BGFA-Info 1 /2009

BenzolErkrankungen des Blutes, des blutbildenden und lymphatischen Systems

PassivrauchErfassung der Exposition von Gastronomiebeschäftigten für eine verbesserte Prävention

BäckerasthmaErkrankungsrisikogezielt senken

3BGFA-Info 01/09

EDITORIAL

Ausgezeichnete Präventionsforschung

Einfallsreichtum, schöpferische Leidenschaft und visionäres Denken – dieses Image will die Initiative „Deutschland – Land der Ideen“ hervor-heben. Ein Projekt daraus ist der bundesweite Wettbewerb „365 Orte im Land der Ideen“. Aus den mehr als 2 000 eingereichten Bewerbungen von Unternehmen, Institutionen und Initiativen hat die 18-köpfige Jury auch das BGFA ausgewählt. Am 20. November ist das BGFA „ausge-wählter Ort“ unter der Schirmherrschaft des Bundespräsidenten Horst Köhler.

Mit dieser Auszeichnung wird das innovative Konzept des BGFA bestätigt und bestärkt. Das Forschungskonzept orientiert sich an den praktischen Anforderungen der Unfallversicherungsträger im Arbeits- und Gesund-heitsschutz. Speziell die Arbeits- und die Umweltmedizin stehen in Deutschland vor wachsenden Herausforderungen. Die praxisorientierte Forschung hat bereits große Erfolge in der Vergangenheit erzielt. Aber bei dem bereits Erreichten dürfen wir nicht stehen bleiben.

Das BGFA entwickelt seine Ausrichtung konsequent weiter, um zukunftsweisende, praxisrelevante Erkenntnisse für die Prävention zu generieren. Der Entwicklung und Etablierung geeigneter Biomonitoringverfahren für den Einsatz in der Praxis kommt dabei eine zentrale Bedeutung zu. Ein konkretes Beispiel ist die im letzten Jahr gemeinsam mit dem BGIA durchgeführte Passivrauchstudie. Ziel der Studie war die Etablierung geeigneter Messmethoden zur genauen Erfassung einer Passivrauchbelastung am Arbeitsplatz. Erste Ergebnisse können Sie ab Seite 14 lesen.

Ein weiterer Forschungsschwerpunkt ist die Krebsfrüherkennung. Je früher der Tumor erkannt wird, umso höher sind die Hei-lungschancen. Das BGFA setzt dabei auf die Früherkennung durch Molekulare Marker (▸ Seite 24). Dass moderne nicht-invasive Untersuchungsmethoden nicht nur schnell und präzise sein können, sondern auch die Akzeptanz der Versicherten für die Unter-suchungen erhöhen, erklärt der Arbeitsmediziner Dr. Frank Hoffmeyer im Interview (▸ Seite 18).

Die Forschungsergebnisse des BGFA fließen natürlich auch direkt in die Prävention ein. So untersuchten die Forscher des BGFA nicht nur, wodurch Bäckerasthma entsteht, sondern auch welche Maßnahmen Hersteller ergreifen können, um das Erkrankungsrisiko von Bäckern dauerhaft zu senken (▸ Seite 20).

Zukunftsorientierte Konzepte werden in die bestehende arbeitsmedizinische Forschung am BGFA integriert und damit der Schutz der Versicherten vor Gesundheitsgefahren kontinuierlich vorangetrieben. Für das BGFA bedeutet das, dass aus dem Forschungsbedarf der Unfallversicherungsträger 2009 sechs neue Projekte resultieren (▸ Seite 11).

Die Auszeichnung als Ort im Land der Ideen bescheinigt dem BGFA eine Vorbildfunktion für angewandte Präventionsforschung – auch über das Jahr 2009 hinaus.

Eine spannende Lektüre wünscht IhnenIhr

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Inhalt

3 Editorial

5 Meldungen

6 Arbeitsmedizin aktuell

Erkrankungen des Blutes, des blutbildenden und lymphatischen Systems durch Benzol

11 Forschung

11 Neue Forschungsprojekte 2009 14 Passivrauchbelastung: Erfassung der Exposition von

Gastronomiebeschäftigten für eine verbesserte Prävention 20 Bäckerasthma: Erkrankungsrisiko gezielt senken 24 Molekulare Marker: Feldphase zur Krebsfrüherkennung erfolgreich

gestartet

18 Interview

Frank Hoffmeyer zu neuen Verfahren des nicht-invasiven Biomonitorings

26 Für Sie gelesen

31 Aus dem BGFA

32 Termine

33 Publikationen

35 Impressum

Molekulare Marker haben das Potenzial, die Früherkennung, Diagnose und Behandlung von Krebserkrankungen zu verbessern. Seite 24

Moderne nicht-invasive Methoden sind schnell, präzise und erhöhen die Akzeptanz der untersuchten Versicherten. Seite 18

Mit sechs neuen Forschungsprojekten startete das BGFA ins neue Jahr. Seite 11

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INHALT / MELDUNGEN

Meldungen

Offizielle Auszeichnung zum „Land der Ideen“

Als einer der Preisträger der Inititative „365 Orte im Land der Ideen“ ist das BGFA offiziell mit einer Ehrentafel ausgezeichnet worden. Die Oberbürgermeisterin der Stadt Bochum Dr. Ottilie Scholz überreichte Institutsdirektor Prof. Dr. Thomas Brüning die Auszeichnung. Die Urkunde mit dem Siegel des Bundespräsidenten wird am 20. November – zur Einweihung des Institutsneubaus – überreicht. „Deutschland - Land der Ideen“ ist eine gemeinsame Image- und Standortinitiative von Bundesregierung und deutscher Wirtschaft. Ziel ist es, ein positives Deutschlandbild im In- und Ausland zu vermitteln. Schirmherr der Initiative ist Bundespräsident Horst Köhler. Das BGFA überzeugte die 18-köpfige Jury mit seinem Konzept zur Forschung für den Gesundheitsschutz: www.bgfa.de Webcode: 539136

Pressekonferenz der Stadt Bochum anlässlich der Überreichung der Ehrentafel. (v.l.): Sven Olderdissen, Deutsche Bank, Oberbürgermeisterin Dr. Ottilie Scholz und Institutsdirektor Prof. Dr. Thomas Brüning

Fraunhofer und DGUV kooperierenDie Fraunhofer-Gesellschaft und die DGUV werden in Zukunft verstärkt zusammenar-beiten. Mit dem Ziel des Ausbaus und ei-ner Intensivierung der wissenschaftlichen Zusammenarbeit sowie zur Förderung von Synergien und zur Vermeidung von Doppelforschung haben die Fraunhofer Gesellschaft und die DGUV jetzt eine Kooperationsvereinbarung geschlossen, die eine verstärkte Zusammenarbeit des Fraunhofer-Instituts für Toxikologie und Experimentelle Medizin (ITEM) in Hannover mit dem BGFA in Bochum und dem BGIA in Sankt Augustin vorsieht. Al-le drei Institute betreiben Forschung mit dem Ziel, Gefahren für die Gesundheit des arbeitenden Menschen abzuwehren. Sie sind dabei in unterschiedlichen, aber ineinandergreifenden Handlungsfeldern tätig.

Ausschuss Arbeitsmedizin beim BMAS

Ziel der am 24.12.2008 in Kraft getrete-nen Verordnung zur arbeitsmedizini-schen Vorsorge (ArbMedVV) ist es, durch Maßnahmen der arbeitsmedizinischen Vorsorge arbeitsbedingte Erkrankun-gen einschließlich Berufskrankheiten frühzeitig zu erkennen und zu verhüten. Beim Bundesministerium für Arbeit und Soziales wird in diesem Zusammenhang ein Ausschusses für Arbeitsmedizin ge-bildet, in dem fachkundige Vertreter der Arbeitgeber, der Gewerkschaften, der Länderbehörden, der gesetzlichen Un-fallversicherung und weitere fachkundige Personen, insbesondere der Wissenschaft, vertreten sind. Als Vertreter der gesetz-lichen Unfallversicherung sind für die nächsten vier Jahre Professor Thomas Brüning (BGFA) und Dipl.-Ing. Manfred Rentrop (DGUV) sowie als Stellvertreter Dr. Matthias Kluckert (BG Chemie) und Dr. Gamze Güzel-Freudenstein (LSV-SpV) vom BMAS als Mitglieder berufen worden.

Biomonitoring-Ringversuch – erfolgreiche Teilnahme

Das BGFA hat erneut erfolgreich am Ringversuch für toxikologische Analysen in Biologischem Material der Deutschen Gesellschaft für Arbeits- und Umweltmedizin (DGAUM) teilgenommen. Das Biomonitoringlabor am BGFA ist nun im Rahmen der externen Qualitätssicherung gemäß den Richtlinien der Bundesärztekammer für den spezifischen und sensitiven Nachweis für insgesamt 26 Analysenparameter im arbeitsmedizinischen und umweltmedizinischen Bereich zertifiziert. Aktuell liegen Zertifikate für die folgenden Analysenparameter vor. Arbeitsmedizinischer Bereich: Co, Cu, Ni und Zn im Urin; Cr, Mn und Ni im Blut; S-Phenylmerkaptursäure (SPMA) im Urin; Cu und Zn im Plasma. Umweltmedizinischer Bereich: Cd, Hg und Pb im Blut; Cd, Cr, Ni und Hg im Urin; Cotinin und Nikotin im Urin; Metabolite der Phthalate DEHP (5OH-MEHP, 5oxo-MEHP und 5carboxy-MEPP) und DnBP (MnBP) in Urin, Addukte des Acrylamids, Acrylnitrils und Ethylenoxids am Hämoglobin. Das bestehende Spektrum an Biomonitoring-Verfahren soll künftig weiter ausgebaut werden, um so dem hohen Bedarf der Unfallversicherungsträger für die Präventionarbeit gerecht zu werden. Zu-gleich ist geplant mit den etablierten Biomonitoring-Methoden auch an internationalen Ringversuchen teilzunehmen.

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Seit langer Zeit wird kontrovers diskutiert, ob Benzol grundsätzlich geeignet ist, alle Erkrankungen des blutbildenden und lymphatischen Systems, insbesondere die verschiedenen Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) zu verursachen. Gegenstand der Diskussion ist auch, ob eine „Schwellendosis“ existiert, unterhalb der eine Verursachung nicht wahrscheinlich ist (1,2) . Diese wissenschaftliche Kontroverse stellte den ärztlichen Gutachter vor erhebliche Probleme bei der Begutachtung im Rahmen der BK 1303.

Wissenschaftliche Begründung für eine neu in die Anlage zur Berufskrankheitenverordnung aufzunehmende BerufskrankheitJana Henry, Thomas Brüning

Mit Bekanntmachung des Bundesministeriums für Arbeit und Soziales (BMAS) vom 01.09.2007 wurde eine umfangreiche wissenschaftliche Begründung für eine neu in die Anlage zur Berufskrankheitenverordnung aufzunehmende Berufskrankheit „Erkrankungen des Blutes, des blutbildenden und lymphatischen Systems durch Benzol“ vorgelegt.

Im Dezember 2008 hat das Bundesministerium für Arbeit und Soziales einen ersten, noch nicht von der Bundesregierung gebilligten Referentenentwurf einer zweiten Verordnung zur Änderung der Berufskrankheiten-Verordnung (2. BKV-ÄndV) vorgelegt. Der Entwurf sieht die Aufnahme von „Erkrankungen des Blutes, des blutbildenden und des lymphatischen Systems durch Benzol“ in die BK-Liste vor.

Im Folgenden werden die wesentlichen Punkte dieser wissen-schaftlichen Begründung zusammengefasst und die Umsetzung anhand konkreter Fälle veranschaulicht.

Krankheitsbilder

Wie bisher sind toxische Schädigungen des Knochenmarks (Knochenmarkdepression) grundsätzlich anerkennungsfähig. Dies betrifft sowohl die Verminderung aller (= Panzytopenie) als auch einzelner Zellpopulationen (Leukozytopenie, inklusive Verminderung einzelner Subpopulationen, Thrombozytopenie, Anämie). Diese Erkrankungen sind nach Ende der Benzolex-position meist reversibel. Bei der Bewertung ist hier vor allem auf konkurrierende Faktoren wie beispielsweise die Einnahme knochenmarkstoxischer Medikamente, Anämie infolge eines Eisenmangels oder einer Hämolyse zu achten.

Abzugrenzen ist in diesem Zusammenhang die aplastische An-ämie, eine nicht reversible Stammzellerkrankung, die zwar nicht

Erkrankungen des Blutes, des blutbildenden und lymphatischen Systems durch Benzol

Wis

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Grundsätzlich anerkennungsfähig sind nunmehr auch die fol-genden malignen Erkrankungen des blutbildenden Systems:

● Myelodysplastische Syndrome (MDS) ○ Refraktäre Anämie (RA) ○ Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten (RARS) ○ Refraktäre Anämie mit Exzess von Blasten (RAEB) ○ Refraktäre Anämie mit Exzess von Blas-

ten in Transformation (RAEB-t) ○ Chronische myelomonozytäre Leukämie (in Abhängigkeit

von der Leukozytenzahl Klassifizierung als MDS oder MPE) ● Akute myeloische Leukämie (AML) ● Myeloproliferative Erkrankungen (MPE)

○ Chronische myeloische Leukämie (CML) ○ Polycythaemia vera (PV) ○ Essentielle Thrombozythämie (ET) ○ Idiopathische Myelofibrose (IF) bzw. Osteomyelosklerose

● Non-Hodgkin-Lymphome○ Akute lymphatische Leukämie (ALL) ○ Lymphoblastisches Lymphom ○ Chronische lymphatische Leukämie (CLL) ○ Prolymphozytäre Leukämie ○ Lymphoblastozytisches Lymphom ○ Mantelzell-Lymphom ○ Follikuläres Lymphom ○ Marginalzonen-Lymphom ○ Haarzellleukämie ○ Plasmozytom/Multiples Myelom ○ (Diffus) großzellige Lymphome ○ Burkitt-Lymphom

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ARBEITSMEDIZIN AKTUELL

bösartig im Sinne einer Tumorerkrankung ist, unbehandelt führt sie dennoch infolge der Komplikationen in der Regel zum Tod. Der Begriff ‚Anämie‘ ist hier irreführend, denn es handelt sich nicht um eine isolierte Erkrankung der Erythrozyten, sondern sie ist charakterisiert durch ein hypoplastisches Knochenmark und eine periphere (Pan-)Zytopenie. Auch diese Erkrankung ist im Sinne der neuen wissenschaftlichen Begründung grundsätzlich anerkennungsfähig.

Hodgkin-Lymphome waren nicht Gegenstand dieser wissen-schaftlichen Begründung und sind weiterhin als nicht aner-kennungsfähig anzusehen.

In der wissenschaftlichen Begründung werden die bösartigen Erkrankungen des blutbildenden Systems unterschieden in:• anerkennungsfähige Erkrankungen bei denen sich ein

„Grenzdosisbereich“ aufgrund der epidemiologischen Daten ableiten lässt

• anerkennungsfähige Erkrankungen mit unzureichender epidemiologischer Datenlage

Für folgende Erkrankungen (8-10) ist laut wissenschaftlicher Begründung ab einem Bereich von 10 ppm-Benzoljahren von einer Verursachungswahrscheinlichkeit über 50 Prozent aus-zugehen: „Leukämie nach WHO-Definition ohne chronisch myeloische Leukämie (CML), aber einschließlich chronisch lymphatischer Leukämie (CLL), aplastischer Anämie, myelodysplastischem Syndrom (MDS)“.

Somit sind hier folgende Krankheitsbilder erfasst• ALL (akute lymphatische Leukämie)• AML (akute myeloische Leukämie)• CLL (chronische lymphatische Leukämie)• MDS (myelodysplastische Syndrome)• Aplastische Anämie• (Lymphoblastische Lymphome)

Auch wenn die lymphoblastischen Lymphome in der wissen-schaftlichen Begründung nicht explizit genannt sind, müssen sie nach hämato-onkologischen Verständnis hier eingegliedert werden bzw. werden in der WHO-Klassifikation der Leukämien entsprechend genannt.

In der Begründung wird darauf verwiesen, dass auch un-terhalb von 10 ppm-Benzoljahren in den aussagekräftigen Studien relevante Risikoerhöhungen gefunden wurden. Dies betrifft insbesondere die CLL, für die eine Risikoerhöhung um das 2,76-fache bereits bei einer Benzoldosis von vier bis acht ppm-Jahren belegt wurde. Insofern ist zu beachten, dass eine kumulative Benzolbelastung unterhalb von 10 ppm-Jahren kein Abschneidekriterium ist.

Demgegenüber lässt laut wissenschaftlicher Begründung die epidemiologische Datenlage keine präzise Beschreibung eines Dosis-Wirkungszusammenhangs für folgende Erkrankungen zu: • die übrigen Non-Hodgkin-Lymphome, inklusive multiples

Myelom/Plasmozytom• myeloproliferative Erkrankungen, inklusive CML (chronische

myeloische Leukämie)

Exposition

Problematisch ist in vielen Fällen die vom Gutachter gewünschte und im Rahmen des Feststellungsverfahrens zu leistende Be-rechnung der ppm-Benzoljahre. Wichtige Anhaltspunkte und Einzelheiten zu Belastungen bei verschiedenen Tätigkeiten können dem BGIA-Ringbuch Arbeitsanamnese (HVBG 2006, Nr. 9105) „Anwendungshinweise zur retrospektiven Beurteilung der Benzolexposition“ (3) entnommen werden. In der neuen wissenschaftlichen Begründung werden verschiedene Exposi-tionsszenarien skizziert, die grundsätzlich geeignet sind, um einen Ursachenzusammenhang zwischen Benzolexposition und Erkrankung im Einzelfall zu begründen. Hier fließen nicht nur die verfügbaren Messdaten, sondern auch Erfahrungen bezüglich be-sonderer arbeitshygienischer Umstände oder messtechnisch nicht erfassbarer kurzfristiger extremer Belastungen ein. Es wurden vier Expositionsszenarien erstellt, die sich wie folgt gliedern: • extreme Belastungsintensität• hohe Belastungsintensität• mittlere Belastungsintensität • geringe Belastungsintensität

Bei den extremen, hohen und mittleren Belastungsintensitäten ist unter Berücksichtigung der Hinweise zur Mindestdauer der Einwirkung davon auszugehen, dass mindestens eine kumulative Belastungsdosis im hohen einstelligen beziehungsweise unte-ren zweistelligen Bereich, das heißt in einem Bereich von 8-10 ppm-Benzoljahren erreicht wird. Es wird jedoch explizit darauf hingewiesen, dass auch bei geringer Belastungsintensität im Einzelfall eine relevante Exposition vorgelegen haben kann, so dass hier eine genaue Einzelfallprüfung erforderlich ist.

Für die Erkrankungen, bei denen die epidemiologische Kenntnis-lage zum Dosis-Wirkungszusammenhang unzureichend ist, wird eine ausreichende Exposition bei extremer Belastungsintensität über einen Zeitraum von in der Regel zwei bis fünf Jahren oder hoher Belastungsintensität über einen Zeitraum von meist sechs und mehr Jahren bejaht. Unter Berücksichtigung der Aussagen zu Expositionsszenarien und den dabei zu erwartenden Expo-sitionen muss nach der neuen wissenschaftlichen Begründung somit davon ausgegangen werden, dass für diese Erkrankungen von einer BK-rechtlich relevanten Exposition ab einem Bereich von 16-20 ppm-Benzoljahren ausgegangen wird.

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Arbeitsmedizinische Fallbeispiele

Beispiel 1: Akute myeloische Leukämie (AML)Im April 2004 wurde bei dem 37-jährigen Versicherten die Diag-nose einer akuten myeloischen Leukämie (AML M4) mit extrame-dullärer Manifestation im Bereich der Haut, der Konjunktiva rechts und langstreckiger Raumforderung im hinteren Mediastinum mit Einbruch in den Spinalkanal gestellt. Der Versicherte war seit 1988 zunächst bei der Nationalen Volksarmee der damaligen DDR, später bei verschiedenen Firmen als Kfz-Schlosser beziehungs-weise –Meister beschäftigt. Die zuständige Berufsgenossenschaft ermittelte, dass der Versicherte während dieser Tätigkeiten in Höhe von 16,7 ppm-Benzoljahren exponiert war. Der Vorgutachter kam in seinem Gutachten von 12/2004 zu dem Ergebnis, dass von einer unfallversicherungsrechtlich relevanten Risikoerhöhung erst ab einer kumulativen Benzolexposition in Höhe von 40 ppm-Benzoljahren auszugehen sei und empfahl die Erkrankung des Versicherten nicht als Berufskrankheit anzuerkennen.

Grundlage hierfür war die zu diesem Zeitpunkt kontrovers ge-führte Diskussion um ein „Abschneidekriterium“ von 40 ppm-Benzoljahren für diese Erkrankungen, welches im Wesentlichen auf der Übersichtsarbeit von HOFFMANN et al. 2001 (1) basierte. Diese Arbeit bezog sich vor allem auf die Veröffentlichung von HAYES et al. 1997 (4), in der eine Kohorte von 74.828 Benzol-exponierten chinesischen Arbeitern untersucht wurde. Hierbei zeigte sich, dass eine Verdoppelung des relativen Risikos für Leukämieerkrankungen erst bei einer kumulativen Benzoldosis

von mehr als 40 ppm-Jahren gegeben war, wobei jedoch Fol-gendes zu beachten ist: Unter dem Begriff „Leukämien“ wurden in dieser Studie verschiedene Erkrankungen subsumiert a) akute myeloische Leukämien (AML), b) akute lymphatische Leukämien (ALL), c) chronische lymphatische Leukämien (CLL), die beide den Non-Hodgkin-Lymphomen zuzuordnen sind sowie d) chroni-sche myeloische Leukämien (CML), die den myeloproliferativen Erkrankungen zuzurechnen sind. Aus diesem Grunde führten Hayes et al. eine differenzierte Betrachtung durch. Hierbei zeigte sich, dass für akute nicht lymphatische Leukämien (ANLL bzw. AML) und MDS bereits ein relatives Risiko von 2,7 unterhalb einer kumulativen Benzoldosis von 40 ppm-Jahren bestand. Auf diesen Umstand wiesen HAYES et al. in ihrem Artikel explizit hin. Zusätzlich lagen zum Zeitpunkt der Begutachtung im BGFA im April 2006 die Arbeiten von GLASS et al. (5, 6) vor, die auf ein Verdopplungsrisiko für akute nicht-lymphatische Leukä-mien schon bei einer Exposition von deutlich weniger als 20 ppm-Benzoljahren hindeuten. Es wurde somit empfohlen die Erkrankung als Berufskrankheit anzuerkennen

Unter Anwendung der neuen wissenschaftlichen Begründung wäre dieser Fall jetzt ebenfalls eindeutig als Berufskrankheit an-zuerkennen. Nach der wissenschaftlichen Begründung sind diese Erkrankungen ab einem Bereich von 8-10 ppm-Benzoljahren anerkennungsfähig, wobei man sich bei dieser Dosisfindung auf die Arbeiten von HAYES, GLASS et al. (5, 6) sowie die Arbeiten zur sogenannten Pliofilm Kohorte bezieht.

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ARBEITSMEDIZIN AKTUELL

Beispiel 2: Chronische lymphatische LeukämieIm Oktober 1999 wurde bei dem 64-jährigen Versicherten die Di-agnose einer B-CLL (chronische lymphatische Leukämie) gestellt. Der Versicherte war während seiner Tätigkeit als Facharbeiter beziehungsweise Vorarbeiter für Gas- und Wasserversorgungsan-lagen zwischen 1956 und 1978 gegenüber Benzol in Höhe von 34 ppm-Benzoljahren exponiert. Zwischen 2000 und 2004 wurden im Rahmen des BK-Verfahrens mehrere Gutachten erstellt, in denen die Gutachter jeweils zu dem Schluss kamen, dass nach derzeitigem Kenntnisstand ein ursächlicher Zusammenhang zwischen der Benzolexposition des Versicherten und seiner Erkrankung nicht hinreichend belegt sei. Durch die zuständige Berufsgenossenschaft wurde ein ablehnender Bescheid erteilt. Im Februar 2007 bat der Versicherte um eine erneute Überprüfung und wurde im Juni 2008 begutachtet.

Hierbei wurde ausgeführt, dass nach der neu veröffentlichten WB auch für die CLL eine Verursachungswahrscheinlichkeit von mehr als 50 Prozent ab einer Benzolexposition von 8 – 10 ppm-Benzoljahren postuliert wird. Es wurde die Anerkennung der Erkrankung des Versicherten als eine durch Benzol verursachte Berufskrankheit empfohlen. Dennoch bleibt anzumerken, dass die Entscheidungen der Vorgutachter nachvollziehbar sind, da verschiedene große epidemiologische Studien (aktuell SEIDLER et al., 7) keinen Ursachenzusammenhang zwischen einer Ben-zolexposition und dem Auftreten von Non-Hodgkin-Lymphomen, zu denen auch die CLL zählt, belegen. Da die Ableitung des Dosisbereichs, ab dem die CLL laut wissenschaftlicher Begrün-dung nun anerkennungsfähig ist, im Wesentlichen auf den Ar-beiten von GLASS et al. mit nur wenigen Fallzahlen und großen Konfidenzintervallen beruht, bleibt hier weiterhin eine gewisse Unsicherheit bestehen.

Beispiel 3: PlasmozytomBei dem Versicherten wurde im August 2004 die Diagnose eines Plasmozytoms im Stadium IIIA mit 80-90 prozentiger Knochen-markinfiltration und Vorliegen zahlreicher Osteolysen gestellt. Der Versicherte war als Instandhaltungsschlosser in einer Raffinerie zwischen 1950 und 1954 in Höhe von 21,8 ppm-Benzoljahren exponiert. Im Rahmen der Untersuchung von 03/2006 wurde ausgeführt, dass keine ausreichenden wissenschaftlichen Er-kenntnisse vorlägen, die einen Kausalzusammenhang zwischen der Benzolexposition und der Erkrankung des Versicherten be-legen würden. Es wurde empfohlen die Erkrankung nicht als Berufskrankheit anzuerkennen.

Trotz der im Wesentlichen im Vergleich zur Untersuchung unver-änderten Datenlage ist das Plasmozytom,nach der neuen wissen-schaftlichen Begründung nunmehr wie alle NHL grundsätzlich anerkennungsfähig und die vorliegende Exposition wäre ausrei-chend einen ursächlichen Zusammenhang anzunehmen.

Beispiel 4: Gastrointestinale LymphomeDie 78-jährige Versicherte wurde im September 2004 mit einem blutenden Ulcus ventriculi stationär aufgenommen. Hierbei zeigte sich, dass es sich bei dem blutenden Magengeschwür um eine Infiltration des Magens durch ein sogenanntes MALT-Lymphom handelte (MALT = mucosa associated lymphoid tissue). Zusätzlich zeigte sich der Befund einer Helicobacter pylori-Infektion. Die Versicherte war während ihrer Tätigkeit als Chemielaborantin zwischen 1969 und 1984 gegenüber Benzol in Höhe von 0,1 ppm-Benzoljahren exponiert. Zusätzlich bestand jedoch eine nicht quantifizierbare Exposition gegenüber Benzol während der Tätigkeit an einem Klebstoffarbeitsplatz in einer polnischen Schuhfabrik von 1955-1957. Der Technische Aufsichtsdienst (TAD) führte aus, dass hier jedoch überwiegend mit Ago-Klebstoffen (benzolfrei) und in geringerem Umfang mit Neoprenklebstoffen (Verunreinigungen durch Benzol möglich) gearbeitet wurde.

In zahlreichen Studien wurde eine Assoziation zwischen einer Helicobacter pylori-Infektion und dem Auftreten von MALT-Lymphomen des Magens nachgewiesen. Die enge Assoziation zwischen einer Helicobacter pylori-Infektion und dem Auftreten eines MALT-Lymphoms zeigt sich insbesondere darin, dass eine Eradikationstherapie zur Behandlung der Helicobacter pylori-Infektion in mehr als 75 Prozent der Fälle auch zu einer Remission des Lymphoms führt (8-11). Man nimmt an, dass Entstehung und Wachstum von MALT-Lymphomen von einem immunologischen Stimulus abhängig sind, wobei Helicobacter pylori das mutmaß-lich verantwortliche Antigen darstellt (12, 13).

Unter Berücksichtigung dieses starken Confounders und der eher geringen Benzolexposition konnte eine Anerkennung als Berufskrankheit nicht empfohlen werden. Auch nach der neuen wissenschaftlichen Begründung ergäbe sich hier keine andere Einschätzung.

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Beispiel 5: Gastrointestinale LymphomeBei der 51-jährigen Versicherten wurde im Oktober 2006 die Dia-gnose eines follikulären Non-Hodgkin-Lymphoms des Dünndarms im Stadium II A E gestellt. Eine Helicobacter pylori-Infektion lag zu diesem Zeitpunkt lt. Aktenlage fraglich vor. Während ihrer Tätigkeit als Chemielaborantin war die Versicherte zwischen 1972 und 1983 gegenüber Benzol in Höhe von 110 ppm-Benzoljahren exponiert. Die Landesanstalt für Arbeitsschutz des Landes NRW stellte im Februar 2007 fest, dass nach der derzeit gültigen Be-rufskrankheitenverordnung die arbeitsmedizinischen Vorausset-zungen für die Anerkennung einer Berufskrankheit im Sinne der BK 1303 nicht mit der versicherungsrechtlich geforderten Wahr-scheinlichkeit gegeben seien. Gegen den daraufhin ergangenen ablehnenden Bescheid der zuständigen Berufsgenossenschaft legte die Versicherte Widerspruch ein und stellte sich im Juni 2008 im BGFA zur Untersuchung vor.

Die Experten des BGFA empfahlen die Anerkennung der Er-krankung als Berufskrankheit. Nach der neuen wissenschaft-lichen Begründung handelt es sich bei diesem Fall um eine grundsätzlich anerkennungsfähige Erkrankung. Auch die ar-beitstechnischen Voraussetzungen sind mit einer Exposition von 110 ppm-Benzoljahren deutlich erfüllt. Mit der Helicobacter pylori-Infektion könnte jedoch ein konkurrierender Faktor vor-liegen. Während für die MALT-Lymphome mittlerweile ein klarer ursächlicher Zusammenhang zwischen Erkrankung und einer Helicobacter pylori-Infektion angenommen wird, konnte bei den follikulären Lymphomen, insbesondere des Duodenums und des Jejunums bislang ein solcher Zusammenhang nicht zweifelsfrei nachgewiesen werden. Während TOYODA et al. (14) über eine Tumorregredienz bei duodenalen follikulären Lymphomen nach Eradikation einer Helicobacter pylori-Infektion berichteten, konn-te in anderen Untersuchungen ein solcher Zusammenhang nicht bestätigt werden (14). Hier ist jedoch einschränkend anzumerken, dass diese Tumorentität selten auftritt und so die untersuchten Fallzahlen nur sehr klein sind. Unter Berücksichtigung der sehr hohen Exposition der Versicherten und der nicht eindeutig ge-sicherten Rolle einer Helicobacter pylori-Infektion, stand die Benzolexposition nach Ansicht der BGFA-Experten ursächlich deutlich im Vordergrund.

Die vorgestellten Beispiele belegen eindrucksvoll wie sich mit Erscheinen der neuen wissenschaftlichen Begründung die Be-gutachtung bei einigen Krankheitsentitäten verändert und teils vereinfacht hat. Dennoch ist in den meisten Fällen die Begut-achtung durch einen onkologisch erfahrenen Arbeitsmediziner erforderlich, da sowohl die Zuordnung der Krankheitsbilder als auch die Würdigung konkurrierender Faktoren im Einzelfall ihre Tücken haben können.

Die Autoren:Prof. Dr. Thomas Brüning, Dr. Jana Henry

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Literatur

1. Hoffmann J, Bolt HM, Kerzel A, Prager HM, Schiele R, Tan-napfel A, Triebig G, Weber A. Benzol-verursachte maligno-me des hämatolymphatischen Systems als Berufskarnakheit BK 1303. Arbeitsmed.Sozialmed.Umweltmed 2001; 36: 475-483

2. Woitowitz HJ, Thielmann HW, Norpoth K, Henschler D, Hallier E. Benzol als Ausnahmekanzerogen in der Prävention und sei-ne genotoxischen Folgen: Toxikologische, arbeitsmedizinsche und sozialmedizinische Aspekte. Zbl Arbeitsmed 2003; 53: 126-150

3. BGIA-Ringbuch Arbeitsanamnese, Belastungen am Ar-beitsplatz. Nr. 9105: Anwendungshinweise zur retros-pektiven beurteilung der Benzolexposition. 2006

4. Glass DC, Gray CN, Jolley DJ, Gibbons C, Sim, MR, Fritschi L, Adams GG, Bisby JA, Manuell R. Leukemia risk associated wi-th low-level benzene exposure. Epidemiology 2003; 14: 569-577

5. Glass DC, Gray CN, Jolley DJ, Gibbons C, Sim MR. Health watch exposure estimates: Do they underestimate benzene ex-posure? Chemico-Biological Interactions 2005; 153-154: 23-32

6. Wotherspoon AC, Doglioni C, Diss TC et al. Regressi-on of primary low-grade B-cell gastric lymphoma of mu-cosa-associated lymphoid tissue type after eradicati-on of Helicobacter pylori. Lancet 1993; 342: 575-577

7. Seidler A, Möhner M, Berger J, Mester B, Deeg E, Elsner G, Nieters A, Becker N. Solvent exposure and malignant lympho-ma: a population-based case-control study in Germany. J Oc-cup Med Toxicol. 2007 Apr 2;2:2.8. Montalban C, Manzanal A, Boixeda D et al. Helicobacter pylori eradication for the treat-ment of low grade gastric MALT lymphoma. Follow up together with sequential molecular studies. Ann Oncol 1997; 8: 37-39

9. Zucca E, Roggero E, Delchier J et al. Interim evaluation of gast-ric MALT lymphoma response to antibiotics in the ongoing LY03 randomized cooperative trial of observation vs. chlorambucil af-ter anti-helicobacter therapy. J Clin Oncol 2000; 19(suppl): 5A

10. Thiede C, Wundisch T, Alpen B et al.Long term B-cell monoclonality in gastrc MALT lymphoma patients wi-th complete histological remission after cure of H. pylo-ri infection: follow-up analysis of 97 patients and molecular studies on microdissected cells. Blood 1999; 94: 384A

11. Hussell T, Issacson PG, Crabtree JE et al. The response of cells from low-grade B-cell gastric lymphomas of mucosa-associated lymphoid tissue to Helicobacter pylori. Lancet 1993; 342: 571-574

12. Hussell T, Issacson PG, Crabtree JE et al. Helicobacter pylori specific tumour-infiltrating T-cells provide contact dependent help for the growth of malignant B cells in low-grade gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue.J Pathol 1996; 178: 122-127

13. Sentani K, Maeshima AM, Nomoto J et al. Follicu-lar lymphoma of the duodenum: A clinicopathologic ana-lysis of 26 cases. Jpn J Clin Oncol. 2008; 38:547-552

14. Toyoda H, Yamaguchi M, Nakamura S et al. Regression of primary lymphoma of the ampulla of Vater after eradicati-on of Helicobacter pylori. Gastrointest Endosc 2001; 54: 92-96

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FORSCHUNG

Auswirkungen von künstlichem UV-Licht auf die Haut

2006 ist eine neue EU-Richtlinie in Kraft getreten, mit der Mindestvorschriften zum Schutz von Sicherheit und Gesundheit der Arbeitnehmer vor der Gefährdung durch physikalische Einwirkungen (künstliche optische Strahlung) geregelt werden. Hierdurch kommen entsprechende Aufgaben auf den Arbeitgeber und die Unfallversicherungen zu. So müssen unter anderem die negativen gesundheitlichen Auswirkungen der Exposition gegenüber optischer Strahlung (z.B. UV-Strahlung) rechtzeitig erkannt werden.

Wissenschaftlich belegt ist, dass die Erkrankungen von „UV-indu-ziertem Hautkrebs“ aufgrund der Veränderung der Ozonschicht und des Freizeitverhaltens in den letzten Jahren zugenommen haben. Hierbei muss auch die Problematik der zusätzlichen Belastung durch die berufliche „künstliche UV-Strahlung“ be-rücksichtigt werden.

Bisher fehlen jedoch medizinische Daten, Untersuchungsinst-rumentarien und Erkenntnisse über bisherige und kommende berufliche Haut-Belastungen (Haut-Expositionen) und den bereits eingetretenen oder zu erwartenden Hautschädigungen durch künstl. UV-Quellen an bestimmten Arbeitsplätzen, an denen bereits eine hohe Belastung durch künstliches UV Licht bekannt ist.

Im Rahmen der Pilotstudie „Berufliche Exposition mit „künst-lichem“ UV- Licht: Einwirkungen auf die Haut“, das in Koope-ration mit dem BGIA - Institut für Arbeitsschutz der Deutschen Gesetzlichen Unfallversicherung durchgeführt wird, sollen sowohl die akuten Lichtschädigungen (Erytheme), deren Häufigkeit und Intensität am Arbeitsplatz von Glasapparatebauern/-Glasbläsern, als auch die bereits potenziell entstandenen Veränderungen durch die erhöhte chronische UV-Lichtexposition mit den entsprechen-den klinischen Zeichen quantifiziert und skaliert werden und deren Verteilung mit einer Kontrollgruppe (nicht UV-belastete Indoor-Tätigkeit, adjustiert nach Lichttyp und Freizeitbelastung)

Der Forschungsbedarf der Unfallversicherungsträger führte 2009 zum Start von sechs neuen Projekten am BGFA. Dabei steht nach wie vor die Forschung zu Belastungen durch biologische und chemische Gefahr-stoffe im Mittelpunkt. Alle neuen Forschungsprojekte zeichnen sich durch einen engen Praxisbezug aus.

Monika Zaghow, Thomas Brüning

Neue Forschungsprojekte am BGFA

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verglichen werden. Eventuelle bereits vorhandene Präkanzerosen oder gar kanzeröse Veränderungen könnten ebenfalls erfasst werden.

Außerdem ermöglicht eine zusätzliche personenbezogene Do-simetrie, Erfahrungen zur UV-Quantifizierung zu sammeln und diese bei speziellen Expositionsformen an den Gasbrennern zu bewerten. Die in dieser Studie entwickelten und evaluierten Tools können später auch in anderen Bereichen mit beruflicher „künstlicher UV“ Belastung eingesetzt werden.

Datenbank für Biomonitoringdaten am Arbeitsplatz

Im Rahmen des Biomonitorings wird biologisches Material (z.B. Urin, Blut, Speichel) zur Bestimmung von Gefahrstoffen und deren Stoffwechselprodukte sowie biochemischer und biologi-scher Effekte untersucht. Mit Hilfe des Biomonitoring kann die Belastung und Gefährdung von Beschäftigten am Arbeitsplatz erfasst werden. Es stellt somit eine wichtige Ergänzung zum Ambient Monitoring dar, das die äußere Gefahrstoffbelastung durch Messung der Konzentrationen in der Luft an Arbeitsplätzen erfasst. Beim Biomonitoring werden regelmäßig eine Vielzahl von Analysenergebnissen und Daten zu Gefahrstoffen im biologischen Material ermittelt. Zurzeit gibt es jedoch noch keine Struktur, mit der diese Daten abgespeichert, zielgerichtet ausgewertet und für Forschungszwecke verwendet werden können.

Das Projekt BioMEGA befasst sich mit der Entwicklung einer Datenbank zum Speichern und Auswerten von Ergebnissen des Biologischen Monitorings am Arbeitsplatz. Im Rahmen einer ein-jährigen Machbarkeitsstudie wird zunächst überprüft, inwieweit Basiskenndaten (z. B. Untersuchungsmaterial, Analysenergebnis, Arbeitsplatzbeschreibung, Confounder, etc.) ermittelt werden und in die Datenbank eingehen können. Diese sollen eine automati-sche Auswertung der Ergebnisse hinsichtlich statistischer Basis-größen (z. B. Median, Perzentile, etc.) erlauben und gleichzeitig permanenten Charakter besitzen. Besonders im Fokus bei der Konzeption der Datenbank BioMEGA stehen datenschutzrechtliche Aspekte. Bei erfolgreicher Etablierung kann BioMEGA in Zukunft für die Unfallversicherungsträger ein wesentlicher Bestandteil sowohl für den Arbeitsschutz (Datenmaterial zur Gefährdungs-

und Risikoanalyse), als auch für die wissenschaftliche Forschung im Bereich der Prävention gefahrstoffverursachter Erkrankungen, insbesondere unter dem Aspekt der qualitätsgesicherten Ablei-tung von Dosis-Wirkungsbeziehungen sein.

Entstehungsprozess von Kontaktallergien

Ein weiteres Neuprojekt beschäftigt sich mit der Entstehung von Kontaktallergien. Diese haben in den vergangenen Jahren stark zugenommen und trugen zu den mehr als 600 anerkannten Berufskrankheiten der Haut im Jahr 2007 in erheblichem Umfang bei. Wenig ist bisher darüber bekannt, welche Personenkreise besonders gefährdet sind und wie eine Sensibilisierung hervor-gerufen wird. Neue wissenschaftliche Erkenntnisse legen den Einfluss einer individuellen Disposition und einer gleichzeitigen Einwirkung von Hautreizungen nahe. Diesen Hinweisen soll in der vorliegenden Studie gezielt nachgegangen werden.

Die Prävention von Allergien am Arbeitsplatz schien bislang nur sehr eingeschränkt möglich, weil Allergene bei extrem niedrigen Konzentrationen wirken. Nach neueren Erkenntnissen scheint dies jedoch nur für das Auslösen einer vorhandenen Sensibili-sierung (Elizitation) zu gelten. Um eine Sensibilisierung hervor-zurufen (Induktion), müssen wahrscheinlich erheblich höhere Expositionen bestehen. Während demnach für die Elizitation kein Schwellenwert angegeben werden kann, wäre dies für die Induktion einer Allergie möglich.

Bezüglich der Empfindlichkeit gegenüber Allergenen bestehen große individuelle Unterschiede. Kenntnisse über die Ursachen solcher individuellen Unterschiede und den Wechselwirkungen zwischen individuellen Disposition und Allergenen aus der Ar-beitswelt oder Umwelt können eine effektive Prävention ermög-lichen. Personen, die besonders empfindlich für Kontaktallergien sind, weisen oftmals Sensibilisierungen gegen eine Vielzahl von Stoffen auf. Als Polysensibilisierte werden Personen bezeichnet, die gegen drei und mehr strukturell unterschiedliche Kontaktal-lergene sensibilisiert sind.

In einer Fall-Kontroll-Studie an mono- und polysensibilisierten Patienten wird in Kooperation mit dem Informationsverbund

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FORSCHUNG

Dermatologischer Kliniken (IVDK) untersucht, ob Varianten von pro- und anti-inflammatorischen Zytokinen die Pathogenese der Kontaktallergie beeinflussen. Eingeschlossen werden dabei auch weitere Botenstoffe, die die Reifung immunkompetenter Zellen steuern.

Die Studie soll auf Basis der Erkenntnisse der untersuchten Patientengruppe verbesserte Einblicke in die Wirkungsweise von Kontaktallergenen gewähren, um so eine entsprechend optimierte Prävention von Kontaktallergien zu ermöglichen. Nachweis von Gefahrstoffwirkungen in Zellkulturen

Für die Bewertung von Risiken durch Gefahrstoffe am Arbeits-platz sind neben arbeitsmedizinisch-epidemiologischen Studien auch Untersuchungen zu Gefahrstoffwirkungen auf zellulärer und molekularer Ebene notwendig. Zellbiologische Studien können einerseits zur wissenschaftlichen Untermauerung epidemiologi-scher Erkenntnisse beitragen. Sie können aber andererseits auch dazu dienen, wissenschaftliche Hypothesen zu festigen, die dann im Folgenden in Feldstudien weiter untersucht werden können. Im Rahmen des Neuprojektes „Entwicklung von zellbiologischen Methoden zum Nachweis von Effekten nach Gefahrstoffexpo-sition in Zellsystemen“ werden kultivierte Zellen gegenüber Gefahrstoffen exponiert und Veränderungen auf zellulärer Ebene analysiert. So können insbesondere die Wirkungsmechanismen von Gefahrstoffen zum Beispiel durch den Vergleich von be-handelten und unbehandelten Zellen, untersucht werden. Die Expositionsbedingungen in solchen Modellsystemen können genau definiert und systematisch modifiziert werden. So ist es beispielsweise möglich, die Effekte einzelner Substanzen, ihrer reaktiven Stoffwechselprodukte oder komplexer Substanzgemi-sche in ihrem Zusammenwirken zu untersuchen. Darüber hinaus können zeitliche Verläufe einzelner Untersuchungsparameter sowie Konzentrations-Wirkungsbeziehungen aufgestellt werden. Das Spektrum möglicher Untersuchungsparameter reicht von frühen Veränderungen, wie der Induktion von Enzymen, bis hin zu späten Parametern, wie dem Zelltod, einem Endresultat toxischer Wirkungen. Die Untersuchungen betreffen unter anderem Enzyme des Fremdstoffwechsels, der DNA-Reparatur, der Apoptose und der Zellzykluskontrolle.

Die in arbeitsmedizinisch-epidemiologischen Studien an ex-ponierten Beschäftigten beobachteten Effekte können mit Hilfe von Zellkulturexperimenten genauer charakterisiert und die Wirkungsmechanismen der Gefahrstoffe verstanden werden. Andererseits können für die auf zellulärer Ebene identifizierten Effektmarker entsprechende Biomarker beim Menschen entwi-ckelt und in Feldstudien eingesetzt werden, um zu prüfen, ob die in vitro beobachteten Wirkungen auch unter realen Exposi-tionsbedingungen auftreten.

Präventionserfolg nachgehender Untersuchungen

Die arbeitsmedizinische Vorsorge der Unfallversicherungsträger umfasst Untersuchungsprogramme für Versicherte, die gegenüber krebserzeugenden Arbeitsstoffen exponiert waren. Die Früher-kennung von Krebs soll durch die Entdeckung von Vorstufen oder Frühstadien die Behandlungschancen verbessern. Um bestehen-de und zukünftige Programme für Nachuntersuchungen bzw. nachgehende Untersuchungen evidenzbasiert zu gestalten und zu bewerten, werden möglichst lückenlose Informationen über Krebserkrankungen und Todesursachen bei den gefährdeten Ver-sicherten benötigt. Diese stehen den Unfallversicherungsträgern derzeit nicht im benötigten Umfang zur Verfügung. Recherchen bei bevölkerungsbezogenen Krebsregistern, Meldebehörden und dem öffentlichen Gesundheitsdienst könnten diese ergänzen.Im Rahmen einer Machbarkeitsstudie soll ein Verfahren entwi-ckelt werden, das sich für einen regelmäßigen Datenabgleich mit bevölkerungsbezogenen Krebsregistern eignet. Ein erstes Konzept wurde gemeinsam mit Experten des Epidemiologischen Krebsre-gisters NRW entwickelt. Für einen modellhaften Abgleich stehen beim Organisationsdienst für Nachgehende Untersuchungen bei der BG Chemie (ODIN) die Daten einer Gruppe von Versicherten zur Verfügung, die gegenüber aromatischen Aminen exponiert waren. Dieser Versichertengruppe wird bereits im Rahmen des Verbundprojekts UroScreen ein erweitertes Harnblasenkrebs-Früherkennungsprogramm mit urinbasierten Tumormarkern angeboten.

Expositionslabor

Die inhalative Exposition durch Gase, Stäube und Aerosole stellt nach wie vor die häufigste Form der Gesundheitsgefährdung am Arbeitsplatz dar. Mit der für Ende 2009 geplanten Fertigstellung des neuen BGFA-Anbaus steht dem Institut auch ein neues Ex-positionslabor zur Verfügung, mit dem derartige Expositionen nachgestellt und die Effekte am Menschen qualitätsgesichert untersucht werden können. In einem interdisziplinären Team aus Medizinern, Chemikern, Toxikologen, Psychologen, Allergo-logen und Ingenieuren werden zurzeit die technische Ausstat-tung vorbereitet und erste Expositionsszenarien konzipiert. Im zukünftigen Expositionslabor sollen Untersuchungen an vier bis acht Probanden gleichzeitig und mit Simulation einer definierten körperlichen Arbeitsbelastung (Ergometrie) erfolgen.

Mit diesen sechs neuen Projekten zeigt das BGFA auch im Jahr 2009, dass es sich mit seiner Ausrichtung der Forschung eng an den Bedürfnissen der Unfallversicherungsträger und ihrer Mitglieder orientiert.

Die Autoren:Prof. Dr. Thomas Brüning, Dr. Monika Zaghow

BGFA

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Tabakrauch stellt ein komplexes Gemisch aus mehr als 4 000 Stoffen dar, darunter wurden rund 70 krebserzeugende Stoffe identifiziert (1). Tabakrauch entsteht durch das Verbrennen bzw. Verglimmen von Tabak in Zigaretten, Zigarren, Zigarillos, Pfeifen. Dabei unterscheidet man zwischen dem Hauptstromrauch, den ein Raucher durch Ziehen an einer Zigarette inhaliert, und dem Nebenstromrauch, der stetig aus der Zigarette steigt. Haupt- und Nebenstromrauch unterscheiden sich qualitativ und quantitativ in Bezug auf die Zusammensetzung der Substanzen. Dabei werden von einer Zigarette viele der toxischen und krebserregenden Stoffe über den Nebenstromrauch in wesentlich höheren Men-gen freigesetzt als über den Hauptstromrauch. Allerdings wird der Hauptstromrauch von einem Raucher unmittelbar inhaliert, während der Nebenstromrauch durch die Verteilung in der Um-gebungsluft verdünnt wird, bevor er von anwesenden Rauchern und Nichtrauchern eingeatmet wird. Der sogenannte Passivrauch setzt sich zu rund 80 Prozent aus dem Nebenstromrauch und nur zu 20 Prozent aus dem von einem Raucher wieder ausgeatmeten Bestandteil des Hauptstromrauchs zusammen (Abb. 1).

Zahlen des DKFZ zum Passivrauchen in Deutschland

Expositionen gegenüber Passivrauch oder „Environmental To-bacco Smoke“, kurz ETS können in der Familie oder Freizeit

sowie am Arbeitsplatz auftreten. Schätzungen des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) gehen davon aus, dass in Deutschland etwa 35 Millionen nichtrauchende Erwachsene mindestens einmal pro Woche Passivrauch ausgesetzt sind. Davon sind etwa 28 Millionen Nichtraucher in ihrer Freizeit, 8,5 Millionen am Arbeitsplatz und etwa 8 Millionen in häus-licher Umgebung gegenüber Passivrauch exponiert. Während in der Gruppe der 20- bis 29-jährigen Nichtraucher mit etwa 70 - 80 Prozent die höchste Passivrauchrauchprävalenz besteht, sinkt dieser Anteil kontinuierlich mit dem Alter. Die 70- bis 79-jährigen Nichtraucher sind noch zu etwa 30 Prozent regelmäßig Passivrauch-Expositionen ausgesetzt (2).

Gesundheitsgefahren durch Passivrauchen

Aktives Tabakrauchen stellt einen erheblichen Risikofaktor unter anderem für die Entstehung von Lungenkrebs, Krebs des Nasen- und Rachenbereichs, Harnblasenkrebs sowie für Herz-Kreislauf- und Atemwegserkrankungen dar. Passivrauchen wurde sowohl seitens der Senatskommission zur Beurteilung gesundheitsschäd-licher Arbeitsstoffe der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) im Jahr 1998 als auch durch die International Agency for Research on Cancer (IARC) im Jahr 2002 als Humankanzerogen (Kategorie 1) eingestuft. Grundlage für diese Einstufungen waren epide-

Tobias Weiß, Dietmar Breuer, Michael Castillo, Wolfgang Schneider, Holger M. Koch, Thomas Brüning

Zum Zeitpunkt der Fußball-Europameisterschaft im vergangenen Jahr untersuchte das BGFA zusammen mit dem BGIA - Institut für Arbeitsschutz der Deutschen Gesetzlichen Unfallversicherung nichtrauchende Gastronomiebeschäftigte auf ihre Belastung mit Passivrauch. Dabei kamen eigens entwickelte Analysenverfahren zur Messungen von Passivrauch-bestandteilen sowohl in Körperflüssigkeiten wie Blut, Speichel und Urin (biologisches Monitoring) als auch in der Luft (Ambient Monitoring) zum Einsatz. Untersucht wurden zudem passivrauchexponierte und nicht passivrauchexpo-nierte Nichtraucher wie auch aktive Raucher. Erste Ergebnisse der Untersuchungen liegen seit Anfang 2009 vor.

Passivrauchbelastungen in der Gastronomie

Erfassung der Exposition für verbesserte Prävention

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FORSCHUNG

miologische Studien, die ein leicht erhöhtes relatives Lungenkrebsrisiko (RR im Be-reich 1,2 – 1,3) nach Passivrauch-Exposition im privaten Bereich oder am Arbeitsplatz feststellten. Aufgrund statistischer Unsicherheiten in diesen Studi-en war für die Einstufung von besonderer Bedeutung, dass die relativen Risiken überwiegend in den Gruppen mit der höchsten beziehungsweise längsten Exposition am größten waren und zum Teil Expositions-Wirkungs-Beziehungen beschrieben wurden. Zusätzlich bestehen Hinweise darauf, dass Passivrauchexpositi-onen Atemwegsbeschwerden, Lungenfunktionsstörungen sowie eine erhöhte Sterblichkeit infolge koronarer Herzerkrankungen hervorrufen können.

Passivrauch in der Gastronomie

Zu Personen, die beruflich bedingt in besonderem Umfang Passiv-rauch ausgesetzt sind, zählen Beschäftigte in Teilen der Gastrono-miebranche. Zwar bestehen mittlerweile in allen Bundesländern Nichtraucherschutzgesetze, die das Rauchen einschränken, durch unterschiedliche Ausnahmeregelungen werden Gastronomie-

beschäftigte jedoch auch weiterhin Passivrauch ausgesetzt sein. Allerdings liegen kaum Daten

zur Belastung von Gastronomiebeschäftigten in Deutschland vor. Die einzige international publizierte

Studie, die in Deutschland die Passivrauchexposition in der Raumluft von Gastronomiebetrieben untersucht hat,

wurde 2007 von Bolte und Mitarbeitern publiziert (3).

Forschungsbedarf

Um einerseits die Situation der beruflichen Passivrauchbelastung in der Gastronomiebranche vor Inkrafttreten des Nichtraucher-schutzgesetzes in Nordrhein-Westfalen zu dokumentieren und andererseits zu prüfen, inwieweit die dort Beschäftigten ver-schiedene Passivrauchbestandteile in den Körper aufnehmen, führte das BGFA gemeinsam mit dem BGIA eine Studie unter Anwendung von biologischem Monitoring und Ambient Monito-ring durch. Ziel der Studie war zudem die Etablierung geeigneter Messmethoden zur genauen Erfassung einer Passivrauchbelas-tung am Arbeitsplatz. Mittels biologischem Monitoring wurden Passivrauchbestandteile in Blut, Speichel und Urin gemessen und mittels Ambient Monitoring die Passivrauchbestandteile Nikotin und Acrylnitril in der Luft der Gastronomiebetriebe.

Abb. 1: Zusammensetzung von Tabakrauch.

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Durch Unterstützung der Immobilien- und Standortgemeinschaft „Bermuda3eck Bochum e.V.“, einem Zusammenschluss von mehr als 70 Gastronomiebetrieben, gelang es, 38 nichtrauchende Gastronomiebeschäftigte für die Teilnahme an der Studie zu gewinnen. Als Probennahmezeitraum wurde die Fußballeu-ropameisterschaft 2008 (Mai und Juni 2008) ausgewählt, um auch unter der Woche bei vergleichsweise hoher Gästeauslastung Messungen durchführen zu können. Die Teilnehmer wurden für die Dauer von fünf Stunden mit zwei Geräten zur Messung von Tabakrauchleitkomponenten (Nikotin und Acrylnitril) ausgestattet (Abb. 2) und gaben jeweils zu Beginn und Ende der Messzeit eine Speichel- und eine Urinprobe ab. Darüber hinaus wurde den Teilnehmern während der Luftmessung Blut abgenommen. Zur Einordnung der Höhe der inneren Belastung der Gastrono-miebeschäftigten (N=38) dienten aktive Raucher (N = 71), privat und/oder beruflich passivrauchexponierte Nichtraucher (N = 110) sowie nicht passivrauchexponierte Nichtraucher (N = 37). Der individuelle Raucherstatus der Vergleichspersonen (aktive Rau-cher mit Angabe täglich gerauchter Zigaretten) wurde mittels Fragebogen erhoben.

Erste Ergebnisse

Insgesamt wurden 134 Luftmessungen (35 personengetragene und 99 stationäre Messungen) durchgeführt (Ambient Moni-toring). Stationär wurde an besonders hoch belasteten Orten (Tresenbereich) gemessen. An allen Messorten wurden Nikotin und Acrylnitril gefunden. Die Nikotinkonzentrationen lagen zwischen 1,2 und 152 µg/m3 und die Acrylnitrilkonzentrationen zwischen 0,1 und 8,2 µg/m3, bei einer engen Korrelation (r = 0,83) untereinander.

Die höchsten Belastungen (stationäre Messung) fanden sich in einer Diskothek, die niedrigsten Konzentrationen wurden in Cafés bestimmt. Bei den personenbezogenen Messungen lagen die Nikotin-Konzentrationen in der Luft zwischen 1,6 und 145 µg/m3 (Mittelwert, MW = 24). Die höchsten Belastungen fanden sich hierbei ebenfalls in der Diskothek (MW = 63 µg/m3; N = 6). In Abhängigkeit vom Tätigkeitsprofil konnten unterschiedliche Belastungen für das Gastronomiepersonal festgestellt werden. Personen, die sich in einem begrenzten Bereich des Lokals auf-hielten (Theke), wiesen zum Teil deutlich höhere Belastungen auf als das Bedienpersonal. Die Ergebnisse zeigten auch einen tageszeitlichen Trend, wobei die höchsten Belastungen am späten Abend festgestellt wurden.

Für Nikotin und seine Metabolite Cotinin und 3-Hydroxycotinin im Urin bestanden auf Gruppenbasis signifikante Unterschiede (p < 0,001) zwischen Rauchern (Mediane in µg/L: 1582; 2714; 3943), nichtrauchenden Gastronomieangestellten (Vorschicht: 5,3; 9,5; 19,3; Nachschicht: 34,8; 14,6; 18,4), Passivrauchexponierten (1,5; 2,5; 4,8) und nicht Passivrauchexponierten (0,3; 1,0; 1,6). Aller-dings überschnitten sich die Bereiche der inneren Belastungen der nichtrauchenden Gastronomiebeschäftigten und der Nicht-raucher, wie auch der Nichtraucher und der nicht Passivrauch-exponierten über einen größeren Bereich. Graphisch sind die Unterschiede in Abb. 3 illustriert. Dabei ist die logarithmische Skalierung der Achsen in der Abbildung zu beachten.

Zwischen den Nikotin-Luftkonzentrationen und den Nachschicht-Nikotinwerten im Urin fand sich eine sehr enge Korrelation (r = 0,91, Abb. 4). Ein Zusammenhang zwischen den Luftwerten (Nikotin, personengebunden) und Cotinin oder 3-Hydroxycotinin in Urin oder Speichel hingegen konnte nicht festgestellt werden (r jeweils < 0,1).

Erste Schlussfolgerungen

Die Bandbreite der die Passivrauchbelastung von Gastronomie-angestellten beeinflussenden Parameter ist vergleichsweise komplex. So hatten neben den räumlichen Gegebenheiten auch die Art des Gastronomiebetriebs, die spezielle Tätigkeit wie auch die Tageszeit der beruflichen Tätigkeit Einfluss auf die individuelle

Abb. 2: Probandin der Studie nach der Ausrüstung mit den Luftmess-einheiten

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FORSCHUNG

Höhe der Belastung. Durch den kombinierten Einsatz von biolo-gischem Monitoring und Ambient Monitoring war es möglich, die Aussagekraft der im Rahmen dieser Studie eingesetzten Parameter im Vergleich zu prüfen. Dabei stellte sich heraus, dass es nur über einen Biomonitoring-Parameter mit einer Eli-minationshalbwertszeit im Bereich weniger Stunden (hier Nikotin im Urin) möglich ist, berufsbedingte Passivrauchexpositionen (von Nichtrauchern) auf individueller Basis abzuschätzen. Die Nikotinmetaboliten Cotinin und 3-Hydroxycotinin (in Urin oder Speichel) konnten dies aufgrund ihrer Verstoffwechselungskinetik (Eliminationshalbwertszeit > 17 Stunden) nicht leisten. Cotinin und 3-Hydroxycotinin waren offenbar deutlich von der vorangegan-genen (auch privaten) Passivrauchbelastung beeinflusst. Diese beiden Nikotin-Metaboliten stellen somit ein kumulatives Maß für die Summe der vorangegangenen privaten und beruflichen Passivrauchexposition dar. Nur durch die Kombination mehrerer Parameter war es möglich, zwischen privater und beruflicher Be-lastung zu differenzieren und die Höhe der beruflichen Belastung adäquat abzuschätzen. Dabei zeigte sich, dass insbesondere in der untersuchten Diskothek die dort beschäftigten Nichtraucher Nikotinmengen aufnehmen können, wie man sie ansonsten bei Rauchern mit einem geringen Zigarettenkonsum findet.

Ausblick

Nach Abschluss der derzeit durchgeführten Biomonitoringanaly-sen zum Acrylnitril soll geprüft werden, inwieweit Stoffwechsel-produkte dieses Tabakrauchbestandteils auch eine längerfristige Abschätzung von Passivrauchexpositionen über ein biologisches Monitoring erlauben. Die Addukte des Acrylnitrils am roten Blut-farbstoff (Hämoglobin) könnten sich aufgrund der Lebensdauer der roten Blutkörperchen (ca. 120 Tage) eignen, die mittlere Pas-sivrauchbelastung der letzten vier Monate abzubilden und damit

Schwankungen in der äußeren Belastung individuell ausgleichen. Da nach derzeitiger Gesetzeslage Gastronomiebeschäftigte auch weiterhin Passivrauchexpositionen ausgesetzt sein werden, ist es im Sinne der Individualprävention wichtig, ein Panel von Messparametern zur Verfügung zu haben, die den tatsächli-chen Gegebenheiten in der Gastronomie gerecht werden. Nur so können losgelöst von zusätzlichen außerberuflichen Expositionen Belastungsschwerpunkte an Gastrononomiearbeitsplätzen identi-fiziert werden, um nachfolgend durch gezielte Maßnahmen eine Reduktion der beruflichen Passivrauchbelastung zu erreichen. Der Kombination von biologischem Monitoring und Ambient Monitoring kommt dabei besondere Bedeutung zu.

Die Autoren:Prof. Dr. Thomas Brüning, Michael Castillo,

Dr. Holger Koch, Dr. Tobias WeißBGFA

Dr. Dietmar Breuer, Wolfgang SchneiderBGIA

Abb. 3: Zusammenhang zwischen den im Biomonitoring genutzten Nikotinmetaboliten Cotinin und 3-Hydroxycotinin im Urin.

Abb. 4: Zusammenhang zwischen Nikotin in der Luft und Nikotin im Nachschicht-Urin bei 38 nichtrauchenden Gastronomiebeschäftigten (Bei zwei Probanden des Kollektivs konnte keine Luftprobennahme durchgeführt werden)

Lite

ratu

rLiteratur

1. IARC Monographs on the Evaluation of Carcino-genic Risks to Humans. Tobacco Smoke and In-voluntary Smoking. Volume 83 (2004)

2. Deutsches Krebsforschungszentrum (Hrsg.).Passivrauchen – ein unterschätztes Gesundheitsrisiko Heidelberg (2005)

3. Bolte G, Heitmann D, Kiranoglu M, Schierl R, Diemer J, Ko-erner W, Fromme H. Exposure to environmental tobac-co smoke in German restaurants, pubs and discotheques. J Expo Sci Environ Epidemiol. 18(3):262-71 (2008)

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Am Arbeitsplatz eingeatmete biologische und chemische Stoffe können zu Irritationen oder Entzündungsreaktionen an den Atemwegen und dem Lungengewebe führen. Bei hoher oder wiederholter Exposition können sogar verschiedene akute und chronische Atemwegs- und Lungenerkrankungen resultieren. Biomarker, die im Rahmen der Entzündung von den betroffenen Zellen im Atemtrakt freigesetzt werden, können schon bei sonst klinisch Gesunden frühzeitig auf die Einwirkung von Schadstoffen hinweisen. Dies wird bei der Prävention von Atemwegsbelastungen und Krank-heiten genutzt. Bisher kommen dabei häufig sehr invasive Methoden wie die Bronchoskopie zur Anwendung, die für Patienten eine erhebliche Belastung oder sogar ein gesundheitliches Risiko bedeuten. Das BGFA entwickelt und etabliert daher bereits seit vielen Jahren kontinuierlich Diagnostikverfahren, durch die invasive Methoden langfristig ersetzt werden können. Dr. Frank Hoffmeyer aus dem Team der Arbeitsmedizin leitet das Projekt am Institut.

Dr. Hoffmeyer, was versteht man genau unter nicht-invasiven Methoden?Ich würde es lieber als nicht-invasives Biomonitoring bezeichnen. Das BGFA setzt es beispielsweise ein, um entzündliche Reaktionen im Bereich der Atemwege zu erfassen. Bis vor wenigen Jahren ließen sich solche Reaktionen nur mit Methoden, wie der Bronchiallavage oder Biopsien im Rahmen einer Bronchoskopie, zum Teil auch mittels induziertem Sputums nachweisen und quantifizieren. Diese Arten der Probengewinnung sind für den Patienten unangenehm, zum Teil auch schmerzhaft und im Vergleich zu nicht-invasiven Verfahren mit einem erhöhten Risiko verbunden. Sie sind daher nicht bei allen Fragestellungen ethisch vertretbar. Das nicht-invasive Biomonitoring hin-gegen ist gefahrlos und beliebig häufig wiederholbar.

Welche Methoden stehen im BGFA bisher zur Verfügung? Zum einen wurden die beiden minimal-invasiven Methoden „Induziertes Sputum (IS)“ und „Nasallavage (NAL)“ weiterent-wickelt. Mit Hilfe von isotoner, also physio-logischer Kochsalzlösung wird Material aus den großen Atemwegen, beziehungsweise aus der Nase gewonnen und anschließend auf bestimmte Inhaltsstoffe oder Marker untersucht. Zum anderen wurden am BGFA die Messung von Stickstoffmonoxid – das NO – in der Ausatemluft sowie die Analyse des Atemkondensats etabliert. Beim letzteren wird der verflüssigte Was-serdampf in der Ausatemluft - (Exhaled Breath Condensate, EBC) - auf Biomarker für Entzündungsreaktionen untersucht. Oxidativer Stress und Entzündung können sich wechselseitig verstärken, so dass der Nachweis von Markern des oxidativen Stresses im EBC ebenfalls wichtige Infor-mationen liefert.

Sind die nicht-invasiven Methoden ebenso effektiv wie die invasiven?Es geht in erster Linie darum, Veränderun-gen im Bereich der Atemwege zu erfassen. Je nach einwirkender Substanz, kann diese in unterschiedlichsten Bereichen ihre Wir-kung entfalten. Nehmen wir das Beispiel Reizgase: Ammoniak wirkt sich auf die oberen Atemwege aus, Schwefeldioxid auf die mittleren und Ozon auf die unteren. Bei den partikulären Schadstoffen bestimmt insbesondere auch die Größe der Teilchen, ob diese bis in die kleinsten Bronchien und Lungenbläschen (Alveolen) vordringen. Es ist die Kombination mehrerer Parameter des nicht-invasiven Biomonitorings, die zu einer vergleichbaren Effektivität wie bei in-vasiven Verfahren führt. Die vier Methoden, die wir bislang am BGFA weiterentwickelt und etabliert haben, spiegeln die Atemwe-ge unterschiedlich wider. Bei der Nase sind das NO und Nasallavage, bei der Luftröhre und den großen Bronchen NO und indu-

Vicki Marschall

Neue Verfahren zur Prävention von Atemwegsbelastungen und -erkrankungen

Nicht-invasives Biomonitoring

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INTERVIEW

ziertes Sputum, bei Luftröhre, Bronchien und Alveolen sind es NO und EBC.

Was genau können Sie mit den neuen Methoden feststellen?Hinweise auf entzündliche Veränderungen im Bereich der Atemwege können bereits die Zusammensetzung der Entzündungs-zellen in den mittels Nasallavage oder induziertem Sputum gewonnenen Proben liefern. Im EBC können zelluläre Elemente nicht direkt nachgewiesen und analysiert werden. Vielmehr erlaubt uns dann die Analyse von Stoffwechselprodukten und vielfältigen Botenstoffen, die Entzündung zu bewerten. Hier werden hohe Anforde-rungen an die Analytik gestellt, da diese Stoffe häufig nur in Pikogramm-Mengen vorkommen. Ohne zu speziell zu werden: Wir bestimmen unter anderem Leukotrie-ne, Prostaglandine, Zytokine, Nitrat, Nitrit, den pH Wert, sowie Marker für den soge-nannten oxidativen Stress (Hydrogenper-oxid, 8-Isoprostan). Auch das NO spiegelt entzündliche Veränderungen wider.

Lassen sich die Ergebnisse sofort inter-pretieren?Dies trifft auf die NO-Messung eindeutig zu. Das liegt daran, dass sie sehr einfach durchführbar, sofort ablesbar und selbst bei Kindern anwendbar ist. Die Methode ist mittlerweile international standardisiert und validiert. Und es existieren Normwerte; das ist ein weiterer großer Vorteil. Damit ist ein Vergleichskollektiv nicht notwendig. Erhöhungen der NO Werte deuten insbe-sondere auf allergische Reaktionen hin.

Die Bewertung der im EBC zu messenden Marker für die Diagnose oder Verlaufsbe-urteilung spezieller Krankheitsbilder bzw. Expositionsbedingungen sind Gegenstand aktueller Forschung. Hier muss ich ehrli-cherweise anführen, dass für das EBC noch einige grundlegende methodische Fragen in der Diskussion sind.

Wie sieht es im Bereich der Früherkennung chronischer Erkrankungen aus?Für die Früherkennung von Erkrankungen, wie Heuschnupfen, Asthma und chroni-sche Bronchitis bedeuten diese Methoden einen großen Fortschritt. Symptome, mit denen ein Patient seinen Arzt aufsucht, sind vergleichbar mit der Spitze eines Eisberges. Klassische Beschwerden der Atemwege sind Husten, Auswurf oder Atemnot. Es gibt aber sehr viel mehr Parameter, die auf eine Erkrankung hin-deuten - und das bereits lange bevor der Patient Beschwerden bemerkt. Mit dem nicht-invasiven Biomonitoring kann man diese im Bereich der Atemwege gut und gefahrlos aufdecken.

Das nicht-invasive Biomonitoring war zu Beginn ein reines Forschungsprojekt am BGFA. Mittlerweile bietet es das Institut als Dienstleistung an.Natürlich forschen wir hier auch weiterhin. Aber wir haben die genannten Methoden etabliert und sie werden bereits in der Rou-tinediagnostik eingesetzt. Die Analysen im Sputum, im Atemkondensat sowie die Mes-sung von Stickstoffmonoxid kommen aber auch in verschiedenen, aktuellen Studien des BGFA zum Einsatz. Beispiele sind die Projekte Weldox (▸ BGFA-Info 3/2007) und Bitumen (▸ BGFA-Info 1/2005 oder ▸ BGFA-Info 02/2006 Interview). Auch im Rahmen von Untersuchungen bei der Mitwirkung in Berufskrankheiten-Feststellungsverfahren ist – neben der Dokumentation der Lungen-funktion – insbesondere die NO-Messung oft hilfreich.

Was macht den Einsatz der Methoden so attraktiv?An erster Stelle steht aus Sicht des zu Untersuchenden die einfache Art der

Probengewinnung. Aber auch der Zu-sammenhang zwischen Messparametern, Symptomen und der beruflichen Belastung ist leicht ablesbar. Bei der Untersuchung gilt es ja die Angaben des Versicherten zu objektivieren. Außerdem ist das System vielseitig einsetzbar. Das Beispiel EBC macht das deutlich: Darin lassen sich nicht nur Biomarker nachweisen, die in der Lunge produziert oder freigesetzt wer-den, sondern auch Stoffe, die sich in der Lunge abgesetzt haben, wie zum Beispiel Metalle aus der Luft am Arbeitsplatz, dem Zigarettenrauch oder der Umwelt.

Lassen sich mit dem nicht-invasiven Biomonitoring auch Werte generieren, die dem Schutz der Beschäftigten am Arbeitsplatz dienen?Ein klares Ja! Mittlerweile werden mehr und mehr Untersuchungen am Menschen (statt an Tieren) herangezogen, um bei-spielsweise neue Arbeitplatzgrenzwerte für Gefahrstoffe aufzustellen. Und das ist nur mit Markern und Messwerten mög-lich, für deren Bestimmung nicht in die Gesundheit der Versicherten eingriffen werden muss. Das nicht-invasive Biomo-nitoring bietet dafür die besten Vorausset-zungen. Gerade in der Prävention besticht das nicht-invasive Biomonitoring dadurch, dass Veränderungen auf der Ebene von Biomarkern erfasst werden, bevor es zu manifesten klinischen Beschwerden kommt, die ja häufig bereits Ausdruck einer Organschädigung sind.

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Anlass für das Forschungsprojekt waren die immer noch hohen Zahlen von Berufserkrankungen bei Bäckern. Die Berufsgenos-senschaften gaben im Jahr 2003 für Leistungsfälle im direkten Zusammenhang mit der Berufskrankheit 4301 im Backgewerbe 37,5 Millionen Euro aus (Dr. Butz, DGUV). Diese Kosten und darüber hinaus der Arbeitsausfall von beruflich Erkrankten müssen Jahr für Jahr von den Unfallversicherungsträgern und dem Backgewerbe aufgefangen werden.

Prävention durch Staubvermeidung

Zu den effektivsten Maßnahmen bei der Prävention des Bä-ckerasthmas zählt neben einer Reduktion des entstehenden Gesamtstaubes auch die Vermeidung einer Inhalation des Allergens alpha-Amylase. Nicht nur Forschungsergebnisse des BGFA zeigten, dass auch andere Enzyme, die Xylanasen – die zur Verbesserung der Backeigenschaften zugesetzt werden – potente Inhalationsallergene sind [1-4]. In England ließ sich in den Jahren von 1998-2003 durch eine Präventionsstrategie, die insbesondere auf die Verringerung einer Exposition gegen Brot-backmittel setzte, eine Verringerung der Neu-Sensibilisierungen mit Beschwerden um 80 Prozent gegenüber dem Zeitraum von 1993-1998 erzielen [5].

Gefördertes Forschungsprojekt

Angeregt durch die Forschungsergebnisse zur Allergenität von Xylanasen initiierte der Verband der Backmittel- und Backgrund-stoffhersteller ein Forschungsvorhaben, das die Untersuchung und Entwicklung von Verfahren zur Vermeidung der Inhalation von Enzymstaub, insbesondere von Xylanasestaub, beinhaltete. Die Fördermittel für das Projekt stammten aus dem Bundes-ministerium für Wirtschaft und Technologie (BMWi) – Arbeits-gemeinschaft industrieller Forschungsvereinigungen (AiF) und wurden über den Forschungskreis der Ernährungsindustrie e.V. (FEI) vergeben. Die AiF bietet ein Netzwerk für die Realisierung innovativer Forschungsideen aus Wirtschaft und Wissenschaft. Projektpartner war das Institut für Lebensmittel- und Umweltfor-schung e.V. Nuthetal (ILU). Dort wurden in enger Kooperation mit der Backmittelindustrie neue Verfahren zur Produktentstaubung entwickelt und in Verstaubungsexperimenten überprüft. Außer-dem wurden deren Auswirkung auf die Backfähigkeit der Produkte getestet. Die Aufgabe des BGFA im Projekt war es, das allergene Potenzial verschiedener mikrobieller Xylanasen zu überprüfen, sowie immunologische Messverfahren für diese Xylanasen zum sensitiven Nachweis in den Stäuben herkömmlicher beziehungs-weise optimierter Backgrundstoffe zu entwickeln.

Trotz rückläufiger Erkrankungszahlen durch Präventionserfolge der Berufsgenossenschaft Nahrungsmittel und Gaststätten (BGN) in den vergangenen zehn Jahren gehört das Backgewerbe bei beruflich bedingten obstruktiven allergischen Atemwegserkran-kungen (BK 4301) zu den am häufigsten betroffenen Branchen. Auslöser sind neben den Mehlstäuben auch Enzymstäube. Auch aus diesem Grund startete das BGFA 2006 das Forschungsprojekt „Enzymhaltige Stäube“. Die Untersuchung zur Bestimmung und Reduzierung des allergenen Potenzials in enzymhaltigen Stäuben von pulverförmigen Schüttgütern für das Backgewerbe dauerte rund zwei Jahre und wurde im „Programm zur Förderung der Industriellen Gemeinschaftsforschung (IGF)“ des Bundesministe-riums für Wirtschaft und Technologie über den Forschungskreis der Ernährungsindustrie e.V. gefördert*. Werden die Ergebnisse von Herstellerseite umgesetzt, profitieren Unternehmen aus dem Backgewerbe von niedrigeren Allergenexpositionen.

Ingrid Sander, Eva Zahradnik, Annette Lehrack, Heinz Kaiser, Bärbel Kniel, Monika Raulf-Heimsoth

* Das Forschungsvorhaben AiF 14785 BG wurde im „Programm zur Förderung der Industriellen Gemeinschaftsforschung (IGF)“ vom Bundesministerium für Wirtschaft und Technologie (via AiF) über den Forschungskreis der Ernährungsindustrie e.V. (FEI) gefördert. (Bewilligungszeitraum: 01.06.2006-30.09.2008).

Erkrankungsrisiko gezielt senken

Forschungsprojekt zur Prävention von Bäckerasthma abgeschlossen

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FORSCHUNG

Allergische Sensibilisierungen bei Bäckern

In einem selektierten Kollektiv von 51 Bäckern mit beruflichen Beschwerden, deren Seren in den Jahren von 2003-2006 im BGFA eingingen, wurde die Häufigkeit von Sensibilisierungen gegen typische Bäckerallergene untersucht. Dafür wurden spezifische IgE-Antikörper, die im Falle einer Sensibilisierung gegen Aller-gene gebildet worden sind, im ImmunoCAP-System gemessen. Von den Industriepartnern des geförderten Projektes wurden außerdem Backmittel-Xylanasen aus verschiedenen Produkti-onsstämmen zur Verfügung gestellt, deren Allergenität nach Bindung an Streptavidin-ImmunoCAPs [6] untersucht werden konnte. Neben der Häufigkeit der Sensibilisierungen ist auch die Konzentration der spezifischen IgE-Antikörper anhand der Höhe der CAP-Klasse erkennbar (Abbildung 1). Die CAP-Klasse 6 entspricht dabei der höchsten IgE-Konzentration.

Fast alle selektierten Bäcker waren gegen Weizen- und Rog-genmehle sensibilisiert. Die höchste Frequenz bei den Enzymen erreichte die α-Amylase aus Aspergillus oryzae (31%) gefolgt

von den Xylanasen, deren Produktionsstamm der Schimmelpilz Aspergillus niger war. Sensibilisierungen gegen Enzyme ohne eine gleichzeitige Sensibilisierung gegen Mehle traten nur in zwei Fällen auf. Auffällig war aber, dass es für die Enzyme A. niger Xylanase 1 und die α-Amylase einige Seren mit besonders hoher IgE-Konzentration gab. Oft waren Patienten nicht nur gegen ein Enzym sensibilisiert, sondern gegen mehrere. Die Korrelations-analyse der IgE-CAP-Klassen in dem Patientenkollektiv (Tabelle) zeigte hohe Übereinstimmungen zwischen den verschiedenen A. niger Xylanasen (Korrelationskoeffizient zwischen A. niger Xylanase 1 und Xylanase 3 von r²=0,981), und auch zwischen den Xylanasen aus A. niger und der T. reesei Xylanase (Korrelations-koeffizient zwischen A.niger Xylanase 2 und T. reesei Xylanase r²=0.761). Für die Weizen- und Roggenmehle ist bekannt, dass die hohe Korrelation der IgE-Werte durch homologe Strukturen bedingt ist, mit denen die IgE-Antikörper kreuzreagieren. Die Vermutung liegt nahe, dass es auch bei den verschiedenen Xylanasen übereinstimmende kreuzreaktive Strukturen gibt.

Neuentwicklung von immunologischen Messverfahren

Obwohl ein Enzym anhand der spezifischen von ihm katalysierten biochemischen Reaktion nachgewiesen werden kann, und dies in älteren Studien auch zur Quantifizierung in einatembaren Stäuben genutzt worden ist, wurden aus folgenden Gründen für die Quantifizierung von Backmittel-Xylanasen immunologische Testverfahren auf Basis polyklonaler Antikörper vorgezogen:

• Immunologische Verfahren können in der Regel zwischen Enzymen gleicher Funktion aus verschiedenen Spezies unterscheiden, enzymatische Testverfahren nicht. Eine Unterscheidung zwischen mehleigenen und mikrobiellen Xylanasen gelingt daher besser mit immunologischen Ver-fahren.

• Immunologische Verfahren erfassen im Gegensatz zum enzymatischen Test auch inaktivierte Enzyme, soweit die Antikörperbindungsstellen (Epitope) unverändert sind. Während die enzymatische Aktivität bei Denaturierung oder Proteolyse fast immer verloren geht, bleibt die immunologi-sche Aktivität dabei häufig erhalten.

• Testverfahren auf Basis polyklonaler Antikörper simulieren die Erkennung des menschlichen Immunsystems. Anders

Weizen- mehl

Roggen- mehl

A. oryzae α-Amylase

A. niger Xyl 1

A. niger Xyl 2

A. niger Xyl 3

T. reesei Xyl

B. subtilis Xyl 1

Weizenmehl 1

Roggenmehl 0,670 1

α-Amylase 0,110 0,058 1

A.nig Xyl 1 0,031 0,002 0,276 1

A.nig Xyl 2 0,057 0,027 0,568 0,558 1

A.nig Xyl 3 0,018 0,000 0,274 0,981 0,590 1

T.ree Xyl 0,057 0,017 0,435 0,685 0,761 0,691 1

B.sub Xyl 0,114 0,047 0,115 0,288 0,185 0,230 0,407 1

Tabelle: Korrelationsanalyse der IgE-CAP-Klassen von 51 Bäckerseren (siehe Abb. 1). Ein Korrealationskoeffizient r² von 1 entspricht einer per-fekten Korrelation, ein Koeffizient von 0 zeigt keinerlei Korrelation. Korrelationskoeffizienten >0,6 wurden hervorgehoben.

Abb. 1: Sensibilisierungsfrequenz und –stärke anhand spezifischer IgE-Antikörper in Seren von 51 Bäckerpatienten. Neben Weizen- und Roggenmehl sowie der α-Amylase aus Aspergillus oryzae wurden drei verschiedene Xylanasen aus dem Produktionsstamm Aspergillus niger (A.nig Xyl 1 - 3), eine Xylanase aus Trichoderma reesei (T.ree Xyl) und eine aus Bacillus subtilis (B.sub Xyl 1) getestet.

22 BGFA-Info 01/09

formuliert bedeutet das, wenn ein Enzym so stark verändert ist, dass es im immunologischen Test nicht mehr erkannt wird, liegt der Schluss nahe, dass es auch vom menschli-chen Immunsystem nicht mehr erkannt werden kann.

• Immunologische Tests sind empfindlicher als enzymatische Testverfahren.

Diese Vorteile immunlogischer Testverfahren sind so erheblich, dass der Aufwand, spezifische Antikörper gegen die nachzuwei-senden Enzyme herzustellen, in Kauf genommen wurde. Für zwei Aspergillus niger Xylanasen (A.nig Xyl 1 und A.nig Xyl 2), die getestete T. reesei Xylanase und die Bacillus subtilis Xylanase wurden zweiseitige immunologische Messverfahren (sogenannte Sandwich–ELISA) auf Basis von Kaninchenantikörpern entwickelt. Die Messverfahren waren sehr sensitiv und spezifisch und wurden anhand von 30 Backmitteltestmischungen erfolgreich validiert, denen Enzyme in verschiedenen dem BGFA unbekannten Kon-zentrationen zugesetzt worden waren.

Entstaubungsmaßnahmen mit preisgekrönter Benetzungsap-paratur

Vielfach werden marktübliche Backmittel- und Backmischungen durch verschiedene Maßnahmen entstaubt. Den Projektpartnern stand an der IGV – Institut für Getreideverarbeitung GmbH Nu-

thetal eine neue Benetzungstechnologie zur Verfügung, die erst kürzlich mit dem Präventionspreis 2008 der BGN ausgezeichnet

worden ist. Diese unter dem Namen „MoisTec“ vermarktete Technologie (Abb. 2) ermöglicht die gleichmäßige Benetzung der Mehl- und Backmittelpartikel mit Flüssigkeit, wodurch die Partikel miteinander verkleben. Die so „aggregierten“ Mehle und Backmischungen zeigen eine geringere Staubentwicklung und können dazu beitragen, die Einatmung von Staub und damit das Risiko für Allergien und Bäckerasthma zu verringern.

Das “MoisTec” Verfahren wurde im Rahmen dieses Projektes ein-gesetzt, um Backmischungen und Backmittel mit Enzymen durch Benetzung mit Wasser oder Öl zu entstauben. Dabei wurden den Backgrundstoffen unterschiedliche Flüssigkeitsanteile zugesetzt und nachträglich überprüft, ob die Verarbeitungseigenschaften und die Backfähigkeit sowie die Qualität der fertigen Backwa-ren sich von unbehandelten Proben unterschieden. Insgesamt konnten keine Einbußen der entstaubten Produkte in diesen Eigenschaften festgestellt werden.

Erfolg der neuen Entstaubungsmaßnahmen

Nicht-entstaubte Backmischungen und eine Modellbackmischung, welche die nachweisbaren Enzyme A.oryzae α-Amylase, A. niger Xylanase 1, T. reesei Xylanase und B. subtilis Xylanase enthielt, wurden im MoisTec Verfahren mit Wasser oder steigenden Zu-gaben von Pflanzenöl entstaubt. Dabei war die maximale Zugabe von Öl oder Wasser von der Zusammensetzung der Produkte abhängig, damit technische Eigenschaften wie zum Beispiel die Rieselfähigkeit nicht verschlechtert wurden.

Um den Erfolg dieser Entstaubungsvarianten zu testen, wurde folgendermaßen vorgegangen:

• Verstäubung der Proben im Staubkanal bei den Projektpart-nern

• Sammlung der Staubfraktionen auf Filtern (E-Staub und A-Staub entsprechend der einatembaren bzw. alveolengän-gigen Fraktion nach DIN EN 481)

• Wiegen der Stäube und Bestimmung der E-Staub und A-Staubkoeffizienten (mg Staub/kg verstäubtes Produkt)

• Extraktion der Filter [7] sowie Messung der Enzyme mit den immunologischen Assays am BGFA mit Bestimmung der Enzym-Staubkoeffizienten (µg Enzym im Staub/verstäubtes Produkt mit 1g Enzym).

A: E-Staubfraktion

B: A-Staubfraktion

Abb. 2: „MoisTec“ Benetzungsapparatur, die 2008 mit dem Präventi-onspreis der BGN ausgezeichnet wurde

23BGFA-Info 01/09

FORSCHUNG

Die Ergebnisse der Verstaubungsexperimente sind exemplarisch für die Modellbackmischung mit den vier zugesetzten messbaren Enzymen gezeigt (Abbildung 3).

Die Ergebnisse lassen sich folgendermaßen zusammenfassen: • Die Modellbackmischung zeigte bei Benetzung mit Pflan-

zenöl (3% und 5%) eine deutliche verringerte Menge an A-Staub. Der E-Staub änderte sich nur geringfügig. Auch die Experimente mit zwei Backmischungen zeigten die besten Effekte bei Benetzung mit höheren Ölzugaben (maxi-male Staubreduktion des A-Staubs um 95%), während beim E-Staub eine maximale Reduktion um 51% erzielt wurde.

• Die Benetzung mit 3% und 5% Pflanzenöl zeigte auch für die Enzyme im E-Staub in der Regel die besten Ergebnisse. Die α-Amylase-Menge konnte um 50% gesenkt werden, gefolgt von der B.subtilis Xylanase (um 42%) und der A.niger Xylanase 1 bzw. der T.reesei Xylanase (um ca. 30%). Nur bei der B.subtilis Xylanase war die Wasserbenetzung sehr effektiv.

• In der A-Staubfraktion wurde trotz der erzielten Staubde-zimierung oft keine Reduktion der Enzymmenge erreicht. Mit einigen Entstaubungsvarianten (14% Wasser und 1% Öl) kam es sogar zu einer Zunahme der Enzym-A-Staubko-effizienten, z.B. bei α-Amylase und A.niger Xylanase 1. Das Staubungsverhalten der T.reesei Xylanase konnte mit keiner Variante verbessert werden.

• Die Enzymstaubkoeffizienten ermöglichen einen Vergleich des Staubungsverhaltens der verschiedenen Enzyme. Während die eingesetzte A.niger Xylanase 1 Enzym-E-Staubkoeffizienten von 3700-5600 µg/g aufwies, lagen diese bei der T.reesei Xylanase zwischen 250-450 µg/g, bei der B.subtilis Xylanase zwischen 80 und 380 µg/g und bei der eingesetzten α-Amylase zwischen 65-160 µg/g. Die Enzym-A-Staubkoeffizienten der A.niger Xylanase 1 lagen zwischen 25-37 µg/g, bei der T.reesei Xylanase zwischen 5-14 µg/g, und bei der α-Amylase zwischen 1-9 µg/g. Die B.subtilis Xylanase war im A-Staub nicht messbar. Es gibt also starke Unterschiede in der Staubigkeit dieser Enzympräparate; die A.niger Xylanase 1 staubte wesentlich stärker als die ande-ren Enzyme.

Fazit: Die Ergebnisse zeigen, dass die Entstaubung mit einem höheren Zusatz an Öl den alveolengängigen Staub deutlich re-duziert, während sich der Entstaubungserfolg bei den Enzymen dagegen vorrangig auf die einatembare Staubfraktion bezieht. Insgesamt kann aber Enzymstaub besonders effektiv vermieden

werden, wenn von vornherein keine stark staubenden Enzyme in den Backmitteln und Backmischungen eingesetzt werden.

Bedeutung für die Praxis

Mit den entwickelten Verfahren wird Backmittel- und Enzymher-stellern die Möglichkeit gegeben, die Staubigkeit pulverförmiger Produkte und den Erfolg von Entstaubungsmaßnahmen zu ob-jektivieren. Damit kann die Staubigkeit von allergenen Enzymen bestimmt werden und Enzym- und Backmittelhersteller haben bereits vor erstmaliger Anwendung dieser Rohstoffe ein Instru-mentarium zur Optimierung beziehungsweise Selektion ihrer Produkte zur Verfügung. Werden die Forschungsergebnisse auf der Herstellerseite konsequent umgesetzt, profitieren vor allem Unternehmen des Backgewerbes. Geringere Allergenexpositionen führen zu einem verringerten Risiko, eine allergisch obstruktive Atemwegserkrankung (Berufskrankheit 4301) zu entwickeln, und können so helfen, die mit dieser Berufskrankheit verbundenen Kosten für die Unfallversicherungsträger und somit für die Unternehmen zu senken. Insbesondere Kleinunternehmen, für die Investitionen in andere staubreduzierende Maßnahmen aus wirtschaftlichen Gründen oft nicht möglich sind, würden von der Umsetzung der Forschungsergebnisse profitieren und in ihrer Wettbewerbsfähigkeit gestärkt.

Die Autoren:PD Monika Raulf-Heimsoth, Dr. Ingrid Sander,

Eva ZahradnikBGFA

Dr. Heinz Kaiser, Annette LehrackInstitut für Lebensmittel- und Umweltforschung e.V. Nuthetal

Prof. Bärbel KnielBiotask AG, Esslingen

Abb. 3: Entstaubung einer Modellbackmischung mit vier zuge-setzten Enzymen. Oben (A) ist der Einfluss verschiedener Benet-zungsvarianten auf den einatembaren Staub (E-Staub) und die Enzyme im E-Staub dargestellt, unten (B) sind diese Effekte für den alveolengängigen Staub (A-Staub) gezeigt. Die B.subtilis Xylanase lag in den A-Stäuben unter der Nachweisgrenze.

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ratu

rLiteratur

1. Merget R, Sander I, Raulf-Heimsoth M, Baur X. Baker‘s asthma due to xylanase and cellulase without sensitization to alpha-amylase and only weak sensitization to flours. A case study. Int Arch Allergy Immunol 2001; 124:502-4

2. van Kampen V, Merget R, Brüning T. Berufliche Allergi-en gegen Xylanasen. Pneumologie 2004; 58:103-6

3. Zahradnik E, Sander I, Fleischer C, Brüning T, Raulf-Heimsoth M. Enzymsensibilisierungen bei Patienten mit Verdacht auf Bä-ckerasthma. Atemwegs- und Lungenkrankheiten 2003; 29:361-2

4. Elms J, Fishwick D, Walker J, Rawbone R, Jeffrey P, Griffin P, Gib-son M, Curran AD. Prevalence of sensitisation to cellulase and xylanase in bakery workers. Occup Environ Med 2003; 60:802-4

5. Smith TA. Preventing baker‘s asthma: an alternati-ve strategy. Occup Med (Lond) 2004; 54:21-27

6. Sander I, Kespohl S, Merget R, Goldscheid N, Degens PO, Brüning T, Raulf-Heimsoth M. A new method to bind al-lergens for the measurement of specific IgE antibo-dies. Int Arch Allergy Immunol 2005; 136:39-44

7. Sander I, Zahradnik E, Bogdanovic J, Raulf-Heimsoth M, Wou-ters IM, Renström A, Harris-Roberts J, Robinson E, Gold-scheid N, Brüning T, Doekes G. Optimized methods for fungal alpha-amylase airborne exposure assessment in ba-keries and mills. Clin Exp Allergy 2007; 37:1229-38

24 BGFA-Info 01/09

Die Anzahl der beruflich bedingten Tumoren infolge einer Exposition gegenüber Asbest steigt in Deutschland weiterhin an. Dies spiegelt sich deutlich in der Zahl der neu anerkannten Berufskrankheiten wider: In 2007 lag diese für Mesotheliome (BK 4105) bei 948 und für Asbest-assoziierten Lungen- oder Kehlkopfkrebs (BK 4104) bei 828. Im Jahre 2000 waren es noch 652 (BK 4105) beziehungsweise 704 (BK 4104) Fälle.

Asbest-assoziierte Tumoren werden meist erst zu einem Zeitpunkt entdeckt, wenn bereits manifeste klinische Symptome und fort-geschrittene Tumorstadien vorliegen. Eine erfolgreiche Behand-lung ist dann meist nur noch schwer möglich. Wie bei anderen Krebsarten, so ist auch bei Mesotheliomen und Lungentumoren zu erwarten, dass eine Diagnose in früheren Entwicklungsstadien des Tumors die Behandlungsmöglichkeiten deutlich verbessern kann. Für eine verbesserte Sekundärprävention ist der Einsatz von Methoden erforderlich, die eine zuverlässige Früherken-nung ermöglichen und gleichzeitig den Patienten nicht oder nur minimal belasten. Damit könnten die laufenden Nachun-tersuchungsprogramme der Unfallversicherungsträger effektiv erweitert werden. Bildgebende radiologische Verfahren, als eine Form der nicht-invasiven Untersuchungsmöglichkeiten, zeigen in verschiedenen Ansätzen zwar vielversprechende Ergebnisse, sind

aber auch kostspielig, nicht immer leicht zugänglich und zudem für die Versicherten – gerade bei wiederholter Anwendung – mit einer nicht unerheblichen Strahlenbelastung verbunden.

Alternative und Ergänzung zu herkömmlichen Verfahren

Molekulare Marker bieten sich als eine Alternative und Ergänzung zu herkömmlichen Verfahren für die Diagnose und Früherken-nung von Krebs an. Bei den molekularen Markern handelt es sich um körpereigene Substanzen wie beispielsweise Eiweiße (Proteine) oder Erbsubstanzen (DNA, RNA), die vermehrt oder in veränderter Form von Tumoren produziert werden und dann in das Blut oder andere Systeme austreten. Sie können leicht aus Blutproben oder – je nach Ursprungsort des Tumors – aus Urin, Sputum und anderen Körperflüssigkeiten gewonnen werden. Mit modernen molekularbiologischen Verfahren wird im Labor anschließend ihre Menge genau bestimmt. In den letzten Jahren wurden Studien über zahlreiche molekulare Marker publiziert, die vielversprechende Ergebnisse zeigten.

In diesen Untersuchungen wurden aber meist nur kleinere und sehr selektierte Kollektive von Personen einbezogen. Für den Einsatz in der Praxis ist daher eine Validierung von Markern

Georg Johnen, Thomas Brüning

Primäres Ziel der Prävention beruflich bedingter Tumoren muss generell die Vermeidung der Entstehung der Tumoren sein. So einfach das klingt, aus verschiedensten Gründen – meist aus Unkenntnis über das krebserzeugende Potenzial der jeweiligen Stoffe – war dies in der Vergangenheit oft nicht oder nur unzureichend möglich. Umso mehr Bedeutung kommt gerade in solchen Fällen der Früherkennung beruflicher bedingter Tumoren zu. Nicht-invasive Biomarker, die beispielsweise im Blut und anderen leicht zugänglichen Körperflüssigkeiten bestimmt werden können, haben das Potenzial, die Früherkennung, Diagnose und Behandlung von Krebserkrankungen deutlich zu verbessern. Derartige molekulare Marker fehlen vor allem für die Früherkennung von Mesotheliomen und anderen Asbest-assoziierten Krebserkrankungen. Ziel der Präventionsstudie MoMar ist die Validierung von neuen molekularen Markern unter Feldbedingungen in einem Kollektiv von 2000 Probanden mit einer anerkannten BK 4103 („Asbeststaublungenerkrankung“ oder „durch Asbeststaub verursachte Erkrankung der Pleura“). Ende November 2008 startete die Feldphase dieser multizentrischen Studie.

MoMar – Molekulare Marker zur Krebsfrüherkennung MoMar – Molekulare Marker zur Krebsfrüherkennung

Feldphase des BGFA-Projekts erfolgreich gestartet

25BGFA-Info 01/09

FORSCHUNG

unter realen Bedingungen und mit hinreichend großer Probandenzahl unbedingt notwendig. So mancher Marker, der in der Vergangenheit in kleineren, teils an hochselektierten Kollektiven durchgeführten Studien als vielversprechender po-tenzieller Früherkennungsmarker beeindruckte, erwies sich später in der breiten Anwendung als nicht einsetzbar, was zu unnötigen Kosten und – bei falsch-positiven Resultaten – vor allem zu einer zusätzlichen psychischen Belastung der Versicherten führen kann.

Zur Validierung molekularer Marker eignet sich am besten ein prospektives, das heißt in die Zukunft gerichtetes Design, bei dem eine größere Gruppe von exponierten Probanden über mehrere Jahre regelmäßig untersucht wird. Idealerweise bieten sich hier die von den Unfallversicherungsträgern angebotenen Nachuntersuchungen und nachgehenden Untersuchungen an, die lediglich um eine Blutabnahme und gegebenenfalls um einen kurzen Zusatzfragebogen erweitert werden müssen.

Genau diesen Ansatz verfolgt das Projekt „Molekulare Marker“ – kurz MoMar – am BGFA. Das Studienkollektiv von mindestens 2 000 Probanden rekrutiert sich aus Versicherten mit einer aner-kannten BK 4103 (Asbeststaublungenerkrankung (Asbestose) oder durch Asbeststaub verursachte Erkrankung der Pleura). BK 4103-Fälle wurden deshalb ausgewählt, da hier eine Exposition als gesichert angesehen werden kann, die Probanden ein erhöhtes Risiko aufweisen sowie bereits durch regelmäßige Untersu-chungen betreut werden. In Zusammenarbeit mit derzeit fünf Unfallversicherungsträgern wird den Versicherten im Rahmen ihrer regulären Nachuntersuchungen eine erweiterte Vorsorge angeboten, wobei das Untersuchungsintervall, das in der Regel meist zwei oder mehr Jahre beträgt, auf ein Jahr verkürzt wird. Die

Gesamtlaufzeit der erweiterten Untersuchungen im Rahmen des Projektes soll fünf Jahre betragen. Die Untersuchungen werden auf 10 bis 15 Zentren beziehungsweise Arztpraxen konzentriert, in denen bereits gehäuft Nachuntersuchungen stattfinden, das heißt die Versicherten müssen ihren gewohnten Arzt für die Studienteilnahme nicht wechseln.

Multimarker-Ansatz mit mehreren Markern

Da sich bisher in kaum einer Studie ein einzel-ner Biomarker als ausreichend spezifisch und

sensitiv für die Erkennung von Krebs bestätigt hat, wird bei MoMar ein Multimarker-Ansatz verfolgt. Es

werden mindestens zwölf verschiedene molekulare Marker bestimmt und in einem sogenannten Marker-Panel zusammenge-fasst. Die Marker sind zudem nicht auf eine einzelne Stoffgruppe beschränkt. Es werden in den Blutplasma-Proben sowohl Prote-ine als auch verschiedene DNA- und RNA-Moleküle bestimmt. Dabei werden durch die Bestimmung der DNA-Methylierung auch sogenannte epigenetische Veränderungen erfasst, die vor

allem in frühen Entwicklungsstadien der Krebsentstehung eine Rolle spielen (siehe BGFA-Info 2/2007). Die zu untersuchenden Marker wurden nach umfassenden Vorarbeiten am BGFA anhand verschiedener Kriterien ausgewählt und deren Nachweisverfahren im Labor etabliert. Ein wichtiges Auswahlkriterium der Marker war beispielsweise eine möglichst hohe Stabilität im Blutplas-ma, damit auch eine Verwendbarkeit unter Feldbedingungen möglich ist.

Nach Erstellung des Studienprotokolls, der Handlungsanwei-sungen und anderer Instrumente für die Studiendurchführung sowie der Genehmigung durch die Ethik-Kommission war Ende 2008 der Weg offen für den Start der Feldphase von MoMar. Hierzu wurden zunächst nähergelegene Untersuchungszentren in Bochum, Castrop-Rauxel und Gelsenkirchen ausgewählt, deren Personal trainiert und die Logistik des Probentransports von den Praxen zum BGFA etabliert. Im Dezember konnten bereits die ersten Versicherten untersucht und in die Studie eingeschlossen werden. Zu Beginn des Jahres 2009 konnten weitere Untersuchungszentren in Aachen und Bremen mit in das Projekt einbezogen werden.

Die Autoren:Prof. Dr.Thomas Brüning, Dr. Georg Johnen

BGFA

Wis

sen

Kooperierende Unfallversicherungsträger

Das BGFA arbeitet derzeit in diesem Projekt eng mit fol-genden Unfallversicherungsträgern zusammen:

• Berufsgenossenschaft der Bauwirtschaft (BG BAU)

• Berufsgenossenschaft der chemischen Industrie (BG Chemie)

• Berufsgenossenschaft Elektro Textil Feinmechanik (BG ETF)

• Berufsgenossenschaft Metall Nord Süd (BG Metall Nord Süd)

• Maschinenbau- und Metall-Berufsgenossenschaft (MMBG)

Wis

sen

Beteiligte Untersuchungszentren und Arztpraxen

Das BGFA arbeitet derzeit in diesem Projekt eng mit folgen-den Untersuchungszentren und Arztpraxen zusammen:

• Dr. Ebbinghaus/Dr. Prager, Castrop-Rauxel

• Dr. Lindemann/Dr. Ern, Gelsenkirchen

• Kompetenz-Zentrum Medizin des BGFA, Bochum

• Prof. Kraus, Aachen

• Dr. Selke-Seehafer, Bremen

• Dr. Demedts, Bremen

Im Laufe des Projekts soll die Kooperation auf bis zu 20 Arztpraxen in Deutschland ausgeweitet werden.

Stand: Februar 2009

26 BGFA-Info 01/09

Exposition gegenüber Arsen bei deutschen Uranbergarbeitern

Taeger D, Johnen G, Wiethege T, Tapio S, Möhner M, Wesch H, Tannapfel A, Müller KM, Brüning T, Pesch B: Major histopa-thological patterns of lung cancer related to arsenic exposure in German uranium miners. Int Arch Occup Environ Health 2008, Epub ahead of Print, DOI: 10.1007/s00420-008-0386-1

Bis heute sind die Mechanismen, die zu einer Krebserkrankung der Lunge infolge der Exposition gegenüber Arsen führen, nicht aufgeklärt. Die hier vorliegende Studie von Taeger et al. be-schäftigt sich mit der Frage, inwieweit Luft getragenes Arsen die Verteilung der histologischen Zelltypen von Lungentumoren bei Bergleuten bestimmt. Da die Exposition gegenüber Arsen zu einer verstärkten Bildung von Plattenepithelkarzinomen der Haut führt, wurde als Ausgangshypothese für diese Untersuchung postuliert, dass eine Arsenexposition ebenfalls verstärkt zu einem Plattenepithelkarzinom der Lunge führt.

Grundlage für die Untersuchung war das Wismut Archiv, in dem die medizinischen Daten von über 450 000 Bergarbeitern und Gewebeproben von 20 793 Bergarbeitern der früheren SAG/SDAG WISMUT erfasst sind. Große Anstrengungen wurden unter-nommen, um die Exposition gegenüber ionisierenden Strahlen, Quarzstaub und Arsen an den Arbeitsplätzen der ehemaligen SAG/SDAG Wismut zu quantifizieren.

Durch die SAG/SDAG Wismut wurden in Ostdeutschland zwi-schen 1946 und 1990 mehr als 230 000 Tonnen Uran abgebaut. Die Minenarbeiter waren nicht nur gegenüber ionisierenden Strahlen und Quarz exponiert sondern in bestimmten Regionen auch gegenüber Arsen, das teilweise zu mehr als 8 Prozent im Erz vorkam. Die International Agency for Research on Cancer (IARC) hat Arsen als Karzinogen der Gruppe I für die Entstehung von Haut- und Lungentumoren eingestuft.

Untersucht wurden in der vorliegenden Studie 1786 Bergarbeiter mit Exposition gegenüber Arsen, Quarzstaub und Radon, die infolge eines Lungentumors zwischen 1957 und 1990 gestorben sind. Die statistische Auswertung (multinomiale logistische Regression) ergab einen arsenbedingten Anstieg von Plattene-pithelkarzinomen der Lunge bei Bergarbeitern ohne Silikose. Der Anstieg wurde auch bei unterschiedlichen Expositionshöhen der Koexpositionen Radon und Quarz beobachtet. Bei Bergarbeitern mit Silikose stieg der Anteil von Adenokarzinomen mit zuneh-mender Arsenexposition. Da sowohl die Plattenepithelkarzinome als auch die Adenokarzinome zu den nicht-kleinzelligen Lungen-tumoren gehören, scheint eine Exposition gegenüber Arsen die Entwicklung dieser Lungentumoren zu begünstigen.

Vergleich von Abgasemissionen und deren Mutagenität bei der Verbrennung von Biodiesel, pflanzlichem Öl, Flüssiggas- und Dieselkraftstoffen

Krahl J, Knothe G, Munack A, Ruschel Y, Schröder O, Hallier E, Westphal G, Bünger J: Comparison of exhaust emissions and their mutagenicity from the combustion of biodiesel, vegetable oil, gas-to-liquid and petrodiesel fuels. Fuel 2008; Epub ahead of Print, DOI:10.1016/j.fuel.2008.11.015

Weltweit steigt das Interesse am Einsatz von Biokraftstoffen, dabei wird der Einsatz dieser erneuerbaren Energiequellen im Hinblick auf Kosten und Nutzen für die Umwelt untersucht. Wenig Beachtung wurde bisher den möglichen Gesundheitsgefahren für den Menschen geschenkt.

Seit einigen Jahren ist aus Kostengründen ein steigender Ein-satz von Rapsöl als Dieselkraftstoff bei deutschen Transportun-ternehmen und in der Landwirtschaft zu beobachten. In der hier vorliegenden Arbeit von Krahl et al. wurde der Einfluss von Rapsöl, Biodiesel, Treibstoff aus Erdgas (GTL) und her-kömmlichem Dieselkraftstoff auf die Dieselmotoremissionen verglichen. Getestet wurden die verschiedenen Kraftstoffe an einem modernen LKW-Dieselmotor. Neben den gesetzlich limi-tierten Abgaskomponenten wurde die Mutagenität mit Hilfe des AMES-Tests an den Teststämmen TA98 und TA100 untersucht. Beide Stämme sind sehr sensitiv gegenüber den Mutagenen aus organischen Extrakten der Partikel und Kondensate von Dieselmotorabgasen.

Bei den gesetzlich limitierten Emissionen blieben die Gesamtkoh-lenwasserstoffe (HC), das Kohlenmonoxid (CO) und die Partikel-masse bei allen getesteten Kraftstoffen unter der Euro III Norm. Die Stickoxid-Emissionen (NOx) überstiegen sowohl bei Rapsöl als auch bei Biodiesel die Euro III Norm bis zu 25 Prozent.

Während also die gesetzlich limitierten Schadstoffe nur in ge-ringem Maße zwischen den Kraftstoffen variierten, zeigte sich im Mutagenitätstest, dass die Partikelextrakte von Rapsöl die Mutagenität im Stamm TA98 um das 9,7 bis 17-fache beziehungs-weise bei TA100 um das 5,4 bis 6,4-fache gegenüber dem als Referenz dienenden herkömmlichen Dieselkraftstoff erhöhten. Die Rapsölkondensate hatten ebenfalls eine dreifach höhere Mu-tagenität als der Referenzkraftstoff. Die Biodieselextrakte führten zu einem schwächeren aber dennoch signifikanten Anstieg der Mutagenität in beiden untersuchten Stämmen. GTL unterschied sich nicht signifikant von Dieselkraftstoff.

Für Sie gelesenAus dem BGFA

Monika Zaghow

27BGFA-Info 01/09

FÜR SIE GELESEN

Aufgrund der extrem hohen Mutagenität der Abgase bei Rapsöl-verbrennung, die anhand der gesetzlich limitierten Emissionen nicht erwartet werden konnte, schlussfolgern die Autoren, dass weitere systematische Forschungsanstrengungen im Bereich der Kraftstoffe unternommen werden müssen, um den Ausstoß von Schadstoffen durch Dieselmotoren weiter zu senken.

Wie geht es den Beschäftigten im Gesundheitswesen mit einer diagnostizierten Latexallergie heute?

Nienhaus A, Kromark K, Raulf-Heimsoth M, van Kampen V, Merget R: Outcome of occupational latex allergy – Work ability and quality of life. PLOSone 2008; 3:(10): e3459. DOI:10.1371/journal.pone.0003459

Während der 1980er Jahre nahm der Verbrauch von gepuder-ten Latexhandschuhen aufgrund der AIDS-Prophylaxe stark zu. Dies führte in der Folgezeit zu einem starken Anstieg von Latex-Allergien bei Beschäftigten im Gesundheitswesen. Das Maximum der Erkrankungszahlen wurde 1998 mit 1 262 Verdachtsanzeigen von berufsbedingten Latexallergien bei der Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege (BGW) erreicht. Nachdem die Allergenquelle identifiziert werden konnte und die gepuderten Latexhandschuhe weitestgehend gegen puderfreie und allergenarme Handschuhe ausgetauscht wurden, konnte in den folgenden Jahren ein deutlicher Rückgang der Verdachts-anzeigen auf eine Berufskrankheit im Sinne einer Latexallergie beobachtet werden.

Im Rahmen der hier vorgestellten Studie wurde untersucht, inwieweit die ehemals diagnostizierten berufsbedingten Latexal-lergien heute noch die Lebensqualität und die Arbeitsfähigkeit der Betroffenen beeinflussen.

Von den 722 Personen mit einer berufsbedingten Latexallergie, die den Bezirksverwaltungen Bochum und Köln der BGW zwischen 1996 und 2004 gemeldet wurden, erhielten 328 ein Anschrei-ben und einen standardisierten Fragebogen. 196 Personen, das entspricht 60 Prozent, sandten diesen ausgefüllt zurück. Der Fragebogen beinhaltete Angaben zur Person, der beruflichen Tätigkeit, zum Allergie-Status sowie Informationen zu privaten und beruflichen Präventionsmaßnahmen, zur Lebensqualität und zum Aspekt „Arbeit und Gesundheit“. Das Ausmaß der auf Latex zurückzuführenden Beschwerden (zum Zeitpunkt der stärksten Beschwerden und zum Zeitpunkt der Befragung) wurde auf einer Skala von 0 bis 10 angegeben. Wobei der Wert 0 besagt, dass keine gesundheitlichen Einschränkungen aufgrund der Latexallergie vorliegen.

64 Prozent der befragten Personen gaben an, dass sie noch in ihrem ursprünglichen Beruf im Gesundheitswesen arbeiten, während etwa 10 Prozent ihre ursprüngliche Tätigkeit aufgrund der Latexallergie aufgegeben hatten. Zwar gaben noch 63 Pro-zent der Befragten Beschwerden nach Kontakt zu Latex-haltigen Produkten an, die Stärke der Symptome sank jedoch von 8,5 zum Zeitpunkt der stärksten Beschwerden auf 2,3 zum Zeitpunkt der Befragung. Der Kontakt zu Latex konnte bei 85 Prozent der Personen im privaten Umfeld, allerdings nur bei 61 Prozent im beruflichen Umfeld erfolgreich vermieden werden. Dennoch war die Lebensqualität und Arbeitsfähigkeit der Befragten zum Zeitpunkt der Befragung kaum eingeschränkt.

Es konnte eine deutliche Verbesserung der gesundheitlichen Situation von Latex-Allergikern nach Einführung der puderfrei-en, allergenarmen Handschuhe festgestellt werden. Dennoch stellen die Autoren fest, dass auch heute immer noch ein Teil der Befragten an Latex-bedingten Krankheitssymptomen leiden. Weitere präventive Anstrengungen sind deshalb notwendig, um Latex-bedingte Beschwerden völlig aus dem Arbeitsalltag zu verbannen.

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Evaluation gesundheitlicher Effekte von Getreidestäuben mittels AtemkondensatDo R, Bartlett KH, Dimich-Ward H, Chu W, Kennedy SM: Biomarkers of Airway Acidity and Oxidative Stress in Exhaled Breath Condensate from Grain Workers. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 1048-1054

Der Umgang mit Getreide kann bei Mitarbeitern, insbeson-dere Siloarbeitern, zu sowohl akuten als auch chronischen Veränderungen im Bereich der Atemwege führen. Ursächlich anzuführen sind neben den Getreidestäuben insbesondere auch die Endotoxinwirkungen. Die systematische Erfassung von Ri-sikofaktoren für beruflich verursachte Atemwegserkrankungen wird durch logistische Rahmenbedingungen erschwert. Eine Untersuchung der Atemwege bzw. der Lunge war bislang nur mittels invasiver (Bronchoskopie, Bronchoalveolärer Lavage, Biopsie) bzw. semi-invasiver Verfahren (Induziertes Sputum) möglich. Durch Anwendung neuer nicht-invasiver Methoden wie der Bestimmung des Stickstoffmonoxid-Gehaltes (FeNO) in der ausgeatmeten Luft (Atemexhalat) und der Sammlung von Atemkondensat (exhaled breath condensate, EBC) können jedoch gasförmige, zelluläre und humorale Komponenten nicht-invasiv direkt aus den Atemwegen bzw. der Lunge gewonnen werden. Sie ermöglichen Entzündungsreaktionen sowie den oxidativen Stress abzuschätzen bzw. zu charakterisieren.

In der Arbeit von Do wurde an 75 Beschäftigten aus verschiedenen Tätigkeitsbereichen in der Getreideindustrie der Zusammenhang zwischen dem Nachweis von Biomarkern im EBC und Persönlich-keitsmerkmalen sowie den Arbeitsbedingungen untersucht. Zur Erfassung von Veränderungen im Bereich der Atemwege wurden Biomarker des Säure-Basenhaushaltes (pH, Ammonium) sowie des oxidativen Stresses (8-Isoprostan) verwendet.

Die Autoren konnten eine Korrelation zwischen den Biomarkern pH-Wert und Ammonium sowie der Konzentration dieser Marker in Bezug zur Expositionshöhe bei den verschiedenen Tätigkeiten darstellen. Keiner dieser Biomarker korrelierte dagegen mit dem 8-Isoprostan, womit die Annahme gestützt wird, dass die Azi-dität der Atemwege und der oxidative Stress unterschiedliche Facetten der pathophysiologischen Veränderungen im Rahmen der Inflammation der Atemwege widerspiegeln. Als wichtigste Confounder für Veränderungen im lokalen Säure-Basenhaushalt konnten in einer multivarianten Analyse der Tabakkonsum und die Fettleibigkeit abgegrenzt werden. Im Gegensatz dazu modulierte ein chronischer Effekt wie der Tabakkonsum nicht entscheidend die 8-Isoprostan Konzentrationen im EBC. Hier konnten die Au-toren herausarbeiten, dass Erhöhungen des 8-Isoprostan von der Menge an Getreidestäuben bzw. der Endotoxineinwirkung abhängen. Die Endotoxinkonzentration war in hohem Maße mit der Getreidestaubmenge assoziiert. Interessanterweise war in dieser Querschnittsstudie ferner bei den Beschäftigten mit längerer Beschäftigungsdauer eine abnehmende 8-Isoprostan-konzentration im EBC zu dokumentieren. Die Autoren führen

Für Sie gelesenInternationale Literatur

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FÜR SIE GELESEN

hier die Beobachtung an, dass Beschäftigte Arbeitsbereiche mit höherer Getreide- beziehungsweise Endotoxinkonzentration wegen auftretender Atemwegsbeschwerden wieder verlassen (healthy worker effect). Die beobachtete Abnahme der 8-Iso-prostankonzentration mit längerer Beschäftigung könnte auch auf eine Erhöhung der antioxidativen Kapazität als Reaktion auf die Exposition hindeuten. Gestützt wird diese Annahme, durch tierexperimentell gewonnene Ergebnisse einer Abschwächung der Entzündungsreaktion in zeitlicher Abhängigkeit von einer vorausgehenden Stimulation mit Endotoxin (Lipopolysacchariden, LPS). Die Autoren diskutieren in ihrer Arbeit ferner pathophysio-logische Modelle für den beobachteten Zusammenhang zwischen Fettleibigkeit und Aziditätsgrad der Atemwege.

Kommentar: Zusammenfassend konnte in dieser Studie von Do und Kollegen durch Einsatz nicht-invasiver Methoden ein Zu-sammenhang zwischen Exposition gegenüber Getreide und der Höhe von Biomarkern dargestellt werden. Zu betonen ist dabei, dass die Ermittlung der Exposition gegenüber Getreidestaub und Endotoxin am selben Tag mit der EBC Gewinnung erfolgte.

Dr. Frank Hoffmeyer

Asbest und künstliche Mineralfasern

Pintos J, Parent ME, Rousseau MC, Case BW, Siemiatycki J. Occupational Exposure to Asbestos and Man-Made Vitreous Fibers, and Risk of Lung Cancer: Evidence From Two Case-Control Studies in Montreal, Canada. J. Occup. Environ. Med. 2008; 50: 1273-1281

Pintos und Mitarbeiter haben eine gepoolte Analyse von zwei kanadischen Fall-Kontroll-Studien zum Risiko der beruflichen Exposition gegenüber Asbest und Man-Made Vitreous Fibres (MMVF) bei der Entstehung von Lungenkrebs durchgeführt. Die Ergebnisse wurden nur für Männer ermittelt, da Frauen nicht in vergleichbarer Weise belastet waren.

Für die statistische Analyse wurden Daten aus zwei Fall-Kontroll-Studien aus der Region Montreal gepoolt: Eine Studie wurde zwischen 1979 und 1986 mit 857 Lungenkrebsfällen und 1066 Kontrollen durchgeführt. Die Kontrollen waren zum einen aus der Bevölkerung rekrutiert worden, zum anderen wurden Erkrankte mit anderen Krebsformen einbezogen. Die zweite Studie wurde von 1996-2001 durchgeführt. Sie umfasste 858 Fälle und 1295 Bevölkerungskontrollen. Mit Fragebögen wurden ausführliche Angaben zu Werkstoffen und Tätigkeiten erfasst. Insgesamt wurden Rauch- und Berufsdaten von mehr als 4000 Männern ausgewertet. Die Exposition gegenüber insgesamt 294 Stoffen wurde durch eine Expertenbewertung der Berufsangaben ab-geschätzt. Dabei wurde angenommen, dass nahezu 90 Prozent der Asbestbelastung durch Chrysotil erfolgte. Insgesamt wurden

40 Personenjahre aufgewendet, um die Exposition ‚geblindet’ nach Fall-Kontroll-Status semiquantitativ (niedrig, mittel, hoch) abzuschätzen. Faserjahre konnten nicht ermittelt werden. Sub-stantielle (hohe) Exposition wurde angenommen, wenn der Proband 5 Prozent seiner Arbeitszeit für mindestens 5 Jahre exponiert war. Dies waren 1,5-3,4 Prozent der Probanden je nach Studie, Kontrollstatus oder Fallgruppe.

Eine hohe Exposition ausschließlich gegenüber Asbest bzw. MMVF war nicht signifikant: Odds Ratio 1,78 (95% CI 0,94-3,36) bzw. OR 1,10 (95% CI 0,37-3,22). Insgesamt konnte eine sta-tistisch signifikante Risikoerhöhung nur für eine langjährige hohe Asbestbelastung ermittelt werden (OR 2,98, 95% CI 1,28-6.96). Für MMVF ergaben sich keine klaren Hinweise auf ein Lungenkrebsrisiko auch bei langer und hoher Exposition. Eine getrennte Auswertung der Studien ergab, dass der Asbesteffekt im wesentlich wahrscheinlich der älteren Studie zugeschrieben werden kann

Berufliche Faserexposition wurde auch im Zusammenwirken mit Rauchen untersucht. Eine Interaktion zwischen Rauchen und Asbestbelastung wurde nicht gefunden. Nieraucher waren nur 1,5 Prozent der Fälle aus Studie I und 6,2 Prozent aus Studie II. Jemals Rauchen ohne Asbestexposition war mit einem Odds Ratio von 9,03 (95% CI 6,15-13,27) verbunden. Jemals Asbestexposition war bei Nichtrauchern mit einem OR von 1,93 (95% CI 0,93-4,01) assoziiert. Bei Rauchern mit Asbestexposition betrug das OR 10,80 (95% CI 7,10-16,42).

Eine Interaktion zwischen Rauchen und Asbestexposition konnte nicht festgestellt werden.

Kommentar: Diese statistische Analyse des Lungenkrebsrisikos von Asbestexposition, MMVF und Rauchen wurde sowohl in Hinblick auf die aufwändige Ermittlung der Exposition als auch der detaillierten Berücksichtigung von Rauchdaten sorgfältig durchgeführt. Es bestätigen sich insgesamt zwar erhöhte Risiken für Asbest, diese waren jedoch erst bei langjähriger und hoher Exposition statistisch signifikant. Die Risikoerhöhung dürfte auf historische Belastungen zurückzuführen sein. Anders als bisher angenommen, fand sich keine Interaktion mit dem Rauchen. Für MMVF zeigte die Studie kein erhöhtes Lungenkrebsrisiko auf. Die Studie zeigt auch die Problematik von validen Rauchdaten. Die Angehörigenbefragung hat weitaus geringere Schätzungen des Tabakkonsums ergeben als die unmittelbare Befragung des Pro-banden (2-10fach geringere Angaben für Packungsjahre). Präzise Rauchdaten können bei Industrie-basierten Kohortenstudien mit retrospektiver Expositionserhebung kaum zuverlässig erhoben werden. In diesen Studien sind die Fälle bereits verstorben. Für Lungenkrebsstudien sind Rauchdaten jedoch unerlässlich, um berufliche Risiken unverzerrt abzuschätzen.

Dipl.-Stat. Benjamin Kendzia

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Risikowerte und Exposition-Risiko-Beziehungen für Tätigkeiten mit krebserzeugenden GefahrstoffenTRGS: Bekanntmachung 910 (Juni 2008)

GMBl Nr. 43/44 S. 883-935 (01.09.2008)

In einer Bekanntmachung zu Gefahrstoffen (910 vom Juni 2008) berichtet das Bundesministerium für Arbeit und Soziales über die vom Ausschuss für Gefahrstoffe (AGS) neu aufgestellten stoffüber-greifenden Risikogrenzen für Tätigkeiten mit krebserzeugenden Gefahrstoffen. Unter Risiko wird in diesem Zusammenhang die Wahrscheinlichkeit des Eintritts eines Gesundheitsschadens durch die Exposition gegenüber krebserzeugenden Gefahrstoffen verstanden. Bei zunehmender Schadstoffdosis oder Expositions-konzentration eines krebserzeugenden Stoffes erhöht sich dieses Risiko, es sei denn die Erkenntnisse zum Wirkmechanismus zeigen für einzelne Stoffe eine Wirkschwelle, unterhalb derer kein Gesundheitsrisiko besteht.Ansonsten differenziert man durch zwei Zäsurpunkte (Akzep-tanz- bzw. Toleranzrisiko) folgende drei Bereiche, wobei die Risi-kohöhen für die bezeichneten Zäsurpunkte nicht wissenschaftlich begründet, sondern nur gesellschaftspolitisch gesetzt werden können:

1. Ist ein Schadenseintritt lediglich möglich, wird das damit ver-bundene Risiko als „hinnehmbar“ (akzeptabel) bewertet. Für den Bereich unterhalb dieses Akzeptanzrisikos sind aufgrund des verbleibenden niedrigen stofflich-assoziierten zusätzlichen Krebsrisikos keine weiteren zusätzlichen Schutzmaßnahmen von staatlicher Seite zu fordern.

2. Ist ein Schadenseintritt hinreichend wahrscheinlich, wird das damit verbundene Risiko als „nicht hinnehmbar“ (nicht tolerabel) bewertet. Oberhalb dieses Toleranzrisikos besteht eine derartige Gefahr für die Gesundheit, dass eine entsprechende Exposition zu vermeiden ist.

3. Ist ein Schadenseintritt nicht bereits hinreichend wahrschein-lich und gleichzeitig nicht lediglich möglich, wird das damit verbundene Risiko als „unerwünscht“ bewertet. Dieses Risiko (zwischen Akzeptanz- und Toleranzrisiko) bezeichnet die Be-sorgnis eines Gesundheitsschadens, so dass Maßnahmen zur Reduzierung der Exposition durchzuführen sind.

Der Ausschuss für Gefahrstoffe hat folgende Risikogrenzen be-schlossen:

Ein Akzeptanzrisiko – übergangsweise – von 4 : 10 000, spätestens ab 2018 von 4 : 100 000, unterhalb dessen ein Risiko akzeptiert

und oberhalb dessen ein Risiko unter Einhaltung der in einem Maßnahmenkatalog spezifizierten Maßnahmen toleriert wird, sowie ein

Toleranzrisiko: von 4 : 1 000, oberhalb dessen ein Risiko nicht tolerabel ist. Die Risiken beziehen sich auf eine Arbeitslebenszeit von 40 Jahren bei einer kontinuierlichen arbeitstäglichen Expo-sition über acht Stunden an fünf Tagen pro Woche.

Die drei durch das Akzeptanz- und das Toleranzrisiko definierten Risikobereiche decken ein größeres, ansteigendes Konzentrati-onskontinuum ab. Mit steigender Konzentration eines krebser-zeugenden Stoffes am Arbeitsplatz (und dem damit steigenden Risiko) steigt die Notwendigkeit der Umsetzung zusätzlicher betrieblicher Risikominderungsmaßnahmen. Mit diesem Konzept der risikoabhängigen Stufung von Minderungsmaßnahmen ergibt sich die Möglichkeit der Priorisierung von Maßnahmen - Risiken aus Expositionen gegenüber Stoffen mit einem höheren Gesund-heitsrisiko sind prioritär zu reduzieren. So bietet sich die Chance, auf betriebliche Gesamtsituationen bezogene verhältnismäßige Lösungen zu erarbeiten.Ein der Bekanntmachung beigefügter Leitfaden soll die Vor-aussetzungen schaffen, um Expositions-Risiko-Beziehungen für krebserzeugende Stoffe nach harmonisierten Regeln zu beschrei-ben, so dass Arbeitsplatzgrenzwerte für diese Stoffe aufgestellt werden können, die sich an den o.g. Risiken orientieren.

Dr. Dirk Pallapies

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FÜR SIE GELESEN / MELDUNGEN

Neue Mitarbeiter

Der Chemiker Dr. Christian Monsé erwei-tert das Team im Kompetenz-Zentrum Toxikologie. Er studierte an der Ruhr-Universität Bochum und befasste sich in

seiner Doktor-arbeit mit der Synthese und Charakterisie-rung neuer Silicium-Phos-phorverbin-dungen. Nach erfolgreicher Promotion ar-beitete er als Entwicklungs-

ingenieur im Bereich Anlagentechnik. Seine Hauptaufgabe am BGFA besteht darin, gemeinsam mit Mitarbeitern aus dem Kompetenz-Zentrum Medizin das im Bau befindliche Expositionslabor zu be-treuen. Außerdem wird er Luftmessungen in Feldstudien begleiten.Seit Anfang des Jahres arbeitet Dipl.-Stat. Swantje Casjens im Kompetenz-Zentrum Epidemiologie. Sie hat an der TU Dort-mund Statistik mit dem Schwerpunkt Biometrie studiert. Ihre Diplomarbeit mit dem Titel „Einfluss labortechnischer und epidemiologischer Faktoren auf die DNA-Methylierung: Regression an vier ausge-wählten As-says“ entstand am BGFA.Ihre zukünfti-gen Aufgaben am BGFA be-stehen in der Mitarbeit in verschiedenen Drittmittelprojekten, unter anderem im Verbundprojekt ParkCHIP. Ziel dabei ist die Prototyp-Entwicklung eines Biomarker-Chips für das Parkinson-Syndrom. Daneben betreut Frau Casjens statistische Analysen in einem von Bun-desamt für Strahlenschutz geförderten Pilot-Projekt zum Aufbau einer Bioproben-Bank.

Aus dem BGFA

Bundesverdienstkreuz für Prof. Jürgen Angerer

Prof. Dr. Jürgen Angerer wurde mit dem Verdienstkreuz am Bande ausgezeichnet. Er erhielt diese Anerkennung für sein vielseitiges ehrenamtliches Wirken um die Arbeits- und Umweltmedizin. Sein Schwerpunkt liegt in der Entwicklung und Anwendung von Methoden, um Schadstoffe in der Luft, am Arbeitsplatz und in der Um-welt zu bestimmen. Seit drei Jahrzehnten ist Angerer für die DFG und verschiedene internationale Gremien tätig.

Der Bayerische Staatsminister des Innern Joachim Herrmann (li.) überreicht Prof. Dr. Jürgen Angerer die Auszeichnung.

Westdeutsche Gesellschaft für PneumologieDie „Gesellschaft für Lungen- und Atmungsforschung“ und die „Rheinisch-Westfälische Vereinigung für Lungen- und Bronchialheilkunde“ fusionierten Ende 2008 zur „West-deutschen Gesellschaft für Pneumologie“. Prof. Dr. Rolf Merget wurde zum ersten Vorsitzenden für die Jahrestagung 2009 in Bochum gewählt. Das Thema der Tagung wird „Die Lunge in Umwelt und Arbeit“ lauten.

BGFA-Report „Interventionsstudie Hautschutz“ In der neuen Publikationsreihe „BGFA-Report“ ist jetzt der Abschlussbericht zur Inter-ventionsstudie „Hautschutz“ erschienen. Das Projekt wurde in einem mittelständischen metallverarbeitenden Betrieb durchgeführt. Es ging der Frage nach, inwieweit konse-quent angewendeter Hautschutz im Betrieb zu einer Verbesserung der Hautgesundheit führen kann. Mit der neuen Publikationsreihe „BGFA-Report“ stellt das BGFA aktuelle Forschungsergebnisse in ausführlicher Form der breiteren Öffentlichkeit vor. Er erscheint in loser Reihenfolge und soll den Mitgliedern der Unfallversicherungsträger aber auch arbeitsmedizinisch Interessierten die Arbeit des BGFA noch transparenter machen. Der Report steht im Internet als PDF zur Verfügung: www.bgfa.de Webcode: 539648

Symposium BlasenkrebsIm vergangenen Jahr startete das BGFA eine Symposiumserie zum Thema Blasen-krebs. Nach der positiven Resonanz folgt am 9. November 2009 die Fortsetzung. Diesmal liegt der Fokus auf der beruflichen Exposition gegenüber PAK und aromati-schen Aminen. Weitere Informationen unter www.bgfa.de Webcode: 543744

Apl. ProfessorMonika Raulf-Heimsoth, Leiterin des Kompetenz-Zentrums Allergologie/Im-munologie hat am 20.02.2009 aus den Händen des Prodekans der medizinischen Fakultät für Lehre und Forschung der Ruhr-Universität Bochum, Prof. Dr. med. Klaus Überla ihre Ernennungsurkunde zur außerplanmäßigen Professorin erhalten.

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Termine

Arbeitsmedizin

Kurse der Akademie für Ärztliche Fortbildung/Ärztekammer Westfalen-Lippe

Die Kurse sind Bestandteil zur Erlangung der Gebietsbezeichnung „Arbeitsmedizin“ und der Zusatz-Weiterbildung „Betriebsmedizin“ gemäß Weiterbildungsordnung der ÄKWL vom 26.07. 2005. Die Kurse sind zudem gemäß Kursbuch „Arbeitsmedizin“ der Bundesärztekammer ausgerichtet und mit 60 Punkten pro Abschnitt zertifiziert.

Ort: Bochum, BGFA/BG Kliniken Bergmanns-heil, Bürkle-de-la-Camp-Platz 1. Infos unter Tel. 0251/929-2202 oder Fax 0251/929-2249. Schriftliche Anmeldung erforderlich an: Akademie für ärztliche Fortbildung der ÄKWL und der KVWL, Postfach 4067, 48022 Münster, E-Mail: akademie@aekwl.de. Nutzen Sie den Online-Fortbildungskatalog, um sich für die Veranstaltungen anzumelden: www.aekwl.de

Kursteil BAbschnitt B1: Mo. 20.04. - Fr. 24.04.09 undMo. 27.04. - Mi. 29.04.09Abschnitt B2: Mo. 11.05. - Fr. 15.05.09 undMo. 18.05. - Mi. 20.05.09

Kursteil CAbschnitt C1: Mo. 14.09. - Fr. 18.09.09 undMo. 21.09. - Mi. 23.09.09Abschnitt C2: Mo. 02.11. - Fr. 06.11.09 undMo. 09.11. - Mi. 11.11.09

Kursteil ADer Kursteil A wird voraussichtlich wieder im Frühjahr 2010 angeboten.

Arbeitsmedizinische Kolloquien am BGFA

BGFA / Bergmannsheil, Bürkle-de-la-Camp-Platz 1, 44789 Bochum

Die Arbeitsmedizinischen Kollquien wer-den von der Ärztekammer Westfalen-Lippe (ÄKWL) in Zusammenarbeit mit dem BGFA angeboten. Die Veranstaltungen sind im Rahmen der Zertifizierung der ärztlichen Fortbildung der ÄKWL mit jeweils drei Punkten (Kategorie A) anrechenbar. Eine Anmeldung ist nicht erforderlich. Teil-nahmebescheingungen werden vor Ort ausgegeben. Die Skripte der einzelnen Kolloquien werden – soweit vorhanden – den Teilnehmern nach der Veranstaltung zur Verfügung gestellt.

Mittwoch, 15. März 2009, 15:00 Uhr

Betriebliche Gesundheitsförderung: Aktuelle und zukünftige Möglichkeiten der Kooperation der Betriebsmedizin mit den Krankenkassen und den UnfallversicherungsträgernDr. Wolfgang Bödeker, Essen

Mittwoch, 22. April 2009, 15:00 Uhr

Impfprävention von Infektionskrankheiten am praktischen Beispiel (mit den Schwer-punkten Gelbfieber, Hepatitis B, Influ-enza, Japan. Enzephalitis und Malaria)Dr. med. Jürgen Hölzer, Bochum

Mittwoch, 13. Mai 2009, 15:00 Uhr

Gesundheitliche Auswirkungen von Schichtarbeit: Alternsgerech-te Gestaltung von Arbeitszeitmodel-len und ihre Umsetzung im BetriebDr. Dipl.-Psych. Beate Beermann, Dortmund

Mittwoch, 17. Juni 2009, 15:00 Uhr

Aktueller Stand der Untersuchun-gen zur Fahrerlaubnisverordnung (FeV) und nach G 25 Diagnostik schlafbe-zogener AtemwegserkrankungenDr. med. Jörg Hedtmann, HamburgDr. med. Jörg W. Walther, Bochum

Änderungen im Programm vorbehal-ten! Weitere Informationen unter www.bgfa.de Webcode 52 58 24

IVSS Kolloquium

„Forschung zur Wirksamkeit von Präven-tionsmaßnahmen am Arbeitsplatz“ vom 15. bis 16. Oktober 2009, BGAG, Dresden

Das Kolloquium der IVSS – Sektion For-schung unter dem Titel „Forschung zur Wirksamkeit von Präventionsmaßnah-men am Arbeitsplatz“ behandelt insbe-sondere die Forschung zur Optimierung der Transferprozesse von klassischer risikoorientierter Forschung hin zu den Präventionsdienstleistungen der Un-ternehmensbetreuung. Entsprechend dem aktuellen Wissensstand muss die Forschung zu Sicherheit und Gesundheit am Arbeitsplatz um die Aspekte der Pro-zessanalyse und Prozessoptimierung der Präventionsdienstleistungen ergänzt wer-den. Erste Ergebnisse dieses erweiterten Forschungsansatzes werden vorgestellt. Die Plenarvorträge werden simultan in Deutsch, Französisch und Englisch über-setzt. Konferenzsprache in den Parallelsit-zungen ist ausschließlich Englisch. www.dguv.de Webcode: d39924

Summer School

Internationale „Summer School“ für ‘Occupational Allergy and Asthma’ vom 25.-28. September in Straßburg

Gemeinsam mit der Abteilung Pneumo-logie der Universität Straßburg (federfüh-rend Frau Professor G. Pauli und Professor F. de Blay) ist auch das BGFA inhaltlich und organisatorisch an der „Summer School“ für ‘Occupational Allergy and Asthma’ der EAACI beteiligt. Zielgruppe für die Veranstaltung im Herbst sind junge Arbeitsmediziner/Allergologen aus allen europäischen Ländern, die sich in der Ausbildung befinden und einen Einblick in den aktuellen Stand der relevanten Pa-thophysiologie, Diagnostik und Prävention von berufsbedingten allergischen Erkran-kungen erhalten sollen. Ausgewiesene Experten auf diesen Forschungsgebieten werden referieren. Weitere Informationen in Kürze auf den Internetseiten der EAACI: www.eaaci.net

Teilnehmergebühren pro Abschnitt:Euro 440,00 (Mitgl. der Akademie)Euro 495,00 (Nichtmitglieder)Euro 395,00 (Arbeitslose Ärzte/innen)

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TERMINE/PUBLIKATIONEN

FaxanforderungBGFA Bürkle-de-la-Camp-Platz 144789 BochumFax: 0234/302-4505

Neue Publikationen

Bitte senden Sie die Publikationen an folgende Adresse:

Datum Unterschrift Adresse/Stempel

Hoffmeyer F, Raulf-Heimsoth M, Brüning T: ▫ Exhaled breath condensate and airway inflammation. Current Opinion in Allergy & Clinical Immunology 2008; 9: 16-22

▫ Nasterlack M, Messerer P, Pallapies D, Ott MG, Zober A: Cancer incidence in the wastewater treatment plant of a large chemical company. Int Arch Occup Environ Health 2009; Epub ahead of print, DOI: 10.1007/s00420-009-0397-6

Lilienthal H, van der Ven L, Piersma AH, Vos JG: ▫ Effects of the bro-minated flame retardant hexabromocyclododecane (HBCD) on dopamine-dependent behavior and brainstem auditory evoked potentials in a one-generation reproduction study in Wistar rats. Toxicol Lett 2009; 185: 63-72

van der Ven L, van de Kuil T, Leonards PE, Slob W, Lilienthal ▫H, Litens S, Herlin M, Hakansson H, Canton RF, van den BM, Visser TJ, van LH, Vos JG, Piersma AH: Endocrine effects of hexabromocyclododecane (HBCD) in a one-generation repro-duction study in Wistar rats. Toxicol Lett 2009; 185: 51-62

▫ Baur X, Heger M, Köhler D, Kranig A, Letzel S, Schultze-Werninghaus G, Tannapfel A, Teschler H, Voshaar T, Bohle MR, Erlinghagen N, Hering KG, Hofmann-Preiss K, Kraus T, Merget R, Michaley G, Neumann V, Nowak D, Ozbek I, Piasecki HJ, Staubach-Wicke N: Diagnostik und Begutachtung der Berufskrankheit Nr. 4101 Quarzstaublungenerkrankung (Silikose). Arbeitsmed Sozialmed Umweltmed 2008; 12: 576-600

Borza A, Plöttner S, Wolf A, Behm C, Selinski S, Hengstler ▫JG, Roos PH, Bolt HM, Kuhlmann J, Föllmann W: Synergism of aromatic amines and benzo[a]pyrene in induction of Ah receptor-dependent genes. Arch Toxicol 2008; 82: 973-980

Fartasch M, Brüning T: ▫ Auftreten von „frühen“ Basaliomen: Idio-pathisch oder als Unfallfolge nach Verbrennungsnarbe? - Vor-aussetzungen für die Anerkennung und generelles Vorkommen. Dermatologie in Beruf und Umwelt 2008; 56: 91-97

▫ Justenhoven C, Pierl CB, Haas S, Fischer HP, Hamann U, Baisch C, Harth V, Spickenheuer A, Rabstein S, Vollmert C, Illig T, Pesch B, Brüning T, Dippon J, Ko YD, Brauch H: Polymorphic loci of E2F2, CCND1 and CCND3 are associated with HER2 status of breast tumors. Int J Cancer 2008; Epub ahead of print, DOI: 10.1002/ijc.24198

▫ Justenhoven C, Pierl CB, Haas S, Fischer HP, Baisch C, Hamann U, Harth V, Pesch B, Brüning T, Vollmert C, Illig T, Dippon J, Ko YD, Brauch H: The CYP1B1_1358_GG genotype is associated with estrogen receptor-negative breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2008; 111: 171-177

▫ Liebers V, Raulf-Heimsoth M: Aus der Arbeitsschutz-forschung: Byssinose erkennen und vermeiden. Die BG 2008; 12: 472-473

ServiceBestellung unter www.bgfa.deSchneller und bequemer – Fordern Sie Publikationen über das Internet an!

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Bitte senden Sie die Publikationen an folgende Adresse:

ServiceBestellung unter www.bgfa.deSchneller und bequemer – Fordern Sie Publikationen über das Internet an!

Neue Publikationen

▫ Merget R, Jörres RA, Heinze E, Haufs MG, Taeger D, Brüning T: Development of a 1-concentration-4-step dosimeter protocol for methacholine testing. Respir Med 2008; Epub ahead of print, DOI: 10.1016/j.rmed.2008.10.010

Nienhaus A, Kromark K, Raulf-Heimsoth M, van Kampen V, ▫Merget R: Berufsbedingte Latexallergie – Nachhaltige Ent-wicklungen in Berufs- und Privatleben. Trauma Berufskrankh 2008; 10: 75-77

Taeger D, Johnen G, Wiethege T, Tapio S, Mohner M, Wesch ▫H, Tannapfel A, Müller KM, Brüning T, Pesch B: Major his-topathological patterns of lung cancer related to arsenic exposure in German uranium miners. Int Arch Occup Environ Health 2008; Epub ahead of Print, DOI: 10.1007/s00420-008-0386-1

▫ van Kampen V, Merget R, Brüning T: [Occupational Allergies to Phytase]. Pneumologie 2008; 707-710

▫ Weisshaar E, Diepgen TL, Bruckner T, Fartasch M, Kupfer J, Lob-Corzilius T, Ring J, Scheewe S, Scheidt R, Schmid-Ott G, Schnopp C, Staab D, Szcepanski R, Werfel T, Wittenmeier M, Wahn U, Gieler U: Itch intensity evaluated in the German Atopic Dermatitis Intervention Study (GADIS): correlations with quality of life, coping behaviour and SCORAD severity in 823 children. Acta Derm Venereol 2008; 88: 234-239

Krahl J, Knothe G, Munack A, Ruschel Y, Schröder O, Hallier ▫E, Westphal G, Bünger J: Comparison of exhaust emissions and their mutagenicity from the combustion of biodiesel, vegetable oil, gas-to-liquid and petrodiesel fuels. Fuel 2008; Epub ahead of Print, DOI:10.1016/j.fuel.2008.11.015

Kespohl S, Raulf-Heimsoth M: ▫ Holzstauballergene werden messbar. Arbeit und Gesundheit 2009; 02: 8

Fartasch M, Diepgen TL, Elsner P, Fluhr J, John SM, Kresken ▫J, Wigger-Alberti W: Berufliche Hautmittel - S1-Leitlinie der Arbeitsgemeinschaft für Berufs- und Umweltdermatologie (ABD) in der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft (DDG). Arbeitsmed Sozialmed Umweltmed 2009; 44: 53-67

Nienhaus A, Kromark K, Raulf-Heimsoth M, van Kampen V, ▫Merget R: Outcome of occupational latex allergy – Work ability and quality of life. PLOSone 2008; 3:(10): e3459. DOI:10.1371/journal.pone.0003459

Datum Unterschrift Adresse/Stempel

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Impressum

Herausgeber

BGFA – Forschungsinstitut für Arbeitsmedizin

der Deutschen Gesetzlichen Unfallversicherung

Institut der Ruhr-Universtität Bochum

Verantwortlich

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Redaktionsleitung

Vicki Marschall

Redaktion

Vicki Marschall, Dr. Thorsten Wiethege, Dr. Monika Zaghow

Gestaltung

Vicki Marschall

Titelbild

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Bildnachweis

Bernd Naurath (S. 4, 18, 19, 30, 31), Andreas Ren (S. 3, 4, 12, 14), Michael Borrmann (S. 4), Arthur Müller-Doldi (S. 31), Allianz Arena (S. 11), Reimelt GmbH (S. 22), fotolia.com: Sebastian Duda (S.4, 11), Franz Pfluegl (S. 6), Rob Byron (S. 8), Digitalpress (S. 9), alex. C (S. 14), Traveler (S. 20), Irina Alyakina (S. 27), Lianem (S. 28), ELLYderOLCH/photocase.com (S. 15),

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