Das Harnblasenkarzinom

M. D. Sachs

Klinik für Urologie, Charité Campus Mitte, Berlin

-Epidemiologie

-Ätiologische Faktoren

-Klinik

-Prognostische Faktoren

-Diagnostik (Marker, Zytologie, Zystoskopie, Fluoreszenz, Radiologie)

-Stadienabhängige Therapie

Epidemiologie

• Inzidenz 15.000/Jahr (Deutschland)

• 7. häufigster Tumor insgesamt

• 2. Häufigster urologischer Tumor

• männl. : weibl. = 3 : 1

• 90 % Urothelkarzinome

Ätiologische Faktoren

– Rauchen– Bilharziose– Aromatische Amine (Gummi-Industrie)– Naphthylamine (Textilfärberei)– Benzidine (Farbstoffindustrie)– Phenacetin, Arsen, Cyclophosphamid

(oberflächlich/tief)

Urothel

Basalmembran

Lamina propria

Muskel

Fettgewebe

Cis Ta T1 T2a T2b T3 T4

Pathologie Klinisches Verhalten

- 75-85% sind primär superfizell

- Rezidivhäufigkeit ca. 75%

- in ca. 20% Tumorprogression (Muskelinvasion oder Metastasierung)

Prognostische FaktorenT-Stadium, Cis, Multifokalität,Differenzierungsgrad,molekulare Marker (p53, Rb, CD44, etc.)

3-Jahresrate Rezidivierung Progression

Ta 50% <10%T1 >70% >30%

gut diff. 50-60% <10%schlecht diff. 80% >50%Lamm et al 2000

EORTC Risk Tables

Aus: Sylvester et al, Eur Urol 2006;49:466–77

Leitsymptom

Schmerzlose Makrohämaturie

(akut, rezidivierend, anamnestisch)

absolute Indikation zur Zystoskopie

Diagnostik

- Urinzytologie

- Neue Urintests / -marker

- Radiologie

- Zystoskopie

- Fluoreszenszystoskopie (ALA)

- Optische Kohärenztomographie (OCT)

URINZYTOLOGIE

Standard zur Detektion und Nachsorge

• Diagnostik morphologischer Abnormalitäten:– Form, Größe, Chromatintextur, prominente Nucloeli– Mitoseformationen– Kern-Plasma-Relation

• Sensitivität 20%-80%

• Spezifität 90%

NMP22 (Nukleäres Matrix-Protein 22)

-Nukleäre Matrix = Netzwerk aus RNA und Protein, Teil der Zellstruktur und Ort der Gen-Expressionsregulation

-Test erkennt ein Protein aus diesem Netzwerk, das an der Chromosomenaufteilung während der Zellteilung beteiligt ist

Sensitivität: 72%Spezifität: 73%

BTA (Blasen-Tumor-Antigen) – Test

Während der Zellvermehrung produziert der Tumor Enzyme, die die basale Schicht des Urothels spalten.

Dadurch werden Abbauprodukte dieser Schicht (=Blasentumor-Antigene) in den Urin freigesetzt und können dort gemessen werden.

Sensitivität: 28-70%Spezifität: 82-96%

Zusammenfassung Tm-Marker:

Sensitivität 60-90%, Spezifität ca. 70 %

Kein Test hat derzeit eine ausreichende Sensitivität und Spezifität, um die Zystoskopie zu ersetzen

Ausblick:

Kombination mehrerer Tumormarker

Radiologische Diagnostik

Ausscheidungsurogramm, AUG

Sono

CT

Zystoskopie

Licht Quelle (Xenon)

Kamerakopf

Farb- CCDKamera

Blase

Zystoskop

ALA-FLUORESZENZZYSTOSKOPIE

• Intravesikale Instillation einer 3% ALA-Lösung (50ml) 2-3 Stunden vor Zystoskopie oder TURB

• Anstieg von Protoporphyrin IX (PPIX) vorzugsweise in neoplastischen Zellen.

• Anregung mit blauem Licht (max. 400 nm) erzeugt rote PPIX-Fluoreszenz (max. 635 nm)

• Sensitivität: 97 %, Spezifität: 67 %

ALA-Fluoreszenzzystoskopie

Licht Quelle (Xenon)

Kamerakopf

Farb- CCDKamera

Blaulicht-filter

BlaseFußpedal

Filter fürblaues oder weißes Licht

Zystoskop

Kleiner oberflächlicher Tumor

Kleiner papillärer Tumor (TaG1) Blasentumor mit kleinen Satelliten-Tumoren

Blasentumor mit kleinen Satelliten-Tumoren Carcinoma in situ (Cis)

Carcinoma in situ (Cis) ERGEBNISSE Charité (5Jahre)Weißlicht Fluoreszenz p-Wert

n= 51 51Median follow-up (Monate) 39 42

Median time to first recurrence(Monate)

5 12 0.015(u-Test)

Rezidive gesamt

Bei Nachresektion Nach 12 Monaten Nach 36 Monaten Nach 60 Monaten

n=82

41%61%73%75%

n=61

16%43%59%59%

0.004

Progression 9 4Intravesikale ChemoMitomycin 5 3 0.2Doxorubicin 1 2 0.4BCG 6 8 0.2Cystectomy 4 3 0.3

SCHLUSSFOLGERUNG

• sichere und simple Methode• hohe Sensitivität

• verbesserte Diagnostik (bis 30%)

• Alternative zu Randombiopsien

- Prinzip der Reflexion von kurzkohärentem Licht

- in vivo bildliche Darstellung (Querschnitt) von oberflächlichen Gewebestrukturen

- bis zu einer Tiefe von 4 mm

- mit einer lateralen Auflösung von 4- 20 µm

Optische Kohärenztomographie (OCT)

Normale Schleimhaut der Blase Blasenkarzinom pT2G3

TURB

Oberflächlicher TM

Low risk: follow up

Intermediate risk: Nachresektion, dann intravesikale Instillation:Mitomycin C, Doxorubicin

High risk: intravesikale Instillation: BCG

Muskelinvasiv, M0: radikale Zystektomie,(partielle Zystektomie), (Radio/Chemo)

M1: systemische Chemo: z.B. Gemcitabine/Cisplatin

Therapie des Blasenkarzinoms (Zusammenfassung)THERAPIE DES OBERFLÄCHLICHEN

BLASENKARZINOMS (TA-T1, CIS)

=> in Abhängigkeit vom Rezidiv- und Progressionsrisiko:

1. Low risk: TaG1, unifokal

2. Intermediate risk: Ta-1 G2, TaG1 multifokal

3. High risk: alle G3, cis

5-JAHRES-ÜBERLEBENSRATE

• Oberflächlicher TM 95%

• Muskel-invasiver TM 60-80%

• Metastasierter TM 5%

KLINISCHE PROBLEME

• Rezidivrate von bis zu 85%

• Seeding von Tumorzellen durch TURB

• Understaging in bis zu 30%

• Invasivität von Biopsien und TURB

Polychronotropismus

multiple Rezidive, räumlich und zeitlich

Rezidiventstehung:theoretischer Mechanismus

1. monoklonale Tumorzellaussaat: ausgehend von einem Zellklon

2. Field defectkarzinogene Schädigung des gesamten Urothels

Intravesikale Frühinstillation:

unmittelbar post-operative intravesikale Gabe

eines Chemotherapeutikums (Mitomycin C, Doxorubicin)

verhindert Tumorzellimplantation, Residualtumoren

Intravesikale Chemotherapie: Nebenwirkungen

Chemozystitis 6-41%Dysurie 25.9%Pollakisurie 19.5%Pyurie 13.6%Hämaturie 10.7%Allergische Reaktion 8.7%Hautausschlag, Dermatitis, generalisiertes Exanthem etc.)

Lokale NW (z.B. Schmerzen) 4.7%Systemische NW 4.1%(z.B. Fieber, Unwohlsein, grippeähnliche Symptome)

BCG (Bacillus Calmette Guerin)

Wirkmechanismus:

- T-Zell vermittelte Immunreaktion- Apoptose- ?direkte zytotoxische Wirkung

BCG (Bacillus Calmette Guerin)

Rezidiv-Prophylaxe bei Hoch-Risiko Patienten (T1G3, Cis)

signifikante Nebenwirkungen (lokal, systemisch)

noch kein Nachweis einer Verbesserung des Gesamtüberlebens

THERAPIE DES MUSKELINVASIVEN

BLASENKARZINOMS (T2-T4 M0)

RADIKALE ZYSTEKTOMIEMIT HARNABLEITUNG

3 Optionen für Blasenrekonstruktionen in Verbindung mit der Zystektomie:

– Conduit-Ableitung

– Kontinente-Ableitung (Pouch)

– Blasenersatz (Neoblase)

Aus: Miller, JochamPraxis der Urologie

Ileum-conduit

Aus: Miller, JochamPraxis der Urologie

Ileum-Neoblase

Aus: Miller, JochamPraxis der Urologie

Mainz-pouch II(Ureterosigmoidostomiemit Sigma-Rektum-pouch)

Laparoskopische radikale Zystektomie und Ileum-conduit

Ileum Neoblase nach Studer

Laparoskopische radikale Zystektomie und Ileum-Neoblase

Methoden IV

Laparoskopische radikale Zystektomie und Ileum-Neoblase

Laparoskopische radikale Zystektomie und Ileum-Neoblase

Anus

Head

Anus

Specimenin lap sackHead

Laparoskopische radikale Zystektomie und Mainz-pouch II

Anus

Head

Anus

Head

Laparoskopische radikale Zystektomie und Mainz-pouch II

Spätkomplikationen nach Harnableitung unter Verwendung von Darmsegmenten

aszendierende Pyelonephritis AnastomosenstrikturenSteinbildungmetabolische Azidose (Ammoniak) Ileum: hypochlorämisch

Colon: hyperchlorämischMalabsorptionssyndromGallensäuren (chologene Diarrhoe, Gallensteine, Harnsteine)Vitamin B12 (nach 3 Jahren klinische Mangelerscheinungen)

Osteomalazie (Demineralisation durch Azidose)Osteoklastenaktivität ↑, Ca++ und Vit. B-Resorption ↓

KarzinomrisikoUreterosigmoidostomie, Mainz II: ca. 20% nach 20 Jahren

ALTERNATIVE ZUR ZYSTEKTOMIE

• Radiotherapie

• Kombinierte Radio/Chemotherapie mit Blasenerhalt wird derzeit

in Studien untersucht

- Ergebnisse von einzelnen Zentren zeigen gute

Überlebensraten

- Hohe Nebenwirkungsrate und Kosten

- Kann derzeit (noch) nicht als Primärtherapie empfohlen

werden

- Alternative in Einzelfällen und im Rahmen von Studien

PALLIATIVE THERAPIE DESMETASTASIERTEN BLASENKARZINOMS

(TXM1)

MVAC-Schema - hohe Toxizität

- Ansprechraten bis 70%

- medianes Überleben 12-13 Monate

NEUE STANDARDTHERAPIE:

Gemcitabine/Cisplatin

TURB

Oberflächlicher TM

Low risk: follow up

Intermediate risk: Nachresektion, dann intravesikale Instillation:Mitomycin C, Doxorubicin

High risk: intravesikale Instillation: BCG

Muskelinvasiv, M0: radikale Zystektomie,(partielle Zystektomie), (Radio/Chemo)

M1: systemische Chemo: z.B. Gemcitabine/Cisplatin

Therapie des Blasenkarzinoms (Zusammenfassung)

Take Home Messages

1. Die meisten Blasentumore sind oberflächliche Urothelkarzinome.

2. Hohe Rezidivrate, das gesamte Urothel ist betroffen.

3. Leitsymptom: Schmerzlose Makrohämaturie

4. Diagnostik: Urinzytologie, Zystoskopie (ALA), neue Urinmarker, Ausscheidungsurogramm (AUG), Staging-CT bei Muskelinvasion

Take Home Messages5. Therapie ist abhängig vom Tumorstadium:

- oberflächlich: TURB, Frühinstillation, intravesikale Chemo oder Immuntherapie (BCG)

- muskelinvasiv: radikale Zystektomie + Harnableitung (Ileum Conduit, Neoblase, Sigmapouch), Radio-Chemo

- M1: systemische Chemo (Gemcitabine / Cisplatin)

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