockade

min Minuten

NHT Neoadjuvante Hormontherapie

MHz Mega-Hertz

NMR Kernspintomographie (Nuclear magnetic resonance)

OPS Operationen- und Prozedurenschlüssel

PAP Prostataspezifische Phosphatase

PCa Prostatakarzinom

p.o. per os

PSA Prostataspezifisches Antigen

RPE Radikale Prostatektomie

RPP Radikale perineale Prostatektomie

RRP Radikale retropubische Prostatektomie

s.c. subkutan

SDS-PAGE engl. sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gelelectrophoresis

SPSS engl. Statistical Package for the Social Sciences, Statistik-und Analyse-Software der Firma SPSS Inc.

99mTc 99mTechnetium-Phosphat

Tab. Tabelle

TAB engl. Total Androgen Blockade

TNM Tumor-Node-Metastasis (Gruppierung maligner Tumorenanhand ihrer anatomischen Ausbreitung)

TRUS Transrektale Ultraschalluntersuchung

UAW Unerwünschte Arzneimittelwirkung

UICC Union Internationale Contre le Cancer

VACURG The Veterans Administration Cooperative UrologicalResearch Group

WHO Weltgesundheitsorganisation, engl. World HealthOrganization

Einleitung 1

A. Einleitung

1. Epidemiologie des Prostatakarzinoms

Nach Angaben des Robert Koch-Instituts wurden im Jahr 2006 in der Bundes-republik Deutschland über 60.000 Prostatakarzinome diagnostiziert und über11.000 prostatakarzinombedingte Sterbefälle registriert (vgl. Abb. 1) [54]. Da-mit ist das Prostatakarzinom mit einer Inzidenzrate von etwa 110 je 100.000Männer (Europastandardbevölkerung) der häufigste maligne urologische Tu-mor und der häufigste Tumor des Mannes. Bei den tumorbedingten Sterbe-fällen des Mannes belegt das Prostatakarzinom mit einer Mortalitätsrate von21 je 100.000 Männer (Europastandardbevölkerung) den dritten Platz [55].

Anzahl

Zahl der Krebssterbefälle für Männer

in Deutschland 2006n=112.438

Geschätzte Zahl der Krebsneuerkrankungen für Männer

in Deutschland 2006n=229.200

Anzahl ausgewählter Krebserkrankungen in Deutschland

Lunge

Darm

Prostata

Bauchspeicheldrüse

Magen

Niere

Leukämien

Speiseröhre

Mundhöhle u. Rachen

Harnblase

Nervensystem

Non-Hodgkin Lymphome

Kehlkopf

M. Melanom der Haut

Schilddrüse

Morbus Hodgkin

Hoden

30.00025.00020.00015.00010.0005.0000

28.898

6.729

13.756

5.986

2.955

3.720

3.642

2.732

4.086

3.549

11.577

3.623

Prostata

Darm

Lunge

Harnblase

Magen

Niere

Mundhöhle u. Rachen

M. Melanom der Haut

Non-Hodgkin Lymphome

Bauchspeicheldrüse

Leukämien

Hoden

Speiseröhre

Nervensystem

Kehlkopf

Schilddrüse

Morbus Hodgkin

7.360

32.500

6.380

36.300

10.620

5.080

6.410

10.050

19.360

4.960

60.120

7.930

70.000 60.000 50.000 40.000 30.000 20.000 10.000 0

Abb. 1: Anzahl ausgewählter Karzinome

Aus großen epidemiologischen Studien ist bekannt, dass weltweit sehr deut-liche Unterschiede bezüglich der Inzidenz des Prostatakarzinoms bestehen.Laut den aktuellsten Inzidenzschätzungen aus dem Jahre 2006 liegt diesefür Deutschland bei 110/100.000 Männer, im Europavergleich ist in den süd-lichen Ländern (Italien 26/100.000) eine deutlich niedrigere Inzidenz als inden nördlichen (Schweden 55/100.000) zu verzeichnen [66]. Auch bezüglichder Mortalität finden sich deutliche regionale Unterschiede, so ist die Sterb-lichkeit am Prostatakarzinom in Schweden mit 33/100.000 Einwohner deut-lich höher als in Spanien mit 13/100.000 Einwohner [93]. Verglichen mit Eu-ropa ist die Inzidenz in Asien deutlich niedriger, so beträgt die Zahl an Neu-erkrankungen in China 2/100.000 in einem Jahr und in Japan 10/100.000[113]. In den USA konnte jedoch eine deutliche Zunahme der Inzidenz des

Einleitung 2

Prostatakarzinoms (47/100.000) bei asiatischen Einwanderern der zweitenGeneration beobachtet werden. Diese epidemiologische Beobachtung weistzum einen auf eine mögliche genetische Komponente und zum anderen aufden großen Stellenwert von Umweltfaktoren für die Entstehung eines Prosta-takarzinoms hin, vor allem der Ernährungsgewohnheiten. Eine Erhöhung derProstatakarzinominzidenz durch den gewohnheitsmäßigen Verzehr sehr fett-reicher Nahrungsmittel konnte mehrfach durch prospektive Studien nachge-wiesen werden.

2. Pathologie des Prostatakarzinoms

Eine Beschreibung der unterschiedlichen klinischen Erscheinungsbilder desProstatakarzinoms ist von wesentlicher Bedeutung. Daher wurden von Hel-pap [75] und Mostofi [111] 4 klinische Erscheinungsformen des Prostatakar-zinoms definiert:

2.1. Latentes Prostatakarzinom

Das latente Prostatakarzinom wird unerwartet im Rahmen einer Autopsiegefunden. Klinisch ist es inapperent gewesen und zu Lebzeiten nicht diagno-stiziert worden [8].

2.2. Inzidentelles Prostatakarzinom

Das inzidentelle Prostatakarzinom wird im Operationspräparat einer ver-meintlichen benignen Prostatahyperplasie gefunden. Bei vorheriger rektalerProstatapalpation war kein karzinomverdächtiger Befund erhoben worden.

2.3. Okkultes Prostatakarzinom

Das okkulte Prostatakarzinom manifestiert sich erst durch seine Metastasen.Der Befund bei rektaler Prostatapalpation war zu dieser Zeit unauffällig.

2.4. Klinisch manifestes Prostatakarzinom

Das klinisch manifeste Prostatakarzinom ist bei der rektalen Palpation tast-bar.

Einleitung 3

3. Klassifizierung des Prostatakarzinoms

3.1. TNM-Klassifikation

Unter Staging versteht man die Stadieneinteilung des Primärtumors. DieBestimmung des Tumorstadiums erfolgt durch Erfassung der Tumorausbrei-tung, sowie der regionären Lymphknoten- und der Fernmetastasierung. Fürdie Prognose des Prostatakarzinoms gilt wie für alle malignen Tumore, dassdie Prognose vom Staging abhängt, d.h. je fortgeschrittener der Tumor, de-sto schlechter die Prognose. Um eine standardisierte Verständigung und Da-tenübermittlung zu ermöglichen, verwendet die UICC (Union internationalecontre le cancer) seit 1950 die TNM-Klassifikation, die ursprünglich von demFranzosen P. Denoix in den 40er Jahren entwickelt wurde. Hierbei beschreibtT die Ausbreitung des Primärtumors, N den Befall regionärer Lymphknotenund M das Auftreten von Fernmetastasen. Den Fortschritten in der klini-schen Diagnostik (CT, MRT etc.) und der modernen Onkologie musste Rech-nung getragen werden, so dass die TNM-Klassifikation über all die Jahreständig überarbeitet wurde und sich derzeit in der 7. Auflage von 2010 be-findet (vgl. Tab. 36).

3.2. WHO-Malignitätsgrad

Das histopathologische Grading der WHO basiert auf der von Mostofi 1975veröffentlichten Gradeinteilung des Prostatakarzinoms. Anhand der Drüsen-differenzierung und der Kernaplasie erfolgt eine Unterteilung des Prosta-takarzinoms in 3 Grade [110]. Dabei entspricht G1 einem leichten und G3 ei-nem schweren Differenzierungsverlust, G2 nimmt eine Zwischenstellung ein.In der 4. Auflage der TNM-Klassifikation von 1987 empfiehlt das TNM-DSK(deutschsprachiges TNM-Komitee) erstmals, undifferenzierte urologische Tu-moren als G4 zu kodieren (vgl. Tab. 1) [166].

Histopathologisches Grading des Prostatakarzinoms nach WHO

GX Differenzierungsgrad kann nicht bestimmt werdenG1 Gut differenziertG2 Mäßig differenziertG3 Schlecht differenziertG4 Undifferenziert

Tab. 1: Histopathologisches Grading des Prostatakarzinoms nach WHO

Einleitung 4

3.3. Der Gleason-Score

Im Jahre 1966 veröffentlichte Donald F. Gleason ein Einstufungssystem, wel-ches das Prostatakarzinom anhand des Wachstumsmusters (Histological Pat-terns) in 5 Grade einteilt [57]. In dieser Klassifizierung definiert Grad 1 dasbestdifferenzierteste Gewebemuster und Grad 5 das am schlechtesten diffe-renzierte, die Grade 2 bis 4 liegen dazwischen (vgl. Abb. 2).

Abb. 2: Grading nach Gleason [56]

Da nur in den seltensten Fällen ein einziges Wachstumsmuster dominiert,trug dem Gleason im Jahre 1974 mit der Entwicklung des „Histological Pat-tern Score“ Rechnung, der später nach seinem Erfinder „Gleason-Score“ (Gleason-Summe) bezeichnet wurde [59]. Dieses Graduierungssystem setzt sich ausder Summe des vorherrschenden Grades (primäres Differenzierungsmuster)und des nächst häufiger vorkommenden (sekundäres Differenzierungsmu-ster) zusammen (z.B. 3+4=7). Liegt nur ein einziges Wachstumsmuster vor,so wird der Grad verdoppelt (z.B. 3+3=6). Daher sind bei dieser Klassifikati-on Punktwerte von 1+1=2 (Minimum) bis 5+5=10 (Maximum) möglich [58]. InNordamerika ist der Gleason-Score das überwiegend benutzte Graduierungs-system. Aber auch in Deutschland hat sich der Gleason-Score mittlerwei-le durchgesetzt, und die histopathologische Beurteilung erfolgt sowohl nachdem WHO- als auch dem Gleason-Malignitätsgrad.

Einleitung 5

4. Screening und Früherkennung

Unter Früherkennung versteht man alle Maßnahmen und Untersuchungen,die darauf abzielen, ein Karzinom in einem organbegrenzten Stadium zu ent-decken. Bei der auch als opportunistisches Screening bezeichneten Früher-kennung geht die Initiative zur Untersuchung vom Patienten aus und mussgrundsätzlich vom Screening abgegrenzt werden, bei dem asymptomatischeaber potenziell gefährdete Männer im Rahmen von Studien untersucht wer-den [21]. Im Jahr 1971 wurden die Leistungen zur Früherkennung von Krank-heiten im Sozialgesetzbuch Fünftes Buch (SGB V) aufgenommen [22, 137]. InDeutschland wird seit 2002 von den Fachgesellschaften eine jährliche Früh-erkennung ab dem 50. Lebensjahr empfohlen, bei gehäuftem Auftreten in derFamilie bereits ab dem 45. Lebensjahr. Diese beinhaltet sowohl die digital rek-tale Untersuchung, als auch die Bestimmung des prostataspezifischen Anti-gens. Nach den bestehenden Leitlinien sollten suspekte digital-rektale Tast-befunde und/oder PSA-Werte über 4 ng/ml durch eine Prostatastanzbiopsieunter Ultraschallkontrolle abgeklärt werden (vgl. Abb. 3) [36].

Patient ( )*

Prostatakarzinom-Früherkennung

50 - 75 Jahre

mit Wunsch zur

Patientenaufklärung

digitale rektale Palpation

PSA

PSA-Wert> 4 ng/l

suspekter Tastbefund

PSA-Wert< 4 ng/l

Wiedervorstellungnach

12 Monaten

Biopsiebefund :

oder

oder

oder

High Grade PIN (HGPIN)

Atypical Small Acinar Proliferation (ASAP)

PSA-Wert ansteigend

Histologie erklärt nicht PSA-Wert

Stanzbiopsie6 Probenentnahmen (lateral),

(ggf. zusätzlich suspekten Tastbefund)

unter Sonographiekontrolle

und Antibiotikaschutz

Behandlung

* bei familiärer Belastung ab 45 Jahren

Biopsiebefund

positiv

Biopsiebefund

negativ

Re-Biopsie

innerhalb 6 Monaten

Abb. 3: Algorithmus zur Diagnose des Prostatakarzinoms [36]

Einleitung 6

5. Diagnostik des Prostatakarzinoms

5.1. Digitale rektale Untersuchung (DRU)

Die digitale rektale Untersuchung (DRU) ist das älteste und zugleich simpel-ste Untersuchungsverfahren zur Diagnostik des Prostatakarzinoms. Obwohles bereits 1921 das erste Mal von Georges Marion beschrieben wurde, hat estrotz der rasanten Entwicklung in der modernen Bildgebung bis heute nichtan Stellenwert verloren [98]. Dies ist der simplen Durchführbarkeit und dendamit verbundenen geringen Kosten geschuldet. Aufgrund der tiefen Lage imkleinen Becken ist eine Palpation der Prostatahinterwand mit dem Zeigefin-ger sehr einfach durchzuführen. Eine druckschmerzhafte Prostata deutet aufeinen Entzündungsprozess hin, im Gegensatz dazu sind Indurationen bzw.eine schlecht abzugrenzende Prostata hochgradig karzinomverdächtig. LautHuland et al. ist ein positiver Tastbefund in der digital rektalen Untersu-chung in 40% der Fälle karzinombedingt, bei einem derben Knoten liegt in72% der Fälle ein Karzinom vor [20]. In großen multizentrischen Studien wur-de die Sensitivität der alleinigen digital rektalen Untersuchung ermittelt, je-doch wurden 23% der Karzinome ohne Zuhilfenahme von PSA und transrek-talen Ultraschall (TRUS) nicht ertastet [30]. Bei einem großangelegten bun-desweiten Prostata-Screening wurde bei 23,5% (263) von 11.656 Männern einProstatakarzinom gefunden, davon konnten jedoch 55% der Prostatakarzino-me nicht mittels der digital rektalen Untersuchung ertastet werden [9, 97].Eine jährliche digitale rektale Untersuchung wird von der Deutschen Gesell-schaft für Urologie im Rahmen der Früherkennung des Prostatakarzinomsempfohlen [36].

5.2. Transrektaler Ultraschall (TRUS)

Die transrektale Sonographie im Rahmen der Prostatakarzinomdiagnostikhat in den letzten Jahrzehnten immer mehr an Bedeutung gewonnen. Durchdie Verwendung hochfrequenter Schallköpfe wird es ermöglicht hochauflösen-de Bilder der Transversal- und Sagittalebene zu erstellen. Der erste diagno-stische Einsatz der Sonographie erfolgte 1942 durch Neurologen Karl TheoDussik, der seine Methode der „Hyperphonographie“ zur Beurteilung der Sei-tenventrikel des Großhirns einsetzte [41]. Zur Erzeugung von Ultraschall-wellen werden Kristalle durch Anlegen von Wechselstrom in Schwingung ge-bracht. Dieser sogenannte Piezo-Effekt funktioniert aber auch in umgekehr-ter Richtung, so dass auf den Kristall eintreffende Ultraschallwellen in elek-trische Spannung umgewandelt werden (piezoelektrischer Effekt). Dadurchwird der Kristall gleichzeitig zum Sender und Empfänger [12].

Einleitung 7

5.3. Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT)

In den aktuellen S3-Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Urologie wirddie Magnetresonanztomographie (MRT) als das derzeit beste bildgebende Ver-fahren zur Tumornachweisung genannt [37]. Für eine therapeutische Pla-nung ist die Diagnosesicherung und Bestimmung Tumorausbreitung ggf. mit-tels Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT) ent-scheidend. Unklare skelettszintigraphische Befunde sollten trotz mangelnderEvidenz in erster Linie durch eine Magnetresonanztomographie(MRT) oderersatzweise durch eine Computertomographie (CT) abgeklärt werden. Bei derMagnetresonanztomographie (MRT) ist der Einsatz einer Endorektalsondevon entscheidender Bedeutung, um ein hohes Signal-zu-Rausch-Verhältniszu erreichen [37]. Dieses Untersuchungsverfahren ist sehr stark untersu-cherabhängig, da ein besonderes Maß an Erfahrung benötigt wird [114]. Mit-tels der Magnetresonanztomographie (MRT) können bei Karzinomverdachttumorverdächtige Areale lokalisiert werden. Aufgrund der geringen Sensiti-vität und Spezifität von 71% und 74% kann die Prostatastanzbiopsie nichtdurch die Magnetresonanztomographie (MRT) ersetzt werden [152, 45]. DieTestgüteparameter variieren aufgrund der unterschiedlichen Techniken dieeingesetzt wurden, so werden Sensitivitäten von 76-87% und Spezifitäten von60-98% angegeben [122, 73]. Gründe hierfür liegen unter anderem in den un-terschiedlichen Kollektivgrößen und Studiendesigns.

5.4. Skelettszintigraphie

Die Methode der Wahl zum Ausschluss bzw. Nachweis von Knochenmetasta-sen ist die Skelettszintigraphie. Nach der Applikation knochenaffiner Radio-nukleotide, in der Regel 99mTechnetium-Phosphat (99mTc), reichert sich dieserTracer an Stellen lokal gesteigerten Mineralstoffwechsels an.

5.5. Konventionelles Röntgen

Mit Hilfe konventioneller Röntgenaufnahmen der BWS und LWS in zwei Ebe-nen können pathologische Frakturen, Deformitäten, osteolytische Läsionenoder osteoblastische Veränderungen erkannt werden.

Einleitung 8

5.6. Prostataspezifisches Antigen (PSA)

Das prostataspezifische Antigen ist eine Serinprotease mit einem Molekular-gewicht von 33.000 bis 34.000 Dalton [177]. Dieses Glykoprotein wird in denDrüsenepithelzellen der Prostata gebildet und bei der Ejakulation in die Sa-menflüssigkeit abgegeben. Durch Proteolyse seminaler Koagel wird das Eja-kulat verflüssigt, um den Spermien eine höhere Mobilität zu ermöglichen.Bereits in den 1960er Jahren extrahierte die Arbeitsgruppe um Ablin undFlocks Antigene, die sie als organspezifisch für die Prostata ansahen [1, 2].Im Jahr 1966 wurde von der japanischen Arbeitsgruppe Hara et al. eine an-tigene Komponente im Ejakulat entdeckt, die sie als „γ-Seminoprotein“ be-zeichneten [71, 72]. Ein mittels Gelfiltration auf ein Molekulargewicht von 31kDa bestimmtes Antigen der Seminalflüssigkeit wurde 1973 von Li und Be-ling aufgrund seiner elektrophoretischen Eigenschaften als „E1-Antigen“ be-schrieben [96]. Die Amerikaner Sensabaugh et al. extrahierten 1978 ein Pro-tein aus dem menschlichen Seminalplasma, dessen Molekulargewicht von 30kDa mittels einer Polyacrylamid-Gelelektrophorese (SDS-PAGE) bestimmtwurde. Da die Prostata als Ursprungsort dieses Antigens bestimmt werdenkonnte, benannten sie es „p30“ [144]. Später etablierte sich diese Gelelek-trophorese zum Standardverfahren der PSA-Isolierung aus Seminalplasma[145]. Die Extrahierung eines Antigens aus normalem, hypertrophem undmalignem Prostatagewebe mittels Immunpräzipitation wurde erstmals vonWang et al. beschrieben. Diese Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass dieses An-tigen prostataspezifisch ist und in anderen Geweben des menschlichen Kör-pers nicht nachgewiesen werden kann. Wang konnte außerdem nachweisen,dass sich die seit 1938 zur Prostatakarzinomdiagnostik verwendete prosta-taspezifische saure Phosphatase (PAP) und das neuentdeckte prostataspezi-fische Antigen (PSA) sowohl chemisch als auch immunologisch unterschei-den [178]. 1992 stellte sich heraus, dass es sich bei „γ-Seminoprotein“, “E1“,“p30“ und „PSA“ um ein und dasselbe Protein handelt, da diese mit ihrenAminosäuresequenzen übereinstimmen [132]. Die Arbeitsgruppe um Wangprägte damit bereits 1979 den bis heute verwendeten Namen des „prosta-taspezifischen Antigens“ (PSA) [149]. Papsidero et al. konnten 1980 erstmalsdas prostataspezifische Antigen im Blutserum von PCa-Patienten mittels ei-ner immunelektrophoretischen Säule nachweisen [119]. Diese Arbeitsgrup-pe verglich 219 Prostatakarzinompatienten mit 175 Patienten andersartigerKrebserkrankungen. Mittels dieser Nachweistechnik konnte jedoch nur bei17 der 219 PCa-Patienten das PSA im Blutserum nachgewiesen werden. Imgleichen Jahr veröffentlichten Kuriyama et al. die sensitivere Bestimmungs-methode der PSA-Konzentration im Blutserum mittels eines Enzymimmuno-assay, ausgestattet mit Kaninchen-Anti-IgG-Antikörpern gegen das prosta-

Einleitung 9

taspezifische Antigen [91].

Abb. 4: Kristallstruktur des humanen PSA-Komplex mit einem aktivierenden Antikörper [107] erstellt mit Hilfedes Programmes MolScript [163, 129]

5.6.1. PSA-Dichte (PSA-Density, PSAD)

Im Vergleich zur benignen Prostatahyperplasie (BPH) wird durch das Pro-statakarzinom pro Kubikzentimeter (cm3) Gewebe etwa zwölfmal mehr PSAproduziert [11]. Damit steigt das Serum-PSA proportional zum Prostatavo-lumen an [13]. Um zwischen der benignen Prostatahyperplasie und einemProstatakarzinom zu differenzieren, kann die sog. PSA-Dichte aus dem Quo-tienten von Serum-PSA-Wert und dem transrektal sonographisch bestimm-ten Prostatavolumen errechnet werden. Nach der Arbeitsgruppe von Bensonliegt die mittlere PSA-Dichte der BPH bei 0,044, die des Prostatakarzinomsbei 0,581 [15]. Durch Seaman et al. wurde ein Schwellenwert (Cut-Off Wert)bei 0,15 ermittelt, d.h. höhere Werte sind malingnomverdächtig und solltenstanzbioptisch weiter abgeklärt werden [14, 142]. Schwachstellen dieser Me-thode sind jedoch zum einen die stark untersucherabhängige Bestimmungdes Prostatavolumens mittels transrektaler Sonographie, zum anderen eineArt „Verdünnungseffekt“, der immer dann auftritt, wenn das Prostatakarzi-nom von einer BPH begleitet wird, weil sich dann die PSA-Dichte umso we-niger erhöht, je größer die Prostata bei gegebenem Tumorvolumen ist [137].Nach Altwein können mittels der Bestimmung der PSA-Dichte bis zu 50% derProstatakarzinome übersehen werden [8].

Einleitung 10

5.6.2. Quotient freies/Gesamt-PSA (f/t PSA-Ratio)

Beim Prostatakarzinom liegt das Serum-PSA zu etwa 90% an α1-Antichymo-trypsin (ACT) gebunden vor, die benigne Prostatahyperplasie dagegen weisteinen höheren Anteil an freiem PSA auf. Daher kann die Spezifität des pro-stataspezifischen Antigens durch das Verhältnis von freiem PSA zu gesamtPSA erhöht werden:

f/t PSA-Ratio =freies PSA (ng/ml)

gesamt PSA (ng/ml)× 100%

Um eine korrekte Durchführung dieses Konzepts zu gewährleisten, muss dieBestimmung sowohl des freien als auch des gesamt PSA mit Assays desselbenHerstellers erfolgen. Um die BPH vom Prostatakarzinom unterscheiden zukönnen, wurde ein optimaler Schwellenwert von 14 bis 21 Prozent ermittelt.

5.6.3. Altersspezifische PSA-Normalwerte

Richardson und Oesterling fanden bei gesunden Männern einen direkten Zu-sammenhang zwischen zunehmenden Alter, sowie erhöhtem Prostatavolu-men und Serum-PSA [131]. Somit ist die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass mitzunehmenden Alter das Serum-PSA steigt, ohne das ein Prostatakarzinomvorliegt. Daher versuchte die Arbeitsgruppe um Oesterling durch Erstellungaltersspezifischer PSA-Grenzwerte die Spezifität bei älteren Männern und dieSensitivität bei jüngeren Männern zu erhöhen (vgl. Tab. 2).

Alter (Jahre) PSA-Obergrenze40-49 2,5 ng/ml50-59 3,5 ng/ml60-69 4,5 ng/ml70-79 5,5 ng/ml

Tab. 2: Altersgrenzen des PSA-Spiegels nach Oesterling et al. 1993

Dieses Konzept fand jedoch keinen Einzug in den klinischen Alltag, da ingroßen Patientenkollektiven gezeigt werden konnte, dass beim Prostatakar-zinom die PSA-Spiegel keine Altersabhängige Verteilung aufweisen.

Einleitung 11

5.6.4. PSA-Anstiegsgeschwindigkeit (PSA-Velocity, PSAV)

Die PSA-Werte steigen beim Prostatakarzinom über die Zeit stärker an alsbeim normalen oder hyperplastischen Prostatagewebe. Dies konnte von Car-ter et al. [24] in einer retrospektiven Studie klar gezeigt werden. Für die Be-stimmung der korrekten Anstiegsgeschwindigkeit hat sich die Berechnungaus drei PSA-Werten als verlässlichste Methode erwiesen. Voraussetzung hier-bei ist, dass zwischen der ersten und der letzten PSA-Messung nicht mehr als2 Jahre liegen und diese unter Verwendung eines einheitlichen Testsystems(Assay) bestimmt wurden :

PSAVelocity

[ng

ml× a

]=

1

2×

(PSA2 − PSA1

t1[a]+

PSA3 − PSA2

t2[a]

)

Ein PSA-Anstieg von mehr als 0,75 ng/ml ist trotz unauffälligem digitalrek-talen Tastbefund stark karzinomverdächtig, da bei 62% der Patienten ein Pro-statakarzinom nachgewiesen werden konnte.

5.6.5. PSA-Verdopplungszeit (PSA Doubling Time, PSADT)

In der Literatur wird die PSA-Verdopplungszeit (PSADT) als prognostischwichtiger Faktor genannt [133]. Dieses dynamische Konzept setzt jedoch min-destens zwei PSA-Bestimmungen in einem Abstand von wenigstens einemJahr voraus [138]. Die PSA-Verdopplungszeit berücksichtigt den exponenti-ellen Anstieg der PSA-Zunahme, indem der initiale und der letzte PSA-Wertlogarithmisch in die Formel eingehen :

PSADT =log(2)× t

log(letztes PSA)− log(initiales PSA)

Die Variable t entspricht hierbei dem zeitlichen Abstand zwischen den beidenPSA-Messungen in Monaten. Die PSA-Verdopplungszeit weist gegenüber denanderen Ansätzen zwei entscheidende Vorteile auf. Zum einen ist die abso-lute Höhe des initialen PSA-Wertes nicht mehr entscheidend, zum anderenist die PSADT unabhängig von der verwendeten PSA-Bestimmungsmethode,solange diese für beide PSA-Messungen gleich ist.

Einleitung 12

5.7. Prostatabiopsie

Trotz moderner bildgebender Verfahren und der intensiven Weiterentwick-lung labortechnischer Nachweise bleibt die histopathologische Untersuchungder Prostata durch die Gewinnung von Biopsien das Verfahren der Wahl zurDiagnosesicherung des Prostatakarzinoms. Die Prostatastanze ist indiziertbei erhöhter PSA-Konzentration, suspekter DRU oder struktureller Auffäl-ligkeit im transrektalen Ultraschall (TRUS). Den bei weitem größten Stel-lenwert erlangte neben der perinealen Stanzbiopsie die transrektale, ultra-schallgesteuerte Stanzbiopsie der Prostata. Die Verwendung von Stanzpisto-len mit 18-Gauge-Nadeln ermöglicht es, komplikationsarm und schmerzfreimehrere Stanzzylinder der Prostata zu entnehmen. Wird die Prostatastanzeals systematische Sextantenbiopsie ausgeführt, können echoarme, echoreicheund echogleiche Areale anhand des histopathologischen Befundes beurteiltwerden. Die randomisierte Sechsfachbiopsie wurde von Hodge [77] erstmalsim Jahre 1989 beschrieben. Hierbei werden jeweils 3 Stanzbiopsien der pe-ripheren Zone jedes Prostatalappens (Lobus prostatae) entnommen. Gegen-über der rein ultraschallgezielten Herdbiopsie konnte Hodge mit diesem Bi-opsiemodus die Karzinomdetektionsrate auf 94% erhöhen. Chang et al. [27]konnte mit der Sechsfachbiopsie die Detektionsrate immerhin auf 82% opti-mieren. Mit einer Entnahmeerhöhung auf acht bis zwölf Stanzzylinder wirdeine höhere Tumordetektionsrate erwartet [125], erstaunlicherweise ist dasKomplikationsrisiko hierbei nur unwesentlich erhöht [3]. Die verschiedenenEntnahmebereiche bei der Prostatastanzbiopsie werden in der folgenden Ab-bildung schematisch dargestellt (vgl. Abb. 5).

L Basis

L Mitte

L Apex

LAH

R Basis

R Mitte

R Apex

RAH

RTZ LTZ

ML

R = rechts; L = links; AH = anteriores Horn; ML = Mittellappen

TZ = Transitionalzone

Abb. 5: Die randomisierte Mehrfachstanzbiopsie der Prostata (modifiziert nach [90]).

Die Sättigungsbiopsie (Saturationsbiopsie) wird bei einem persistierendenPCa-Verdacht, z.B. bei persistierender PSA-Erhöhung und fehlenden histo-pathologischen Karzinomnachweis in der Stanzbiopsie [157, 83, 176]. Zielset-zung ist es durch randomisierte Stanzbiopsien bis zu 50 Stanzzylinder zu ge-winnen, um eine potentielle PCa-Infiltration ausfindig zu machen. WelchesStanzverfahren die höchste Tumordetektionsrate aufweist, ist Gegenstand

Einleitung 13

vieler prospektiver Studien. Weitgehende Einigkeit in der Literatur bestehtjedoch darin, dass die klassische Sextantenbiopsie, wie sie von Hodge et al.[77] 1989 erstmals beschrieben wurde, nicht mehr ausreichend ist. Die Ar-beitsgruppe um Chan et al. [28] untersuchten unter Einsatz einer Computer-simulation verschiedene Biopsiemodi auf ihre Karzinomdetektionsrate. Hier-zu wurde die Karzinomgröße und Lokalisation von 180 Prostatektomiepräpa-raten analysiert, um mit diesen Daten ein digitales Modell zu erstellen. Indieser Computersimulation konnten jedoch lediglich 73% der digitalisiertenInfiltrate mittels der klassischen Sechsfachbiopsie nachgewiesen werden.

6. Therapie des organbegrenzten PCa

Die Therapieentscheidung des klinisch diagnostizierten Prostatakarzinomswird vom Tumorstadium (TNM), dem Differenzierungsgrad (G1-G4), vom Le-bensalter und dem Allgemeinzustand des Patienten, der Lebenserwartungund der altersentsprechenden Komorbidität abhängig gemacht [7]. Anhanddieser Faktoren und unter Berücksichtigung des Therapiewunsches des auf-geklärten Patienten wird entschieden, ob ein kuratives, palliatives oder ab-wartendes Therapiekonzept geführt wird. Von der kurativen Therapieformprofitieren Patienten mit lokal begrenztem Prostatakarzinom, in gutem All-gemeinzustand und einer Lebenserwartung von mindestens 10 Jahren. Isteine kurative Behandlung aufgrund eines fortgeschrittenen Tumorstadiumsausgeschlossen, so wird das palliative Therapiekonzept gewählt mit der Ziel-setzung, dem Patienten in der verbleibenden Zeit eine möglichst hohe Lebens-qualität zu erhalten sowie die Progression der Krebserkrankung zu verlang-samen. Das abwartende Behandlungskonzept kann bei klinisch insignifikan-ten Mikrokarzinomen angewandt werden, vorausgesetzt, dass eine engma-schige Verlaufskontrolle mittels DRU, TRUS und PSA erfolgt. Im Folgendenwird nur auf die kurative Therapieform genauer eingegangen, da sich dasPatientenkollektiv der vorliegenden Arbeit ausschließlich aus radikal pro-statektomierten Patienten in kurativer Zielsetzung rekrutiert. Die einzelnenVerfahren werden nur knapp dargestellt, soweit sie für die Arbeit relevantsind.

Einleitung 14

6.1. Kurative Ansätze

6.1.1. Die radikale Prostatektomie

In der Therapie des lokal begrenzten Prostatakarzinoms in kurativer Intenti-on stellt die radikale Prostatektomie mittlerweile das Standardverfahren dar[101]. Da sich das Prostatakarzinom durch ein langsames Tumorwachstumauszeichnet, werden ohne Therapie nur ein Teil der betroffenen Männer amPCa selbst versterben. Daher sollten sich die Patienten in gutem Allgemein-zustand befinden und eine mittlere Lebenserwartung von mindestens 10 Jah-ren aufweisen [102]. Die radikale Prostatektomie kann in Abhängigkeit vomZugangsweg in drei Operationstechniken unterteilt werden, die perineale, dieretropubische und die laparoskopische Prostatektomie.

6.1.1.1. Die radikale perineale Prostatektomie (RPP)

Der perineale Zugang, über den bereits vor mehr als 2000 Jahren Blasen-steine entfernt wurden, wurde bei einem Prostatakarzinom erstmals 1867von Theodor Billroth angewandt, wurde jedoch nur als partielle Exzision be-endet [78]. Die erste eigentliche radikale Prostatektomie wurde 1904 durchHugh Hampton Young, ebenfalls über den perinealen Zugang, durchgeführt[183]. Die Lagerung des Patienten erfolgt bei der radikalen perinealen Pro-statektomie in überdrehter Steinschnittlagerung. In dieser Position kann derProstata-Apex entweder mittels modifizierten Young-Zugangs, d.h. die umge-kehrte U-förmige Inzision erfolgt oberhalb des Sphincter ani externus, oderalternativ über den Hudson-Zugang, bei dem unterhalb des Sphincter ani ex-ternus eingeschnitten wird, erreicht werden. Nach Präparation der Fossa is-chiorectalis auf beiden Seiten folgt die Durchtrennung des Centrum tendine-um und die Darstellung der Prostatarückfläche und des M. rectourethralis.Anschließend wird die Harnröhre am Apex durchtrennt und der Prostata-Retraktor nach Young bis in die Blase eingesetzt. Zuletzt wird nach Samen-blasenpräparation das Prostatovesikulektomiepräparat entfernt, der Blasen-hals rekonstruiert und die Harnröhre anastomosiert.

Einleitung 15

6.1.1.2. Die radikale retropubische Prostatektomie (RRP)

Die radikale retropubische Prostatektomie wurde von Terence Millin erst-mals 1945 in The Lancet beschrieben [105, 19]. Diese Operationstechnik hatgegenüber dem perinealen Zugang den entscheiden Vorteil der simultanenpelvinen Lymphadenektomie. Anfang der 80er Jahre entwickelten Patrick C.Walsh und Pieter J. Donker anhand anatomischer Studien die nerv- und po-tenzerhaltende Operationstechnik [174, 175]. Die radikale retropubische Pro-statektomie kann sowohl mittels eines aszendierenden als auch eines deszen-dierenden Vorgehens durchgeführt werden. Da in der Urologie Erlangen dieaszendierende Technik angewandt wird, soll nur auf diese OP-Technik nähereingegangen werden. Nach der Lagerung des Patienten in Trendelenburg-Position folgt ein medianer Unterbauchschnitt unter Linksumschneidung desNabels. Danach erfolgt eine ausgedehnte pelvine Lymphdissektion mit an-schließender Schnellschnittuntersuchung der Lymphknotenpakete. Sind die-se Präparate vom Pathologen als tumorfrei eingestuft, wird in einem nächstenSchritt die Prostata mit anhängenden Samenblasen en-bloc reseziert und an-schließend der Blasenhals rekonstruiert.

6.1.1.3. Die laparoskopische radikale Prostatektomie (LRP)

Die erste laparoskopische radikale Prostatektomie führte der AmerikanerWilliam W. Schüssler 1992 durch. Aufgrund der damals unzureichenden tech-nischen Ausstattung und der technischen Komplexität dieses Eingriffs dau-erte die Operation mehr als 12 Stunden. Daher wurde diese Technik nachnur 9 LRPs wegen zu vieler Schwierigkeiten wieder aufgegeben [139]. Erstals die Franzosen Bertrand Guillonneau und Guy Vallancien diese Technik1998 wieder aufgriffen, wurde dieses Verfahren zu einer Standardoperati-on perfektioniert [70, 69]. Das auf der endoskopischen Nahttechnik basie-rende Vorgehen der Franzosen unterlag zahlreichen technischen Modifika-tionen, so dass sich mittlerweile 3 verschiedene Techniken etabliert haben.Das trans-peritoneal deszendierende Verfahren beginnt mit der Präparationder Samenblasen, nach Umstechung des Plexus Santorini folgt die deszen-dierende Prostatektomie. Die transperitoneal aszendierende LRP wird nachtransperitonealem Zugang zum Spatium Retzii in klassischer anatomischerTechnik nach Walsh durchgeführt. Bei der extraperitoneal deszendierendenTechnik erfolgt nach einem direkten extraperitonealen Zugang eine deszen-dierende radikale Prostatektomie ohne vorangegangener Samenblasenpräpa-ration [127].

Einleitung 16

6.1.2. Strahlentherapie

Eine adjuvante Strahlentherapie sollte bei lokal fortgeschrittenen Tumoren,positiven Schnitträndern oder biochemischen Rezidiv durchgeführt werden.Die aktuelle Standardtechnik in der externen Strahlentherapie des Prosta-takarzinoms ist die 3D-Konformationsstrahlentherapie. Hierbei wird mittelseines Planungsprogramms anhand der CT-Bilder die Zieldosis für die Prosta-ta errechnet. Um sensible Nachbarstrukturen zu schonen werden die Strah-lenfelder begrenzt. Dies geschieht durch sogenannte Kollimatoren, die durchindividuelle Blenden vitale Strukturen ausblenden. Die Bestrahlung der Pro-stata erfolgt in mehreren Ebenen (3-/4-Feldertechnik).

6.2. Systemische Therapie

6.2.1. Adjuvante/neoadjuvante Hormontherapie

Die hormonelle Therapie des Prostatakarzinoms wurde erstmals 1941 vonCharles Huggins und Clarence V. Hodges beschrieben [79]. Für dieses revo-lutionäre Behandlungskonzept erhielt Huggins im Jahr 1966 den Nobelpreisfür Medizin. In der Onkologie wird eine präoperative und zeitlich limitiertehormonelle Behandlung als neoadjuvante Hormontherapie (NHT) bezeichnet.Ziel dieses Behandlungskonzeptes ist es, mittels Androgenentzug ein Prolife-rationsstop oder sogar eine Reduktion der Tumormasse zu erreichen („down-sizing“), um die Ausgangssituation für die Operation zu verbessern. Deswei-teren ist der Anteil organbegrenzter Prostatakarzinome nach dieser Therapiedeutlich erhöht („downstaging“). Eine postoperative und zeitlich limitierteantiandrogene Therapie wird in der Onkologie als adjuvante Hormonthera-pie bezeichnet. Das Behandlungskonzept der adjuvanten Hormondeprivationzielt darauf ab, nicht nachweisbare Mikrometastasen im Bereich des Primär-tumors, aber auch in anderen Organsystemen zu bekämpfen und die Rezidiv-freiheit zu verlängern.

Einleitung 17

Orchiektomie

Testis

Androgene

Aromatasehemmer

Nebenniere

ACTH

Hypophyse

LHRH-Agonist

GnRH

LH

Östrogene

FSH

5-10 % 90-95 %

Prostata

Antiandrogene

GnRH-Antagonist

Abb. 6: Regelkreis der endokrinen Steuerung der Prostata und deren therapeutische Beeinflussbarkeit

6.2.1.1. Bilaterale subkapsuläre Orchiektomie

Die bilaterale subkapsuläre Orchiektomie ist die kostengünstigste Form derHormondeprivation mit geringer Morbidität. Nach einer bilateralen Orchiek-tomie fällt der Testosteronspiegel auf Kastrationsniveau ab, das bei 5-10%des Normalwertes liegt.

6.2.1.2. Einfache Androgenblockade

Die einfache Androgenblockade mittels LH-RH-Analoga ist ähnlich effizientwie die bilaterale Orchiektomie. Mittels LH-RH-Monotherapie werden dieAndrogene testikulären Ursprungs ausgeschaltet, wodurch ein Absinken desTestosteronspiegels um 90-95% erreicht wird.

6.2.1.3. Maximale Androgenblockade (MAB)

Wird neben der testikulären Androgenproduktion zusätzlich noch die der Ne-bennierenrinde gehemmt, so erlangt man eine maximale Androgenblockade(MAB). Dies wird durch die Kombinationstherapie von LH-RH-Analoga mitAntiandrogenen erreicht.

Einleitung 18

6.2.1.4. Nicht-steroidale Antiandrogene

Bicalutamid (Casodex R©) und Flutamid (Fugerel R©) binden als Antagonistenam zellulären Androgenrezeptor und hemmen dadurch kompetitiv die An-drogenbindung (vgl. Abb. 6). Nicht-steroidale Antiandrogene beeinträchtigendie Potenz nur wenig, als häufigste Nebenwirkungen sind Gynäkomastie undMastodynie, seltener Hitzewallungen zu verzeichnen.

O

N+

O-

O

H

N

F F

F

O

H

N

HOF

F

F

N

S

O O

F

Bicalutamid Flutamid

Abb. 7: Bicalutamid und Flutamid

6.2.1.5. Steroidale Antiandrogene

Cyproteronacetat (Androcur R©) unterscheidet sich von den nicht-steroidalenAntiandrogenen durch die zusätzliche gestagene Wirkung. Häufigste UAWssind Hitzewallungen, Leberfunktionsstörungen und Libidoverlust, seltenerGynäkomastie.

O

O

Cl

O

O

H

H

Cyproteronacetat

Abb. 8: Cyproteronacetat

Einleitung 19

6.2.1.6. LHRH-Analoga

Goserelin (Zoladex R©), Leuprorelin (Enantone R©, Trenantone R©) und Buserelin(Profact R©) bewirken durch Überstimulation der Hypophyse eine Hemmungder Gonadotropinsekretion (LH, FSH) (vgl. Abb. 6). Initial kommt es zu einerSekretionserhöhung (“flare up“), im weiteren Verlauf führt die andauerndeStimulation zu einer Rezeptor-Down-Regulation in der Adenohypophyse. DieApplikation der LHRH-Analoga erfolgt subcutan (s.c.), als häufigste Neben-wirkung dieses Verfahrens werden Hitzewallungen genannt.

O

O

NH

HN

O

H2N

OH

OOH

O

O

O

O

O O

NH

HN

NH

HN

NH

NH

HN

NH

NH

N

N

N

NH2

O

NH2

O

HN

Goserelin

O

O

NH

NH

O

H2N

OH

OOH

O

O

O

O

O O

NH

HN

NH

NHNH

NH

NH

NH

NH

N

N

N

NH2

Leuprorelin

O

O

NH

HN

O

H2N

OH

OOH

O

O

O

O

O O

NH

HN

NH

HN

NH

NH

HN

NH

NH

N

N

N

NH2

O

Buserelin

Abb. 9: Goserelin, Leuprorelin und Buserelin

6.2.1.7. GnRH-Antagonisten

Abarelix (Plenaxis R©) beruht auf dem Wirkprinzip der kompetitiven Rezeptor-hemmung. Eine signifikante Senkung des Testosteronspiegels ist bereits nachwenigen Stunden nachweisbar. Aufgrund der schnellen Testosteron-Reduktionkommt es nicht wie bei den LHRH-Analoga zu einem Flare-up-Phänomen. Dadas Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) erst 2005eine Zulassung für Abarelix in Deutschland erteilt hat, wurde kein Patientunseres Kollektives mit diesem Präparat neoadjuvant vorbehandelt.

NHO O

NH

O

OHN

H N2

O

O

NH

Cl

N

O

O

NH

HO

HN

OHO

NH

NH

O

N

H N2

HN

OO N

Abarelix

Abb. 10: Abarelix

Einleitung 20

6.2.1.8. Estrogene

Diethylstilbestrol (DES) hemmt durch negative Rückkopplung die Gonadotro-pinausschüttung des Hypophysenvorderlappens, dadurch kommt es zum Ab-sinken des Testosteron-Spiegels. Aufgrund kardialer Nebenwirkungen wirddiese Gruppe im klinischen Alltag kaum noch eingesetzt.

MeHO

OHMe

Diethylstilbestrol

Abb. 11: Diethylstilbestrol

Fragestellung und Zielsetzung der Arbeit 21

B. Fragestellung und Zielsetzung der Arbeit

In der histopathologischen Beurteilung der Stanzbiopsie im Vergleich zumendgültigen Präparat nach radikaler Prostatektomie besteht ein Unterschied.Diese Diskrepanz führt zu einer Verschiebung des individuellen Risikoprofils,was entschiedenen Einfluss auf die weiteren Therapie des Patienten und/oderfür seine Nachsorge zur Folge hat. Des Weiteren erhalten zahlreiche Patien-ten zwischen Diagnosestellung und definiter Therapie eine neoadjuvante Hor-monablation, was die objektive histopathologische Beurteilung und Vergleich-barkeit beeinflussen kann. In der vorliegenden Arbeit werden im Wesentli-chen die folgenden Themenkomplexe zu dieser Problematik untersucht:

7 Wie ist die präoperative Stanzbiopsie hinsichtlich ihrer Wertigkeit für dieendgültige Risikoeinschätzung zu beurteilen?

7 Welchen Einfluss hat die neoadjuvanten Hormontherapie auf die präope-rative Diagnostik und damit auch auf die Risikobeurteilung?

Material und Methoden 22

C. Material und Methoden

1. Datenmaterial und Patientengut

Das Datenmaterial der vorliegenden Arbeit basiert auf einem Patientenkol-lektiv von 755 Patienten, die aufgrund eines stanzbioptisch gesicherten Pro-statakarzinoms im Zeitraum vom 01.01.1998 bis 31.12.2005 in der Urologi-schen Klinik der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg radi-kal prostatektomiert wurden. Die Daten wurden durch eine retrospektiveAuswertung der Patientenakten gewonnen. Die histologische Aufarbeitungder Operationspräparate erfolgte im Pathologischen Institut der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg. Die histologische Klassifikationdes Prostatakarzinoms erfolgte anhand des TNM-Systems der 5. Auflage desJahres 1997.

Anzahl der Fälle 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005Gesamtkollektiv 755 65 76 95 84 102 135 122 76Prozent 100% 8,6% 10,1% 12,6% 11,1% 13,5% 17,9% 16,2% 10,1%

Tab. 3: Radikale Prostatektomien der Jahre 1998-2005

2. Ein- und Ausschlusskriterien

Alle Patienten mussten einer radikalen Prostatektomie bei Prostatakarzi-nom unterzogen worden sein. Als Einschlusskriterien wurden weiterhin einvorhandener initialer und präoperativer PSA-Wert und ein dokumentiertescT-Stadium und pT-Stadium festgelegt. Desweiteren mussten Grading undGleason-Score der Stanze bzw. des OP-Präparates im pathologischen Befunderhoben worden sein. Ausschlusskriterien waren eine konservative Behand-lung des Prostatakarzinoms, nicht vorhandene PSA-Werte initial oder prä-operativ, Fehlen von pathologischen Befunden bzw. einzelner bei den Ein-schlusskriterien genannter Klassifikationen.


3. Patientencharakteristika

Basierend auf den Ein- und Ausschlusskriterien wurden 412 (54,6%) von 755(100,0%) Patienten in die Studie aufgenommen, die von 1998 bis 2005 an derUrologischen Klinik der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnbergradikal prostatektomiert wurden. Bei 41 (12,0%) der 343 nicht infrage kom-menden Patienten fehlte der initiale PSA-Wert bei Stanze, bei 75 (21,9%) derpräoperative PSA-Wert und bei 10 (2,9%) beide PSA-Werte. Desweiteren wur-den 166 (48,3%) Patienten aufgrund einer fehlenden Gleason-Klassifikationausgeschlossen, in 101 (29,4%) Fällen fehlte diese bei der Stanze, in 32 (9,3%)Fällen in der Histologie des OP-Präparates und in 33 (9,6%) Fällen fehltendiese in beiden Pathologien. Bei 51 (14,9%) Patienten wurde das klinischeTumorstadium nicht dokumentiert.

2528

39384147

6065

51

94

96

64

43

4816

20052004200320022001200019991998

Pro

ze

nt

20%

15%

10%

5%

0%

3,3%3,7%

5,2%5,0%5,4%6,2%

7,9%8,6%

6,8%

12,5%

12,7%

8,5%

5,7%

6,4%2,1%

nicht erfüllt

erfüllt

Einschlusskriterien

Abb. 12: Radikale Prostatektomien der Jahre 1998-2005


4. Studienplan

Die retrospektive Datenerhebung wurde nach folgendem Studienplan durch-geführt:

Ermittlung der Patientenpersonalien anhand des Tumorregisters

Beschaffung der Patientenakten aus den Krankenblattarchiven

Durchsicht der Patientenakten

Überprüfung der Ein- und Ausschlußkriterien

Eingabe der gezielt ausgesuchten prä- und postoperativenParameter in die eigens entwickelte Datenbank

Statistische Verarbeitung der Daten

Analyse der Ergebnisse

Abb. 13: Studienplan

5. Auswertung der Krankenakten

Bis Mitte des Jahres 1999 wurden die radikalen Prostatektomien in der Chir-urgischen Universitätsklinik Erlangen durchgeführt, danach erfolgten dieseim Waldkrankenhaus St. Marien. Da in der Chirurgischen Universitätskli-nik Erlangen erst seit 2001 ein zentrales Computerprogramm für die OP-Statistik existiert und die Operationsschlüssel im Waldkrankenhaus St. Ma-rien erst ab 2001 mittels EDV erfasst wurden, wurden die Daten aller behan-delten Prostatakarzinompatienten im Zeitraum von 1998-2005 vom Tumor-zentrum Erlangen beschafft. Nach den Personalien dieser Patienten wurdendie Krankenakten besorgt und nur die Patienten ausgewählt, die eine radi-kale Prostatektomie erhalten hatten. Alle Patientenakten und Einweisungs-unterlagen wurden gründlich untersucht.


6. Aufgenommene prä- und postoperative Parameter

7 Name, Vorname und Geburtsdatum des Patienten

7 Gewicht, Größe, BMI des Patienten

7 Alter des Patienten zum Zeitpunkt der Operation

7 prä- und postoperative PSA-Werte

7 Ergebnisse der digital-rektalen Untersuchung sowie der transrektalen So-nographie wurden aus der Beschreibung des Prostatabefundes der prä-operativen Aufnahmeuntersuchung übernommen und systematisiert.

7 neoadjuvante Hormontherapie

7 Datum, durchführender Untersucher, Anzahl an Stanzzylindern, Art undhistopathologisches Ergebnis (Grading, Gleason-Score) der Stanze

7 OP-Datum, Operateur, OP-Art, Nervesparing, Maße des Prostatektomie-präparates, Lymphdissektion, Samenblaseninfiltration, Perineuralkarzi-nose, Histopathologie (TNM, R, L, V, Grading, Gleason-Score, UICC), Blut-verlust durch die Operation

7 Komplikationen

7 adjuvante Strahlentherapie (Dauer, Dosis, Strahlenfeld)

7. Klinische Risikogruppe

Anhand der 3 Kriterien Tumorstadium (cT bzw. pT), PSA-Wert (Stanze bzw.OP) und dem Gleason-Score (Stanze bzw. OP) erfolgte eine Einteilung in 3klinische Risikogruppen, ”low risk”, ”intermediate risk” und ”high risk” [33].Die ”low risk”-Risikogruppe ist definiert als die Kombination eines Tumorsta-diums T1a bis T2a mit einem PSA-Wert ≤10 ng/ml und einem Gleason-Score≤6. Die Kriterien der ”intermediate risk”-Risikogruppe entsprechen einemTumorstadium T2b bis T2c, einem PSA-Bereich von 10 - 20 ng/ml oder einesGleason-Score von 7. Eine ”high risk”-Risikogruppe liegt ab einem Tumor-stadium T3a bis T4, einem PSA-Wert >20 ng/ml oder einem Gleason-Score≥8 vor. Die Rahmenbedingungen der ”intermediate risk”- und ”high risk”-Risikogruppe sind bereits beim isolierten Vorkommen eines der drei Kriterienerfüllt (vgl. Tab. 4).


Risk-Group T-Kategorie PSA (ng/ml) Gleason-Score

Low T1a-T2a und ≤10 und ≤6

Intermediate T2b-T2c u./o. >10 - ≤ 20 u./o. 7

High T3a-T4 u./o. >20 u./o. ≥8

Tab. 4: Klinische Risikogruppen

8. Definition von no change, upstaging und downstaging

In der vorliegenden Arbeit entspricht „no change“ der Übereinstimmung derStanzbiopsie mit dem Operationspräparat. Das „upstaging“ definiert die Ver-schlechterung des Tumorstadiums/Riskgroup der Stanzbiopsie im Vergleichzum Operationspräparat. Im Gegensatz dazu entspricht das „downstaging“einer Verbesserung des Tumorstadiums/Riskgroup. Diese Definition gilt auchfür den Vergleich des Gleason-Scores der Stanzbiopsie mit dem Operations-präparat, jedoch mit dem Toleranzbereich von ±1. Hierbei spricht man jedochim Falle einer Zunahme des Gleason-Scores in der definiten Histopathologievon einem „upgrading“ bzw. „undergrading“. Andererseits ist eine Abnahmedes Gleason-Scores im Prostatektomiepräparat als „downgrading“ bzw. „over-grading“ definiert.

9. Behandlungsgruppen

Um den Einfluss der neoadjuvanten Hormontherapie auf die präoperativeDiagnostik untersuchen zu können, wurde das Patientenkollektiv in zwei Be-handlungsgruppen unterteilt. Das Kollektiv wurde zum einen in die Gruppeder neoadjuvant vorbehandelten Patienten, zum anderen in die Gruppe dernicht vorbehandelten, also ablations-naiven Patienten, unterteilt.

10. Statistische Methoden

Der Ergebnisteil ist in einen deskriptiven und vergleichenden Statistikteilunterteilt. In der deskriptiven Statistik werden absolute Werte und die pro-zentuale Verteilung bezogen auf das Gesamtkollektiv angegeben. Bei nomina-len Datenreihen wurde die Häufigkeitsverteilung oder die prozentuale Anteilam Gesamtkollektiv angegeben.


10.1. Chi-Quadrat-Test nach Pearson

Da es sich beim individuellen Risikovergleich um diskrete Merkmale handelt,wird die statistische Signifikanz mit dem χ2-Test nach Pearson berechnet.Das statistische Signifikanzniveau wurde bei 5% (p<0,05) festgelegt. Ein p-Wert <0,01 wird als statistisch hochsignifikant betrachtet. Bei einem nichtsignifikantem Ergebnis und einer Abweichung bis 20% (p <0,06) wird ein sta-tistischer Trend angenommen. Das statistische Signifikanzniveau wurde bei5% (p<0,05) festgelegt. Bei P-Werte <0,01 kann von einem statistisch hochsi-gnifikanten Zusammenhang ausgegangen werden. Bei P-Werten von 0,05-0,1kann lediglich ein statistischer Trend bescheinigt werden, P-Werte >0,1 las-sen dagegen keinen statistischen Zusammenhang erkennen.

10.2. Boxplot

Metrische Parameter wie die PSA-Werte werden als Boxplots dargestellt. DerBoxplot besteht aus einem Rechteck und zwei Linien, die dieses Rechteck ver-längern. Das zentrale Rechteck wird als Interquartilbereich bezeichnet, da esdurch die obere und untere Quartile (25.- bzw. 75.-Perzentile) begrenzt wird.Der Median wird durch die mittlere Linie des Rechtecks dargestellt. Die so-genannten „Whiskers“ entsprechen den nach unten und oben auslaufendenvertikalen Strichen, wodurch Minimum und Maximum dargestellt werden.Die vereinzelt aufgetretenen Ausreißer und Extremwerte sind zur Verbesse-rung der Übersicht nachträglich entfernt worden, jedoch wurden diese stetsbei der Auswertung berücksichtigt. Als Streumaß wird die Standardabwei-chung, desweiteren der Median und die Varianz aufgeführt.

PSA

PS

A (

ng

/ml)

40

35

30

25

20

15

10

5

0

Median

Minimum

Maximum

unteres

Quartil

oberes

Quartil

Abb. 14: Beispielboxplot für die PSA-Konzentration


10.3. Software

Alle Daten wurden retrospektiv anhand der Krankenakten erhoben und mit-tels einer eigens für die Datenerhebung programmierten Eingabemaske do-kumentiert, um eine standardisierte Eingabe zu gewährleisten. Anschließendwurden die Daten numerisch verschlüsselt und in computergerechter Form indas Statistikprogramm SPSS 15.0 der Firma SPSS Inc. übertragen und aus-gewertet.

Ergebnisse / Auswertung 29

D. Ergebnisse / Auswertung

1. Beschreibung des Patientenkollektivs

1.1. Alter der Patienten bei Operation

Mit einer Spannweite von 40 Jahren lag das Alter der Patienten zum Zeit-punkt der Operation zwischen 38 und 78 Jahren. Das mittlere Alter des Ge-samtkollektivs betrug 63,8 Jahre, mit einer Standardabweichung von 6,1 Jah-ren (vgl. Tab. 5 und Abb. 15).

Anzahl der Fälle Minimum: Maximum: Mittelwert: Median:Gesamtkollektiv 412 38 78 63,8 64

Tab. 5: Altersverteilung bei Operation (Jahre)

1009080706050403020

Häufigkeit

60

50

40

30

20

10

0

N = 412Std.-Abw. = 6,067Mittelwert = 63,82

Abb. 15: Alter bei Operation (Jahre)


1.2. Klinisches Tumorstadium cT

Präoperativ wurde anhand des digital rektalen Tastbefundes und der trans-rektalen Sonographie das klinische Tumorstadium nach dem TNM-Systemeingeteilt. Die 106 unauffälligen Tastbefunde waren ohne Ausnahme einemStadium cT1c zugeordnet. Von den 305 suspekten Befunden waren insgesamt244 auf die Prostata beschränkt, in 61 Fällen lag der Verdacht einer Kapsel-überschreitung vor, bei 23 Patienten wurde eine Samenblaseninfiltration er-tastet (vgl. Tab. 6 und Abb. 16).

Anzahl der Fälle T1c T2a T2b T3a T3b T4 k.A.Gesamtkollektiv 412 106 163 81 38 22 1 1Prozent 100% 25,7% 39,6% 19,7% 9,2% 5,3% 0,2% 0,2%

Tab. 6: Präoperativ ermitteltes cT-Stadium

0,2%

0,2%5,3%9,2%

19,7%

39,6%

25,7%

k.A.T4T3bT3aT2bT2aT1c

Prozent

100%

80%

60%

40%

20%

0%

Abb. 16: Präoperativ ermitteltes cT-Stadium


1.3. Präoperatives Grading

Die präoperative Bestimmung des Malignitätsgrades anhand der Prostata-stanze erfolgte nach der Mostofi-Klassifikation der WHO. Sehr gut differen-ziert (G1) war das gewonnene Material bei 48 Patienten (11,7%), mäßig dif-ferenziert (G2) bei 304 Patienten (73,8%) und schlecht differenziert (G3) bei59 Patienten (14,3%). Bei einem Patient (0,2%) konnte der Tumor vom Pa-thologen nicht zugeordnet werden und wurde somit als GX bezeichnet (vgl.Abb. 17).

14,3%

73,8%

11,7%

GXG3G2G1

Prozent

100%

80%

60%

40%

20%

0%

Abb. 17: Präoperatives Grading

1.4. Präoperativer Gleason-Score

Die Stanzzylinder der Prostatabiopsie wurden von einem Pathologen beur-teilt und nach der Gleason-Klassifikation eingeteilt. Dieser Gleason-Scoremuss jedoch nicht mit dem des OP-Präparates übereinstimmen. Anhand desstanzbioptisch ermittelten Gleason-Scores erfolgte die Zuordnung der Tumo-ren in prognostische Gruppen gemäß der Empfehlungen der S3-Leitlinie [37].Mit 71,4% der Fälle waren Tumoren mit niedrigem Risiko (Gleason-Score 2-6)am häufigsten. Tumoren mit intermediärem Risiko (Gleason-Score 7) und ho-hem Risiko (Gleason-Score 8-10) waren mit 17,5% bzw. 11,2% nahezu gleichverteilt (vgl. Abb. 18).


Gleason

10987654321P

ro

ze

nt

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%

Gleason-Summe

Gleason-Grad II

Gleason-Grad I

Gleason-ScoreGleason I Gleason II Gleason-Score

7

1 1

2

3 3

8

9

5

n = 12 (2,9%)

n = 37 (9,0%)

n = 10 (2,4%)

n =

1 (0

,2%

)

n = 54 (13,1%)

n = 35 (8,5%)

n = 8

(1,9

%)

n = 136 (33,0%)

n = 1 (0,2%

)

n = 46 (11,2%)

n = 25 (6,1%)

n = 4

(1,0

%)

n =

1 (0

,2%

)

n = 1 (0,2%

)

n = 2 (0,5%)

n = 15 (3,6%)

n = 2 (0,5%)

n = 8 (1,9%)

n = 22 (5,3%)44

6

105

5

42

3

2

Abb. 18: Präoperativer Gleason-Score

1.5. PSA-Klasse bei Diagnose

15

,8%

26

,2%

51

,9%

6,1

%

Pro

ze

nt

100%

80%

60%

40%

20%

0%

PSA-Klasse (ng/ml)

>20,0>10,0-≤20,04,0-≤10,0<4,0

Abb. 19: PSA-Klasse bei Diagnose (n=412)

Aufgrund der Ein- und Ausschlusskriterien lag von allen 412 Patienten diePSA-Konzentration bei Diagnose vor. Vergleicht man die PSA-Gruppen be-züglich der neoadjuvanten Hormontherapie, so zeigt sich, dass in der PSA-Klasse <4,0 ng/ml 76,0%, in der PSA-Klasse 4,0-≤10,0 ng/ml 68,2%, in derPSA-Klasse >10,0-≤20,0 ng/ml 76,9% und in der PSA-Klasse >20,0 ng/ml86,2% der Patienten eine Hormonblockade erhalten haben (vgl. Tab. 7 undAbb. 19).


4,0 ng/ml 4,0-10,0 ng/ml 10,0-20,0 ng/ml 20,0 ng/mlGruppe neoadjuvant naiv neoadjuvant naiv neoadjuvant naiv neoadjuvant naivAnzahl 19 6 146 68 83 25 56 9Prozent 4,6% 1,5% 35,4% 16,5% 20,1% 6,1% 13,6% 2,2%

Tab. 7: PSA-Klasse bei Diagnose nach Gruppen(n=412)

1.6. Neoadjuvante Hormontherapie

Insgesamt wurden 304 (73,8%) Patienten einer präoperativen Hormonthera-pie zugeführt (vgl. Tab. 8). Entweder wurden die Patienten einer einfachenAndrogenblockade mit einem Antiandrogen oder LH-RH-Analogon unterzo-gen, oder es erfolgte eine maximale Androgenblockade durch Kombinations-therapie von Antiandrogen und LH-RH-Analogon.

Anzahl der Fälle Hormontherapie keine HormontherapieGesamtkollektiv 412 304 108Prozent 100% 73,8% 26,2%

Tab. 8: präoperative Hormontherapie

Die häufigste neoadjuvante Hormontherapie war mit 33,6% der Fälle die ma-ximale Antiandrogenblockade, wobei die Kombinationstherapie von Casodex R©

und Zoladex R© mit 22,5% am häufigsten verwendet wurde. Im Gegensatz dazuwurde bei der einfachen Androgenblockade die Antiandrogen-Monotherapiemit Androcur R© mit 63% am meisten verwendet, die häufigste LH-RH-Therapiewar mit 60,5% die Enantone R©/Trenantone R©-Monotherapie (vgl. Tab. 9).

Anzahl Patienten Dauer (Monate)Antiandrogene 100 (24,3%) 2,3LH-RH-Analoga 76 (18,4%) 3,6Maximale Androgenblockade 102 (24,8%) 3,8k.A. 24 (5,8%) 2,8

Tab. 9: Neoadjuvante Hormontherapie


2. Operatives Vorgehen

Insgesamt wurden 412 (100%) Patienten radikal operiert (OPS 5-604), hier-bei wurden 410 (99,5%) Operationen in retropubischer (OPS 5-604.0) und 2(0,5%) in perinealer Technik (OPS 5-604.2) durchgeführt. Insgesamt wurden170 Patienten mit der Intention eines retropubischen Gefäß- und Nervener-halts (OPS 5-604.1) operiert. In 42 Fällen wurde ein einseitiges und in 128Fällen ein beidseitiges Nervesparing durchgeführt. In 409 Fällen erfolgte ei-ne pelvine Lymphknotendissektion. Diese wurde in 7 Fällen einseitig und402 beidseitig durchgeführt. 3 Prostatektomien wurden ohne regionale Lym-phadenektomie durchgeführt, in 2 Fällen wurde aufgrund des perinealen Zu-gangs und in einem Fall aufgrund makroskopisch unauffälliger Lymphknotenauf eine Lymphdissektion verzichtet (vgl. Abb. 20).

0,5

%

41

,0%

0,2

%

58

,3%

Perineal -

Ohne regionale

Lymphadenektomie

Retropubisch,

gefäß- und

nervenerhaltend -

Mit regionaler

Lymphadenektomie

Retropubisch,

gefäß- und

nervenerhaltend -

Ohne regionale

Lymphadenektomie

Retropubisch -

Mit regionaler

Lymphadenektomie

Pro

ze

nt

100%

80%

60%

40%

20%

0%

Abb. 20: Operationsart


2.1. Postoperatives Staging und Grading

2.1.1. T-Klassifikation

Die OP-Präparate wurden histopathologisch untersucht und die Tumoraus-breitung nach dem TNM-System klassifiziert (vgl. Tab. 10 und Abb. 21). Miteinem Anteil von 47,1% der Fälle tritt das Stadium pT2b am häufigsten auf.Die Stadien pT2a, pT3a und pT3b zeigen eine annähernd gleiche Häufigkeits-verteilung, das prognostisch ungünstige pT4-Stadium ist mit 9,0% vertreten.Die Fälle pT1a und pT1c waren mit insgesamt 0,4% selten.

Anzahl der Fälle T1a T1c T2a T2b T3a T3b T4Gesamtkollektiv 412 1 1 55 194 68 56 37Prozent 100% 0,2% 0,2% 13,3% 47,1% 16,5% 13,6% 9,0%

Tab. 10: Postoperatives pT-Stadium

9,0%13,6%

16,5%

47,1%

13,3%

0,2%

0,2%

T4T3bT3aT2bT2aT1cT1a

Prozent

100%

80%

60%

40%

20%

0%

Abb. 21: Postoperatives pT-Stadium

Die Tumorausbreitung über beide Prostatalappen ist mit 83,3% am häufig-sten, die Beschränkung des Tumors auf eine Seite ist rechts (9,7%) und links(6,6%) nahezu gleich verteilt. Bei 73 Patienten, die entweder ein StadiumpT3b oder pT4 aufwiesen, zeigte sich eine Samenblaseninfiltration. In 35(8,5%) Fällen waren beide Samenblasen betroffen, bei 38 (9,2%) Patientenlag eine einseitige Infiltration vor (vgl. Tab. 11 und Abb. 22).

Anzahl der Fälle rechts links beidseits negativGesamtkollektiv 412 21 17 35 339Prozent 100,0% 5,1% 4,1% 8,5% 82,3%

Tab. 11: Samenblaseninfiltration


8,5%

4,1%

5,1%

82,3%

NEGATIVBEIDSEITSLINKSRECHTS

Prozent

100%

80%

60%

40%

20%

0%

Abb. 22: Samenblaseninfiltration

2.1.2. Histopathologisches Grading (G)

Im histopathologischen Grading zeigten 26 (6,3%) Patienten ein gut diffe-renziertes (G1), 263 (63,8%) ein mäßig differenziertes (G2), 122 (29,6%) einschlecht differenziertes (G3) und 1 (0,2%) ein undifferenziertes Karzinom (G4)(vgl. Tab. 12 und Abb. 23).

Anzahl der Fälle G1 G2 G3 G4Gesamtkollektiv 412 26 263 122 1Prozent 100% 6,3% 63,8% 29,6% 0,2%

Tab. 12: Postoperatives Grading

0,2%

29,6%

63,8%

6,3%

G4G3G2G1

Prozent

100%

80%

60%

40%

20%

0%

Abb. 23: Postoperatives Grading


2.1.3. Postoperativer Gleason-Score

Auch das OP-Präparat wird anhand der Gleason-Klassifikation vom Patholo-gen eingeteilt. Der vom Pathologen ermittelte Gleason-Score muss nicht mitdem stanzbioptischen Score übereinstimmen. Die Auswertung des postopera-tiven Gleason-Scores zeigt eine eindeutige Spitze des Gleason-Scores bei 7.Hierbei ist festzustellen, das sich der Gleason-Score 7 am häufigsten aus derSumme 3 + 4 = 7 (24,3%) ergibt (vgl. Abb. 24).

Gleason

10987654321

Pro

ze

nt

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%

Gleason-Summe

Gleason-Grad II

Gleason-Grad I

Gleason-Score

1 1 2

Gleason I Gleason II Gleason-Score

3

22 4

5

3 63

7

844

9

1055

n = 9 (2,2%)

n = 18 (4,4%)

n = 6 (1,5%)

n = 63 (15,3%)

n = 22 (5,3)

n = 8

(1,9

%)

n = 80 (19,4%)

n = 1 (0,2%

)

n = 100 (24,3%)

n = 35 (8,5%)

n = 1

1 (2,7

%)

n = 22 (5,3%)

n = 3 (0,7%

)

n = 1 (0,2%)

n = 27 (6,6%)

n = 6 (1,5%)

Abb. 24: Postoperativer Gleason-Score

2.1.4. Regionäre Lymphknoten (N)

Im Rahmen der radikalen Prostatektomie erfolgte eine Lymphadenektomie,die hierbei gewonnen Lymphknoten wurden pathologisch untersucht und daspN-Stadium eingeteilt. Bei 369 (89,6%) Patienten war kein Lymphknotenbe-fall nachzuweisen, bei 40 (9,7%) Fällen lag jedoch eine Lymphknotenmeta-stasierung vor. In 3 (0,7%) Fällen lag ein pNX-Stadium vor, da bei diesenPatienten keine Lymphadenektomie erfolgt war.

2.1.5. Fernmetastasen (M)

Der Ausschluss von Fernmetastasen erfolgt anhand klinischer Untersuchun-gen, wie Röntgen-Thorax, Computertomographie und Skelett-Szintigraphie.In 405 (98,3%) Fällen wurde kein Anhalt für Fernmetastasen gefunden. Bei 7(1,7%) Patienten konnte eine Fernmetastasierung nicht beurteilt werden.


2.1.6. Kurativität (R)

Um sicherzustellen, dass ein kurativer Eingriff erfolgt ist, wurden die Schnit-tränder histologisch durch den Pathologen beurteilt. In 329 (79,9%) Fällenwurde die Prostata „im Gesunden entfernt", d.h. es lag ein tumorfreier Resek-tionsrand vor. Bei 76 (18,4%) Patienten war ein mikroskopischer Tumorrestverblieben. Bei 7 (1,7%) Eingriffen waren die Schnittränder nicht beurteilbar(vgl. Tab. 13 und Abb. 25).

Anzahl der Fälle R0 R1 RXGesamtkollektiv 412 329 76 7Prozent 100% 79,9% 18,4% 1,7%

Tab. 13: Kurativität

1,7%

18,4%

79,9%

RXR1R0

Prozent

100%

80%

60%

40%

20%

0%

Abb. 25: Kurativität

2.1.7. Lymphgefäßinvasion (L)

Von den insgesamt 412 (100,0%) begutachteten Prostatovesikulektomieprä-paraten lag nur bei 314 (76,2%) ein histologischer Befund bezüglich einerLymphgefäßinvasion vor. In 297 (72,1%) untersuchten Fällen konnte eineLymphgefäßinvasion ausgeschlossen werden, in 17 (4,1%) Präparaten warenLymphgefäße betroffen.


2.1.8. Vasinvasion (V)

Insgesamt wurden zu 310 (75,2%) Operationspräparaten Angaben bezüglichder Vasinvasion gemacht. Bei 2 (0,5%) Patienten konnte eine Gefäßinvasionnachgewiesen werden, jedoch waren mit 308 (74,8%) Fällen der Großteil derPräparate diesbezüglich unauffällig gewesen.

3. Postoperative Therapie

3.1. Strahlentherapie

Insgesamt wurden 31 Patienten postoperativ einer Strahlentherapie zuge-führt. Entweder wurde ausschließlich die Prostata bis zur geplanten Gesamt-dosis bestrahlt, oder die Radiatio erfolgte in 2 Schritten. Hierbei erfolgtezuerst eine perkutane Bestrahlung des gesamten kleinen Beckens, um dieProstata unter Einschluss der Lymphabstromgebiete zu erfassen, danach alszweiter Schritt eine Dosisaufsättigung der Prostataloge.Die alleinige Bestrahlung der Prostata erfolgte bei 20 Patienten (vgl. Tab. 14).

Technik Anzahl Prozent3-Felder 2 10,0%4-Felder 16 80,0%5-Felder 2 10,0%Gesamt 20 100%

Tab. 14: Verteilung der Bestrahlungstechniken bei einer Serie

11 Patienten wurden einer Bestrahlung in zwei Serien zugeführt. Die Dosis-aufsättigung erfolgte hierbei ausschließlich in 4-Felder-Technik (vgl. Tab. 15).

Technik (1.Serie/2.Serie) Anzahl Prozent4-Felder/4-Felder 10 90,9%6-Felder/4-Felder 1 9,1%Gesamt 11 100%

Tab. 15: Verteilung der Bestrahlungstechniken bei zwei Serien

Im Durchschnitt wurde eine Gesamtdosis von 64,7 Gy verabreicht, mit einerSpannweite zwischen 59,4 Gy und 70 Gy, der Median lag bei 64,8 Gy. In Ab-hängigkeit von der Gesamt- und Einzeldosis lag die Anzahl der Fraktionenzwischen 33 und 38, pro Fraktion wurde eine Dosis von 1,8 Gy oder 2,0 Gyverabreicht (vgl. Tab. 16).Wurde in zwei Serien bestrahlt, so wurde zuerst mit einer durchschnittli-chen Dosis von 48,0 Gy und einer Spannweite zwischen 46,8 Gy und 50,6 Gy,im Median mit 46,8 Gy bestrahlt. Im zweiten Schritt erfolgte die sogenannte


"Boosterung"der Prostata mit einer Dosis zwischen 9,0 Gy und 19,8 Gy, imMedian mit 18,0 Gy und im Mittel mit 17,4 Gy.

Gesamtdosis (Gy) Anzahl Prozent Einzeldosis/Fraktion Anzahl Fraktionen59,40 1 3,2% 1,8 3363,00 9 29,0% 1,8 3564,80 12 38,7% 1,8 3666,00 3 9,7% 1,8 3766,60 4 12,9% 1,8 3768,40 1 3,2% 1,8 3870,00 1 3,2% 2,0 35Gesamt 31 100,0%

Tab. 16: Verteilung der Gesamtdosen mit Einzeldosis pro Fraktion und Anzahl der Fraktionen


4. Vergleichende Statistik

4.1. Initialer und präoperativer PSA-Vergleich ablations-naiv

PSA bei OPPSA bei Stanze

PS

A (

ng

/ml)

40

35

30

25

20

15

10

5

0

Abb. 26: Boxplots für die PSA-Konzentration bei Diagnose und Operation ablations-naiv (n=108)

Im Folgenden wurde untersucht, ob in der ablations-naiven Gruppe ein PSA-Abfall bzw. -Anstieg von der initialen bis zur präoperativen PSA-Messung zuverzeichnen ist. Die Zeitspanne zwischen den beiden PSA-Messungen betrugim Durchschnitt 68 Tage (1,8 Monate). Vergleicht man den Median der in-itialen PSA-Werte mit den der präoperativen PSA-Konzentrationen, wie inAbb. 26 dargestellt, so zeigt sich, dass sich diese nur im sehr geringen Maßeunterscheiden (vgl. Tab. 17).

PSA bei Stanze: PSA bei OP :

Median 7,24 5,58

Varianz 41,75 51,58

Standardabweichung 6,46 7,18

Tab. 17: PSA-Konzentration bei Diagnose und Operation ablations-naiv (n=108)


4.2. Präoperative PSA-Klasse mit neoadjuvanter Hormontherapie

Vergleicht man die präoperativen PSA-Gruppen bezüglich der neoadjuvan-ten Hormontherapie, so zeigt sich, dass die PSA-Klasse <4,0 ng/ml in 70,7%und die PSA-Klasse 4,0-≤10,0 ng/ml in 21,1% der Fälle vorkommt. Die PSA-Klassen >10,0-≤20,0 ng/ml und >20,0 ng/ml sind mit einer Häufigkeit von6,6% bzw. 1,6% eher selten (vgl. Abb. 27).

1,6

%6,6

%

21

,1%

70

,7%

Pro

ze

nt

100%

80%

60%

40%

20%

0%

PSA-Klasse (ng/ml)

>20,0>10,0-≤20,04,0-≤10,0<4,0

Abb. 27: Präoperative PSA-Klasse mit neoadjuvanter Hormontherapie (n=304)


4.3. Initialer und präoperativer PSA-Vergleich mit neoadjuvanterHormontherapie

PSA bei OPPSA bei Stanze

PS

A (

ng

/ml)

40

35

30

25

20

15

10

5

0

Abb. 28: Boxplots für die PSA-Konzentration bei Diagnose und Operation mit neoadjuvanter Hormontherapie(n=304)

Im Folgenden wurde untersucht, ob in der neoadjuvanten Gruppe ein PSA-Abfall bzw. -Anstieg von der initialen bis zur präoperativen PSA-Messung zuverzeichnen ist. Die Zeitspanne zwischen den beiden PSA-Messungen betrugdurchschnittlich 96 Tage (2,7 Monate). Vergleicht man den Median der in-itialen PSA-Werte mit den der präoperativen PSA-Konzentrationen, wie inAbb. 28 dargestellt, so zeigt sich ein signifikanter PSA-Abfall (vgl. Tab. 18).

PSA bei Stanze: PSA bei OP :

Median 9,45 1,25

Varianz 1324,86 51,75

Standardabweichung 36,39 7,19

Tab. 18: PSA-Konzentration bei Diagnose und Operation mit neoadjuvanter Hormontherapie (n=304)


4.4. Tumorstadiumvergleich der Stanzbiopsie mit dem OP-Präparat

Zunächst wurde das klinische Tumorstadium cT der Stanzbiopsie mit dempathologischen Tumorstadium pT des OP-Präparates verglichen. Dafür wur-den 3 Gruppen gebildet: Die Gruppe „no change“ entspricht keiner Änderung,d.h. das klinische Tumorstadium der Stanzbiopsie stimmt mit dem patholo-gischen Tumorstadium des OP-Präparates überein. Die Gruppe „upstaging“entspricht einer Verschlechterung des Tumorstadiums, d.h. das pathologischeTumorstadium des OP-Präparates ist höher als das klinische Tumorstadiumder Stanzbiopsie. Im Gegensatz dazu entspricht die Gruppe „downstaging“ ei-ner Verbesserung des Tumorstadiums, d.h. im Vergleich zum klinischen Tu-morstadium der Stanzbiopsie hat das pathologische Tumorstadium des OP-Präparates abgenommen.

62,6%

30,1%

7,3%

Pro

ze

nt

80%

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%

downstagingupstagingno change

Abb. 29: Tumorstadienvergleich der Stanzbiopsie mit dem OP-Präparat (n=412)

Insgesamt konnte bei 412 (100%) Patienten das klinische Tumorstadium derStanzbiopsie mit dem pathologischen Tumorstadium des OP-Präparates ver-glichen werden. Mit 258 (62,6%) Fällen liegt am häufigsten die „upstaging“-Gruppe vor, gefolgt von der „no change“-Gruppe mit 124 Fällen (30,1%). Die„downstaging“-Gruppe ist mit 30 Patienten (7,3%) eher selten. Teilt man die-se Gesamtgruppe nach der präoperativen Therapie auf, ergibt sich folgendesBild:


64,8%

30,6%

4,6%

Pro

ze

nt

80%

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%


Abb. 30: Tumorstadienvergleich der Biopsie mit dem OP-Präparat ablations-naiv (n=108)

In der ablations-naiven Gruppe tritt mit einem Anteil von 64,8% der Fälle die„upstaging“-Gruppe am häufigsten auf, gefolgt von der „no change“-Gruppemit 30,6%. Die „downstaging“-Gruppe ist mit 4,6% eher selten vertreten.

61,8%

29,9%

8,2%

Pro

ze

nt

80%

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%


Abb. 31: Tumorstadienvergleich der Biopsie mit dem OP-Präparat neoadjuvant (n=304)

In der neoadjuvanten Gruppe ist die „upstaging“-Gruppe mit 61,8% der Fälleam häufigsten vertreten, gefolgt von der „no change“-Gruppe mit 29,9%. Die„downgrading“-Gruppe ist mit 8,2% der Fälle eher selten vertreten.


4.5. Grading-Vergleich der Stanzbiopsie mit dem OP-Präparat

Im Folgenden wurde das histopathologische Grading der Stanzbiopsie mitdem des OP-Präparates verglichen. Hierzu wurden 3 Gruppen gebildet: DieGruppe „no change“ entspricht keiner Änderung, d.h. das histopathologischeGrading der Stanzbiopsie stimmt mit der des OP-Präparates überein. DieGruppe „upgrading“ entspricht einem Differenzierungsverlust, d.h. das histo-pathologische Grading des OP-Präparates ist höher als das der Stanzbiopsie.Im Gegensatz dazu entspricht die Gruppe „downgrading“ einem Differenzie-rungsgewinn, d.h. im Vergleich zum histopathologischen Grading der Stanz-biopsie hat die des OP-Präparates abgenommen.

5,8

26,0

68,1

downgradingupgradingno change

Pro

ze

nt

80%

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%

Abb. 32: Grading-Vergleich der Biopsie mit dem OP-Präparat (n=412)

Insgesamt konnte bei 412 (100%) Patienten das histopathologische Gradingder Stanzbiopsie mit dem des OP-Präparates verglichen werden. Mit 281(68,1%) Fällen liegt am häufigsten die „no change“-Gruppe vor, gefolgt vonder „upgrading“-Gruppe mit 107 Fällen (26,0%). Die „downgrading“-Gruppeist mit 24 Patienten (5,8%) eher selten. Teilt man diese Gesamtgruppe nachder präoperativen Therapie auf, ergibt sich folgendes Bild:


65,7

8,3

25,9


Pro

ze

nt

80%

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%

Abb. 33: Grading-Vergleich der Biopsie mit dem OP-Präparat ablations-naiv (n=108)

In der ablations-naiven Gruppe tritt mit einem Anteil von 65,7% der Fälledie „no change“-Gruppe am häufigsten auf, gefolgt von der prognostisch un-günstigen „upgrading“-Gruppe mit 25,9%. Die „downgrading“-Gruppe ist mit8,3% eher selten vertreten.

69,0

5,0

26,1


Pro

ze

nt

80%

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%

Abb. 34: Grading-Vergleich der Biopsie mit dem OP-Präparat neoadjuvant (n=304)

In der neoadjuvanten Gruppe ist die „no change“-Gruppe mit 69,0% der Fälleam häufigsten vertreten, gefolgt von der „upgrading“-Gruppe mit 26,1%. Die„downgrading“-Gruppe ist mit 5,0% der Fälle eher selten vertreten.


4.6. Gleason-Vergleich der Stanzbiopsie mit dem OP-Präparat

Im Folgenden wurde der histopathologisch ermittelte Gleason-Score der Stanz-biopsie mit dem des radikalen Prostatektomiepräparates verglichen. Hierzuwurden 3 Gruppen gebildet: In der Gruppe „no change“ stimmt der Gleason-Score der Stanzbiopsie mit dem des Operationspräparates überein, jedochmit dem Toleranzbereich von ±1 Gleason-Grad. Die Gruppe „upgrading“ ent-spricht einem Differenzierungsverlust, d.h. der histopathologische Gleasondes OP-Präparates ist um mehr als 1 Gleason-Grad höher als der der Stanz-biopsie. Im Gegensatz dazu entspricht die Gruppe „downgrading“ einem Dif-ferenzierungsgewinn, d.h. im Vergleich zum Gleason-Score der Stanzbiopsiehat der des OP-Präparates um mehr als 1 Gleason-Grad abgenommen.

6,8

24,5

68,7


Pro

ze

nt

100%

80%

60%

40%

20%

0%

Abb. 35: Gleason-Vergleich der Biopsie mit dem OP-Präparat (n=412)

Insgesamt konnte bei 412 (100%) Patienten der Gleason-Score der Stanzbi-opsie mit dem des OP-Präparates verglichen werden. Mit 283 (68,7%) Fällenliegt am häufigsten die „no change“-Gruppe vor, gefolgt von der „upgrading“-Gruppe mit 101 Fällen (24,5%). Die „downgrading“-Gruppe ist mit 28 Patien-ten (6,8%) eher selten. Teilt man diese Gesamtgruppe nach der präoperativenTherapie auf, ergibt sich folgendes Bild:


82,4

6,5

11,1


Pro

ze

nt

100%

80%

60%

40%

20%

0%

Abb. 36: Gleason-Vergleich der Biopsie mit dem OP-Präparat ablations-naiv (n=108)

In der ablations-naiven Gruppe tritt mit einem Anteil von 82,4% der Fälledie „no change“-Gruppe am häufigsten auf, gefolgt von der prognostisch un-günstigen „upgrading“-Gruppe mit 11,1%. Die „downgrading“-Gruppe ist mit6,5% eher selten vertreten.

63,8

6,9

29,3


Pro

ze

nt

100%

80%

60%

40%

20%

0%

Abb. 37: Gleason-Vergleich der Biopsie mit dem OP-Präparat neoadjuvant (n=304)

In der neoadjuvanten Gruppe ist die „no change“-Gruppe mit 63,8% der Fälleam häufigsten vertreten, gefolgt von der „upgrading“-Gruppe mit 29,3%. Die„downgrading“-Gruppe ist mit 6,9% der Fälle eher selten vertreten.


4.7. Riskgroup-Vergleich der Stanzbiopsie

24,0

48,3

27,7

highintermediatelow

Prozent

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%

Abb. 38: Riskgroups der Biopsie insgesamt (n=412)

Insgesamt konnte bei 412 (100%) Patienten eine Risikoeinschätzung anhandder Stanzbiopsie, des initialen PSA-Wertes und des klinischen Tumorstadi-ums erfolgen. Dazu erfolgte eine Einteilung in 3 klinische Risikogruppen „lowrisk“, „intermediate risk“ und „high risk“, wie es im Material und Metho-den Teil unter Punkt 9 festgelegt ist. Mit 199 (48,3%) Fällen lag am häu-figsten die „intermediate risk“-Risikogruppe vor. Die „low risk“- und „highrisk“-Risikogruppe sind mit 114 (27,7%) bzw. 99 (24,0%) Patienten ungefährgleich verteilt. Teilt man diese Gesamtgruppe nach der präoperativen Thera-pie auf, ergibt sich folgendes Bild:

15,7

49,1

35,2

highintermediatelow

Prozent

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%

Abb. 39: Riskgroups der Biopsie ablations-naiv (n=108)


In der unbehandelten ablations-naiven Gruppe tritt mit einem Anteil von47,1% der Fälle die „intermediate risk“-Risikogruppe am häufigsten auf, ge-folgt von der „low risk“-Risikogruppe mit 35,2%. Die prognostisch sehr un-günstige „high risk“-Risikogruppe ist mit 15,7% vertreten.

25,027,0

48,0

highintermediatelow

Prozent

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%

Abb. 40: Riskgroups der Biopsie neoadjuvant (n=304)

In der neoadjuvanten Gruppe zeigen sowohl die „low risk“- als auch die „highrisk“-Risikogruppe mit 25,0% bzw. 27,0% eine annähernd gleiche Häufigkeits-verteilung. Die „intermediate risk“-Risikogruppe ist mit 48,0% der Fälle amhäufigsten vertreten.


4.8. Riskgroup-Vergleich des OP-Präparates

10,7

42,2

47,1

highintermediatelow

Prozent

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%

Abb. 41: Riskgroups des OP-Präparates insgesamt (n=412)

Analog zum präoperativen Riskgroup-Vergleich erfolgte ebenso eine postope-rative Risikoeinschätzung anhand des OP-Präparates und des präoperativenPSA-Wertes. Eine Risikoeinschätzung konnte hierbei in 412 (100%) Fällendurchgeführt werden. Hierbei zeigte die „intermediate risk“- und die „highrisk“-Risikogruppe mit 194 (47,1%) und 174 (42,2%) Patienten eine annä-hernd gleiche Häufigkeitsverteilung. Die „low risk“-Risikogruppe war mit 44(10,7%) Fällen eher selten. Wird dieses Kollektiv nun nach der präoperativenTherapie aufgeteilt, so ergibt sich folgendes Bild:

12,0

30,6

57,4

highintermediatelow

Prozent

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%

Abb. 42: Riskgroups des OP-Präparates ablations-naiv (n=108)


Die „intermediate risk“-Risikogruppe ist in der unbehandelten ablations-naivenGruppe mit 62 (57,4%) Patienten am häufigsten vertreten, gefolgt von der„high risk“-Risikogruppe mit 33 (30,6%) Fällen. Die „low risk“-Risikogruppeist mit 13 (12,0%) Fällen vertreten.

10,2

46,4

43,4

highintermediatelow

Prozent

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%

Abb. 43: Riskgroups des OP-Präparates neoadjuvant (n=304)

Im neoadjuvant behandelten Kollektiv sind die „intermediate risk“- und „highrisk“-Risikogruppe 43,4% bzw. 46,4% nahezu gleichverteilt. Die „low risk“-Risikogruppe ist mit 10,2% eher selten.


4.9. Riskgroup-Vergleich der Biopsie mit dem OP-Präparat

Im Folgenden wurde die Risikogruppe der Stanze mit der des OP-Präparatesverglichen. Hierzu wurden 3 Gruppen gebildet: Die Gruppe „no change“ ent-spricht keiner Änderung, d.h. die Risikogruppe der Stanzbiopsie stimmt mitder des OP-Präparates überein. Die Gruppe „risk increase“ entspricht einemRisikoanstieg, d.h. die Risikogruppe des OP-Präparates ist höher als die derStanzbiopsie. Damit entspricht die Gruppe „risk increase“ den 3 Anstiegs-möglichkeiten low nach intermediate, low nach high und intermediate nachhigh. Im Gegensatz dazu entspricht die Gruppe „risk reduction“ einer Risi-koreduktion, d.h. im Vergleich zur Risikogruppe der Stanzbiopsie hat die desOP-Präparates abgenommen. Die entspricht den Abnahmemöglichkeiten in-termediate nach low, high nach intermediate und high nach low.

11,2

40,8

48,1

risk reductionrisk increaseno change

Pro

ze

nt

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%

Abb. 44: Riskgroup-Vergleich der Biopsie mit dem OP-Präparat gesamt (n=412)

Insgesamt konnte in allen 412 (100%) Fällen ein Risikogruppenvergleich vonStanzbiopsie mit OP-Präparat durchgeführt werden. Bei 198 (48,1%) Patien-ten trat hierbei keine Risikoänderung auf, jedoch trat in annähernd gleicherHäufigkeit von 168 (40,8%) Fällen eine Risikozunahme auf. Eine Risikoredu-zierung war nur bei 46 (11,2%) Patienten zu beobachten. Unterteilt man dieseGesamtgruppe nach der präoperativen Therapie, stellt sich dies wie folgt dar:


47,2

10,2

42,6


Pro

ze

nt

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%

Abb. 45: Riskgroup-Vergleich der Biopsie mit dem OP-Präparat ablations-naiv (n=108)

In der ablations-naiven Kollektiv zeigen die „no change“- und „risk increase“-Gruppe mit 51 (47,2%) bzw. 46 (42,6%) Patienten eine nahezu gleiche Vertei-lung. Eine Risikoreduktion war lediglich in 11 (10,2%) Fällen zu beobachten.

11,5

40,1

48,4


Pro

ze

nt

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%

Abb. 46: Riskgroup-Vergleich der Biopsie mit dem OP-Präparat neoadjuvant (n=304)

In der neoadjuvanten Gruppe zeigt sich wiederum eine annähernd gleicheHäufigkeit der „no change“- und „risk increase“-Gruppe mit 147 (48,4%) bzw.122 (40,1%) Patienten. Eine Risikoreduzierung war mit 35 (11,5%) Fälleneher selten.


4.10. Individueller Riskgroup-Vergleich der Stanzbiopsie mit demOP-Präparat

Wie aus Abb. 45 und Abb. 46 ersichtlich, sind die Verteilungsmuster in bei-den Gruppen nahezu identisch. Dies legt den Verdacht nahe, dass die Peri-operative Hormontherapie keinen Einfluss auf die Risikostratifizierung hat.In beiden Fällen ist z.B. die Zunahme des prozentualen Anteils in der Hochri-sikogruppe, wie sie dann durch die definite histopathologische Begutachtungfestgelegt wird, gleich. Um sicherzustellen, dass bei den doch unterschiedlichgroßen Gruppen hier kein Artefakt vorliegt, soll im Folgenden diese Änderungder Risikostratifizierung zwischen Stanze und OP-Präparat auf der Basis ei-nes individuellen Vergleichs untersucht werden. Hierzu wurden zunächst 3Gruppen gebildet:

a) Alle Patienten, die stanzbioptisch der „low risk“-Risikogruppe zugeordnetwaren

b) Alle Patienten, die stanzbioptisch der „intermediate risk“-Risikogruppezugeordnet waren

c) Alle Patienten, die stanzbioptisch der „high risk“-Risikogruppe zugeord-net waren

Im nächsten Schritt wurde nun innerhalb dieser so gebildeten Gruppen un-tersucht, in welche Risikogruppe der individuelle Patient nach Erhalt der de-finiten Histopathologie und der damit entsprechenden Risikostratifizierungwechselt. Daraus ergeben sich für jede der o.g. Gruppen jeweils 3 Untergrup-pen:

a) low nach low, low nach intermediate, low nach highb) intermediate nach low, intermediate nach intermediate, intermediate nach

highc) high nach low, high nach intermediate, high nach high


Diese 3 Gruppen wurden nun anhand der präoperativen Hormontherapie auf-geteilt und in den folgenden Abbildungen einander gegenübergestellt. Teiltman nun nach der präoperativen Therapie auf und vergleicht diese Gruppendirekt miteinander, so zeigt sich im „low risk“-Kollektiv kein signifikanterUnterschied (p=0.551).

ð

Prozent

100%

80%

60%

40%

20%

0%

neoadjuvantablations-naiv

HIGHLOW

ðLOW INTER

LOW

Risk-Change

18,4%

57,9%

23,7%

27,6%

52,6%

19,7%

Abb. 47: Änderung der Risikoeinschätzung der stanzbioptischen „low risk“-Fälle zum OP-Präparat, aufgeteilt nachder präoperativen Therapie (n=114).

In der ablations-naiven Gruppe ändert sich in 76,3% der Fälle das Risiko-profil von der Stanzbiopsie zum OP-Präparat, in der neoadjuvanten Gruppeist die Änderung mit 80,2% der Fälle nahezu gleich. Ohne hormonelle Vorbe-handlung stimmt bei 23,7% der Patienten die stanzbioptische Risikogruppemit der des OP-Präparats überein, mit Hormonvorbehandlung bei 19,7%. EinWechsel von „low risk“ nach „intermediate risk“ trat in der ablations-naivenGruppe in 57,9%, in der neoadjuvanten Gruppe in 52,6% der Fälle auf. EineRisikgroup-Änderung von „low risk“ nach „high risk“ wurde in der ablations-naiven Gruppe bei 18,4% und in der neoadjuvanten Gruppe bei 27,6% derPatienten beobachtet. Teilt man die „intermediate risk“-Riskgroup nach derpräoperativen Therapie auf und vergleicht die Risikogruppe der Stanzbiopsiemit der des OP-Präparats, so ergibt sich ebenfalls kein signifikanter Unter-schied (p=0,306).


ð

Prozent

100%

80%

60%

40%

20%

0%


HIGHINTER

ðINTER LOW

INTER

Risk-Change

32,1%

5,7%

62,3%

41,8%

8,2%

50,0%

Abb. 48: Änderung der Risikoeinschätzung der stanzbioptischen „intermediate risk“-Fälle zum OP-Präparat, aufge-teilt nach der präoperativen Therapie (n=199).

In der ablations-naiven Gruppe wechselt bei 37,8% der Patienten die Risiko-gruppe von der Stanzbiopsie im Vergleich zum OP-Präparat, in der neoadju-vanten Gruppe ist dies in der Hälfte der Fälle (50%) zu beobachten. In derablations-naiven Gruppe stimmt in 62,3% der Fälle die stanzbioptische Ri-sikogruppe mit der des OP-Präparats überein, in der neoadjuvanten Gruppedagegen nur bei der Hälfte der Patienten(50%). Die Risikoreduktion von „in-termediate risk“ nach „low risk“ war mit 5,7% in der ablations-naiven Grup-pe und mit 8,2% in der neoadjuvanten Gruppe nahezu gleich verteilt. EinRisikoanstieg von „intermediate risk“ nach „high risk“ war in der ablations-naiven Gruppe in 32,1% und in der neoadjuvanten Gruppe 41,8% der Fällezu verzeichnen. Bei einer Aufteilung des „high risk“-Kollektivs nach der prä-operativen Therapie, ergibt sich beim individuellen Riskgroup-Vergleich derStanzbiopsie mit dem OP-Präparat wiederum kein signifikanter Unterschied(p=0,285).


ð

5,9%

41,2%

52,9%

4,9%

23,2%

72,0%

Prozent

100%

80%

60%

40%

20%

0%


LOWHIGH

ðHIGH INTER

HIGH

Risk-Change

Abb. 49: Änderung der Risikoeinschätzung der stanzbioptischen „high risk“-Fälle zum OP-Präparat, aufgeteilt nachder präoperativen Therapie (n=99).

In der neoadjuvanten Gruppe sind mit steigendem Risiko weniger Risikoän-derungen (80,2% nach 50% nach 28,1%) zu beobachten, dieser Trend ist in derablations-naiven Gruppe (76,3% nach 37,8% nach 47,1%) nicht zu erkennen.

Diskussion 60

E. Diskussion

1. Vorhersage-Modelle

Um beim lokalisierten Prostatakarzinom präoperativ das definite pathologi-sche Stadium und das Rezidivrisiko besser abschätzen zu können, wurdenin den letzten Jahren von vielen Arbeitsgruppen statistische Vorhersagemo-delle oder Nomogramme entwickelt [63]. Bereits 1997 wurde von den Uro-logen Alan W. Partin und Patrick C. Walsh die sogenannten Partin-Tafelnveröffentlicht [120]. Hier wird anhand des präoperativen PSA-Wertes, desklinischen Tumorstadiums (cT) und des Gleason-Score der Stanzbiopsie dieWahrscheinlichkeit eines organbegrenzten Tumorstadiums und das Risikoeiner Lymphknotenmetastasierung berechnet. Die hohe prädiktive Genauig-keit dieses Nomogramms in der Prognoseeinschätzung ist mehrfach validiertworden [16, 62].Beim Kattan-Nomogramm, welches 1998 von der Arbeitsgruppe um MichaelW. Kattan publiziert wurde, wird ebenfalls die PSA-Konzentration, das kli-nische Stadium (cT) und der Gleason-Score der Biopsie als Prädiktorvaria-blen verwendet [85, 84]. Die Prädiktion zielt jedoch auf die progressionsfreieÜberlebenswahrscheinlichkeit 2 Jahre nach radikaler Prostatektomie ab (vgl.Abb. 50).

Points 0

0.1 1 2 3 4 6 7

T3a

≤4+*3+≤2≤2+3

≤2+≤2 3+3 ≤3+≥4

T2cT2a

T1ab T2bT1c

8 9 10 12 16 7020 30 45 110

10 30 0502 40 60 70 80 90 100

0 20 60 00104 80

0.96 0.93 0.9 0.85 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.05

120 140 160 180 200

PSA (ng/ml)

Clinical Stage

Biopsy Gleason Sum

Total Points

60 Month Recurrence-free Probability

© 1997 Michael W. Kattan and Peter T Scardino

Scott Department of Urology

Erläuterung für den Arzt: Der PSA-Wertwird auf der PSA-Achse aufgesucht und miteiner senkrechten Linie auf der Skala „Punk-te“ der entsprechende Wert bestimmt.Analoghierzu werden für das klinische Stadium undden Gleason-Grad in der Biopsie Punktwerteauf der Skala „Punkte“ ermittelt. Die Punkt-werte werden addiert und auf Skala „Gesamt-punktzahl“ übertragen. Durch eine senkrech-te Linie wird die Wahrscheinlichkeit des rezidiv-freien Überlebens für 5 Jahre bestimmt.

Erläuterung für den Patienten: Wennman 100 Männer mit den gleichen Befundenwie bei Ihnen hätte, würde man eine rezidiv-freie Überlebensrate zwischen „vorherge-sagte Wahrscheinlichkeit durch das Nomo-gramm minus 10 %“ und „vorhergesagteWahrscheinlichkeit durch das Nomogrammplus 10 %“ erwarten.* der hier angegebene Gleason-Grad ist fürdie Prognose unerheblich.

Abb. 50: Präoperatives Nomogramm basierend auf 983 Patienten um das rezidivfreie 5-Jahres-Überleben nach ra-dikaler Prostatektomie vorherzusagen (modifiziert nach [85]).

Die Vorhersage des rezidivfreien Überlebens anhand des Kattan-Nomogrammswurde innerhalb der letzten 10 Jahre auch für die Brachytherapie [Kattan etal.(2001)] und Strahlentherapie [86] bei Prostatakarzinom, sowie für die mitt-lere Überlebenszeit unter Hormonablation bei metastasierten Prostatakarzi-nom validiert [146].Die von Anthony V. D’Amico und Mitarbeiter im Jahre 1999 publiziertenPrognosetafeln verwenden die gleichen Prädiktoren zur Vorhersage der 2-Jahres progressionsfreien Überlebensrate nach radikaler Prostatektomie wie

Diskussion 61

die Kattan-Nomogramme [32, 34]. Das Kattan-Nomogramm ist den D’AmicoPrognosetafeln dadurch überlegen, dass das mittlere rezidivfreie Überlebenbesser mit der jeweiligen Risikogruppe korreliert [62].

2. Neuere Vorhersagemethoden

Artifizielle neuronale Netzwerke (ANN) beruhen auf komplexen mathemati-schen Modellen, die Ähnlichkeiten mit der Arbeitsweise und Neuronenver-schaltung des menschlichen Nervensystems haben. Das ANN entspricht ei-nem sich anpassenden System, das seine Struktur anhand der durchlaufen-den Informationen ändert, wodurch einzelne Parameter als auch bestimmteMuster in den Datensätzen erkannt werden können. Dadurch besitzt das ar-tifizielle neuronale Netzwerk die Fähigkeit anhand von Informationen undDatensätzen zu lernen. Peter B. Snow demonstrierte 1994 erstmals den Nut-zen eines ANN für die Prädiktion eines späteren Prostatakarzinom-Rezidivs[148]. Stephan et al. entwickelte anhand der Daten von 1188 Männern einneuronales Netzwerk mit den 5 Eingangsvariablen PSA, %fPSA, Prostata-volumen, digital-rektale Untersuchung (DRU) und Patientenalter. Stephankonnte damit erfolgreich zeigen, dass artifizielle neuronale Netzwerke zurReduktion von unnötigen Biopsien bei Patienten mit BPH beitragen könn-ten [155, 156]. In Zukunft könnte die präoperative Vorhersage in erster Linieunter Zuhilfenahme molekulargenetischer Profile und daraus resultierenderneuer Serummarker weiter verbessert werden [62].

3. Das Tumorstadium als Prognosefaktor

Um eine Aussage zur Prognose und der Therapieplanung treffen zu könnenmuss das klinische Tumorstadium (cT) ermittelt werden, das in Deutsch-land traditionell nach der TNM-Klassifikation eingeteilt wird und aktuell inder 7. Auflage von 2010 vorliegt. Da das untersuchte Patientenkollektiv aufdem Zeitraum von 1998 bis 2005 basiert, wurde die damals aktuelle TNM-Klassifikation in der 5. Auflage von 1997 verwendet (vgl. Tab. 34). Das klini-sche Tumorstadium (cT) resultiert hauptsächlich aus dem Befunden der digi-tal rektalen Untersuchung (DRU) und des transrektalen Ultraschalls (TRUS),in vereinzelten Fällen wurde auch eine Computertomographie (CT) oder eineMagnetresonanztomographie (MRT) bei der Evaluation des Tumorstadiumszu Rate gezogen. Hiervon abzugrenzen ist das pathologische Tumorstadium(pT), das auf dem histopathologischen Befund des Prostatektomiepräparates

Diskussion 62

beruht. Da das klinsche T-Stadium (cT) und das pathologische T-Stadium (pT)desselben Tumors durchaus voneinander abweichen können, wird in diesemKapitel das klinische (cT) mit dem pathologischen Tumorstadium (pT) vergli-chen (vgl. Tab. 19).

Autor Literatur n no change upstaging downstagingMicka 2010 [103] 412 30,1% (124) 62,6% (258) 7,3% (30)Cecci 1998 [26] 72 30,6% (22) 61,1% (44) 8,3% (6)Schmaus 1995 [136] 146 39,7% (58) 47,3% (69) 13,0% (19)Lange 1983 [94] 72 34,7% (25) 59,7% (43) 5,6% (4)

Tab. 19: Korrelation des klinischen Tumorstadiums cT und pathologischen Tumorstadiums pT

Im Erlanger Patientenkollektiv wurde das klinische Tumorstadium in 62,6%der Fälle zu niedrig und lediglich 7,3% zu hoch eingeschätzt. Ähnliche Er-gebnisse lassen sich auch in der Literatur wiederfinden: sowohl die Arbeitvon Cecci et al. [26] als auch die von Lange et al. [94] kommen in ihren sehrkleinen Kollektiven von jeweils 72 Patienten zu dem gleichen Ergebnis. Inbeiden Arbeiten wurde eine „upstaging“-Rate von 60% gefunden. Lediglich inder Dissertation von Schmaus [136] wurde ein „downstaging“ bei über 10%der Patienten gefunden.

Diskussion 63

4. Das Grading als Prognosefaktor

Die präoperative Bestimmung des Malignitätsgrades anhand der Prostata-stanzbiopsie ist unerlässlich, um valide Aussagen bezüglich Prognose undÜberlebenswahrscheinlichkeit treffen zu können. Dennoch kann die Beur-teilung des histopathologischen Gradings der Stanzbiopsie von der des Pro-statektomiepräparates abweichen (vgl. Tab. 20).

Autor Literatur n no change upgrading downgradingMicka 2010 [103] 412 68,1% (281) 26,0% (107) 5,8% (24)Alschibaja 2000 [6] 196 46,9% (92) 46,4% (91) 6,6% (13)

Tab. 20: Korrelation des Gradings von Stanzbiopsie und Prostatektomiepräparat

In unserem Kollektiv wurde eine Korrelation des Malignitätsgrades in 68,1%der Fälle gefunden, in 26,0% der Fälle kam es zu einem „upgrading“ undin 5,8% zu einem „downgrading“. In der Dissertation von Alschibaja [6] da-gegen waren Korrelation des Malignitätsgrades und „upgrading“ mit 46,9%bzw. 46,6% gleich verteilt, die „downgrading“-Rate entspricht mit 6,6% derdes Erlanger Patientenkollektivs.

5. Der Gleason-Score als Prognosefaktor

In vielen Studien stellte sich der Gleason-Score als der wichtigster Progno-sefaktor heraus [32, 116, 112, 68, 118]. Da unter anderem abhängig vomGleason-Score der Stanzbiopsie entschieden wird, ob der Patient einer radika-len Prostatektomie, einer Strahlentherapie oder einer zusätzlichen Hormon-therapie unterzogen wird, ist die Vorhersagewahrscheinlichkeit des exaktendefiniten Gleason-Scores von zentraler Bedeutung [44].Leider ist die exakte Bestimmung des Gleason-Scores durch die Stanzbiop-sie unzureichend und die exakte Korrelationsrate des Gleason-Scores vonStanzbiopsie und Prostatektomiepräparat gering [40]. Diese große Diskre-panz entsteht letztendlich auch aufgrund der interindividuellen Bewertungeines (eigentlich) identischen Gleason Scores durch verschiedene Pathologen.So konnten zahlreiche internationale Studien zeigen, dass die Bestimmungdes Gleason-Scores entscheidend vom Ausbildungsstand des Pathologen ab-hängig ist [134, 182, 99, 5, 128]. Griffith et al. berichteten auch noch 2006 voneinem erheblichen Bedarf an spezifischen Schulungen der Pathologen [65].Der Toleranzbereich von ±1 Gleason-Grad beim Vergleich des Gleason-Scoresvon Stanzbiopsie und Operationspräparat kann sicherlich als Hauptkritik-punkt dieser Arbeit gewertet werden. Jedoch ist dieses Vorgehen auch in derLiteratur wiederzufinden. So gehen Danziger et al. [35] sogar davon aus, dass

Diskussion 64

ein Toleranzbereich von ±1 Gleason-Grad beim Vergleich des Gleason-Scoresvon Biopsie und Präparat klinisch relevantere Informationen liefert als dieAngabe der exakten Korrelation. Laut Danziger et al. entspricht die exakteKorrelation des Gleason-Scores von Stanze und Prostatektomiepräparat ehereinem zu engen Bereich, als einem nützlichen Bezugspunkt. Durch den Ein-satz eines Toleranzbereiches von ±1 Gleason-Grad konnten Danziger et al.die Übereinstimmung des Gleason-Scores von 42% (exakte Korrelation) auf85% verbessern. Auch in der Veröffentlichung von Egevad et al. [43] wird voneiner Verbesserung der Übereinstimmung von 45,5% auf 93,4% durch die An-wendung dieses Toleranzbereiches berichtet. Um dennoch einen Vergleich mitder restlichen Literatur zu gewährleisten, wurde die Korrelation des Gleason-Scores von Stanze und Präparat von nahezu allen in Tabelle 21 aufgeführtenArbeiten mit einem Toleranzbereich von±1 neu berechnet, sofern die notwen-digen Daten in der Veröffentlichung angegeben waren (vgl. Tab. 21).

exakte Korrelation Toleranzbereich von±1

Literatur Jahr nnochange

up-grading

down-grading

Differenzvon±1

Differenzvon≥2

nochange

up-grading

down-grading

Micka et al. [103] 2010 41234,5%(142)

46,8%(193)

18,7%(77)

34,2%(141)

31,3%(129)

68,7%(283)

24,5%(101)

6,8%(28)

Bott et al. [18] 2005 53647,0%(252)

31,9%(171)

21,1%(113)

44,0%(236)

9,0%(48)

91,0%(488)

2,4%(13)

6,5%(35)

Algaba et al. [4] 2004 215 49,7% 38,6% 11,6% - - - - -Humphrey et al. [81] 2004 3789 43,0% 42,0% 15,0% - - 77,0% - -Montesino et al. [109] 2004 173 32,3% 44,0% 23,7% - - - - -

Lattouf and Saad [95] 2002 39329,3%(115)

38,4%(151)

32,3%(127)

44,8%(176)

26,0%(102)

74,0%(291)

14,8%(58)

11,2%(44)

Egevad et al. [43] 2001 12145,5%(55)

38,8%(47)

15,7%(19)

47,9%(58)

6,6% (8)93,4%(113)

5,8%(7)

0,8%(1)

Gregori et al. [64] 2001 289 43,50% 40,80% 14,80% - - - - -Narain et al. [116] 2001 1031 58,3% - - - - - - -

King [87] 2001 42841,4%(177)

42,0%(180)

16,6%(71)

41,6%(178)

17,0%(73)

82,9%(355)

12,1%(52)

4,9%(21)

Köksal et al. [88] 2000 13444,8%(60)

44,8%(60)

10,4%(14)

44,0%(59)

11,2%(15)

88,8%(119)

9,7%(13)

1,5%(2)

Carlson et al. [23] 1998 10667,9%(72)

24,5%(26)

7,5%(8)

29,2%(31)

2,8% (3)97,2%(103)

1,9%(2)

0,9%(1)

Cecchi et al. [26] 1998 7247,2%(34)

15,3%(11)

37,5%(27)

33,3%(24)

19,4%(14)

80,6%(58)

15,3%(11)

4,2%(3)

Djavan et al. [40] 1998 41537,1%(154)

50,1%(208)

12,8%(53)

36,9%(153)

26,0%(108)

74,0%(307)

21,7%(90)

4,3%(18)

Cookson et al. [29] 1997 22631,0%(70)

54,0%(122)

15,0%(34)

42,9%(97)

26,1%(59)

73,9%(167)

23,0%(52)

3,1%(7)

Fernandes et al. [49] 1997 466 54,0% - - - - - - -

Thickman et al. [159] 1996 12428,2%(35)

57,3%(71)

14,5%(18)

33,9%(42)

37,9%(47)

62,1%(77)

32,3%(40)

5,6%(7)

Fujinami et al. [52] 1995 2951,7%(15)

17,2%(5)

31,0%(9)

41,4%(12)

6,9% (2)93,1%(27)

3,4%(1)

3,4%(1)

Bostwick [17] 1994 31634,8%(110)

40,2%(127)

25,0%(79)

38,9%(123)

26,3%(83)

73,7%(233)

- -

Paulson [121] 1994 73440,9%(300)

44,1%(324)

15,0%(110)

30,0%(220)

29,2%(214)

70,8%(520)

- -

Spires et al. [153] 1994 6758,2%(39)

26,9%(18)

14,9%(10)

35,8%(24)

6,0% (4)94,0%(63)

- -

Mills and Fowler [106] 1986 3844,7%(17)

5,3%(2)

50,0%(19)

28,9%(11)

26,3%(10)

73,7%(28)

- -

Garnett et al. [53] 1984 11529,6%(34)

38,3%(44)

32,2%(37)

42,6%(49)

27,8%(32)

72,2%(83)

- -

Lange and Narayan [94] 1983 7250,0%(36)

36,1%(26)

13,9%(10)

18,1%(13)

31,9%(23)

68,1%(49)

- -

Catalona et al. [25] 1982 66 59,0% 33,0% 8,0% - - - - -

Tab. 21: Korrelation des Gleason-Score von Stanzbiopsie und Prostatektomiepräparat

Im Erlanger Kollektiv wurde der Gleason-Score zum Zeitpunkt der Stanz-biopsie in 24,5% (±1) der Fälle zu niedrig und in 6,8% (±1) zu hoch einge-

Diskussion 65

schätzt.Ähnliche Ergebnisse finden sich auch in der Literatur wieder. Die Arbeits-gruppe um Thickman et al. berichten über eine Korrelation des bioptischenund definiten Gleason-Scores in lediglich 62,1% (±1) der Fälle, wobei dieStanze häufiger unterbewertet als überbewertet wurde [159]. Cookson et al.[29] verglichen den Gleason-Score der Prostatastanzbiopsie mit dem des Ope-rationspräparates von insgesamt 226 Patienten. In 73,9% (±1) der Fälle wa-ren die Gleason-Summen deckungsgleich, bei 23,0% der Patienten hatte ein„upgrading“ und bei lediglich 3,1% ein „downgrading“ stattgefunden. Ähn-liche Ergebnisse mit einem signifikant häufigen „upgrading“ wurden auchin der Studie von Djavan et al. veröffentlicht [40]. In der Arbeit von Kinget al. war der Gleason-Score der Stanze in 82,9% (±1) der Fälle identischmit dem des Prostatektomiepräparates, wobei jedoch weniger Prostatabiopsi-en unterschätzt wurden [87]. Zusammen betrachtet zeigen all diese Studien,dass Diskrepanzen in der Übereinstimmung des Gleason-Scores von Stanz-biopsie und Prostatektomiepräparat ein Problem darstellen. In der Litera-tur sind viele mögliche Faktoren, die zu diesen Abweichungen beisteuern,beschrieben worden. Beim sogenannten „sampling error“ bzw. Stichproben-fehler wird der entscheidende Karzinomherd nicht durch die Prostatastanz-biopsie erfasst [154]. Auch das Kaliber der Biopsienadel und die dadurch ge-wonnene Menge an Tumorgewebe in den Stanzzylindern kann das Ergebnisbeeinträchtigen. Die große Diskrepanz bei der interindividuellen Bewertungeines (eigentlich) identischen Gleason-Scores durch verschiedene Pathologenist in der Literatur ausführlich beschrieben [35, 154]. Auch in der vorliegen-den Arbeit müssen einige Einschränkungen aufgeführt werden und solltenunter Vorbehalt betrachtet werden. Angesichts der Tatsache, dass die ver-wendeten Daten retrospektiv erhoben wurden, konnten oben genannte Fak-toren die eine Übereinstimmung des Gleason-Scores von Stanzbiopsie unddefiniter Histopathologie beeinflussen, nicht einbezogen werden. Zum einenwurden die Stanzbiopsien durch verschiedene Urologen, oftmals nicht stan-dardisiert, entnommen, zum anderen erfolgte die histopathologische Begut-achtung durch verschiedene Pathologen (vgl. Tab. 22). Zudem ist die Inter-pretation der Daten dadurch eingeschränkt, dass es sich aufgrund unsererunter Material und Methoden genannten Einschlusskriterien um ein selekti-ves Patientenkollektiv handelt.

Anzahl Stanzzylinder1-6 7-9 10-12 >12 k.A.

TRUS 18,9% (78) 11,7% (48) 7,5% (31) 6,6% (27) 29,9% (123)Perineale Stanze 2,4% (10) 3,4% (14) 8,3% (34) 4,6% (19) 1,7% (7)MRT Stanze 0,5% (2) 0,7% (3) 0,2% (1) 0,0% (0) 1,0% (4)TURP 0,0% (0) 0,0% (0) 0,0% (0) 0,0% (0) 1,0% (4)k.A. 0,0% (0) 0,0% (0) 0,0% (0) 0,0% (0) 1,2% (5)

Diskussion 66

Tab. 22: Stanzart und Anzahl entnommener Stanzzylinder (n=412)

Einige Studien berichten, dass sich die Übereinstimmung des Gleason-Scoresin Stanze und Präparat durch eine erweiterte Stanzbiopsie mit einer erhöh-ten Anzahl von Stanzzylindern verbessern lässt [51, 100]. In der Übersichts-arbeit von Carlson et al. [23] wird von einer exakten Korrelation des Gleason-Scores in Stanzbiopsie und Prostatektomiepräparat in 28%-58% der Fälleund einem „Undergrading“ in der Biopsie von 27%-60% berichtet. Deswei-teren konnte durch Carlson et al. klar gezeigt werden, dass durch Einsatzeines Diagnostikprotokolls und der Begutachtung durch einen fachkundigenUropathologen die Übereinstimmung des Gleason-Scores auf 68% gesteigertund die „Undergrading“-Rate auf 24,5% gesenkt werden kann. In der Arbeitvon Danziger et al. wurden 100 Stanzbiopsien in einer verblindeten Untersu-chung histopathologisch begutachtet [35]. Hierdurch konnte die exakte Vor-hersage des definiten Gleason-Scores von 34% auf 42% gesteigert werden (vgl.Tab. 23).

exakte Korrelation Toleranzbereich von±1

Literatur Jahr nnochange

up-grading

down-grading

Differenzvon±1

Differenzvon≥2

nochange

up-grading

down-grading

Stanze

Mian et al. [100] 2006221 48% 41% 11,0% - - - - - Sextant205 68% 17% 15,0% - - - - - ≥7

Divrik et al. [39] 2007186

40,9%(76)

37,6%(70)

21,5%(40)

45,2%(84)

13,9%(26)

86,0%(160)

10,8%(20)

3,2%(6)

Sextant

20656,3%(116)

34,0%(70)

9,7%(20)

27,2%(56)

16,5%(34)

83,5%(172)

14,6%(30)

1,9%(4)

≥10

Emiliozzi et al. [44] 200489

49,4%(44)

39,3%(35)

11,2%(10)

37,1%(33)

13,5%(12)

86,5%(77)

13,5%(12)

0,0%(0)

Sextant

4669,6%(32)

23,9%(11)

6,5%(3)

28,3%(13)

2,2% (1)97,8%(45)

0,0%(0)

2,2%(1)

≥12

San Francisco et al. [51] 2003340

68,5%(233)

25,0%(85)

6,5%(22)

28,8%(98)

2,6% (9)97,4%(331)

- - Sextant

12678,6%(99)

13,5%(17)

7,9%(10)

19,0%(24)

2,4% (3)97,6%(123)

- - ≥7

Danziger et al. [35] 1997100

42,0%(42)

36,0%(36)

22,0%(22)

43,0%(43)

15,0%(15)

85,0%(85)

11,0%(11)

8,0%(8)

GleichePatho

10034,0%(34)

49,0%(49)

17,0%(17)

38,0%(38)

28,0%(28)

72,0%(72)

20,0%(20)

4,0%(4)

Diff.Patho

Steinberg et al. [154] 1997390

33,6%(131)

60,0%(234)

6,4%(25)

34,1%(133)

32,3%(126)

67,7%(264)

31,0%(121)

1,3%(5)

Diff.Patho

49958,3%(291)

35,7%(178)

6,0%(30)

36,3%(181)

5,4%(27)

94,6%(472)

5,0%(25)

0,4%(2)

GleichePatho

Tab. 23: Studien die eine Korrelation von Gleason-Score in Stanze und Präparat aufgeteilt nach Biopsiezahl unter-sucht haben

Diese Datenlage deutet darauf hin, dass die Zuverlässigkeit des Gleason-Scores nicht ausreichend ist, um die definite Histopathologie abzuschätzen.Im Hinblick auf eine Optimierung der unzureichenden Übereinstimmung desGleason-Scores in Stanzbiopsie und Prostatektomiepräparat erfolgte eine Mo-difikation des Gleason-Grading im Jahre 2005 [46]. Als Resultat dieser Mo-difizierung sollen Pathologen die Gleason-Grade 1 und 2 bzw. die Gleason-Scores 2-4 in der Stanze nicht mehr diagnostizieren. Infolgedessen stellt derGleason-Grad 3 das niedrigste Muster dar, das in der Stanzbiopsie zuverläs-sig diagnostiziert werden kann.

Diskussion 67

Zusammenfassend kann man aus all diesen Untersuchungen den Schluss zie-hen, dass Stanzbiopsien standardisiert unter Einsatz eines Diagnostikproto-kolls durchgeführt werden sollten. Hierbei sollte einem erweiterten Biopsies-chema der Vorzug gegeben werden.

6. Die D’Amico-Kriterien als Prognosefaktor

Da die präoperative Diagnostik nicht dem endgültigen Risikoprofil eines in-dividuellen Patienten Rechnung trägt, wird dieser Sachverhalt ebenso in die-ser Arbeit untersucht. Hierzu wurden klinische Risikogruppen anhand derT-Kategorie, des PSA-Wertes und des Gleason-Scores gebildet und die prä-operative mit der postoperativen Diagnose verglichen (vgl. Tab. 4). Auch nachden aktuellen Leitlinien wird für die Therapieempfehlung das Prostatakarzi-nom in drei Risikogruppen eingeteilt [179]. Dies liegt den D’Amico-Kriterienzugrunde, die anhand der drei Prädiktorvariablen PSA, Tumorstadium (cT)und Gleason-Score (GS) eine Progressionsvorhersage erlauben [33]. Diese Ri-sikogruppen wurden bereits mehrfach validiert [76, 158].

Autor Literatur n No change risk increase risk reductionMicka 2010 [103] 412 48,1% (198) 40,8% (168) 11,2% (46)

Tab. 24: Korrelation der Risikogruppen der Stanzbiopsie und des Prostatektomiepräparates

In der vorliegenden Arbeit wurden die Patienten sowohl zum Zeitpunkt derStanze als auch nach Erhalt der endgültigen Histologie einer der 3 Risiko-gruppen zugeordnet (low, intermediate, high). Die Veränderungen dieser Ri-sikozuordnung zum Zeitpunkt der Stanze und nach Erhalt der endgültigenhistopathologischen Beurteilung zeigen, dass bei 40% der Patienten das Risi-ko präoperativ durch die Anwendung dieser Kriterien niedriger eingeschätztwurde. Lediglich bei etwa 11% lies die Stanze ein höheres Risiko vermuten,als sich dann in der endgültigen Einschätzung zeigte (vgl. Tab. 24).

7. Neoadjuvante Hormontherapie

In der Literatur wird der Nutzen der neoadjuvanten Hormontherapie für dieradikale Prostatektomie und ihre Beeinflussung der Prognose des Prosta-takarzinoms kontrovers diskutiert und es existiert keine übereinstimmendeMeinung über ihre Indikation und Effektivität [38, 151]. Die neoadjuvanteHormontherapie vor radikaler Prostatektomie soll die Rate an organbegrenz-ten Tumoren erhöhen („downstaging“) und das Auftreten positiver Schnit-tränder verringern, womit insgesamt das progressionsfreie Intervall verlän-gert werden soll. Durch den Androgenentzug soll der Effekt des „downsizing“

Diskussion 68

entstehen, um die Operabilität zu verbessern, den Blutverlust zu minimierenund lokal fortgeschrittene Karzinome resektabel zu machen. Dieses Behand-lungskonzept ist jedoch nicht durch valide Daten abgesichert und es gibt der-zeit keine Belege, die einen Vorteil für den Patienten zeigen.In der nachfolgenden Tabelle sind die relevanten großen Studien zur neo-adjuvanten Hormontherapie vor radikaler Prostatektomie aufgeführt (vgl.Tab. 25). Eine 3-monatige Hormonablation zeigte bei keiner der Studien einenVorteil hinsichtlich des tumorspezifischen oder des Gesamtüberlebens. Vonden Studien, die eine unterschiedliche Dauer der neoadjuvanten Hormonthe-rapie verglichen haben, liegen leider keine Überlebensdaten vor.

Autor Literatur n Dauer NHT VergleichMicka 2010 [103] 108 Vs. 304 3 Mon. RPE Vs. NHT + RPEPrezioso 2004 [126] 38 Vs. 40 3 Mon. RPE Vs. NHT + RPEKlotz 2003 [89] 91 Vs. 101 3 Mon. RPE Vs. NHT + RPEAus 2002 [80] 55 Vs. 56 3 Mon. RPE Vs. NHT + RPESelli 2002 [143] 128 Vs. 143 3 Vs. 6 Mon. NHT + RPE Vs. NHT + RPESoloway 2002 [150] 138 Vs. 137 3 Mon. RPE Vs. NHT + RPEGleave 2001 [61] 273 Vs. 274 3 Vs. 8 Mon. NHT + RPE Vs. NHT + RPESchulman 2000 [141] 209 Vs. 191 3 Mon. RPE Vs. NHT + RPEVan Der Kwast 1999 [172] 18 Vs. 22 3 Vs. 6 Mon. NHT + RPE Vs. NHT + RPELabrie 1997 [92] 71 Vs. 90 3 Mon. RPE Vs. NHT + RPEDalkin 1996 [31] 28 Vs. 28 3 Mon. RPE Vs. NHT + RPE

Tab. 25: Vergleichende Studien über neoadjuvante Hormontherapie vor radikaler Prostatektomie

Immer wieder wird der Einfluss der neoadjuvanten Hormontherapie auf dieVorhersagegenauigkeit der präoperativen, aber auch der endgültigen Risi-koeinschätzung diskutiert [117, 123]. Hierbei wird angenommen, dass in derendgültigen histopathologischen Beurteilung das Risiko anhand der morpho-logischen Kriterien eher als zu niedrig eingeschätzt wird: Die Arbeitsgruppeum Ferguson et al. berichten über signifikante Atrophien des Epithels undVergrößerungen der fibromuskulären Anteile, sowie einer Verbesserung derTumordifferenzierung [48]. In der Arbeit von Tetu et al. [162] wird eine deut-liche Atrophie des Gewebes mit Basalzellhyperplasie und Vakuolisierung epi-thelialer Zellen beschrieben. Dagegen wurde von Murphy et al. [115] keineausgedehnte Nekrose und Degeneration der Zellen beobachtet. Stattdessenwurde eine überproportional hohe Anzahl hochgradiger Gleason-Scores beiorganbegrenzten Tumoren festgestellt, die als Schrumpfung der Drüse mitVerlust der Lumina und Vermehrung des periglandulären Bindegewebes inFolge der Vorbehandlung interpretiert wurden. Ähnliche Ergebnisse wurdenauch von Groholz et al. [67] veröffentlicht, die bei einer neoadjuvanten Be-handlungsdauer länger als 2 Wochen eine signifikante Zunahme des „un-dergrading“ des Gleason-Scores beobachteten. Dem trägt die neuere WHO-Klassifikation dadurch Rechnung, dass sie empfiehlt, einen Gleason-Scorenach vorangegangener hormonablativer Therapie nicht mehr anzugeben [42,

Diskussion 69

181]. In Übereinstimmung mit großen prospektiven Studien senkt die neoad-juvante hormonablative Therapie den PSA-Wert signifikant [47, 117]. In dervorliegenden Arbeit wurde der Einfluss der neoadjuvanten Hormontherapieauf den „staging error“ anhand des Erlanger Patientenkollektivs retrospek-tiv untersucht. Hierzu wurde das Patientenkollektiv in zwei Behandlungs-gruppen unterteilt, zum einen in die Gruppe der neoadjuvant Vorbehandel-ten, zum anderen in eine nicht vorbehandelte, ablations-naive Patientengrup-pe. Die in der Literatur beschrieben Einflüsse der neoadjuvanten Therapieauf das postoperativen Tumor-Stadium (pT) [117, 123] und auf den defini-ten Gleason-Score [164] konnten im Erlanger Kollektiv nicht nachvollzogenwerden.

7.1. Tumorstadium

Um den Einfluss der neoadjuvanten Hormondeprivation auf das postopera-tive Tumorstadium (pT) zu untersuchen, wurde das klinische Tumorstadi-um (cT) zum Zeitpunkt der Stanze mit dem postoperativen Tumorstadium(pT) nach Prostatektomie in Abhängigkeit von den beiden Behandlungsgrup-pen verglichen. Im Patientenkollektiv dieser Arbeit kam es infolge der neo-adjuvanten Hormonvorbehandlung lediglich bei 8,2% der Patienten zu ei-nem „downstaging“. Im Gegensatz dazu berichtet Schulman [141] von einem„downstaging“ in 50% der Fälle nach antiandrogener Therapie (vgl. Tab. 26).

Autor Literatur Gruppe n no change upstaging downstaging

Micka 2010 [103]ablations-naiv 108 30,6% (33) 64,8% (70) 4,6% (5)neoadjuvant 304 29,9% (91) 61,8% (188) 8,2% (25)

Schulman 2000 [141]ablations-naiv 71 23,9% (17) 54,9% (39) 21,1% (15)neoadjuvant 90 21,1% (19) 28,9% (26) 50% (45)

Labrie 1997 [92]ablations-naiv 209 45,0% (94) 25,0% (53) 30,0% (62)neoadjuvant 191 55,0% (105) 15,2% (29) 29,8% (57)

Tab. 26: Korrelation des klinischen Tumorstadiums cT und pathologischen Tumorstadiums pT in Abhängigkeit vonder präoperativen Therapie

Im anglo-amerikanischen Sprachraum wird die Stadieneinteilung nach Whi-temore und Jewett bevorzugt [180, 82]. Diese klassifiziert das inzidentelleKarzinom als Kategorie A, intrakapsuläre Tumore als Kategorie B, extrakap-suläre Tumore als Kategorie C und metastasierende Tumore als KategorieD (vgl. Tab. 27). Dieses Schema der Stadieneinteilung ist in Deutschlandnicht üblich und es gibt bis auf die Arbeit von Schulman [141] keine wei-teren Veröffentlichungen, die die Übereinstimmung des klinischen mit dempathologischen Tumorstadium in Abhängigkeit von der neoadjuvanten Hor-montherapie untersucht hat. Labrie et al. [92] sind genau dieser Fragestel-lung nachgegangen, haben jedoch nicht die TNM-Klassifikation, sondern die

Diskussion 70

im anglo-amerikanischen Sprachraum übliche Stadieneinteilung nach White-more und Jewett verwendet. Um dennoch einen Vergleich mit unseren Datenzu gewährleisten, wurde die Stadieneinteilung nach Whitmore und Jewett indie TNM-Klassifikation überführt (vgl. Tab. 27).

Whitmore-Jewett-Klassifikation TNMKein Hinweis für einen Primärtumor T0

A Klinisch inapparenter Tumor T1

A1Inzidenteller Tumor: Zufälliger histologischer Befund in 5% oder weniger des reseziertenGewebes

T1a

A2Inzidenteller Tumor: Zufälliger histologischer Befund in mehr als 5% des reseziertenGewebes

T1b

B Auf Prostata begrenzter Tumor T2BIN Tumor befällt die Hälfte eines Prostatalappens oder weniger T2aB1 Tumor befällt weniger als einen Prostatalappen T2bB2 Tumor befällt den ganzen Prostatalappen oder mehr T2cCC1 Tumor < 6 cm im Durchmesser T3a,bC2 Tumor > 6 cm im Durchmesser T4a,bDD0 Erhöhung der sauren Prostataphosphatase -D1 Befall regionärer Lymphknoten N1D2 Fernmetastasen vorhanden M1acD3 Hormonrefraktärer Tumor -

Tab. 27: Amerikanisches ABCD-System nach Whitmore-Jewett und Vergleich mit der TNM-Klassifikation 6. Aufla-ge, 2002 [169]

Auch in der Veröffentlichung von Labrie et al. [92] wird von einer höheren„downstaging“-Rate berichtet, demzufolge kam es in 29,8% der Fälle nach an-tiandrogener Vorbehandlung zu einem „downstaging“ (vgl. Tab. 26).

7.2. Grading

Inwieweit die neoadjuvante Hormontherapie den Differenzierungsgrad (Gra-ding) des Tumors direkt beeinflusst, wurde anhand eines Vergleiches der hi-stologischen Ergebnisse der Stanzbiopsie und des Operationspräparates ge-prüft. Sowohl in der vorbehandelten, als auch in der ablations-naiven Grup-pe sieht man in 2/3 der Fälle keine Veränderung (69,0% vs. 65,7%), ledig-lich in 1/3 der Fälle wird eine Änderung in der Beurteilung des Differenzie-rungsgrads beobachtet. In der Arbeit von Alschibaja et al. [6] war sowohl inder vorbehandelten als auch in der ablations-naiven Gruppe in 48,3% bzw.46,1% der Fälle der Differenzierungsgrad gleich geblieben. Ein Anstieg desGradings von der Stanze zum endgültigen Präparat trat in beiden Gruppenmit nahezu 50% gleich häufig auf (51,7% vs. 46,1%). Ein „downgrading“ tratmit 7,8% der Fälle erstaunlicherweise nur in der ablations-naiven Gruppe auf

Diskussion 71

(vgl. Tab. 28).

Autor Literatur Gruppe n no change upgrading downgrading


Alschibaja 2000 [6]ablations-naiv 167 46,1% (77) 46,1% (77) 7,8% (13)neoadjuvant 29 48,3% (14) 51,7% (15) - (-)

Tab. 28: Korrelation des Gradings der Stanzbiopsie und des Prostatektomiepräparates in Abhängigkeit von derpräoperativen Therapie

In den Publikationen von Schulman et al. [140], Flamm et al. [50] und Hell-strom et al. [74] ist dagegen überhaupt kein „downgrading“ aufgetreten. Dem-gegenüber wird in den Arbeiten von Ferguson et al. [48], Monfette et al. [108]und van Poppel et al. [124] durchaus ein „downgrading“ beschrieben. Die Ar-beitsgruppe um Hellstroem et al. [74] fanden in einem kleinen Patientenkol-lektiv von 38 Männern in 16% der Fälle eine höhere Beurteilung des Gradingsnach neoadjuvanter Hormontherapie.

7.3. Gleason-Score

Um den Einfluss der neoadjuvanten Hormontherapie auf den Gleason-Scorezu untersuchen, wurde der Gleason-Score zum Zeitpunkt der Stanze mit demGleason-Score nach Erhalt der endgültigen Histologie verglichen. Die Un-tersuchung erfolgte getrennt nach den beiden Behandlungsgruppen. Hier-bei zeigte sich in der neoadjuvanten Gruppe ein ähnliches Verteilungsmusterhinsichtlich der Veränderung, wie auch schon beim Grading. ErstaunlicherWeise wird in der Gruppe der unbehandelten Patienten ein viel geringer Feh-ler der Risikoeinschätzung durch den Gleason-Score festgestellt (17,6% vs.36,2%) (vgl. Tab. 29).

Autor Literatur Gruppe n no change upgrading downgrading


Tab. 29: Korrelation des Gleason-Scores der Stanzbiopsie und des Prostatektomiepräparates in Abhängigkeit vonder präoperativen Therapie

Erstaunlicher Weise zeigte sich beim Vergleich der Stanzbiopsie mit der de-finiten Histopathologie des Prostatektomiepräparates in der neoadjuvantenGruppe ein annähernd dreimal häufigeres „upgrading“ des Gleason-Scores(29,3%) im Vergleich zur ablations-naiven Gruppe (11,1%) (vgl. Tab. 29). Derparadoxe Gleason-Score-Anstieg, verursacht durch die neoadjuvante Hormo-nablation, ist ein in der Literatur oft diskutiertes Phänomen [48, 171, 130,173, 135], für das es zwei mögliche Erklärung gibt: Zum einen könnte ein

Diskussion 72

„upgrading“ dadurch zustandekommen, dass hormonsensitive, gut differen-zierte Zellen vermehrt untergehen und zeitgleich undifferenzierte, also hoch-gradig maligne Tumorzellen, überwiegen [162, 10, 147]. Zum Anderen könntees durch die neoadjuvante Hormonablation zu einer Selektion hormonresi-stenter Tumorzellklone kommen, bei denen keine typischen regressiven Ver-änderung aufgetreten sind [48, 161]. Durch das mangelnde Ansprechen aufdie antiandrogene Therapie könnte es zu einer klonalen Expansion dieser hor-monresistenten Tumorzellen kommen. In der großen PCPT-Studie („ProstateCancer Prevention Trial“) wurde die Prävention des Prostatakarzinoms mit-tels Finasterid (n=18.000) plazebokontrolliert untersucht. Hierbei fanden sicherstaunlicher Weise in der Verumgruppe ebenfalls mehr wenig-differenzierteProstatakarzinome mit einem Gleason-Score von 7-10 [160]. Darüber hin-aus könnte die Dauer der Hormonbehandlung einen Einfluss auf das Tumor-grading nehmen [60]. Daher wird in vielen Leitlinien die neoadjuvante Hor-montherapie beim organbegrenzten Prostatakarzinom nicht mehr empfohlen[104]. Leider konnte keine weitere Arbeit gefunden werden, die den Einflussder neoadjuvanten Hormontherapie auf den Gleason-Score untersucht hat.

7.4. D’Amico-Kriterien

In einem letzten Schritt wurden die Patienten der beiden Behandlungsgrup-pen sowohl zum Zeitpunkt der Stanze als auch nach Erhalt der endgültigenHistologie einer der 3 Risikogruppen zugeordnet (low, intermediate, high).Beim direkten Vergleich der beiden Behandlungsgruppen sieht man sowohlin der vorbehandelten, als auch in der ablations-naiven Gruppe in nahezu50% der Fälle keine Veränderung der Risikozuordnung (48,4% vs. 47,2%).Aber auch hinsichtlich Risikofehleinschätzung zeigt sich in beiden Behand-lungsgruppen ein nahezu identisches Verteilungsmuster. In beiden Gruppenwurde in ca. 40% der Fälle das Risiko präoperativ durch die Anwendung die-ser Kriterien niedriger eingeschätzt (40,1% vs. 42,6%). Mit 11% der Fälle er-folgte in beiden Behandlungsgruppen zum Zeitpunkt der Stanze eine höhereRisikoeinschätzung, im Vergleich mit der endgültigen Einschätzung (11,5%vs. 10,2%). Aus diesen Ergebnissen lässt sich nun schlussfolgern, dass dieneoadjuvante Hormontherapie keinen signifikanten Einfluss auf den „risk as-sessment error“ hat, da der Fehler in der Einschätzung des Risikos zum Zeit-punkt der Stanze in beiden Behandlungsgruppen gleich groß ist (vgl. Tab. 30).

Autor Literatur Gruppe n No change risk increase risk reduction


Diskussion 73

Tab. 30: Korrelation der Risikogruppen der Stanzbiopsie und des Prostatektomiepräparates in Abhängigkeit vonder präoperativen Therapie

Um zu untersuchen, ob diese Änderungen zufällig sind, wurde das Erlan-ger Kollektiv auf der Basis eines individuellen Vergleiches erneut gezielt un-tersucht. Es konnte klar gezeigt werden, dass in allen Risiko-Gruppen einWechsel der Einschätzung stattfindet. Die präoperative Zuordnung in Risiko-gruppen (risk assessment) allein anhand der Prostatastanze erscheint somitunzureichend und die Einbeziehung weiterer Prognoseparameter für eine ro-bustere Einschätzung sind notwendig. Die neoadjuvante Hormontherapie hatdaher keinen signifikanten Einfluss auf den „risk assessment error“.

Zusammenfassung 74

F. Zusammenfassung

Hintergrund und Ziele

Der Goldstandard in der Diagnostik des Prostatakarzinoms bleibt trotz mo-derner bildgebender Verfahren die Prostatastanzbiopsie. Ein in der Literaturhäufig diskutiertes Problem stellt die Diskrepanz in der histopathologischenBeurteilung der Stanze im Vergleich zum endgültigen Präparat nach radika-ler Prostatektomie dar. Zahlreiche Patienten erhalten bereits zwischen Dia-gnosestellung und definiter Therapie eine neoadjuvante Hormonablation. DerStellenwert der neoadjuvanten Hormontherapie vor radikaler Prostatektomie(RRP) wurde in vielen randomisierten Studien untersucht. Klare Daten, dieeine bessere lokale Tumorkontrolle oder eine Senkung der Komplikationsratebelegen, fehlen jedoch.

Methoden

Anhand des Erlanger Patientenkollektivs wurde der Einfluss der neoadju-vanten Hormontherapie auf den „staging error“ retrospektiv untersucht. Indie Analyse wurden 412 Patienten eingeschlossen, die von 1998 bis 2005aufgrund eines stanzbioptisch gesicherten Prostatakarzinoms in der Urolo-gischen Klinik am Universitätsklinikum Erlangen radikal prostatektomiertwurden. Um den Einfluss der neoadjuvanten Hormontherapie auf die prä-operative Diagnostik untersuchen zu können, wurde das Patientenkollektivin zwei Behandlungsgruppen unterteilt, zum einen in die Gruppe der neoad-juvant Vorbehandelten, zum anderen in eine nicht vorbehandelte, ablations-naive Patientengruppe. In beiden Gruppen wurde dann der histopathologi-sche Befund von Prostatastanzbiopsie und Prostatektomiepräparat mitein-ander verglichen.

Ergebnisse und Beobachtungen

In der neoadjuvanten Gruppe mit 304 Patienten war eine Änderung der Dif-ferenzierung bei 36,2% (GS) bzw. 31% (DG) zu beobachten, in der Kontroll-gruppe war eine Änderung bei 17,6% (GS) bzw. 34,3% (DG) dokumentiert.Ein niedrigerer Gleason (GS) war bei 6,9% und ein niedrigerer Differenzie-rungsgrad (DG) bei 5% in der neoadjuvanten Gruppe zu beobachten, in derKontrollgruppe war bei 6,5% ein niedrigerer Gleason (GS) und ein niedrige-rer Differenzierungsgrad (DG) bei 8,3% dokumentiert. Desweiteren wurde die

Zusammenfassung 75

präoperative mit der postoperativen Risikostratifizierung verglichen. Hier-zu wurden klinische Risikogruppen anhand der T-Kategorie, des PSA-Wertesund des Gleason-Scores gebildet. Die Zuordnung zu den Risikogruppen jedochführte in beiden Gruppen (neoadjuvant vs. Kontrolle) gleichermaßen zu einerErhöhung des prozentualen Anteils der Hochrisiko-Gruppe (27,0% auf 46,4%vs. 15,7% auf 30,6%).

Praktische Schlußfolgerungen

Daher erscheint die präoperative Zuordnung in Risikogruppen (risk assessment)allein anhand der Prostatastanze unzureichend und die Einbeziehung weite-rer Prognoseparameter für eine robustere Einschätzung notwendig. Die neo-adjuvante Hormontherapie hat daher keinen signifikanten Einfluss auf den„risk assessment error“. Auch die in der Literatur beschrieben Einflüsse derneoadjuvanten Therapie auf das postoperative Tumor-Stadium (pT) und aufden Gleason-Score konnten in dieser Arbeit nicht nachvollzogen werden.

Abstract 76

G. Abstract

The gold standard in the diagnosis of prostate cancer remains the prostatepunch biopsy, despite modern imaging techniques. The discrepancy betweenhistopathological evaluation of punch biopsies in comparison to radical pro-statectomy specimens is a problem that is frequently discussed in medical lite-rature. Furthermore, neoadjuvant hormonal ablation therapy is administeredto multiple patients between diagnosis and a definitive therapy. The signifi-cance of neoadjuvant hormonal therapy prior to radical prostatectomy (RRP)has been examined in several randomized studies. Clear data to illustrate im-proved local tumor control or a decrease in complication rates is however yetto be shown. In the following dissertation the influence of neoadjuvant hor-monal therapy on the clinical staging error will be examined based on a retro-spective study of the Erlangen patient collective. The analysis included 412patients with punch biopsies positive for prostate cancer that underwent RRPin the urological clinic of Friedrich-Alexander-University, Erlangen-Nürnbergfrom 1998 to 2005. To examine the effects of neoadjuvant hormonal therapy onpreoperative diagnostics, the patient collective was divided into two groups,one group with and one group without neoadjuvant hormonal therapy. In bothgroups the pathohistological results from prostate punch biopsies and RRPspecimens were then compared. In the neoadjuvant group with 304 patientsa change in differentiation of 36.2% (GS) and 31% (DG) was observed, in thecontrol group a change of 17.6% (GS) and 34.3% (DG) was documented. A lowGleason score (GS) of 6.9% and low differentiation grade of 5% was observedin the neoadjuvant group, a low Gleason score (GS) of 6.5% and low differen-tiation grade of 8.3% was documented in the neoadjuvant group. Furthermo-re, the preoperative and postoperative risk stratification was compared usingclinical risk groups based on T-category, PSA level and Gleason score. Theallocation of patients from the two groups (neoadjuvant vs. control) into riskgroups resulted however in a similar increase in the percentage of the high-risk group (27.0% to 46.4% vs. 15.7% to 30.6%). Therefore, the preoperativeallocation into risk groups (risk assessment) solely based on prostate punchbiopsies appears insufficient and the inclusion of further prognostic parame-ters for more robust predictions all the more necessary. Consequently, neo-adjuvant hormonal therapy does not have a significant influence on the „riskassessment error“. Furthermore, the influence of neoadjuvant therapy on thepostoperative tumor stage (pT) and Gleason score as described in the availa-ble medical literature could not be supported in this dissertation.

Anhang 77

H. Anhang

TNM-Klassifikation 3. Auflage, 1979

TX Die Minimalerfordernisse zur Bestimmung des Primärtumors liegennicht vor

Tis Präinvasives Carcinom („Carcinoma in situ”)

T0 Kein tastbarer Tumor

T1 Intrakapsulärer Tumor, umgeben von normaler Drüse als Tastbefund

T2 Tumor ist auf Drüse beschränkt. Weiche Knötchen verformen dieKontur, aber seitliche Sulci und Samenblasen sind nicht befallen

T3 Tumor mit Ausbreitung über die Kapsel hinaus, mit oder ohne Befallder seitlichen Sulci und/oder der Samenblasen

T4 Fixierter Tumor oder Ausbreitung auf benachbarte Strukturen

NX Die Minimalerfordernisse zur Beurteilung der regionären und/oderjuxtaregionären Lymphknoten liegen nicht vor

N0 Keine Evidenz für einen Befall der regionären Lymphknoten

N1 Befall eines einzelnen, homolateralen regionären Lymphknotens

N2 Befall kontralateraler oder bilateraler oder multipler regionärerLymphknoten

N3 Fixierte regionäre Lymphknoten. (Fixierte Masse an der Becken-wand, mit einem freien Raum zwischen der Masse und den Tumor)

N4 Befall juxtaregionärer Lymphknoten

MX Die Minimalerfordernisse zur Feststellung von Fernmetastasen lie-gen nicht vor

M0 Keine Evidenz für Fernmetastasen

M1 Fernmetastasen vorhanden

Tab. 31: TNM-Klassifikation 3. Auflage, 1979 [165]

Anhang 78


TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden

T0 Kein Anhalt für Primärtumor

T1 Tumor ist zufälliger histologischer Befund („incidental carcinoma”)

T1a Drei oder weniger mikroskopische Karzinomherde.T1b Mehr als drei mikroskopische Karzinomherde.

T2 Tumor klinisch oder makroskopisch feststellbar, auf die Drüse be-grenzt.

T2a Tumor 1,5 cm oder weniger in größter Ausdehnung, mit normalemGewebe an zumindest drei Seiten.

T2b Tumor mehr als 1,5 cm in größter Ausdehnung, oder in mehr als ei-nem Lappen.

T3Tumor infiltriert in Apex der Prostata oder in die oder jenseits derProstatakapsel oder in Blasenhals oder Samenblasen, ist jedoch nichtfixiert.

T4 Tumor ist fixiert oder infiltriert Nachbarstrukturen, die bei T3 nichtaufgeführt sind.

NX Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden

N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen

N1 Regionäre Lymphknotenmetastasen

MX Fernmetastasen können nicht beurteilt werden

M0 Keine Fernmetastasen

M1 Fernmetastasen


Anhang 79

TNM-Klassifikation 4. Auflage, 2.Revision 1992



T1 Klinisch nicht erkennbarer Tumor, der weder tastbar noch in bildge-benden Verfahren sichtbar ist

T1a Tumor zufälliger histologischer Befund („incidental carcinoma”) in 5%oder weniger des resezierten Gewebes

T1b Tumor zufälliger histologischer Befund („incidental carcinoma”) inmehr als 5% des resezierten Gewebes

T1c Tumor durch Nadelbiopsie diagnostiziert (z.B. wegen erhöhtem PSA)

T2 Tumor begrenzt auf Prostata

T2a Tumor befällt eine Hälfte eines Lappens oder weniger

T2b Tumor befällt mehr als die Hälfte eines Lappens, aber nicht beideLappen

T2c Tumor in beiden Lappen

T3 Tumor breitet sich durch die Prostatakapsel in extrakapsuläres Ge-webe aus

T3a Einseitige extrakapsuläre AusbreitungT3b Beidseitige extrakapsuläre AusbreitungT3c Tumor infiltriert Samenblase(n)

T4 Tumor ist fixiert oder infiltriert andere benachbarte Strukturen alsSamenblasen

T4a Tumor infiltriert Blasenhals, Sphincter externus und/oder RektumT4b Tumor infiltriert Levatormuskel und/oder ist an Beckenwand fixiert






M1 Fernmetastasen

Tab. 33: TNM-Klassifikation 4. Auflage, 2.Revision 1992 [167]

Anhang 80









T2a Tumor befällt einen LappenT2b Tumor in beiden Lappen

T3 Tumor durchbricht die Prostatakapsel

T3a Extrakapsuläre Ausbreitung (einseitig oder beidseitig)T3b Tumor infiltriert Samenblase(n)

T4Tumor ist fixiert oder infiltriert andere benachbarte Strukturen alsSamenblasen, z.B. Blasenhals, Sphincter externus, Rektum, und/oderLevatormuskel und/oder ist an Beckenwand fixiert






M1 Fernmetastasen


Anhang 81









T2a Tumor befällt die Hälfte eines Lappens oder wenigerT2b Tumor befällt mehr als die Hälfte eines LappensT2c Tumor in beiden Lappen


T3a Extrakapsuläre Ausbreitung (einseitig oder beidseitig)T3b Tumor infiltriert Samenblase(n)

T4Tumor ist fixiert oder infiltriert andere benachbarte Strukturen alsSamenblasen, z.B. Blasenhals, Sphincter externus, Rektum, und/oderLevatormuskel und/oder ist an Beckenwand fixiert






M1 Fernmetastasen


Anhang 82









T2a Tumor befällt die Hälfte eines Lappens oder wenigerT2b Tumor befällt mehr als die Hälfte eines LappensT2c Tumor in beiden Lappen


T3a Extrakapsuläre Ausbreitung (einseitig oder beidseitig) eingeschlossenmikroskopisch nachweisbare Infiltration des Blasenhalses

T3b Tumor infiltriert Samenblase(n)

T4Tumor ist fixiert oder infiltriert andere benachbarte Strukturen alsSamenblasen, z.B. Sphincter externus, Rektum, und/oder Levator-muskel und/oder ist an Beckenwand fixiert





M1 FernmetastasenM1a Nichtregionäre(r) LymphknotenM1b KnochenM1c Andere Lokalisation(en)


Abbildungsverzeichnis 83

Abb. 1 : Anzahl ausgewählter Karzinome . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

Abb. 2 : Grading nach Gleason [56] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

Abb. 3 : Algorithmus zur Diagnose des Prostatakarzinoms [36] . . . . 5

Abb. 4 : Kristallstruktur des humanen PSA-Komplex mit einem akti-vierenden Antikörper [107] erstellt mit Hilfe des ProgrammesMolScript [163, 129] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

Abb. 5 : Die randomisierte Mehrfachstanzbiopsie der Prostata (modi-fiziert nach [90]). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

Abb. 6 : Regelkreis der endokrinen Steuerung der Prostata und derentherapeutische Beeinflussbarkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

Abb. 7 : Bicalutamid und Flutamid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

Abb. 8 : Cyproteronacetat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

Abb. 9 : Goserelin, Leuprorelin und Buserelin . . . . . . . . . . . . . . 19

Abb. 10 : Abarelix . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

Abb. 11 : Diethylstilbestrol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

Abb. 12 : Radikale Prostatektomien der Jahre 1998-2005 . . . . . . . . 23

Abb. 13 : Studienplan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

Abb. 14 : Beispielboxplot für die PSA-Konzentration . . . . . . . . . . . 27

Abb. 15 : Alter bei Operation (Jahre) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

Abb. 16 : Präoperativ ermitteltes cT-Stadium . . . . . . . . . . . . . . . 30

Abb. 17 : Präoperatives Grading . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

Abb. 18 : Präoperativer Gleason-Score . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

Abb. 19 : PSA-Klasse bei Diagnose (n=412) . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

Abb. 20 : Operationsart . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

Abb. 21 : Postoperatives pT-Stadium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

Abb. 22 : Samenblaseninfiltration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

Abb. 23 : Postoperatives Grading . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

Abb. 24 : Postoperativer Gleason-Score . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

Abb. 25 : Kurativität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38


Abb. 26 : Boxplots für die PSA-Konzentration bei Diagnose und Opera-tion ablations-naiv (n=108) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

Abb. 27 : Präoperative PSA-Klasse mit neoadjuvanter Hormontherapie(n=304) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

Abb. 28 : Boxplots für die PSA-Konzentration bei Diagnose und Opera-tion mit neoadjuvanter Hormontherapie (n=304) . . . . . . . . 43

Abb. 29 : Tumorstadienvergleich der Stanzbiopsie mit dem OP-Präparat(n=412) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

Abb. 30 : Tumorstadienvergleich der Biopsie mit dem OP-Präparat ablations-naiv (n=108) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

Abb. 31 : Tumorstadienvergleich der Biopsie mit dem OP-Präparat neo-adjuvant (n=304) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

Abb. 32 : Grading-Vergleich der Biopsie mit dem OP-Präparat (n=412) 46

Abb. 33 : Grading-Vergleich der Biopsie mit dem OP-Präparat ablations-naiv (n=108) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

Abb. 34 : Grading-Vergleich der Biopsie mit dem OP-Präparat neoadju-vant (n=304) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

Abb. 35 : Gleason-Vergleich der Biopsie mit dem OP-Präparat (n=412) 48

Abb. 36 : Gleason-Vergleich der Biopsie mit dem OP-Präparat ablations-naiv (n=108) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

Abb. 37 : Gleason-Vergleich der Biopsie mit dem OP-Präparat neoadju-vant (n=304) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

Abb. 38 : Riskgroups der Biopsie insgesamt (n=412) . . . . . . . . . . . 50

Abb. 39 : Riskgroups der Biopsie ablations-naiv (n=108) . . . . . . . . . 50

Abb. 40 : Riskgroups der Biopsie neoadjuvant (n=304) . . . . . . . . . . 51

Abb. 41 : Riskgroups des OP-Präparates insgesamt (n=412) . . . . . . . 52

Abb. 42 : Riskgroups des OP-Präparates ablations-naiv (n=108) . . . . 52

Abb. 43 : Riskgroups des OP-Präparates neoadjuvant (n=304) . . . . . 53

Abb. 44 : Riskgroup-Vergleich der Biopsie mit dem OP-Präparat gesamt(n=412) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

Abb. 45 : Riskgroup-Vergleich der Biopsie mit dem OP-Präparat ablations-naiv (n=108) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55


Abb. 46 : Riskgroup-Vergleich der Biopsie mit dem OP-Präparat neoad-juvant (n=304) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55

Abb. 47 : Änderung der Risikoeinschätzung der stanzbioptischen „lowrisk“-Fälle zum OP-Präparat, aufgeteilt nach der präoperati-ven Therapie (n=114). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

Abb. 48 : Änderung der Risikoeinschätzung der stanzbioptischen „in-termediate risk“-Fälle zum OP-Präparat, aufgeteilt nach derpräoperativen Therapie (n=199). . . . . . . . . . . . . . . . . . 58

Abb. 49 : Änderung der Risikoeinschätzung der stanzbioptischen „highrisk“-Fälle zum OP-Präparat, aufgeteilt nach der präoperati-ven Therapie (n=99). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

Abb. 50 : Präoperatives Nomogramm basierend auf 983 Patienten umdas rezidivfreie 5-Jahres-Überleben nach radikaler Prostatek-tomie vorherzusagen (modifiziert nach [85]). . . . . . . . . . . 60

Tabellenverzeichnis 86

Tab. 1 : Histopathologisches Grading des Prostatakarzinoms nach WHO 3

Tab. 2 : Altersgrenzen des PSA-Spiegels nach Oesterling et al. 1993 . 10

Tab. 3 : Radikale Prostatektomien der Jahre 1998-2005 . . . . . . . . 22

Tab. 4 : Klinische Risikogruppen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

Tab. 5 : Altersverteilung bei Operation (Jahre) . . . . . . . . . . . . . . 29

Tab. 6 : Präoperativ ermitteltes cT-Stadium . . . . . . . . . . . . . . . 30

Tab. 7 : PSA-Klasse bei Diagnose nach Gruppen(n=412) . . . . . . . . 33

Tab. 8 : präoperative Hormontherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

Tab. 9 : Neoadjuvante Hormontherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

Tab. 10 : Postoperatives pT-Stadium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

Tab. 11 : Samenblaseninfiltration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

Tab. 12 : Postoperatives Grading . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

Tab. 13 : Kurativität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

Tab. 14 : Verteilung der Bestrahlungstechniken bei einer Serie . . . . . 39

Tab. 15 : Verteilung der Bestrahlungstechniken bei zwei Serien . . . . 39

Tab. 16 : Verteilung der Gesamtdosen mit Einzeldosis pro Fraktion undAnzahl der Fraktionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

Tab. 17 : PSA-Konzentration bei Diagnose und Operation ablations-naiv(n=108) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

Tab. 18 : PSA-Konzentration bei Diagnose und Operation mit neoadju-vanter Hormontherapie (n=304) . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

Tab. 19 : Korrelation des klinischen Tumorstadiums cT und pathologi-schen Tumorstadiums pT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

Tab. 20 : Korrelation des Gradings von Stanzbiopsie und Prostatekto-miepräparat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

Tab. 21 : Korrelation des Gleason-Score von Stanzbiopsie und Prostatek-tomiepräparat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

Tab. 22 : Stanzart und Anzahl entnommener Stanzzylinder (n=412) . . 65

Tab. 23 : Studien die eine Korrelation von Gleason-Score in Stanze undPräparat aufgeteilt nach Biopsiezahl untersucht haben . . . . 66

Tabellenverzeichnis 87

Tab. 24 : Korrelation der Risikogruppen der Stanzbiopsie und des Pro-statektomiepräparates . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

Tab. 25 : Vergleichende Studien über neoadjuvante Hormontherapie vorradikaler Prostatektomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

Tab. 26 : Korrelation des klinischen Tumorstadiums cT und pathologi-schen Tumorstadiums pT in Abhängigkeit von der präopera-tiven Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69

Tab. 27 : Amerikanisches ABCD-System nach Whitmore-Jewett und Ver-gleich mit der TNM-Klassifikation 6. Auflage, 2002 [169] . . . 70

Tab. 28 : Korrelation des Gradings der Stanzbiopsie und des Prostatek-tomiepräparates in Abhängigkeit von der präoperativen The-rapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

Tab. 29 : Korrelation des Gleason-Scores der Stanzbiopsie und des Pro-statektomiepräparates in Abhängigkeit von der präoperati-ven Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

Tab. 30 : Korrelation der Risikogruppen der Stanzbiopsie und des Pro-statektomiepräparates in Abhängigkeit von der präoperati-ven Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72

Tab. 31 : TNM-Klassifikation 3. Auflage, 1979 [165] . . . . . . . . . . . 77


Tab. 33 : TNM-Klassifikation 4. Auflage, 2.Revision 1992 [167] . . . . . 79




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Danksagung 110

Ich möchte hiermit allen danken, die mir bei der Durchführung dieser Arbeitbehilflich waren, insbesondere:

Herrn Priv.-Doz. Dr. med. Peter J. Goebell für das Über-lassung der Arbeit, deren Betreuung und den großen Frei-raum bei der Verwirklichung.Den Mitarbeitern des Krankenblattarchivs im Waldkran-kenhaus St. Marien, Fr. Bozena Bauer, Fr. Sabine Marx,Fr. Melanie Alickovic und Hr. Werner Tschauner.

Den Mitarbeitern des Krankenblattarchivs der ChirurgieErlangen, Herrn Arno Riedel und Georg Kutzenberger fürdie tatkräfige Unterstützung beim Besorgen vieler Patien-tenakten. Frau Evelina Del Popolo von der UrologischenAmbulanz für die tatkräftige Unterstützung.

Den Mitarbeitern des Tumorzentrums Erlangen, Frau Dr.med. Sabrina Petsch, Frau Birgit Geus, Frau Petra Karlund Herrn Stefan Schick für die freundliche Unterstüt-zung und die stets kompetente Beantwortung aller meinerFragen.

Aus der Urologischen KlinikAus der Urologischen Klinik am Universitätsklinikum Erlangen Direktor:...

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