Bindung von HIV-1 an T-ZellRezeptoren

HIV Virus

RNA Virus•Retrovirus • unterfamilie der Lentiviren•behüllter Einzel(+)-Strang-RNA-Virus, •(ss(+)RNA)

A.K. Abbas, A.H. Lichtman, Basic Immunology, W.B. Saunders Company, 2001

- kann nur Zellen infizieren welche den CD4 und chemokine Receptor exprimieren

- Hauptsächlich werden CD4+ Lymphocyten infiziert

HIV-1 Lebenszyklus

Gag: Proteine innere KapselPol: reverse TranskriptaseEnv: Proteine der Hüllevif, vpu, vpr, tat, rev, nef:

regulatorische Gene

HIV - Genom

Krankheitssymptome

Akute Infektion:Wenige Tage nach Ansteckung kommt es zu Grippeähnlichen Symptomen

Chronische Phase:Klinisch Symptomfrei

Ausbruch von AIDS (Inkubationszeit ca. 10 Jahre):Starke schwächung des Immunsystems, tiefer CD4+ Lymphocyten Titer Durchfall, Lungenentzündung, Tumore

Verbreitung von HIV infiszierten Menschen weltweit

HIV Übertragung in Afika/indus. Welt

SIV - Protein gp120 (Homolog zu HIV-1)

• Gewicht von 120kDa• 35% sequence indentity und 70% sequence similarity mit

HIV-1 gp120• Envelope Glycoprotein, ist als trimer angeordnet. • Wird als gp160 exprimiert, wird auf dem weg zur Virus

Oberfläche proteolytisch zu gp120 und gp41 gespalten.• Befindet sich auf der Oberfläche des HIV Virion.• Bindet zum gp41 Protein welches den Lipid Bilayer HIV

Virion durchspannt.

90°

Struktur des ungebundenen gp120 (core)

Vergleich von glycosyliertem, nicht gebundenen SIV gp120 core mit nicht glycosyliertem, gebundenen HIV-1 HXBc2 gp120 core

Receptor und Co-Receptor Binding Site

Inhibitor für HIV-1 gp120 Bindung

• Eine der grössten Konformationänderungen für Proteine überhaupt

• Konformationsänderung von gebunden zu CD4 gebunden ermöglicht Bindung an den zweiten Chemokine Rezeptor

• Bridging sheet welche gebildet wird nach der CD4 bindung ist Epitop der Co- Receptor Binding Site (Chemokine Rezeptor).

• Substanz BMS-378806 (und ähnliche) inhibieren HIV-1 bindung

• Resistenz Mutationen liegen im der tiefen hydrophoben Kanal des nicht gebundenen gp120 („Kanal“ ist nicht vorhanden in der gebundenen Konformation)

• Inhibitor stabilisiert die nicht gebundene Form, das gp120 kann somit nicht an dem CD4+ Receptor binden

Inhibitoren von gp120:Hohe Mutationsrate verändert chemische Umgebung des Inhibitors Inhibitor verliert Spezifität: Resistenz

Inhibierung der Rezeptorbindung

Cholesterinsenker als Medikament?

Gründe für Schwierigkeiten bei der HIV Behandlung

Antikörper gegen gp120:Antikörper können nicht neutralisierend binden

Antikörper konnen Bindung von gp120 anCD4 und Chemokin Rezeptoren nicht verhindernAntikörper binden nicht an das Epitop welches für die Rezeptor bindung verantwortlich ist.

Abschirmung durch Zuckersterische und konformationelle Abschirmung

Virus welches bei Menschen nicht zur Erkrankung führte wurde gefunden konnte sich selbst wieder aktivieren