Bedeutung der minimalen Tumorresterkrankung · Banys et al., Breast Cancer Res Treat, 2014 16%...
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Das Mammakarzinom
Bedeutung der minimalen
Tumorresterkrankung
Prof. Dr. Sabine Kasimir-Bauer
Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Universitätsklinikum Essen
Prozentualer Anteil der häufigsten Tumorlokalisationen an allen Krebsneuerkrankungen in
Deutschland 2012 (Robert-Koch-Institut, 2012).
Sylvie Van der Vaart Miriam Pielhau Kylie Minogue
Sheryl Crow Christina Applegate Cynthia Nixon
(Verstorben 2016)
• Häufigster bösartiger Tumor der Frau
• Etwa jede 8. Frau erkrankt im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs
• 30% aller Neudiagnosen (~72.000/Jahr) versterben im selben Jahr
• 30% aller N0 (Lymphknoten-negativen) Patientinnen erleiden ein Rezidiv
Das Mammakarzinom
Pantel et al., Nat. Rev Clin. Oncol 2009
Metastasierungsmodell beim Mammakarzinom
•Isolierte disseminierte TZ (DTC)
•Befinden sich im Latenzzustand =
„Dormancy“
•Relative Resistenz gegen
Chemotherapie
•Mikrometastasen im
„Steady State“
METASTASENBILDUNG
REZIRKULATION
DTCs und CTCs
kann man zu jedem Zeitpunkt der Erkrankung finden!
Vorgehen bei Metastasierung
• Histologische Sicherung der Metastase,
falls möglich.
Warum?
• Bei 40% der Patientinnen Unterschied zwischen
„Prädiktiven Markern“ von Primärtumor und
Metastase.
• Biopsie führt bei 20% der Patientinnen zu
Änderungen der Therapie.
Simmons et al., SABCS 2007 #3118
Untersuchungen am
Brusttumor
Therapieentscheidung aufgrund
prädiktiver Marker des Primärtumors.
- Östrogenrezeptor
- Progesteronrezeptor
- HER2
(25-30%)
0/1+ (negativ) 3+ (positiv)
0
1+
2+
3+
2+ und
4 Genkopien
FISH
(positiv)
DAKO-Score
Wer darf Herzeptin® /Trastuzumab erhalten?
• DAKO-Score: 3+
• DAKO-Score: 2+ (FISH-positiv)
Anti-HER2-Therapie verbessert signifikant
die Prognose der Patientinnen.
=
Häufig gestellte Fragen zu
DTCs
?? Zuverlässige Nachweismethode
?? Prognostische Bedeutung
?? Therapeutische Optionen
Knochenmarkaspiration
Materialaufarbeitung
Dichtegradient
(Ficoll)
Zentrifugation
Mononukleäre
Zellen
+ Tumorzellen
Zytozentrifugation
von 1-2 x 10e6 Zellen
Detektion
25%-positive Patientinnen
Synnestvedt et al., BCRT 2013
Prognostische Bedeutung der DTCs
Prognostische Bedeutung der DTCs
DCIS
Banys et al., Breast Cancer Res Treat, 2014
16%
Keine prognostische Bedeutung!
Prognostische Bedeutung der DTCs
Zum Zeitpunkt der Primärdiagnose
N=3141 Pat. Erstdiagnose 2001-2013
DTC-pos: 25%
2014
Entscheidende Kriterien
• DTC im Knochenmark zum Zeitpunkt der Primärdiagnose sind mit einer ungünstigen Prognose assoziiert.
• DTC werden durch Chemotherapie, selbst Hochdosis-Chemotherapie häufig nicht eliminiert (nicht-proliferierende Zellen).
• DTZ im Knochenmark sind von der Prognose her mit dem Lymphknotenstatus gleichzusetzen.
Untersuchungen am
Brusttumor
Therapieentscheidung aufgrund
der Oberflächeneigenschaften
des Primärtumors.
Therapiert wird die minimale
Tumorresterkrankung, reflektiert
durch DTC und CTC!
? =
HER2-pos. Tumorzelle
20% der Patientinnen: Dako-Score 0, 1+ / pos Tumorzellen
HER2-neg. primary tumor
Hohe und lang anhaltende Anreicherung im
Skelettsystem
Osteoporoseschutz
Verminderung von Skelettmetastasen
Einsatz von Bisphosphonaten
Bartl & Frisch 2001
Lunge
Leber
Blutweg
Bisphosphonate
Osteoklasten
Wie wirken Bisphosphonate?
Tumorzellen
Studie der Frauenklinik
Seit 1998:
Jeder Patientin mit der
Primärdiagnose Brustkrebs
und einzelnen Zellen im
Knochenmark wurde für 2
Jahre Clodronat empfohlen.
Zellen im Knochenmark
Keine Zellen im Knochenmark
N=398 Patientinnen
Erstdiagnose 1998-2003
?
Analyse von DTZ nach
Bisphosphonattherapie mit Clodronat
Studie der Frauenklinik Essen Jan 2008–Aug 2009
N=61 Patientinnen
N = 21/61 Patientinnen mit Erstdiagnose 1998-2003
N = 40/61 Patientinnen mit Erstdiagnose 2004-2007
N = 49/61 (80%) der Patientinnen hatten Clodronat über mindestens 2 Jahre eingenommen
Detektion von DTZ im Knochenmark
2-10 Jahre nach Erstdiagnose
36/38 (95%)
Clodronat 15/23 (65%)
Clodronat
Behandlung DTZ-positiver Patientinnen
DTC nach 6 Monaten Ibandronat DTC nach 12 Monaten Ibandronat
19
4
Hoffmann, Kasimir-Bauer et al., Anticancer Res 2011
23
Welche Patientin erhält Bisphposphonate,
unabhängig von DTCs im Knochenmark?
Patientinnen, die > 60 Jahre
Patientinnen, die mindestens 5 Jahre postmenopausal sind
Zoledronsäure, 4mg, 2 x im Jahr, 3 Jahre!
Bei Vorhandensein von DTCs:
Clodronat 2×520 mg tgl für 2 Jahre
N=525 Pat, Erstdiagnose 2004-2009
Gesamtüberlebensrate: 92% (483/525 Pat)
Rezidivrate: 12% (65/525 Pat)
Fazit: DTCs
?? Zuverlässige Nachweismethode Ja!
?? Prognostische Bedeutung Ja!
?? Therapeutische Optionen Jein!
Zirkulierende Tumorzellen im Blut (CTCs
Häufig gestellte Fragen zu
CTCs
?? Sind CTCs maligne
?? Gibt es schlafende CTCs
?? Haben CTCs prognostische Bedeutung
?? Sind prädiktive Marker von Primärtumor und
CTCs identisch
?? Gibt es eine Standardmethode zum Nachweis
Ja!
Ja!
Ja!
Nein!
Nein!
Nachweismethoden
Pantel und Panabieres, 2015
Detektion: 1. Immage basiert
2. Molekularbiologisch
Primärtumor
Metastase
Welche CTCs (DTCs) werden als maligne eingestuft?
Resistente CTCs/DTCs!
Helfen Bisphosphonate?
CTC-positiv:
n=3 n=4
Gibt es weitere Eigenschaften?
Gibt es weitere Eigenschaften?
HER2-pos.Tumorzelle HER2-neg Primärtumor
Fazit: CTCs
?? Standardmethode Nein!
?? Prognostische Bedeutung Ja!
?? Therapeutische Optionen Nur innerhalb von
klinischen Studien!
?? Zuverlässige Methoden Ja!
Warum wird Brustkrebs
immer häufiger in jüngeren Jahren diagnostiziert?
Aluminium im Deo ??
Zum Zeitpunkt „Tschernobyl“ (1986) im Kindesalter ??
Palmöl in Lebensmitteln, z.B. Nutella