1

Prof. Dr. pharm. Rudolf BrenneisenSchweizer Arbeitsgruppe für Cannabinoide in der Medizin (SACM)

www.stcm.chrudolf.brenneisen@dkf.unibe.ch

30. Südtiroler Herbstgespräche25.10.2015

Cannabis als Arzneimittel - aus der Apotheke?

2

Planze der Superlativen undHerausforderungen

Cannabis sativa L. ist eine der ältesten

Medizinalpflanzen, >5000 Jahre

Auch unter klimatischen Stressbedingungen kultivierbar

Mit >25’000 Publikationen die wohl am besten

untersuchte Pflanze

545 Inhaltsstoffe identifiziert, davon 104 Cannabinoide

Das psychotrope Prinzip THC ist kein

Alkaloid, nur in Cannabis

Eigenes Rezeptor-System (ECS)

Pharmakologisch hochwirksam,

aber marginale physische Toxizität

3

Cannabis in wiss. Datenbanken

„Cannabis“ 14‘397„Cannabinoids“ 12‘875„Phytocannabinoids“ 119„Endocannabinoids“ 5‘192„THC“ 8‘085„Cannabinoids + Medicine“ 2‘394„Cannabis + Medicine“ 2‘401

„Tobacco“ 97‘954„Alcohol“ 813‘886

Publikationen in “PubMed” – Okt. 2015

4

Rad neu erfinden oder Remedizinalisierung?

Chinesischer Kaiser Shen NungVater der TCM „Pen Ts‘ao“ („The Herbal“), 2700 v.Chr.

1. Cannabis Pharmakopöe-Monographie

5

Hat Cannabis die Entdeckung von Amerika mitermöglicht?

Schiffsapotheke „Santa Maria“, 1492-93 n.Chr.

Rad neu erfinden oder Remedizinalisierung?

6

USA >> 520 Jahre später

7

Wirkung

TherapiePatient Krankheit

Qualität

Sicherheit

Gesundheit

CbP

Erfahrungsmedizin <-> Schulmedizin <-> Gesetz

?

?

?

Erfahrungsbasierte Volksmedizin, Selbstmedikation

!

!

!

Evidenzbasierte Schulmedizin, kontrollierte Medikation

8

Cannabis-basierte Pharmazeutika >> Qualität

Agronomische Qualität: - Staatlich kontrollierter MedCann-Anbau- GAP- Indoor: hohe, klima- und jahreszeit-

unabhängige Produktionsausbeute, leicht zu sichern

Pharmakologische Qualität:- Dosis-Homogenität ≅ Wirkungs-Homogenität- Applikationsform/-weg ↔ Pharmakokinetik- Validierte Applikations-Devices, GTP

Pharmazeutische Qualität:- Wirkstoff-Standardisierung (THC, CBD)- CbP, validierte Galenik, GMP - Chemische und mikrobiologische Reinheit- Qualitätszertifikat GLP-Labor

Klinische Qualität:- Präklin. Test, RDKS Phase 1-3, Pharmako-

vigilanz- GCP

9

Qualität >> Pharmakopöe

Pharmacopoea Helvetica Ed. V, bis anfangs 1970er Jahre

10

Monokomponenten-CbP„Silver Bullets“

Synthetische Cannabinoide/-Deriv.Dronabinol, Nabilon

PhytocannabinoideTHC, CBD, THCV, CBG, …

Cannabis-VarietätenStandardisierte Extrakte

Multikomponenten-CbP„Shotguns“

CbP aus Natur und Labor

(Synthetische Modulatoren Endocannabinoid-System Nichtcannabinoide Agonisten, Antagonisten, Inhibitoren)

«Entourage Effect»

11

CB1, CB2psychoaktiv

multiple therapeutische Effekte

Isoliert 1942 (Abrams), Struktur 1964 [Mechoulam]

THC der alte Star

6a

C H 3

O

O H

R

R

9

10a 1

3

11

10b

13

12

6 5

10

1’ 5’

AB

C

Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) 6a,10a-trans-6a,7,8,10a-tetrahydro-6,6,9-trimethyl-3-

pentyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-1-ol

COOHTHC-Säure A: biogener THC-Präkursor, Frischpflanze, nicht psychoaktiv, therap. wirksam?

≥ 200°C: Vaporizer, Joint, GC

12

Wo und warum wirken Phytocannabinoide?

Endocannabinoid-System

Muskeln

Auge

Leukozyten

Nerven-endigungen

Leber

Rückenmark

Gehirn

Herz

Mandeln

Milz

GIT

Reproduktionsorgane

Haut

Knochen

13

Exocannabinoide(THC etc.)

Endocannabinoide(AEA, 2-AG etc.)

GABA

cAMPEndorphine

Proteinkinase

Catecholamine

Glucocorticoide

NMDA

Serotonin

Phospholipase C

Na+-, K+-Kanäle

Prostaglandine

Acetylcholin

Leptin

Dopamin

CB1- und CB2-Rezeptoren

Wo und warum wirken Phytocannabinoide?

14

CB1-Blocker Rimonabant

Arachidonylethanolamid,„Anandamid“, Endocannabinoid

NH

OHO

Phospholipase D

Phosphatidylethanolamin (PE)

NH2O P

OOOH

OR

OR

N-Acyltransferase

Arachidonyl-PE

OO P

OOOH

OR

OR

NH

Phosphatidylcholin

OOR

PO

O

O

OHN(CH3)2

Arachidonsäure

O

βγGi

α

EXTRAZELLULÄR

INTRAZELLULÄR

CB1

AA

EC-T

ran

spor

ter

EC-Amidohydrolase

TransporthemmerX

XMetabolismushemmer

X

THC

Modulation Enzyme, Neurotransmitter, Ionenkanäle

etc.

Wo und warum wirken Phytocannabinoide?

Wirkung des THC Verarbeitung negativer Erinnerungen, Traumata, Stress Psychische Krankheiten (Schizophrenie, Depression) Drogenabusus Angstwahrnehmung Schlafkontrolle Schmerzwahrnehmung Bewegungskontrolle Kontrolle Nahrungsaufnahme, Appetit …

Endocannabinoid-System >> Keyplayer

Direkt oder indirekt involviert in:

15

Vincenzo di Marzo, Napoli ECS Research Institute:

“Das Endocannabinoid-System ist lebenswichtig;vernetzt Prozesse, die steuern, wie wir ausruhen, essen,

vergessen und uns schützen”

16

O

O H ∆9-Tetrahydrocannabivarin, THCV, THC-C3 CB1-Antagonist, appetithemmend, antiepileptisch, knochenstimulierend

O H

OH

CBD und THCV, die neuen Stars

Cannabidiol, CBD Faser-/IndustriehanfCBX? antipsychotisch, neuroprotektiv, krebshemmend, antiepileptisch, ...

Labor jaNatur nein

THC

17

CB1/CB2 Agonisten

inverser Agonist CB2

FAAH

Anandamid Reuptake

Glycin-R Modulator

GPR55-R

µ-Opioid-R Ligand und Modulator

Vanilloid-R /

Adenosin Uptake

5-HT1A

CB-R (non CB1/CB2)?

Intrazelluläres Ca++

Ca++-Kanal

Tryptophan-Abbau

5-/15-Lipoxygenase

A2-Phospholipase Modulator

…

CBD ein inerter Bestandteil des Faserhanfs?

18

O

CH 3 C H 3

C H 3

C H 3

O H

O

C H 3

C H 3

O H

C H 3CH 3

C H 3

Cannabigerol, CBG antimikrobiell, entzündungshemmend, analgetisch,

knochenstimulierend

CBG und CBC, die Mauerblümchen

Monoterpene, C10(Geraniol)

Olivetol(säure)

Cannabichromen, CBC antimikrobiell, entzündungshemmend, analgetisch

19

Nicht-Cannabinoide

140 Mono- und Sesquiterpenoide identifiziert

Myrcen β-CaryophyllenCB2-Agonist

entzündungshemmend[Gertsch 2008]

20

CbP >> Applikationsformen

Volksmedizin, Selbstmedikation: Cannabis und hausgemachte Präparationen

- Strassen-Cannabis- Qualität und Dosis nicht kontrolliert- Schädliche oder schlecht wirksame Applikationsformen- Joint, Tee, „Simpson-Öl“, Salben etc.

Akademische, evidenzbasierte Medizin: CbP- Oral: THC (Dronabinol, Marinol®); THC-Derivat (Nabilon,

Cesamet); Cannabidiol (Nahrungsergänzungsmittel, Epidiolex®; stand. Extrakte (Cannador®, Sativa-Öl)

- Sublingual: THC (Namisol®); stand. Extrakte (Sativex®)- Pulmonal: Cannabis Flos (Bedrobinol®, Bediol®);

THC/CBD-Flüssigaerosole (Forschung)- Intravenös: THC/CBD-Injektionslsg. (Forschung)- Transdermal: THC-Pflaster (in Entw.)- Magistralrezepturen: THC-Tropfen, Cannabis-Tct. etc.- Qualität und Dosis kontrolliert; weniger schädliche und

wirksamere, validierte Applikationsformen (Vaporizer)

21

CbP >> Simpson-Öl

- Rick Simpson heilte seinen Krebs mit Cannabis

- Cannabis-Extrakt, THC- und/oder CBD-angereichert,

Petrolether als Extraktionsmittel toxische Rückstände;

Olivenöl bessere Option! [Hazekamp 2013]

- Nicht validiert, klinisch nicht getestet

- Aggressiv vermarktet für Selbstmedikation;

Indikation Krebs, Epilepsie

22

CbP >> Applikationsformen

IACM-Umfrage (2009-2010, N=953 Patienten, >31 Länder)

1. Inhalation 95% Pyrol. Inhalation 92%(Joint)Nicht-pyrol. Inhalation 50(Vaporizer)

2. Oral, sublingual 69 Nahrungsmittel, Tinktur 87 Tee 33 Dronabinol/Marinol 11 Nabilon (Cesamet) 2 Sativex 1

3. Topisch 5 Salbe, Öl

23

Cannabinoid, Cannabis, Cannabispräparat

Das Schicksal der Cannabinoide im Körper

Dosis

Applikationsweg/-art

GIT, Lunge, Mund, Haut

Absorption

Organe (Gehirn, Leber, Herz etc.)

Blut

Cannabinoid-Wirkung

Cannabinoid-Konzentration am Wirkort

Cannabinoid-RezeptorenTHC

Lebermetabolismus

Aktive und inaktive Metaboliten

THC

THC-OH-Gluc THC-COOH-Gluc

Exkretion Speichel, Schweiss;Ablagerung Haar (?)

Renale Exkretion

Exkretion Galle

Urin

THC

THC-OH-Gluc THC-COOH-Gluc

THC-OH-Gluc THC-COOH-Gluc

Serumprotein-Bindung

FettspeicherungTHC

THC

THC

THC

THC

THC

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CbP >> Pharmakokinetik/-dynamik

Applikationsform Bioverfügbarkeit (%) Wirkeintritt

Cannabis Zigarette (Rauch) 15-25 raschAerosol (Dampf) 50-90 raschMundspray >90 langsamKapsel ? langsamTee tief langsamÖl tief langsam

THC Kapsel 5-20 langsamTropfen 5-20 langsamZäpfchen 20-40 langsamPflaster ? ?Injektionslösung 100 sehr rasch

25

[Naef 2004]

Zeit [min]

Plas

mak

onz.

[ng/

mL]

Inhalations-Spray >> gute Option?

0

5

10

15

20

25

0 100 200 300 400 500

20 mg THC oral

3.75 mg THC intravenös

3.75 mg THC pulmonal

Oral vs. pulmonal vs. parenteralRascher Wirkeintritt,

aber auch Flash!

26

[%]

Nicht-pyrolytische Inhalation >> Vaporizer

VerdampferLabor-Validierung

[Lanz 2014, unveröffentlicht]

THC (Cannabis)CBD (Cannabis)THC (Substanz)CBD (Substanz)

Dampf Dampf Dampf DampfTeile Teile Teile TeileRest Rest Rest Rest

VOLCANO PLENTY SOLO ARIZER DAVINCI

Frei

setz

un

g [

%]

27

Indikation?

Tourette Syndrom (Tics)

THC [Müller-Vahl 1999, 2002]

MedCann [Anekt. Patientenberichte]

28

Lou Gehrig (1903-41)

Stephen Hawkin (1942-)

- Präklin. Tests:

ALS Mausmodell

CB1 Knockout Maus

Knochenmark-Kultur

[Raman 2004; Joerger 2012; Goldman 2014]

- Klin. Studie mit THC:

Muskelspastik , Zellschäden , Neuroprotektion

- Selbsttherapie mit Cannabis:

Hausgemachte CbP, „Sativa-Öl“

Amyotrophe Lateral Sklerose (ALS, „Lou Gehrig Disease“)

Indikation?

Divid Niven (1910-1983)

Mao Zedong (1893-1976)

29

Appetit nach Rimonabant (Acomplia®) = CB1-Blocker

Metabolisches SyndromAppetit nach Joint THC = CB1-Agonist

Indikation?

UAW: Depressive Störungen, Suizidgedanken Swissmedic widerruft Zulassung im 2008

30 [McAllister 2007]

Indikation?

- „Id-1“ Protein: Schlüsselsubstanz in der Entwicklung von Brustkrebs-Metastasen, auch hochreguliert bei anderen Tumoren

- Cannabidiol (CBD) Id-1 Genexpression Tumor-agressivität ; niedrige Toxizität, nicht psychoaktiv idealer Kandidat für chronische Applikation

Brustkrebs

31

Glioblastom, Ratte, MRI

Indikation?

vorher nachher

500 mg THC

[Galve-Roperh 2000]

Klin. Studien mit THC und CBD im Gange, Spanien

32

Indikation?

- Kleinkind, 2 J., Oakland Children‘s Hospital; multiple Operationen, Bestrahlungen und Knochenmark-Transplantationen nicht erfolgreich

- Arzt empfiehlt 200 g/Tag „Cannabis juice“ („Simpson-Öl“?)

Komplette Tumorremission nach 2 Jahren

Pädiatrischer Hirnstamm-Tumor

33

Indikation?

- Charlotte Figi, Dravet Patientin, Denver CO

- 300 Anfälle pro Woche

- High CBD/Low THC - Cannabisextrakt, sublingual

Wenige Anfälle pro Woche

Refraktäre juvenile Epilepsie, “Dravet-Syndrom”

Charlotte's Web

34

Indikation?

Neuropathische SchmerzenKanadische Studie an Schmerzpatienten (N=23)

3 x 25 mg/Tag MedCann („State Medical Cannabis“) mit 9.4% THC, 5 Tage lang, geraucht

Schmerzintensität , Schlafqualität Wenig Nebenwirkungen (Kopfweh, Husten,

Benommenheit)

[Ware 2010]

35

Indikation?

Post-Operative Nausea and Vomiting (PONV)

Gynäkologie-Patientinnen10 mg i.v. THC nach der letzten Naht

[Theiler 2015]

THC

Narkose-Nachwirkungen , Schlafdauer

36[Mashiah, 7th National Conf Cannabis Ther, Tucson 2012]

Indikation?

Pilotstudie an israelischen Kriegsveteranen (N = 30) mit Posttraumatischer Belastungsstörung (PTBS)Cannabis-Zigaretten 23% THC, <1% CBD, max. 100 g/Mt

8 Dropouts, z.B. Panikattacken

„Intrusive Symptoms“: 51% besser nach 2 Mt

„Avoident Symptoms“: 38%

„Increased Arousal“: 43%

PTBS

37

0 20 40 60 80 100 120

Back painSleeping disorder

DepressionPain from injury or accident

Multiple sclerosisAnxiety disease

Arthrosis or degenerative…ADHD or hyperactivity

FibromyalgiaMigraine or headache

IACM-Umfrage (2009-2010, N=953 Patienten, >31 Länder)

CbP >> Indikationen

[N Patienten]

Rückenschmerzen

Schlafstörungen

Depression

Allg. Schmerzen

Multiple Sklerose

Angst

Arthrose, degen. Arthritis

ADHD

Fibromyalgie

Migräne, Kopfschmerzen

0 20 40 60 80 100 120[N Patienten]

38

Wirkung < > Mechanismen

[Izzo 2009]

Nicht psychoaktive Cannabinoide

39

Indikationslyrik?

Chronische Entzündungen (GIT, Leber, Gelenke)

Neurologische Krankheiten (Migräne, Epilepsie,

Tourette, Parkinson etc.)

Krämpfe

Schmerz (chron., neuropathisch)

Depression, Angst, Schlafstörung

Appetitverlust, Kachexie

Übelkeit, Erbrechen

Psychiatrische Störungen (PTBS, Psychosen)

Asthma

Fortsetzung folgt!

ADHD, Autismus Drogenabhängigkeit

Burnout

Cancer

Schluckauf, Tinnitus

Hirntrauma

Fibromyalgie Glaukom

40

Auf den Punkt gebracht (1)

Extrem komplexe Chemie der Cannabispflanze praktisch vollständig aufgeklärt

Wichtigstes Wirkprinzip sind die Cannabinoide

Phytocannabinoide sind sicher, nebenwirkungsarm,hochpotent; niedriges Abhängigkeitspotential sofern medizinisch streng kontrollierte Anwendung, d.h., geprüfte Indikationen, risikoarme effiziente Applikationsformen, validierte Formulierungen (CbP)

Akute physische Toxizität marginal

THC-haltige CbP sind Betm und keine OTC-Präparate

Indikationslyrik führt zur Mystifizierung des „Wundermittels“ Cannabis

41

Eine Herausforderung sind die pharmakokinetischenund chemischen Eigenschaften, welche entsprechend optimierte Applikationsformen erfordern. Nötig sind effiziente, gut verträgliche, GMP-hergestellte CbP, denn der Joint ist keine schulmedizinisch vertretbare Option

Auf den Punkt gebracht (2)

Cannabis-/Cannabinoid-basierte Pharmazeutika (CbP): - natürliche und synthetische Cannabinoide- standardisierte Cannabisblüten- registrierte Cannabismedikamente- synthetische Nicht-Cannabinoide- (Nahrungsergänzungsmittel)

42

Schulmedizin, kontrollierte Therapie mit Rezept: - Verwendung von zugelassenen CbP und Medizinal-

Cannabis staatlich lizensierter Produzenten - Öffentliche Apotheken als Abgabestellen - Pharmakopöe-Monografien für Qualitätsnormierung - Optimierte, patientenindividualisierte Formulierungen,

Magistralrezepturen

Auf den Punkt gebracht (3)

Volksmedizin, Selbstmedikation ohne Rezept:Wenn schon, dann wenn möglich im Sinne einer Risikominimierung: - Zugang zu Medizinal-Cannabis mit Qualitätszertifikat- Verwendung validierter Hausrezepte und Vaporizern - Möglichst kritische Anwendung - Fachberatung bei Medizinalpersonen suchen- Entkriminalisierung des Patienten

43

Die Lücke zwischen traditionell-empirischen und evidenzbasierten Daten muss mittels intensiver molekularbiologischer, pharmakologischer, pharmazeutischer und klinischer Forschung überbrückt werden

Auf den Punkt gebracht (4)

Der ethnopharmakologische Bonus wird von Schulmedizin und Zulassungsbehörden nicht anerkannt

Das Negativimage und die Stigmatisierung als „illegale Kifferdroge“ sowie die suboptimale klinische Evidenz behindern immer noch die grundsätzlich berechtigeRemedizinalisierung von Cannabis

Cannabis ist heute immer noch ein Nischen-, morgen hoffentlich ein Keyplayer, dies nicht nur in der Palliativmedizin!

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Postulat der IACM

Nach der Allgemeinen Erklärung der UNO Menschenrechte von 1948 besitzt jeder Mensch

«Das Recht auf Leben, Freiheit und Sicherheit der Person (Art. 3) und das Recht auf einen Lebensstandard, der seine und seiner Familie Gesundheit und Wohl gewährleistet, einschliesslich Nahrung, Kleidung, Wohnung, ärztliche Versorgung und notwendige soziale Leistungen» (Art. 25, Abs. 1).

Da diese Erklärung für alle Menschen und Völker gilt, da viele Ärzte ihre Patienten aufgrund rechtlicher Vorgaben nicht mit Medikamenten auf Cannabisbasis behandeln dürfen und da vielen Menschen ein Zugang zu Medikamenten auf Cannabisbasis aufgrund ihrer begrenzten finanziellen Möglichkeiten verwehrt bleibt, erklären wir (IACM):

1. Jeder Arzt hat das Recht, seine Patienten mit Cannabisprodukten zu behandeln.

2. Jeder Patient hat das Recht auf einen Zugang zu Cannabisprodukten zur medizinischen, ärztlich begleiteten Behandlung unabhängig von seiner sozialen Stellung, seines Lebensstandards oder seiner finanziellen Möglichkeiten.

45

Vision, Option, Fiktion?

46

Auch befürwortet durch Eidg. Kommission für Drogenfragen

Politische Realität >> ein Meilenstein

Schweizer Parlamentsbeschluss:

*

*

Whiting PF et al. JAMA 2015; 313(24): 2456-2473: «Cannabinoids for Medical Use – A Systematic Review and Meta-Analysis»

47

„Nature“ >> ein Meilenstein

48

International Association for Cannabinoid Medicines, IACMwww.cannabis-med.org

Schweizer Arbeitsgruppe für Cannabinoide in der Medizin, SACMwww.stcm.ch

Für mehr Informationen

Arge Cannawww.arge-canna.at

49

50

Danke für die Aufmerksamkeit!