Chirale 9-Oxabispidine Design, enantioselektive Darstellung ......Die Überführung von 107 in die...

Chirale 9-Oxabispidine − Design, enantioselektive Darstellung und

Anwendung in der asymmetrischen Synthese

Dissertation

zur Erlangung des

naturwissenschaftlichen Doktorgrades

verfasst an der Fakultät für Chemie und Pharmazie der Bayerischen Julius-Maximilians-Universität Würzburg

vorgelegt von

Melanie Steiner

aus Tegernsee

Würzburg 2010

Eingereicht am: bei der Fakultät für Chemie und Pharmazie

1. Gutachter: 2. Gutachter: der schriftlichen Dissertation 1. Prüfer: 2. Prüfer: 3.Prüfer: des öffentlichen Promotionskolloquiums Tag des Promotionskolloquims: Doktorurkunde ausgehändigt am:

Meinen Eltern und Christian

Phantasie ist wichtiger als Wissen, denn Wissen ist begrenzt.

Albert Einstein

I

Inhaltsverzeichnis

I PUBLIKATIONEN III

II ABKÜRZUNGEN IV

III ZUSAMMENFASSUNG VI

IV SUMMARY XI

1 Einleitung 1

2 Kenntnisstand: Stereoselektive Synthesen Kern-chiraler Bispidine und 9-Oxabispidine 6

2.1 Darstellung chiraler Bispidine 6 2.2 Bekannte Syntheserouten zu 9-Oxabispidinen 14

3 Enantioselektive Synthese chiraler 9-Oxabispidine und Darstellung eines meso-9-Oxabispidins 17

3.1 2-Endo-substituierte 9-Oxabispidine 17 3.1.1 Retrosynthese 17 3.1.2 Epichlorhydrin-Aminodiol-Route 18 3.1.2.1 Retrosynthese und Kenntnisstand 18 3.1.2.2 Stereoselektive Synthese von 2-endo-Phenyl-9-oxabispidinen 20 3.1.2.3 Das tricyclische 9-Oxabispidin 26 25 3.1.3 3N-Boc-9-oxabispidin-2-on als zentrale Zwischenstufe 32 3.1.3.1 Retrosynthese und Kenntnisstand 32 3.1.3.2 Synthese 34 3.1.4 Morpholin-2-carbonitrile als zentrale Zwischenstufen 41 3.1.4.1 Retrosynthese 41 3.1.4.2 Synthese 42 3.2 Synthese des achiralen 9-Oxabispidins 235 48 3.2.1 Retrosynthese und Kenntnisstand 49 3.2.2 Synthese 50 3.3 Zusammenfassung 52

4 Bekannte Anwendungen chiraler Bispidine in der asymmetrischen Synthese 54 4.1.1 Die enantioselektive α-Funktionalisierung von N-Boc-Pyrrolidin 58 4.1.2 Studien zu anderen chiralen Diaminen 60

5 Anwendungen der chiralen 9-Oxabispidine in der Asymmetrischen Synthese 64 5.1 Motivation 64 5.2 Enantioselektive Deprotonierungen 65 5.2.1 Kenntnisstand und Motivation 65 5.2.2 Eigene Ergebnisse 67 5.2.3 Zusammenfassung 76 5.3 Desymmetrisierung prochiraler Anhydride durch nukleophile Addition von

Grignard-Verbindungen 76 5.3.1 Kenntnisstand und Motivation 76 5.3.2 Eigene Ergebnisse 78

II

5.3.3 Zusammenfassung 80 5.4 Oxidative kinetische Racematspaltung sekundärer Alkohole 80 5.4.1 Kenntnisstand und Motivation 80 5.4.2 Eigene Ergebnisse 83 5.4.3 Zusammenfassung 87 5.5 Henry-Reaktionen 88 5.5.1 Kenntnisstand und Motivation 88 5.5.2 Eigene Ergebnisse 89 5.5.3 Zusammenfassung und Ausblick 94 5.6 Polymerisation von D,L-Lactid 94 5.7 Zusammenfassung 96

6 Ausblick 98

7 Experimentalteil 100 7.1 Allgemeine Angaben 100 7.2 Enantioselektive Synthese von 2-endo-Phenyl-9-oxabispidinen 101 7.3 Studien zur Synthese von 26 aus dem Homopipecolinester 146 107 7.4 Studien zur Synthese von 26 aus dem benylierten Epoxyalkohol 155 110 7.5 Synthese von 26 aus dem silylierten Epoxyalkohol 163 112 7.6 9-Oxabispidine über das Imid 107 als Schlüsselintermediat 116 7.7 Studien zur Synthese von 9-Oxabispidinen über das Morpholin-2-carbonitril

rac,cis-111 125 7.8 9-Oxabispidine über das Morpholin-2-carbonitril rac-113 als

Schlüsselintermediat 128 7.9 9-Oxabispidine über das Morpholin-2-carbonitril rac,cis-114 als

Schlüsselintermediat 130 7.10 Synthese des achiralen 9-Oxabispidins 243 131 7.11 Deprotonierung der 9-Oxabispidine mit Organolithium-Verbindungen 135 7.12 Desymmetrisierung von meso-Anhydriden in Gegenwart chiraler

9-Oxabispidine 142 7.13 9-Oxabispidin/Pd(II)-katalysierte oxidative kinetische Racematspaltungen

sekundärer Alkohole 144 8 Kristallstrukturen 146

VI Anhang Literaturverzeichnis

Danksagung

III

I PUBLIKATIONEN

Die vorliegende Arbeit wurde in der Zeit von Februar 2005 bis April 2009 am Institut für Organische Chemie der Julius-Maximilians-Universität Würzburg angefertigt.

Teile dieser Dissertation wurden bereits in den folgenden Publikationen veröffentlicht:

[P1] Convenient multigram synthesis of (R)-homopipecolic acid methyl ester, M. Breuning, M. Steiner, Synthesis 2006, 1386–1389.

[P2] Efficient one-pot synthesis of enantiomerically pure 2-(hydroxymethyl)morpholines, M. Breuning, M. Winnacker, M. Steiner, Eur. J. Org. Chem. 2007, 2100–2106.

[P3] Enantioselective synthesis of 2-phenyl-9-oxabispidines, M. Breuning, M. Steiner, Synthesis 2007, 1702–1706.

[P4] Chiral Bispidines, M. Breuning, M. Steiner, Synthesis, 2008, 2841–2867.

[P5] Enantioselective total synthesis of the tricyclic 9-oxabispidine (1R,2S,9S)-11-methyl-13-oxa-7,11-diazatricyclo[7.3.1.02,7]tridecane, M. Breuning, M. Steiner, Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 1978–1983.

[P6] A Flexible Route to Chiral, 2-Endo-Substituted 9-Oxabispidines and their Application in the Enantioselective Oxidation of Secondary Alcohols, M. Breuning, M. Steiner, C. Mehler, A. Paasche, D. Hein, J. Org. Chem. 2009, 74, 1407–1410.

[P7] Chiral 2-endo-Substituted 9-oxabispidines: Novel Ligends for Enantioselective Copper(II)-Catalyzed Henry Reactions, M. Breuning, D. Hein, M. Steiner, V. H. Gessner, C. Strohmann, Chem. Eur. J. 2009, 15, 12764−12769.

[P8] Bridgehead Lithiated 9-Oxabispidines, M. Breuning, M. Steiner, D. Hein, C. Hörl, P. Maier, Synlett 2009, 2749–2754.

[P9] Unexpected activity of novel 9-oxabispidine zinc complexes in lactide polymerization, J. Börner, U. Flörke, A. Döring, D. Kuckling, M. D. Jones, M. Steiner, M. Breuning, S. Herres-Pawlis, Inorg. Chem. Commun. 2010, 13, 369−371.

IV

II ABKÜRZUNGEN

In der vorliegenden Arbeit wurden folgende Abkürzungen verwendet:

abs. absolut Ac Acetyl All Allyl aq. wässrig Äquiv. Äquivalente Ausb. Ausbeute ax axial Bispidin 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan Bn Benzyl Boc tert-Butyloxycarbonyl Bu n-Butyl Bz Benzoyl CAN Cerammoniumnitrat [Ce(NH4)2(NO3)6] Cbz Benzyloxycarbonyl CSA Camphersulfonsäure Cy Cyclohexyl DBU 1,3-Diaza-bicyclo[5.4.0]undecan DCC N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid DDQ 2,3-Dichloro-5,6-dicyanobenzochinon DEAD Diethylazodicarboxylat DIAD Diisopropylazodicarboxylat DMAP 4-Dimethylaminopyridin DMF Dimethylformamid DMP Dess-Martin-Periodinan (1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-on DMSO Dimethylsulfoxid EDCI N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid El Elektrophil eq äquatorial Et Ethyl ges. gesättigt h Stunde HMPA Hexamethylphosphorsäuretriamid Kat. Katalysator

V

konz. konzentriert LDA Lithiumdiisopropylamid LiHMDS Lithiumhexamethyldisilazan Lsg. Lösung Me Methyl min Minute Ms Mesyl nbd Norbornadienyl Oct n-Octyl PDC Pyridiniumdichromat Ph Phenyl PMB 4-Methoxybenzyl Piv Pivaloyl Pr n-Propyl R Alkyl- oder Arylsubstituent Ref. Referenz RT Raumtemperatur t Zeit TBAF Tetrabutylammoniumfluorid TBS tert-Butyldimethylsilyl Temp. Temperatur TFA Trifluoressigsäure TFAA Trifluoressigsäureanhydrid THF Tetrahydrofuran TMEDA Tetramethylethylendiamin TMS Trimethylsilyl Tf Trifluormethylsulfonyl Ts Tosyl V Versuch ∆ Erhitzen auf Siedetemperatur

VI

III ZUSAMMENFASSUNG

Der wohl bekannteste Vertreter der Bispidine ist das Lupinen-Alkaloid (–)-Spartein (5), das vor allem in enantioselektiven Deprotonierungen als Ligand der Wahl eingesetzt wird. Zu seinen Anwendungsgebieten gehören auch eine ständig wachsende Anzahl an Übergangsme-tall-katalysierten asymmetrischen Umsetzungen.[P4] Neben dem tricyclischen (+)-Spartein-Er-satzstoff 19 gibt es allerdings nur wenige weitere synthetische Vertreter der Substanzklasse der Bispidine (3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonane), da bisher keine Darstellungsmethoden existieren, die einen flexiblen Zugang zu enantiomerenreinen Bispidinen mit variablen Sub-stituenten oder anellierten Ringen in 2-endo-Position erlauben. So war bislang ein zielgerich-tetes Design solcher Verbindungen nur sehr eingeschränkt möglich.[P4]

Die Ziele der vorliegenden Arbeit waren daher die Etablierung einer neuen Substanzklasse, der 9-Oxabispidine des Typs 24, deren enantioselektive Darstellung und deren Einsatz als chi-rale Liganden in der asymmetrischen Synthese. Das Sauerstoffatom in der Brücke sollte dabei die Synthese stark vereinfachen. Zur Anwendung der 9-Oxabispidine als Auxiliare in asym-metrischen Umsetzungen war nichts bekannt.

Insgesamt wurden drei strategisch unterschiedliche Methoden zur enantioselektiven Synthese von 2-endo-substituierten 9-Oxabispidinen 24 entwickelt. Zunächst ist die sehr kurze und direkte Route zu den 2-endo-Phenyl-substituierten Derivaten 25 mit diversen Resten R' an der 'südlichen' Stickstoff-Funktion zu nennen.[P3] Ausgehend von käuflichem (R,R)-Phenylglyci-dol (129) wurde (S,S)-3-Benzylamino-3-phenyl-1,2-propandiol (130) dargestellt, das in einer Dreistufen-Eintopf-Reaktion mit (S)-Epichlorhydrin (83) kondensiert und zum all-cis-konfigurierten 2,6-Dimesyloxymethyl-3-phenylmorpholin 135 mesyliert wurde. Die finale Cylisierung erfolgte mit primären Aminen zu verschiedenen 2-endo-Phenyl-9-oxabispidinen 25 in insgesamt drei bis fünf Stufen und 35–41% Gesamtausbeute (Kap. 3.1.2.1).

Reagenzien: a) BnNH2. b) LiClO4, dann KOtBu, dann MsCl. c) RNH2.

(–)-Spartein (5)

N

N

NMe

N

19

ONR''

NR'R

249-Oxabispidine –

die Zielmoleküle dieser Arbeit

NH

NH

Bispidin(3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan)

Ph

BnNH OH

OH

130Ph

BnN O

OMs

OMs

135

b, 46%

O

PhOH

98%

OCl

a 83

129

ONR

NR'Ph

c (d,e)

78−96%

R = H, Me, Bn, nBu, (CH2)2OH, (CH2)2NH2R' = H, Me, Bn25

VII

Die Darstellung des tricyclischen 9-Oxabispidins 26, dem 9-Oxa-Derivat des bekannten (+)-Spartein-Ersatzstoffs 19 von O'Brien,[29–32] gelang nach einem verwandten Syntheseprotokoll aus dem chiralen Epoxid (2R,3R)-3-[4-(tert-Butyldimethylsilyloxy)butyl]oxiran-2-methanol (163, sieben Stufen, 11% Ausbeute, Kap. 3.1.2.5).[P5]

Reagenzien: a) BnNH2. b) LiClO4, 83, dann KOtBu. c) MsCl. d) MeNH2. e) TBAF. f) H2, Pd(OH)2/C. g) PPh3, DIAD.

In Kooperation mit Malte Winnacker wurde die einstufige Umsetzung von (S)-Epichlorhydrin (83) mit chiralen β-Aminoalkoholen weiterhin zu einer einfachen Darstellungsmethode für 2-Hydroxymethyl-substituierte Morpholine und Piperazine ausgebaut (Kap. 1.1.2.2).[102,P2]

Für eine effiziente Variation des 2-endo-Substituenten auf einer späten Synthesestufe wurde zunächst enantiomerenreines 3N-Boc-7N-Methyl-9-oxabispidin-2-on (107) als Schlüssel-intermediat ausgewählt (Kap. 3.1.3.2).[P6] Die Darstellung des Imids gelang in sieben Stufen aus (R)-Epichlorhydrin (ent-83) und racemischem Glycidsäuremethylester (rac-182, 12% Ausbeute). Die Überführung von 107 in die 9-Oxabispidine wurde durch Grignard-Addition, Abspaltung der N-Boc-Gruppe vom resultierenden, ringoffenen N-Boc-Aminoketon, Cycli-sierung zum Imin und abschließende, exo-selektive Reduktion oder Hydrierung erreicht. Auf diesem Weg wurden das enantiomerenreine 2-endo-Phenyl-substituierte 9-Oxabispidin 25b und der Tricyclus 26 in nur drei Stufen und 51% Ausbeute bzw. in fünf Stufen und 35% Aus-beute synthetisiert (Kap. 3.1.3.2).[P6]

Reagenzien: a) TBSO(CH2)4MgBr. b) TBAF. c) PPh3, CCl4. d) TFA, dann basisches Al2O3. e) NaBH4.

Ein größeres Potenzial besitzt jedoch der primär von David Hein[121] parallel zu den eigenen Arbeiten entwickelte Zugangsweg über das cis-konfigurierte 6-(N-Boc-Aminomethyl)-morpholin-2-carbonitril (114) als zentrale Zwischenstufe, das auch im 10-g-Maßstab problemlos aus (R)-3-Amino-1,2-propandiol (172) und 2-Chloracrylnitril (210) erhältlich war (fünf Stufen, 30% Ausbeute bzw. sieben Stufen, 46% Ausbeute, Kap. 3.1.4.2).[P7] Die allge-meine Anwendbarkeit und Flexibilität dieser Methode wurde anhand der Darstellung einer Reihe an 9-Oxabispidinen demonstriert [u.a. 25b und 26, 42% bzw. 52% Ausbeute ausgehend von 114, Kap. 3.1.4.2].[P7,121] Die zu 114 alternativen Synthesebausteine cis-6-tert-Butyldi-methylsiloxymethyl-4-methyl-morpholin-2-carbonitril (111) und cis-6-Brommethyl-4-methyl-

ONMe

NO

NMe

NBn OTBSOH

O

163 167 26

TBSOa,b−d e−g

18% 61%

ONMe

N

26

Cl

Oent-83

MeO2C

rac-182

O ONMe

NBoc

O107

7 Stufen, 12%

a−e

35%

VIII

morpholin-2-carbonitril (113) waren hingegen nur sehr eingeschränkt als 9-Oxabispidinvor-läufer nutzbar (Kap. 3.1.4.2); lediglich 113 konnte in das 2-endo-Phenyl-substituierte 9-Oxa-bispidin überführt werden.

Reagenzien: a) Boc2O. b) TsCl. c) NaH. d) MeNH2. e) 210, dann KOtBu. f) KOtBu. g) TFAA. h) TBSO(CH2)4MgBr. i) TFA, dann basisches Al2O3. j) NaBH4.

Das achirale 9-Oxabispidin 235 wurde nach mehreren erfolglosen Anläufen schließlich in ins-gesamt vier Stufen und 18% Ausbeute ausgehend vom Morpholin-2-carbonitril rac,cis-220 gewonnen (Kap. 3.2.2).

Reagenzien: a) MsCl, dann H2, PtO2, dann NaHCO3, dann MeI.

Die dargestellten chiralen 9-Oxabispidine wurden erstmalig in den folgenden fünf unter-schiedlichen Gebieten der asymmetrischen Synthese getestet: Organolithium- und Organo-magnesium-vermittelte Umsetzungen sowie Pd(II)-, Cu(II) und Zink(II)-katalysierte Reaktio-nen.

Für enantioselektive Deprotonierungen schwach C-H-acider Verbindungen mit sBuLi erwie-sen sich die eigenen 9-Oxabispidine 25c, 26 und 305 als ungeeignet, da sie selbst durch die Organolithiumbase in Brückenkopfposition metalliert wurden.[P8] Während bei den bi-cyclischen 9-Oxabispidinen selektiv das weniger sterisch gehinderte Proton abstrahiert wurde, lieferte die Lithiierung des tricyclischen Derivats 26 ein 45:55-Gemisch der Regioisomere 1-Li-26:9-Li-26. Die Stabilität der resultierenden α-Lithioether war unerwartet hoch; sie ließen sich beispielsweise bei -78 °C in guten Ausbeuten mit Elektrophilen abfangen (mit MeOD zu 1-D-26 und 9-D-26 bzw. mit MeI zu 306A und 306B). Umlagerungen traten erst beim Aufwärmen ein, wenn kein Elektrophil als Reaktionspartner zur Verfügung stand. Als definierte Produkte wurden dabei die Ring-kontrahierten N,O-Acetale 315A/B erhalten.[P8] Die Stabilisierung der Anionen wird vermutlich durch negative Hyperkonjugation zwischen den elektronenarmen σ*-Orbitalen der benachbarten C–N-Bindungen mit dem benachbarten elektronenreichen σ(C–Li)-Orbital verursacht. Bemerkenswert war auch der hohe kinetische Isotopeneffekt (kH/kD > 15.7), der sich bei der Zweitdeuterierung von 1/9-D-26 zu 1,9-D2-26 zeigte.

ONMe

N

26

NMeO

NC

BocHN

a−e ( bzw. a−g)30% bzw. 46% 114

Cl

NC 210

HO OH

H2N h−j

52%172

ONMe

NMe

235

aNMeO

NC

HO

rac,cis-220

18%

IX

Reagenzien: a) sBuLi, -78 °C, dann MeOD. b) sBuLi, -78 °C, dann MeOD. c) sBuLi, -78 °C → RT.

Zusammen mit den weniger basischen Grignard-Reagenzien wurden die 9-Oxabispidine erfolgreich zur Desymmetrisierung von meso-Anhydriden verwendet. Beispielsweise lieferte die Umsetzung aus 15 mit PhMgBr in Gegenwart des tricylischen 9-Oxabispidins 26 die Ketosäure ent-16 in 70% Ausbeute und guten 69% ee (vgl. 5: 82% ee;[24] 19: 78% ee[62]).

Reagenzien: a) PhMgBr (1.1 Äquiv.), 26 (1.1 Äquiv.), Toluol, -78 °C, 16 h.

Bei Pd(II)-katalysierten oxidativen kinetischen Racematspaltungen sekundärer Alkohole konnten mit dem Katalysator 340b Selektivitätsfaktoren s vergleichbar zu denen mit (–)-Spartein (5) und dem Bispidin 19 erzielt werden [z.B. für 4-Methoxyphenylethanol (rac-334b): s = 19[P6], vgl. 5: s = 17[231] und 19: s = 19[231]]. Die Ursache für die geringere Reakti-vität der 9-Oxabispidin-Komplexe liegt gemäß quantenchemischen Berechnungen in der Elektronegativität des Brücken-Sauerstoffatoms, was die Elektronendichte am Palladiumatom verringert. Diese Untersuchungen belegen zudem eine N,N-Komplexierung des Metalls; eine konkurrierende Chelatisierung unter Beteiligung des Sauerstoffs konnte ausgeschlossen werden.

Reagenzien: a) 340b (5 Mol-%), 26 (7 Mol-%), O2 (1 bar), Cs2CO3, Molsieb 3Å, CHCl3, RT, 18−60 h.

In Kooperation mit David Hein[121] wurde der 9-Oxabispidin-abgeleitete Cu-Katalysator 354 entwickelt, der bei der Addition von Nitromethan an zahreiche aromatische, heteroaromati-sche und aliphatische Aldehyde 352 und 11 exzellente Enantioselektivitäten im Bereich von 91–97% [vgl. (–)-Spartein (5): 79–97% ee][22] lieferte.[P7] Mit den bicyclischen, 2-endo-sub-stituierten 9-Oxabispidinen als chiralen Liganden wurden hingegen lediglich 33-57% ee

a

15

ONMe

N

OO OHO2C Ph

O

ent-16

2670%, 69% ee

R R'

OH

R R'

O

R R'

OH+

R''

R'

OH

rac-334rac-334 (R)-334 335

aO

NMe

N

340b

PdBr

Br334

abcd

HOMeOMe

H

R''

HH

OMeH

R'''

MeMeMeEt

R'R''' 12

191210

s

ONMe

N

26

ON

NMe+

MeO

NMe

N

Me

H

H

315A 315B

1

9

ONMe

N

DO

NMe

ND+

9-D-26 1-D-26

a79%

1,9-D2-26

ONMe

N

MeO

NMe

NMe+

306A 306B

a85%

b c78% 46%

ON

NR'R

Li-24

Li

45

6

3

7 MeN

Li O

H

C-45

6 7

≈ 1:1≈ 1:1

≈ 1:1

kH/kD > 15.7

ONMe

ND

D

X

erreicht − bemerkenswerterweise entstanden hierbei bevorzugt die enantiokomplementären β-Nitroalkohole ent-353. Als ausschlaggebend für die Richtung der asymmetrischen Induktion wurde das Vorhandensein des axial-ständigen Protons 5-Hax im tricyclischen 9-Oxabispidin 26 diskutiert.

Reagenzien: a) 354 (20 Mol-%), NEt3 (3 Mol-%), MeNO2/MeOH 10:1.

Mit dem 9-Oxabispidin-Zink(II)acetat-Komplex 361 wurde in Zusammenarbeit mit Janna Börner[263] aus der Arbeitsgruppe der Privatdozentin S. Herres-Pawlis[264] der erste chirale, neutrale Diamin-Zink(II)-Katalysator für die Ringöffnungs-Polymerisation von D,L-Lactid (357) entwickelt.[P9] Die Reaktion benötigte kein weiteres anionisches Additiv und konnte ohne Lösungsmittel mit nicht-aufgereinigtem, käuflichem Lactid 357 durchgeführt werden.[P9,263]

Reagenzien: a) Katalysator 360 (0.2 Mol-%), 150 °C, 48 h.[P9,263]

Fazit: Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass 9-Oxabispidine des Typs 24 mit frei wählbaren 2-endo-Substituenten einfach darstellbar sind und großes Potenzial als chirale Liganden besitzen, vor allem in enantioselektiven Übergangsmetall-katalysierten Transforma-tionen.

352 oder 11 353 oder 12R H

OO

N

N354

+ Me-NO2

Me

Cu ClCl

R

OHNO2

a

Ed

352b11

352d352l352o

2-O2N-Ph2-MeO-Ph

4-Cl-Ph2-Furyln-Oct

R

9491818544

eeAusbeute[%] [%]

9796959295

und weitere Beispiele

357 358

Kat.*:

a

361

ON

N

Me

Zn OAcOAcO

O

O

OMe

MeO

Me

O29% AusbeuteMw = 21 000 g/molPD = 1.93Pr = 0.50

XI

IV SUMMARY

The most famous representative of the bispidines is the lupine alkaloid (–)-sparteine (5), which is the ligand of choice in almost all enantioselective deprotonations. Further applications of 5 are transition metal catalyzed asymmetric transformation reactions.[P4] Besides the tricyclic (+)-sparteine surrogate 19, there are only a few other synthetic bispidines (3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonanes) known, since there is no general approach that allows a flexible access to enantiomerically pure bispidines with variable substituents or annelated rings in the 2-endo position. This strongly hampered a directed design of such compounds so far.[P4]

This work was aiming at the establishment of 9-oxabispidines of type 24, a closely related, but almost unknown class of substances, their enantioselective preparation and their application in asymmetric synthesis. The oxygen atom in the bridge of 24 should simplify their accessibility.

Three strategically different enantioselective routes to the 2-endo-substituted 9-oxabispidines 24 were developed. The 2-endo-phenyl-substituted derivatives 25 were available by a very short and direct approach.[P3] Starting with the commercially available (R,R)-phenyl glycidol (129) and benzylamine, (S,S)-3-benzylamino-3-phenyl-1,2-propandiol (130) was prepared, condensed with (S)-epichlorohydrin (83) in a three-step one-pot protocol, and mesylated to give the all-cis-configured 2,6-dimesyloxymethyl-3-phenylmorpholine 135. Final cyclization of 135 with primary amines afforded a series of 2-endo-phenyl-9-oxabispidines 25 in totally three to five steps and 35–41% yield (chapter 3.1.2.1).

Reagents: a) BnNH2. b) LiClO4, then KOtBu, then MsCl. c) RNH2.

The tricyclic 9-oxabispidine 26, which is the 9-oxa derivative of the known (+)-sparteine surrogate of 19,[29–32] was analogously synthesized starting with the chiral epoxide (2R,3R)-3-[4-(tert-butyldimethylsilyloxy)butyl]oxiran-2-methanol (163, seven steps, 11% yield, chapter 3.1.2.5).[P5]

(–)-sparteine (5)

N

N

NMe

N

19

ONR''

NR'R

249-oxabispidines −

the target molecules of this work

NH

NH

bispidine(3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane)

Ph

BnNH OH

OH

130Ph

BnN O

OMs

OMs

135

b, 46%

O

PhOH

98%

OCl

a 83

129

ONR

NR'Ph

c (d,e)

78−96%

R = H, Me, Bn, nBu, (CH2)2OH, (CH2)2NH2R' = H, Me, Bn25

XII

Reagents: a) BnNH2. b) LiClO4, 83, then KOtBu. c) MsCl. d) MeNH2. e) TBAF. f) H2, Pd(OH)2/C. g) PPh3, DIAD.

In cooperation with Malte Winnacker, the one-step condensation of (S)-epichlorohydrin (83) and chiral β-amino alcohols was extended to a simple method for the preparation of enantio-merically pure morpholin-2-methanols and piperazin-2-methanols 137 (chapter 1.1.2.2).[102,P2]

Enantiomerically pure 3N-Boc-7N-methyl-9-oxabispidin-2-one (107) was choosen as the key intermediate for an efficient preparation of 9-oxabispidines by variation of the 2-endo substituent at a late stage of the synthesis (chapter 3.1.3.2).[P6] The imid was prepared in seven steps either from (R)-epichlorhydrin (ent-83) and the racemic ester rac-182 in 12% yield. The conversion of 107 into the 9-oxabispidines was achieved by Grignard addition, cleavage of the amino group fom the resulting N-Boc amino ketone, cyclization to the imine 112, and exo-selective reduction or hydrogenation. In this manner the enantiomerically pure 2-endo-phenyl-substituted 9-oxabispidine 25b and the tricycle 26 were synthesized in three steps and 51% yield or five steps and 35% yield, respectively (chapter 3.1.3.2).[P6]

Reagents: a) TBSO(CH2)4MgBr. b) TBAF. c) PPh3, CCl4. d) TFA, then basic Al2O3. e) NaBH4.

An even more efficient route to 9-oxabispidines was developed from 114, by D. Hein in parallel to the own work.[121] The chiral key intermediate, the cis-configured nitrile 114 was easily accessible from the chiral amino diol 172 and 2-chloroacrylonitrile (210) in just five steps, 30% yield, or seven steps, 46% yield (chapter 3.1.4.2).[P7] The general applicability and flexibility of this approach was demonstrated in the synthesis of a set of 9-oxabispidines, i.a. 233 and 26 (42% and 57% yield from 114, chapter 3.1.4.2).[P7,121]

Reagents: a) Boc2O. b) TsCl. c) NaH. d) MeNH2. e) 210, then KOtBu. f) KOtBu. g) TFAA. h) TBSO(CH2)4MgBr. i) TFA, then basic Al2O3. j) NaBH4.

ONMe

N

26

NMeO

NC

BocHN

a−e ( or a−g)30% or 46% 114

Cl

NC 210

HO OH

H2N h−j

52%172

ONMe

NO

NMe

NBn OTBSOH

O

163 167 26

TBSOa,b−d e−g

18% 61%

ONMe

N

26

Cl

Oent-83

MeO2C

rac-182

O ONMe

NBoc

O107

7 steps, 12%

a−e

35%

XIII

The applicability of related morpholin-2-carbonitriles such as O-TBS-protected 6-hydroxy-methyl-morpholin-2-carbonitrile (111) and 6-bromomethyl-morpholin-2-carbonitrile (113) as 9-oxabispidine precursors was limited (chapter 3.1.4.2). Only the intermediate 113 could be converted into the 2-endo-phenyl-substituted 9-oxabispidine 25b.

The achiral 9-oxabispidine 235 was prepared in 4 steps and 18% overall yield starting from the morpholin-2-carbonitrile rac,cis-220 (chapter 3.2.2).

Reagents: a) MsCl, then H2, PtO2, then NaHCO3, then MeI.

The chiral 9-oxabispidines prepared were evaluated in five different areas of asymmetric synthesis: organolithium and organomagnesium mediated transformations as well as Pd(II), Cu(II), and Zn(II) catalyzed reactions.

The 9-oxabispidines were not suited as chiral ligands in enantioselective deprotonations of weakly C-H-acidic molecules with sBuLi, since they were lithiated at the bridgehead positions themselves.[P8] While the sterically less hindered proton was removed selectively in the bicyclic diamines, the lithiation of the tricycle 26 resulted in a mixture of regioisomers (1-Li-26:9-Li-26 = 45:55). The unusual high stability of the anions allowed to trap them with electrophiles at -78 °C in good yields (e.g., with MeOD to give 1-D-26 and 9-D-26 or with MeI to afford 306A and 306B). Rearrangements of the lithiated 9-oxabispidines occurred only upon warming in the absence of an electrophile delivering the ring contracted N,O-acetals 315A/B.[P8] The high stability of the anions is probably caused by negative hyperconjugation between the neighboring electron poor σ*-orbitals of the C–N-bonds and the electron rich σ(C–Li)-orbital. The high kinetic isotope effect (kH/kD > 15.7) in the second deuteration of 1/9-D-26 to give 1,9-D2-26 was remarkable.

Reagents: a) sBuLi, -78 °C, then MeOD. b) sBuLi, -78 °C, then MeOD. c) sBuLi, -78 °C → rt.

In the presence of Grignard reagents, which are less basic than organolithium compounds, the 9-oxabispidines were successfully applied in the desymmetrization of meso-anhydrides. For

ONMe

NMe

235

aNMeO

NC

HO

rac,cis-220

18%

ONMe

N

26

ON

NMe+

MeO

NMe

N

Me

H

H

315A 315B

1

9

ONMe

N

DO

NMe

ND+

9-D-26 1-D-26

a79%

1,9-D2-26

ONMe

N

MeO

NMe

NMe+

306A 306B

a85%

b c78% 46%

ON

NR'R

Li-24

Li

45

6

3

7 MeN

Li O

H

C-45

6 7

≈ 1:1≈ 1:1

≈ 1:1

kH/kD > 15.7

ONMe

ND

D

XIV

example, ring opening of 15 with PhMgBr in the presence of the tricylic 9-oxabispidine delivered ent-16 in 70% yield and good 69% ee (cp. 5: 82% ee;[24] 19: 78% ee[62]).

Reagents: a) PhMgBr (1.1 equiv.), 26 (1.1 equiv.), toluene, -78 °C, 16 h.

In Pd(II)-catalyzed oxidative kinetic resolutions of secondary alcohols good to excellent selectivity factors s, comparable to those obtained with (−)-sparteine (5) and 19 were achieved with the catalyst 340b [e.g., for 4-methoxyphenylethanol (rac-334b): s = 19[P6], vs. 5: s = 17[231] and 19: s = 19[231]].[P6] According to quantum chemical calculations, the lower reactivity of the 9-oxabispidine complexes can be explained by the higher electronegativity of the bridgehead oxygen, which decreases the electron density at the Pd atom. Furthermore, these investigations support an N,N-complexation of the metal; a competing N,O-complexation can be excluded.

Reagents: a) 340b (5 mol-%), 26 (7 mol-%), O2 (1 bar), Cs2CO3, mol sieves 3Å, CHCl3, rt, 18−60 h.

In cooperation with David Hein[121] the 9-oxabispidine-derived Cu-catalyst 354 was developed, which gave excellent enantioselectivities in the range of 91–97% in the addition of nitromethane to several aromatic, heteroaromatic, and aliphatic aldehydes 352 and 11 [cp. with (–)-sparteine (5): 79–97% ee].[22,121,P7] The analogous catalysts with bicyclic, 2-endo-substituted 9-oxabispidines as the chiral ligands surprisingly provided the enantiocomplementary β-nitro alcohols ent-353, albeit in 33–57% ee. The axially aligned pro-ton 5-Hax in the tricyclic 9-oxabispidine 26 seemed to be decisive for the high asymmetric inductions achieved with 354.

Reagents: a) 354 (20 mol-%), NEt3 (3 mol-%), MeNO2/MeOH 10:1.

In cooperation with Janna Börner[263] of the group of S. Herres-Pawlis[264] the 9-oxabispidine-zinc(II)acetato-complex 361 was applied as a catalyst in the ring-opening polymerisation of

a

15

ONMe

N

OO OHO2C Ph

O

ent-16

2670%, 69% ee

R R'

OH

R R'

O

R R'

OH+

R''

R'

OH

rac-334rac-334 (R)-334 335

aO

NMe

N

340b

PdBr

Br334

abcd

HOMeOMe

H

R''

HH

OMeH

R'''

MeMeMeEt

R'R''' 12

191210

s

352 or 11 353 oder 12R H

OO

N

N354

+ Me-NO2

Me

Cu ClCl

R

OHNO2

a

Ed

352b11

352d352l352o

2-O2N-Ph2-MeO-Ph

4-Cl-Ph2-furyln-Oct

R

9491818544

eeyield[%] [%]

9796959295

and other examples

XV

D,L-lactide (357).[P9] This diamino-zinc complex 361 is the first chiral and neutral catalyst that requires no anionic additive and allows solvent-free conditions.[P9,263]

Reagents: a) catalyst 361 (0.2 mol-%), 150 °C, 48 h.[P9,263]

In summary, within this work it was shown that 9-oxabispidines of type 24 with a flexible substitution pattern in 2-endo position are easily accessible and promising chiral ligands especially for enantioselective transition metal catalyzed reactions.

357 358

cat.*:

a

361

ON

N

Me

Zn OAcOAcO

O

O

OMe

MeO

Me

O29% yieldMw = 21 000 g/molPD = 1.93Pr = 0.50

1. EINLEITUNG 1

1 EINLEITUNG

Als molekulares Strukturelement spielt Chiralität die entscheidende Rolle in zahlreichen bio-logischen Prozessen.[1] So unterscheiden viele Enzyme zwischen Enantiomeren, da sie selbst aus chiralen Bausteinen, den Aminosäuren, aufgebaut sind.[2] Auch können die spiegelbild-lichen Isomere eines Wirkstoffs im Organismus differenziert metabolisiert werden: Dabei reicht das Spektrum von der Inaktivität des unerwünschten Enantiomers [Bsp. Ibuprofen (1), Abb. 1, links][3,4] bis hin zur Toxizität [Bsp. Penicillamin (2), Abb. 1, rechts].[5]

Abb. 1. Die enantiomeren Formen der Wirkstoffe Ibuprofen (1) und Penicillamin (2) und deren unterschiedliche Aktivität.

Die selektive Darstellung von Enantiomeren ist einer der Schwerpunkte der modernen orga-nischen Chemie, denn einer nicht-stereoselektiven Synthese muss eine chemische bzw. enzy-matische Racematspaltung folgen, bei der normalerweise das unerwünschte Enantiomer als Abfallprodukt anfällt.[6,7] Häufig werden enantiomerenreine Naturstoffe aber auch aus dem "chiral pool", z.B. aus Zuckern oder Aminosäuren, gewonnen[8] oder es wird auf Auxiliar-vermittelte diastereoselektive Synthesen zurückgegriffen,[6] bei denen die Konfiguration der neuen Stereozentren durch das chirale Auxiliar vermittelt wird.[9] Die enantioselektive Katalyse als die wohl eleganteste Möglichkeit nutzt in vielen Fällen einen Übergangs-metallkomplex mit einem chiralen und in katalytischen Mengen einsetzbaren Liganden als Katalysator.[10]

Für die Anwendung enantioselektiver Reaktionen in großtechnischen Produktionen müssen chirale Liganden auch wirtschaftliche Anforderungen erfüllen, wie eine effiziente, kosten-günstige Verfügbarkeit sowie eine hohe Leistungsfähigkeit bezüglich Ausbeute, Selektivität und Variabilität. In der Übergangsmetall-Katalyse gewinnen dabei chirale Amin- und Diaminliganden im Vergleich zu Phosphinen immer mehr an Bedeutung.[11] Neben der leichten Zugänglichkeit aus natürlichen Quellen in Form von Aminosäuren oder Alkaloiden ist sicherlich die größere Stabilität der stickstoffhaltigen Verbindungen von Vorteil.[12] Die Möglichkeit einer nicht-kovalenten Bindung zwischen Stickstoff-Metallkomplexen und einer festen bzw. flüssigen Phase erleichtert auch die Abtrennung und Reisolierung der oft teuren Katalysatoren.[13] Zudem können die koordinierenden Eigenschaften der Amine sowohl durch die Substituenten am Stickstoff als auch durch den Hybridisierungszustand gesteuert werden.

Me

Me CO2H

Me

Me

MeHO2C

Me

Ibuprofen

σ

S R

aktivesAntirheumatikum inaktiv

HSCO2H

NH2

MeMeσ

SHHO2C

NH2

Me MeR S

Penicillamin

toxisch wirksamz.B. bei Schwermetallvergiftungen

(S)-1 (R)-1 (R)-2 (S)-2

1. EINLEITUNG 2

Entscheidend für den Chiralitätstransfer ist vor allem die Rigidität von Liganden. Abbildung 2 zeigt typische chelatisierende Stickstoffliganden der asymmetrischen Synthese,[14–16] die ein Metallzentrum mit einem konformativ fixierten, organischen Gerüst umgeben können, so dass bei der Übertragung der chiralen Information auf den Reaktionsort im Idealfall nur ein einziger, definierter Übergangszustand ausgebildet wird, aus dem schließlich ein hochgradig Enantiomeren-angreichertes Produkt hervorgeht.

Abb. 2. Diamin-abgeleitete Chelatliganden in der asymmetrischen Synthese.

Neben dem Cyclohexyldiamin 3[14] oder dem Pyboxliganden 4[15] ist auch das kommerziell erhältliche Lupinen-Alkaloid (–)-Spartein (5)[P4,17], das ein chiral modifiziertes Bispidingerüst (Namensgebung von Bispiperidin,[18] 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan) als zentrales Strukturele-ment aufweist, in der Lage, eine stark asymmetrische Umgebung zu induzieren.[16] Bereits 1968 wurde versucht – wenn auch noch wenig erfolgreich – Organolithium- oder Organo-magnesiumverbindungen in Gegenwart von 5 stereoselektiv an Carbonyle zu addieren.[19] Den Durchbruch erzielten Hoppe und Mitarbeiter 1990, als sie mit Hilfe von (–)-Spartein (5) O-Alkylcarbamate wie 6 mit sBuLi enantioselektiv deprotonierten (Schema 1).[P4,20] Das chirale Carbanion 8 wurde mit diversen Elektrophilen zu den α-substituierten Produkten 9 in exzellenten Enantiomerenüberschüssen von >95% abgefangen (52–86% Ausbeute).

Schema 1. Enantioselektive Deprotonierung von O-Alkylcarbamaten nach Hoppe et al.[20]

Dieses neuartige Reaktionsprinzip ließ sich unter anderem auf kinetisch kontrollierte Deproto-nierungen prochiraler O- und N-Organylcarbamate, meso-Epoxide, Ferrocenyle und Phos-

NO

MeMe

O

O

R

HS HR

52–86%, >95% ee

9

Et2O, -78°C

(–)-Spartein (5)sBuLi

- sBuHS

LiN

N sBuO

O

NR2

HSHR

LiN

NO

R

HR

R

NR2O

NO

MeMe

O

O

R

El

= NR2

El

6

7

8 R = Me, nPr, nHex, iPrEl = TMS, CO2H, Me3Sn, Me

N

N

4

NN

O

N

O

Ph Ph

(–)-Spartein (5)

NMe2

NMe2

3

1. EINLEITUNG 3

phin-Boran-Addukte übertragen.[16] Desweiteren waren dynamisch kinetische Racemat-spaltungen konfigurativ labiler Carbanionen sowie Additionen von Organolithium-Verbin-dungen an C=C- und C=N-Doppelbindungen möglich.[16]

Aber (–)-Spartein (5) ist nicht nur mit Organolithiumverbindungen, sondern auch mit anderen Metallionen kombinierbar (Schema 2). So gelangen beispielsweise mit Kupfer(II)-Komplexen dynamisch thermodynamische Racematspaltungen von Biaryldiolen [rac-10→(P)-10][21] oder asymmetrische Henry-Reaktionen (11→12).[22] Palladium(II)-Komplexe des (–)-Sparteins (5) wurden erfolgreich in kinetischen oxidativen Racematspaltungen sekundärer Alkohole eingesetzt (rac-13→13),[23] während sich meso-Anhydride mit Grignard-Reagenzien in Gegenwart von 5 desymmetrisieren ließen (15→16).[24] Mit 5 als chiralem Auxiliar wurden ebenfalls enantioselektive Reformatsky-Reaktionen realisiert (17→18).[25] Cyclopropa-nierungen oder Hydrierungen sowie Aldol- oder Mannich-Reaktionen stellen weitere An-wendungsfelder von Diaminliganden mit einem chiral modifizierten Bispidingerüst dar.[P4,26]

Schema 2. Weitere Beispiele für enantioselektive, durch (–)-Spartein (5) vermittelte Umsetzungen.[21–25]

Das enorme Potenzial von (–)-Spartein (5) als chiralem Auxiliar wird jedoch dadurch einge-schränkt, dass sein Enantiomer (+)-Spartein (ent-5) nicht ebenso einfach aus natürlichen Quellen zugänglich ist.[27,28] Daher beschäftigten sich diverse Arbeitsgruppen mit der Ent-wicklung geeigneter Ersatzstoffe für 5 und vor allem ent-5, was allerdings meist ineffiziente, lange und aufwändige Synthesen erforderte.[P4] Mit dem tricyclischen Bispidin 19 jedoch (Schema 3), das formal aus dem Naturstoff 5 durch Spiegelung [→ (+)-Spartein (ent-5)] und

N

N

16

Desymmetrisierungenvon Anhydriden

Dynamische thermodynamische Racematspaltungen

15

OHOH

OHOH

rac-10

Oxidative kinetischeRacematspaltungen

(S)-13rac-13

+

14

OMe

O

OMe

OBr

OH

Ph

1817

Reformatsky-Reaktionen

H

OMeO OHMeONO2

Henry-Reaktionen

Cu2+

11

O

O

O

CO2H

OPhOH OH O

12

(P)-10

S

S

RS

R

P

(−)-Spartein(5)

>95%97% ee

97%92% ee

30%94% eekrel = 8.3

Zn2+

95%89% ee

77%82% ee

Mg2+Pd2+

1. EINLEITUNG 4

(+)-Spartein(ent-5)

N

N

endo

exo

NMe

N NMe

N

2319

Bispidin:

2

NBoc

NBoc

Li

20 21 22

sBuLi

R2N

NR2

dannTMSCl N

Boc

TMS(je 1.3–1.5 Äquiv.)

Et2O, -78 °C

* R

Bispidin

31%, 21% ee

87%, 96% ee

84%, 90% ee

Entfernen des exo-anellierten Rings hervorgeht, gelang der Arbeitsgruppe von O'Brien ein wichtiger Durchbruch.[29–32] Beispielsweise verläuft die enantioselektive Deprotonie-rung/Silylierung von N-Boc-Pyrrolidin (20) zu 22 in Gegenwart von 19[33] nahezu ebenso erfolgreich wie mit (–)-Spartein (5) selbst (84%, 90% ee vs. 87%, 96% ee), nur eben zum enantiomeren Produkt.[34,36] Damit kann der Tricyclus 19 als erster wirklicher Ersatzstoff für (+)-Spartein (ent-5) angesehen werden.[29–32]

Das Potenzial diverser Bispidine wurde anhand der beschriebenen Vorzeigereaktion sowohl experimentell[33–37] als auch rechnerisch[35,36,38] untersucht, um Aussagen über den Zu-sammenhang struktureller Merkmale und der erzielten Selektivität bzw. Reaktivität treffen zu können [Schema 3; zur Übersicht und besseren Vergleichbarkeit sind alle Reaktionen aus-gehend von (+)-Spartein (ent-5) gezeigt]. Die wesentlich schlechteren Ergebnisse mit dem tri-cyclischen Bispidin 23, das lediglich einen exo-anellierten Ring besitzt, belegen eindrucksvoll die Bedeutung des endo-anellierten Rings im Chiralitätstransfer, was die Vorhersagen und die quantenchemischen Berechnungen bestätigt.[35–39]

Schema 3. Die chiralen Bispidine 19 und 23 als Ersatzstoffe für (+)-Spartein (ent-5) in der enantioselekti-ven Deprotonierung/Silylierung von N-Boc-Pyrrolidin (20).[29–38]

Variationen an dem essentiellen endo-anellierten Ring sind bislang noch unbekannt, wohl auf-grund der aufwendigen Synthese solcher chiraler Bispidine.[P4] Daher sind auch keine ge-naueren Kenntnisse über die optimale Beschaffenheit dieses Substituenten vorhanden.

In der vorliegenden Arbeit sollte ein vollkommen neuer Lösungsansatz für diese Problematik erarbeitet werden. Der formale Austausch der Methylenbrücke in den Bispidinen durch ein Sauerstoffatom führt zu den strukturell nahe verwandten 9-Oxabispidinen 24, die aufgrund der vergleichbaren Architektur ähnliche koordinierende Eigenschaften besitzen sollten wie die Bispidine (Abb. 3). Untersuchungen zur Eignung von 9-Oxabispidinen als chirale Auxiliare existieren bisher noch nicht. Allerdings sollte das Heteroatom bezüglich der Retrosynthese neue Schnittstellen bieten und somit eine einfachere Darstellung erlauben – ein immenser

1. EINLEITUNG 5

Vorteil, den die Substanzklasse der 9-Oxabispidine gegenüber den wesentlich bekannteren Bispidinen besitzen müsste.

ONR''

NR'R

R–R'' = Alkyl24

ONR''

NR'Ph

R', R'' = Alkyl, H25

ONMe

NMeR

R = Alkyl, Aryl27

ONMe

N

26

Abb. 3. Die 9-Oxabispidine 24, speziell 25–27 als Zielmoleküle dieser Dissertation.

Der Schwerpunkt dieser Arbeit lag zunächst auf der Entwicklung enantioselektiver Zugangs-routen zu 2-endo-substituierten 9-Oxabispidinen, vor allem der folgenden Systeme:

• 2-endo-Phenyl-9-oxabispidine des Typs 25: In ihnen sollte die Phenylgruppe als Chiralitäts-transferierender Substituent genutzt werden. Durch Variation der Substituenten R' und R'' an den Stickstoffatomen sollte eine Vielzahl von Derivaten darstellbar sein.

• Das tricyclische 9-Oxabispidin 26: Dieses 9-Oxa-Derivat des bekannten tricyclischen Diamins 19 sollte einen direkten Vergleich zwischen Bispidinen und den neuen 9-Oxabis-pidinen ermöglichen. Ein eventueller Einfluss der Etherbrücke sollte evaluiert werden.

• 2-endo-Alkyl- bzw. 2-endo-Aryl-9-oxabispidine des Typs 27: Zielstellung war hier die Entwicklung eines effizienten und zugleich flexiblen Zugangswegs, mit dem eine große Zahl chiraler 9-Oxabispidine aus einem einzigen, weit fortgeschrittenen Schlüsselinter-mediat synthetisiert werden könnte. Damit wäre die Grundlage für tiefgehende Struktur-Selektivitäts-Untersuchungen gelegt.

Weiterhin sollte das Potenzial der chiralen Diamine als Liganden evaluiert werden, wobei An-wendungen in fünf verschiedenen Gebieten der asymmetrischen Synthese im Vordergrund standen:

• Das Verhalten der 9-Oxabispidine gegenüber Organolithium-Verbindungen sollte im Hin-blick auf deren Einsatz in enantioselektiven Deprotonierungen untersucht werden.

• In Verbindung mit Grignard-Reagenzien sollten prochirale Anhydride desymmetrisiert werden.

• 9-Oxabispidin-abgeleitete Pd(II)-Katalysatoren sollten in oxidativen kinetischen Racemat-spaltungen sekundärer Alkohole eingesetzt werden.

• Das Potenzial der 9-Oxabispidine als chirale Liganden in Cu(II)-katalysierten Henry-Reaktionen sollte evaluiert werden.

• 9-Oxabispidine sollten als chirale Liganden in Zink(II)-Komplexen zur Polymerisation von Milchsäurediestern genutzt werden.

2. BEKANNTE SYNTHESEROUTEN 6

g−j18%

a−d40%

NMe

74%

O

e, fNBoc

NMe

NH

NMe

NMe

NMeMe

rac-30

Me

28 29 31

2 KENNTNISSTAND: STEREOSELEKTIVE SYNTHESEN KERN-CHIRALER BISPIDINE UND 9-OXABISPIDINE

2.1 Darstellung chiraler Bispidine

Wie in der Einleitung beschrieben, wäre es aufgrund der schlechten Verfügbarkeit von (+)-Spartein (ent-5) von großem Interesse, einen enantioselektiven synthetischen Zugang zu bei-den Enantiomeren von 5 oder geeigneten Ersatzstoffen zu finden. Im Gegensatz zu den zahl-reichen Totalsynthesen von racemischem Spartein (rac-5)[40–42] gab es bislang allerdings nur wenige Ansätze zur stereoselektiven Darstellung Kern-chiraler Bispidine.[P4,32,43,44] Diese sind im folgenden Kapitel beschrieben, wobei mit den weniger aufwendigen bicyclischen Bispi-dinen begonnen und zu immer komplexeren Systemen übergegangen wird. Bispidine, deren stereochemische Information lediglich in den N-Seitenketten an den Stickstoffatomen sitzt,[P4] wurden nicht berücksichtigt.

Kozlowski et al. stellten 2004 die Synthese des enantiomerenreinen N,N'-2-endo-Trimethyl-bispidins (31) vor (Schema 4).[35] Nach Aufbau des achiralen Bispidins 29 durch doppelte Mannich-Reaktion des Piperidinons 28 und Einführung der Boc-Gruppe (zum gleichzeitigen Schützen und Aktivieren der Aminofunktion) wurde der 2-endo-Substituent durch α-Lithi-ierung mit sBuLi/TMEDA und anschließendem elektrophilem Abfang mit Methyliodid einge-führt. Die Racematspaltung erfolgte nach Entschützung und Amidbildung mit einer chiralen Aminosäure durch chromatographische Trennung der entstandenen Diastereomere. Saure Spaltung des Amids und Methylierung lieferten schließlich das Zielmolekül 31 in insgesamt zehn Stufen und 5% Ausbeute.

Schema 4. Synthese von N,N',2-endo-Trimethylbispidin (31) nach Kozlowski et al.[35]

Reagenzien und Bedingungen: a) BnNH2, (CH2O)n, AcOH, HCl, MeOH, ∆. b) N2H4·H2O, KOH, Diethylenglycol, ∆. c) H2, Pd/C, HOAc, H2O, RT. d) Boc2O, CH2Cl2, RT. e) sBuLi, TMEDA, Cyclopentan, -78 °C, dann MeI. f) TFA, CH2Cl2, RT. g) (S)-6-Methoxy-α-methyl-2-naphthylessig-säure, EDCI, CH2Cl2, RT, dann chromatographische Trennung der Diastereomere. h) HCl, HOAc, ∆. i) Boc2O, CH2Cl2, RT. j) LiAlH4, THF, ∆..

Eine konvergente Synthese des C2-symmetrischen 2,6-diendo-Diphenylbispidins 37 gelang D. Hein in unserer Arbeitsgruppe mit einer anti,anti-selektiven Michael-Addition als Schlüssel-schritt (Schema 5).[45,46] Das Startmolekül 33 wurde entsprechend einer Methode von Davies et al. aus lithiiertem N-Benzyl-(S)-phenylethylamin und (E)-Zimtsäuremethylester (32) ge-wonnen.[47] Der Michael-Akzeptor 35 war sowohl durch eine Hydroxymethylierungs-Elimi-


PhCO2Me Ph NBn

PhCO2Me

MePh

CO2H

OMe

Ph NBn

PhCO2Me

Me

CO2MePh

NBn

MeO2CPh

BnN

Me

Ph

Me

Ph

36

N

NPh

Ph

37

Me

Ph

Me

Ph

a

91%

NH

NHPh

Ph

Ph NH

NH

Me

Me

Ph Ph

Ph

3938

34353332

d, a

70%

i i

50−75%

e

b, c

48%

52%

f−h 41%

anti

anti

nierungs-Sequenz aus 33 erhältlich als auch aus dem bekannten Zimtsäurederivat 34 durch Veresterung und Umsetzung mit lithiiertem N-Benzyl-(S)-phenylethylamin.[48] Die Michael-Addition von 33 an 35 lieferte bei Verwendung von LDA in n-Hexan den anti,anti-konfi-gurierten Bis(β-aminoester) 36 als Hauptprodukt (dr = 70:30), der nach Entschützung, Reduktion und Mesylierung zum Bispidin 37 cyclisiert wurde. Allerdings führten sämtliche Versuche zur reduktiven oder hydrogenolytischen Abspaltung der Schutzgruppe nicht zum Bispidin 38, sondern unter Öffnung des Bispidingerüsts ausschließlich zum C2-symme-trischen Diamin 39.

Schema 5. Konvergente Darstellung des 2,6-diendo-Diphenyl-substituierten Bispidins 37 nach Breuning und Hein.[45]

Reagenzien und Bedingungen: a) N-Benzyl-(S)-phenylethylamin, nBuLi, THF, -78 °C. b) LDA, THF, -78 °C, dann ZnBr2, dann (CH2O)gas. c) MsCl, DBU, Dioxan, ∆. d) SOCl2, MeOH, RT. e) LDA, n-Hexan, -30 °C. f) CAN, MeCN, H2O, RT. g) LiAlH4, THF, RT. h) MsCl, NEt3, CH2Cl2, ∆. i) Verschiedene Hydrierbedingungen oder Na, NH3, -78 °C.

Corey und Chau stellten eine andere Route zu 2,6-diendo-Diphenylbispidinen des Typs 44 vor (Schema 6).[49] Aus der Umsetzung von Propiophenon (40) mit wässrigem Formaldehyd und anschließender Vollacetalbildung resultierte rac-41, das bei Kristallisation zu spontaner Racematspaltung neigte. Verwendete man enantiomerenreine Impfkristalle, so konnte 41 nach Umkristallisation in >98% ee erhalten werden. Nach Acetalhydrolyse, Bildung des Bisoxims 42 und Mesylierung erfolgte ein doppelter Ringschluss zum Bispidin 43. Das Zielmolekül 44,


an dem wahlweise selektiv eines oder auch beide Stickstoffatome methyliert waren, wurde nach Reduktion in insgesamt zehn Stufen und


Schema 8. Umsetzung von 46 zum enantiomeren Bispidinlactam ent-49.[50]

Reagenzien und Bedingungen: a) KMnO4, Aceton, RT. b) SOCl2, ∆. c) NH3, Dioxan, RT. d) NaOH, THF, RT. e) DMP, CH2Cl2, RT. f) Et3SiH, BF3·OEt2, CH2Cl2, RT.

Auf Grundlage dieser Dissertation wurde erst kürzlich von A. Müller in unserem Arbeitskreis eine nicht-enzymatische Methode zu dem verwandten Bispidinimid 55 entwickelt.[54] Dia-stereoselektive α-Funktionalisierung der chiral modifizierten Aminosäure 52 mit nach-folgender Entschützung der N-Boc-Gruppe induzierte den Ringschluss zur zentralen Zwischenstufe, dem chiralen Piperidin 54 (Schema 9). Die Nitrilfunktion in 54 wurde durch Reduktion in das entsprechende Amin überführt, das im basischen Millieu zum Lactam cycli-sierte. Mit Boc2O gelang schließlich die Aktivierung zum Imid 55.[54]

Schema 9. Synthese des Bispidinlactams 55 nach Breuning und Müller.[54]

Reagenzien und Bedingungen: a) LiHMDS, α-(Brommethyl)acrylnitril, THF, -78 °C → RT. b) TFA, CH2Cl2, RT. c) LiClO4, MeCN, RT, dann chromatographische Trennung der Diastereomere (dr = 58:42). d) NaBH4, NiCl2·6H2O, MeOH, 0 °C. e) nBuLi, THF, -78 °C, dann Boc2O, -78 °C.

Der erste Versuch, das tricyclische Bispidin 59, das einen endo-anellierten Fünfring trägt, zu synthetisieren, wurde 1999 von O'Brien et al. unternommen und sollte über eine diastereo-selektive Mannich-Reaktion an einem chiralen 4-Piperidon 58 als Schlüsselumformung ver-laufen. (Schema 10).[55] Das Edukt 58 wurde ausgehend von der Aminosäure (S)-Prolin (56) in acht Stufen dargestellt: Schützen der Aminofunktion, Arndt-Eistert Homologisierung, Ent-schützung und Umsetzung mit Acrylsäuremethylester ergaben den Aminodiester 57, der durch Dieckmann-Kondensation in das Keton 58 überführt wurde (90% ee). Unter den extre-men Bedingungen der folgenden Mannich-Reaktion (refluxieren in Essigsäure/Methanol) trat jedoch eine vollständige Äquilibrierung am Stereozentrum von 58 ein, so dass 59 nach Wolff-Kishner-Reduktion nur als Racemat erhalten wurde. Retro-Michael- oder Retro-Mannich-Reaktionen, die nicht ungewöhnlich für β-Aminoketone sind,[56] führten wahrscheinlich über die achiralen Zwischenstufen 60 und 61 zum Verlust der Stereoinformation.

O

N

CNO

53>98% de

a

59%

b, c

43%

MeN

CNO

54 55

NMe

NBoc

d, e

61%Ψ∗

MeBoc

Ψ*

N

O52

MeBocO

NPhPh

Me Me

O

Ψ*

CbzN

OHOAc46

>98% ee

CbzN

NH2OAc50

a−c

74%

d, e

75%

51

NCbz

NHOH

ent-49

f

52%O

O

NCbz

NH

O


Schema 10. Gescheiterte enantioselektive Synthese des tricyclischen Bispidins 59 nach O'Brien et al.[55]

Reagenzien und Bedingungen: a) Boc2O, NEt3, CH2Cl2, RT. b) iBuOCOCl, NEt3, Et2O, dann CH2N2, RT. c) AgOBz (kat.), NEt3, MeOH, Lichtausschluss, RT. d) TFA, CH2Cl2, RT. e) Acryl-säuremethylester, FeCl3, NEt3, CH2Cl2, RT. f) NaH, NaOMe, Xylol, RT. g) KOH, MeOH, ∆. h) LDA, THF, -78 °C, dann 6 N HCl, ∆. i) MeNH2, (CH2O)n, AcOH, MeOH, ∆. j) N2H4·H2O, KOH, Diethylenglycol, ∆.

Die erste Darstellung eines Enantiomeren-angereicherten tricyclischen Bispidins gelang eben-falls O'Brien et al. (Schema 11).[29,57] Das bekannte racemische Bispidin rac-19,[58] das in sechs Stufen und 23% Ausbeute aus dem Pyridinderivat 62 via 63 über eine doppelte Man-nich-Reaktion gewonnen wurde, konnte durch Bildung einer Einschlussverbindung mit dem acetylenischen Alkohol 64 in seiner optischen Reinheit angereichert werden, allerdings nur mit mäßigem Erfolg (60% ee, 23% Ausbeute).[29,57]

Schema 11. Erste Darstellung des tricyclischen Bispidins 19 in Enantiomeren-angereicherter Form.[29,57] Reagenzien und Bedingungen: a) H2, PtO2, 6 N HCl, EtOH, RT. b) Acrylsäureethylester, NEt3, EtOH, RT. c) LiHMDS, THF, -78 °C. d) 6 N HCl, ∆. e) MeNH2, (CH2O)n, AcOH, MeOH, ∆. f) N2H4·H2O, KOH, Diethylenglycol, ∆. g) Racematspaltung mit 64, Aceton, RT, dann 2 N HCl.

Direkter und einfacher ist die ebenfalls von O'Brien entwickelte Partialsynthese von 19 aus-gehend vom Alkaloid (–)-Cytisin (65)[59] (Schema 12),[30] das durch Totalsynthese[60] oder − ökonomischer − in großen Mengen aus den Samen des Gemeinen Goldregens (Laburnum anagyroides cytisus) gewonnen werden kann.[29,31,60,61] Acetylierung der Aminofunktion in 65, katalytische Hydrierung von 66 und Reduktion mit LiAlH4 führten in nur drei Stufen und 49% (25 mmol-Maßstab) bzw. 79% (5 mmol-Maßstab) Ausbeute zum Bispidin 19 mit einer Enantiomerenreinheit von größer 95%.[29−31] Mit Hilfe einer solchen Dreistufen-Synthese war neben der Darstellung von 19 auch die einiger anderer Derivate 67 mit verschiedenen Alkyl-resten am 'nördlichen' Stickstoff im Gramm-Maßstab möglich.[62–65]

HN

CO2H a−e

81% 29%90% ee

NH

O

56

N

57

CO2MeH

MeO2C

N

O

H

58

f−h

N

OH

61

N

O

H

ent-58

NMe

N20%100% de

i, j

rac-59

60

oder

60%

62

N

O

a−d

63

N

CO2Et NMe

N

rac-19

39%

e, f

23%60% ee

g Cl

Ph OH

NMe

N

19

64


Schema 12. Partialsynthese der tricyclischen Bispidine 19 und 67 aus dem Naturstoff (–)-Cytisin (65).[30,31,62–65]

Reagenzien und Bedingungen: a) Säurechlorid, Base, CH2Cl2, RT. b) Keton, NaBH(OAc)3, THF, RT. c) H2, PtO2, AcOH, MeOH oder EtOH, RT. d) LiAlH4, THF, ∆.

Etwa zeitgleich wurde von Lesma et al. eine Totalsynthese des Enantiomers ent-19 sowie des Epimers ent-23 veröffentlicht, die auf einer Imino-Diels-Alder-Reaktion basierte (Schema 13).[37] Ausgehend vom cis-Piperidin-3,5-dimethanol meso-45 wurde das Dihydropyridon 68 als 1:1-Diastereomerengemisch in vier Stufen erhalten, durch Bisacetylierung, enzymatische Desymmetrisierung mit Pseudomonas fluorescens Lipase, Oxidation zum Aldehyd, Iminbil-dung und Scandiumtriflat-katalysierte Cycloaddition mit dem Danishefsky-Dien.[52] Ver-seifung der Acetatschutzgruppe, Aktivierung der entstandenen Hydroxyfunktion als Mesylat und hydrogenolytische Spaltung der Benzylfunktion mit gleichzeitiger Absättigung der Doppelbindung führten unter Ringschluss zu 69. Wolff-Kishner-Reduktion und Methylierung ergaben ein 1:1-Gemisch aus ent-19 und ent-23, das durch Chromatographie getrennt werden musste. Das Bispidin ent-19 mit dem endo-anellierten Sechsring ist nach dieser Route − einschließlich der Eduktsynthese[53] − in insgesamt 13 Stufen und 2% Ausbeute zugänglich.

Schema 13. Umsetzung von meso-45 zu den enantiomerenreinen tricyclischen Bispidinen ent-19 und ent-23.[37]

Reagenzien und Bedingungen: a) Ac2O, DMAP, Pyridin, ∆. b) Pseudomonas fluorescens Lipase, Phosphatpuffer, RT. c) Swern-Oxidation. d) BnNH2, MgSO4, MeCN, RT, dann Danishefsky-Dien, Sc(OTf)3 (kat.), RT. e) NaOH, MeOH, RT. f) MsCl, NEt3, CH2Cl2, RT. g) H2, Pd/C, HCl, EtOH, RT, dann NEt3, THF, ∆. h) TsNHNH2, EtOH, ∆, dann NaBH4, THF, H2O, ∆. i) CH2O(aq), NaBH3CN, THF, RT.

In einer weiterentwickelten Version dieser Route zu 19 wurde der endo-anellierte Ring stufenweise aufgebaut (Schema 14).[66] Swern-Oxidation an enantiomerenreinem 46 (Schema 7) und stereoselektive Allylierung lieferten den Alkohol 70,[67] der in das korrespondierende Azid überführt wurde. Nach Reduktion, N-Schützung, Allylierung, Ringschluss-Metathese und Entfernung der Schutzgruppen wurde der Aminoalkohol 71 erhalten. Die Cyclisierung

65-98% 57-92%>95% ee

35

c, d

66 (R' = Acyl, Alkyl)

NR

N

19, 67

a oder bNH

N O

NR'

N O

65

a oder b 19: R = Me67: R = Et, nBu, CH2cPr, CH2tBu, iPr, cHex, Bn

CbzN

OHOHmeso-45

a−d

50%0% de

HN

NH

O

CbzN

OAc68

e−g

49%

NBn

OH

H

69

h, ient-19 (29%)

+

ent-23 (33%)

N

NMe

NMe

N


zum Bispidin erfolgte nach Mesylierung der Hydroxyfunktion durch Erhitzen. Die finalen Schritte zum Zielmolekül 19 bestanden aus der Hydrierung der Doppelbindung mit gleichzeitiger Freisetzung der sekundären Aminfunktion und N-Methylierung derselben. Im Vergleich zum Imino-Diels-Alder-Weg wurden zwar mehr Stufen benötigt (19 Stufen,


Schema 16. Racematspaltung und Reduktion des Naturstoffs rac-75 zu (+)-Spartein (ent-5).[71] Reagenzien und Bedingungen: a) Kristallisation mit D-CSA, Aceton, RT, dann KI, H2O, dann KOH. b) LiAlH4, THF, ∆.

Auch das C2-symmetrische α-Isospartein (76)[72] wurde partialsynthetisch aus dem Naturstoff (–)-Spartein (5) gewonnen (Schema 17). Die Epimerisierung wurde durch Erhitzen mit Alu-miniumtrichlorid[73] oder durch eine Oxidations-Reduktions-Sequenz[74] erreicht.

Schema 17. Isomerisierung von (–)-Spartein (5) zu α-Isopartein (76).[73,74] Reagenzien und Bedingungen: a) AlCl3, ∆. b) Hg(OAc)2, Ac2O, H2O, ∆. c) NaBH4, MeOH, ∆.

Die erste enantioselektive Totalsynthese des Tetracyclus (+)-Spartein (ent-5), bei der die anellierten Ringe sukzessive durch Ringerweiterungsreaktionen aufgebaut wurden, wurde 2002 von Aubé et al. publiziert (Schema 18).[75] Die Darstellung des enantiomerenreinen Nor-bornan-2,5-dions 78 erfolgte durch asymmetrische Hydrosilylierung und Oxidation aus 77.[76]

Monoacetalisierung, Aldolkondensation, Hydrierung und Azidierung unter Mitsunobu-Be-dingungen lieferten 79, das nach Entschützen der Ketofunktion einer Schmitt-Umlagerung unterworfen wurde. Der exo-positionierte Ring wurde über das Iodid 80 aufgebaut. Nitronbil-dung, Photo-Beckmann-Umlagerung und LiAlH4-Reduktion ergaben das Zielmolekül ent-5 in 18 Stufen und


Addition des β-Aminoesters 72 an das enantiokomplementäre α-Methylenderivat 81 (Schema 19, vgl. auch Schema 15).[68] Das Produkt 82 konnte aber trotz 100-prozentiger Diastereo-selektivität in diesem entscheidenden Schritt nicht aufgereinigt werden. Beim nachfolgenden Entschützen der Stickstoffe in 82 trat eine doppelte Cyclisierung zum Dilactam ein, das schließlich zu (–)-Spartein (5) reduziert wurde. Ausgehend von käuflichen Chemikalien wur-den insgesamt zehn Stufen bei einer Ausbeute von 9% benötigt.

Schema 19. Finale Schritte der Totalsynthese von (–)-Spartein (5) nach O'Brien et al.[68] Reagenzien und Bedingungen: a) LDA, THF, -78 °C → -30 °C. b) NH4HCO2, Pd(OH)2/C, EtOH, ∆. c) LiAlH4, THF, ∆.

2.2 Bekannte Syntheserouten zu 9-Oxabispidinen

Über die Synthese von 9-Oxabispidinen, auch in achiraler Form, findet man in der Literatur nur wenig. Ein Zugang zu dieser Subsanzklasse gelang über das Diazocin 85 (Schema 20), das in zwei Stufen aus racemischem Epichlorhydrin (rac-83) und den Stickstoffnukleophilen Phenylsulfonsäureamid und Benzylamin über die Zwischenstufe 84 gewonnen wurde.[77] Die intramolekulare Cyclisierung von 85 zu 86 erfolgte nach Aktivierung einer der beiden Hydroxygruppen durch Mesylierung. Ein Nachteil dieser Syntheseroute beteht jedoch in der unvermeidbaren Bildung des ungewollten cis-Isomers von 85, was eine Isomerentrennung er-fordert und die mäßige Gesamtausbeute von 9% erklärt.

Schema 20. Aufbau des meso-9-Oxabispidins 86 über das Diazocin 85.[77] Reagenzien und Bedingungen: a) PhSO2NH2, NaOH, H2O, 40 °C. b) BnNH2, MeOH, ∆. c) Ms2O, Toluol, 110 °C.

Auf einem vergleichbaren Weg wurde aus 2-Methylepichlorhydrin (87) auch das ditosylierte 9-Oxabispidin 89 mit zwei Methylgruppen an den Brückenkopfpositionen dargestellt (Schema 21).[78]

aanti

EtO2CNR∗

NR∗EtO2C

+

NEtO2C

Me

Ph

NCO2EtMe

Ph

b, c

5

32%(über 3 Stufen)

NCO2EtMe

Ph

=

82N

EtO2CMe

Ph

syn81

7282

N

N

aOCl

rac-83

PhSO2N

O

O84

ONSO2Ph

NBn

PhSO2NNBn

OH

HO8685

9% (über alle Stufen)

b c


Schema 21. Darstellung des trans-Diazocins 88 und Cyclisierung zum meso-9-Oxabispidin 89.[78] Reagenzien und Bedingungen: a) KOH, EtOH, ∆. b) Ac2O, Pyridin, ∆.

Allerdings war das eigentliche Zielmolekül der obigen Synthese ein Azetidin, das Diazocin 88 also nur ein unerwartetes Nebenprodukt. Tatsächlich liefern derartige Reaktionen in den meisten Fällen Vierringe, wie auch die in Schema 22 gezeigte Umsetzung von Epichlorhydrin (rac-83) mit Benzhydrylamin, die in 51% Ausbeute zum Azetidin 90 führte.[79]

Schema 22. Umsetzung von Epichlorhydrin (rac-83) zum Azetidin 90.[79] Reagenzien und Bedingungen: a) Ph2CHNH2, MeOH, ∆.

Zum ersten Mal wurden 9-Oxabispidine 1963 von Stetter et al.[80] erfolgreich synthetisiert (Schema 23). Ausgehend von dem geschützten Diallylamin 91 wurde das Morpholinderivat 92 durch Oxymercurierung unter simultanem Ringschluss dargestellt (relative Stereochemie unbekannt). Nach Substitution des Quecksilberacetats gegen Iodid (→ 93) gelang der zweite Ringschluss zum N-Benzolsulfonyl-9-oxabispidin (94) in 40% Ausbeute. Dieses wurde mit Lithiumaluminiumhydrid zum freien 9-Oxabispidin (95) reduziert. Eine weitere Funktionali-sierung an den Stickstoffatomen zu 96 wurde mit Benzoylchlorid oder Natriumnitrit erreicht.

Schema 23. Synthese der meso-9-Oxabispidine 94–96 über das difunktionalisierte Morpholin 93.[80] Reagenzien und Bedingungen: a) Hg(OAc)2, H2O, RT. b) I2, CHCl3, H2O, ∆. c) NH3, EtOH, ∆. d) LiAlH4, THF, ∆. e) BzCl, K2CO3, Benzol, ∆. f) NaNO2, HCl, H2O, ∆.

Mit den vorgestellten Methoden waren allerdings ausschließlich achirale meso-9-Oxabispi-dine zugänglich. Zu Beginn der eigenen Arbeiten gab es noch keine literaturbekannten Syn-theserouten zu Kern-chiralen 9-Oxabispidinen, weder in racemischer noch in enantiomeren-

a

51%

OCl

rac-83

Ph2CHN

OH

90

ONTs

NTsMe

Me

89

PhSO2N PhSO2N O

HgOAc

HgOAc

PhSO2N O

I

I

PhSO2N O NH

91

94

92 93

HN O NH

95

RN O NR

96a: R = Bz96b: R = NO

a

77%

b

82%

e oder f d

55%

c 40%

aOCl

87

TsNNTs

O

89

=Me TsN

NTs

Me OH

OHMe

Me

Me88

27% 70%

b


reiner Form. Der einzige Zugangsweg, der grundsätzlich das Potenzial dazu besaß, wurde von Gill in einem Patent aus dem Jahr 2003 vorgestellt (Schema 24).[81] Aus dem racemischen Epoxid rac-97 wurde in 5 Stufen über rac-99 die 2,3-Dihydromorpholin-Zwischenstufe rac-100 aufgebaut, die anschließend durch N-Benzylierung und Kondensation mit metha-nolischem Paraformaldehyd in das Halbaminal rac-101 überführt wurde. Nachfolgende Hydrierung lieferte das achirale 9-Oxabispidin 102 in insgesamt acht Stufen und 4% Gesamt-ausbeute.

Schema 24. Aufbau des N-Benzyl-9-oxabispidins (102) nach Gill.[81] Reagenzien und Bedingungen: a) EtOH, ∆. b) pTsOH, CH2Cl2, ∆. c) CbzCl, CH2Cl2, RT. d) pTsOH, Molsieb 3Å, Soxhlet, Toluol, ∆. e) H2NNH2, THF, RT. f) PhCHO, MeOH, 50 °C, dann NaBH4, 50 °C. g) H2C(OMe)2, MeCN, ∆, dann (CH2O)n, pTsOH, MeOH, ∆. h) H2 (2 bar), Pd/C, MeOH, RT.

Eine Erweiterung dieser Sequenz zur stereoselektiven Darstellung der bi- und tricyclischen 9-Oxabispidine 27 und 26 erfolgte parallel zu den eigenen Arbeiten und ist nur sehr grob in einem Vortragsabstract des 2006er ACS-Meetings skizziert (Schema 25).[82] Schlüsselschritte waren dabei die Kondensationen von jetzt enantiomerenreinem 100 mit (vermutlich aro-matischen) Aldehyden zu 103 und mit dem Benzotriazol-Addukt von 5-Tosyloxypentanal zu 104. Allerdings wurden keine Angaben zu den Substituenten R in 27 und zu den Ausbeuten im Allgemeinen gemacht. Bedenkt man aber, dass die Umsetzung von rac-100 nach rac-101 in nur 10% Ausbeute gelang (vgl. Schema 24),[81] so ist es naheliegend, dass auch die ent-sprechenden Reaktionen von enantiomerenreinem 100 nach 103 bzw. 104 in nicht allzu guter Ausbeute verliefen. Der große Vorteil dieser Syntheseroute liegt sicherlich in der möglichen Variation des endo-Substituenten R in 27 auf später Stufe, was auch eines der Hauptziele der eigenen Arbeit darstellte.[82]

Schema 25. Enantioselektive Version der Syntheseroute von Gill.[82] Reagenzien und Bedingungen: a) RCHO, MgSO4, CH2Cl2. b) TfOH, CH2Cl2, MeOH, -20 °C bzw. RT. c) NaH, CbzCl. d) LiAlH4, THF. e) TsO(CH2)4CHO, Benzotriazol, MgSO4, CH2Cl2.

ONCbz

NBnNCbzO

H2N

NCbzO

PhthN

NHBn

MeO

MeO

OPhthN

+rac-97

98 rac-99 rac-100 rac-101 102MeO

ONH

NBn

a, b96%

c–e46%

f, g10%

h96%

Phth = Phthaloyl

MeO

ONCbz

N

26

NCbzO

H2N

100

a, bO

NCbz

NHR

103

MeO

ONMe

NMeR

27

c, d e, b

104

ONMe

N

dMeO

keine weiteren Daten gegeben

3. SYNTHESE CHIRALER 9-OXABISPIDINE 17

3 ENANTIOSELEKTIVE SYNTHESE CHIRALER 9-OXA-BISPIDINE UND DARSTELLUNG EINES MESO-9-OXA-BISPIDINS

3.1 2-Endo-substituierte 9-Oxabispidine 3.1.1 Retrosynthese

Die Synthese der chiralen 9-Oxabispidine 24 sollte auf unterschiedlichen Wegen möglich sein, wie zur besseren Übersicht stark vereinfacht in Schema 26 dargestellt ist. Die direkteste und kürzeste retrosynthetische Zerlegung der Zielmoleküle 24 beginnt mit dem Heraustrennen der 'nördlichen' Aminofunktion (Route 1, grün). Die cis-konfigurierte Morpholin-Zwischen-stufe 105 wäre durch Cyclisierung eines 1,2,3-trifunktionalen C3-Bausteins wie (S)-Epichlor-hydrin (83) mit einem 3-Amino-1,2-diol des Typs 106 zugänglich, weshalb auch im Fol-genden die Bezeichnung "Epichlorhydrin-Aminodiol-Route" verwendet wird.

Schema 26. Vereinfachte Übersicht über die verschiedenen retrosynthetischen Strategien zu chiralen 9-Oxa-bispidinen der allgemeinen Struktur 24.

ONR''

N_R'R

24

OR'N

R

OH

OH

R''NH2

OHR'NH

R OH

OCl

105

83

106

NMeO

H2NO

ONMe

NBoc

O

HO

HN

O

O

OH

OH

H2NR''

107

108 109

NR'

'H '

'R '

1. RMgX2. H2NR'

2. 'R' '

NMeO

NC

TBSO

111

NMeO

NC

HN

114

NMeO

Br

113NC

ONMe

R110

Boc

'H 'H

Route 1 Route 4

Route 3Route 2

Route 2bRoute 2a

1.

ONMe

N

R112


Ausgehend von der chiralen 9-Oxabispidinon-Zwischenstufe 107 (Route 2, orange) wäre über vier Stufen (Addition, Entschützung, Reduktion und N-Alkylierung) eine effiziente und variable Einführung eines 2-endo-Substituenten R sowie eines Restes R' am "südlichen" Stickstoffatom möglich.[83] Das Imid 107 könnte zum einen aus dem Morpholin-2-carbon-säureamid 108 durch Lactambildung (Route 2a), zum anderen aus dem cis-konfigurierten 3-Morpholinon 109 durch Cyclisierung mit Methylamin aufgebaut werden (Route 2b).

Als Schlüsselintermediate ohne 9-Oxabispidinskelett erschienen die N-methylierten Morpho-lin-2-carbonitrile 111, 113 und 114 geeignet, die sich nur anhand der funktionellen Gruppe am 6-Methylen-Substituenten unterscheiden. Aus dem O-TBS-Derivat 111 könnten sich die gesuchten 9-Oxabispidine nach folgender Sequenz darstellen lassen: Addition eines Grignard-Reagenzes und Desilylierung ergäben Hydroxyketone, die nach OH-NR'-Austausch die 9-Oxabispidiniumsalze 110 liefern sollten, welche abschließend zu 24 reduziert werden müssten (Weg 3, blau).

Aus 6-Brommethylmorpholin-2-carbonitril (113) wären nach Grignard-Addition, gefolgt von einer intramolekularen Substitution des Bromids durch das entstehende Imid (Reaktionsme-chanismus durch gestrichelte Pfeile angedeutet), direkt die 2,3-Didehydro-9-oxabispidine 112 erhältlich (Route 4a, rosa),[84] die durch Reduktion und N-Alkylierung in die Zielmoleküle 24 überführt werden könnten. Auch das N-Boc-geschützte Nitril 114 sollte sich nach Grignard-reaktion und Entschützen der Aminofunktion in die Iminvorstufen 112 transferieren lassen (Route 4b).

3.1.2 Epichlorhydrin-Aminodiol-Route 3.1.2.1 Retrosynthese und Kenntnisstand

In einer sehr kurzen retrosynthetischen Zerlegung der chiralen 9-Oxabispidine 24 führt ein Herausschneiden der 'nördlichen' Aminofunktion zu der cis-konfigurierten Morpholin-2,6-di-methanol-Zwischenstufe 105 (Schema 27, vgl. Schema 26, Route 1, grün). Diese Verbindung wäre durch Cyclisierung eines stereochemisch einheitlichen 3-Amino-1,2-diols 106 mit einem 1,2,3-trifunktionalen C3-Baustein wie Epichlorhydrin (83) zugänglich. Das Edukt 106 könnte z.B. durch nukleophile Ringöffnung eines Epoxyalkohols 115 mit einem primären Amin oder aus einem β-Aminoester 116 durch α-Hydroxylierung aufgebaut werden.

Schema 27. 'Erste' retrosynthetische Zerlegung der 9-Oxabispidine 24.

ONR''

NR'R

24

OR'N

R

OH

OH

R''NH2 OHR'NH

R OH

OCl

R'NH

R CO2R'''

O

ROH

X

"HO "

R'NH2

R–R''' = Alkyl 105

83

106

115

116


Der Schlüsselschritt dieser Sequenz ist der Aufbau des all-cis-konfigurierten Morpholins 105. Trotz der großen Bedeutung von Morpholinen als wichtige Intermediate für pharmazeutisch wirksame Substanzen gibt es nur wenige stereoselektive Routen zu 2-Hydroxymethylmorpho-linen des Typs 119 (Schema 28),[85,86] die alle auf der Kondensation eines β-Aminoalkohols mit aktivierten Glycerolen,[87] Glycidolen,[88] Chloracetylchlorid,[89] 4-Brom-2-butensäure-methylester[90] oder 1,3-difunktionalisierten 2-Butenen[91] basieren.

In der Eintopfreaktion zum Aufbau von racemischem Morpholin-2-methanol von Buriks und Lovett reagiert rac-83 mit einem Molekül des β-Aminoalkohols 117a/b unter zunächst neu-tralen, dann basischen Bedingungen zu dem Epoxid rac-118 (Schema 28), das abschließend einem 6-exo-tet-Ringschluss zu den 2-Hydroxymethyl-substituierten Morpholinen rac-119 unterliegt (blau angedeuteter Reaktionsmechanismus).[92]

Schema 28. Aufbau der Morpholin-2-methanole rac-119a/b nach Lovett.[92] Reagenzien und Bedingungen: a) H2O,


O

PhOH

Ph

BnNH OH

OH98%

a

129 130

Schema 29. Geplante Eintopfsynthese zur stereoselektiven Darstellung von Morpholin-2-methanolen 124.

Eine Gefahr stellt außerdem die mögliche Racemisierung von (S)-Epichlorhydrin (83) dar (Schema 30).[97] In wässrig-saurem Millieu kann 83 zum Dialkohol 126 geöffnet werden und unter Freisetzung von HCl zum entsprechenden Glycidol 127 weiterreagieren. Mit dem Chlo-rid, das nun als Nukleophil zur Verfügung steht, bildet sich außerdem die achirale Verbin-dung 128, die zu rac-83 cyclisieren kann und somit zum Einbruch der Enantiomerenreinheit führt. Um dies zu vermeiden, sollte bevorzugt mit Lewissäuren in organischen Solventien an-stelle von Protonensäuren in wässrigem Medium gearbeitet werden.[97]

Schema 30. Racemisierung von (S)-Epichlorhydrin (83) in wässrig-saurem Millieu.[97]

3.1.2.2 Stereoselektive Synthese von 2-endo-Phenyl-9-oxabispidinen

Als erste Zielmoleküle wurden die 2-endo-Phenyl-substituierten 9-Oxabispidine 25 (vgl. Abb. 3, Kapitel 1) gewählt, da so mit dem kommerziell erhältlichen (R,R)-Phenylglycidol (129) ge-startet werden konnte.[P3,P4] Mit Benzylamin in siedendem Methanol wurde das Epoxid 129 in 98% Ausbeute regioselektiv am Phenyl-substituierten Kohlenstoffatom C-3 zu 130 geöffnet (Schema 31).

Schema 31. Erster Syntheseschritt zur Darstellung der 2-endo-Phenyl-9-oxabispidine 25 aus käuflichem (R,R)-Phenylglycidol (129). Reagenzien und Bedingungen: a) BnNH2, MeOH, ∆, 24 h.

ClO

83

HO ClHO

HOO

Cl ClHO

126

127

128

±H2O, H+

±HCl

±HCl

±H2O ±HCl ClO rac-83

OHRN

Cl

OH

ClO

OHRNH O

OH

RN+ ORN

OH

+

83121 124 125

OHRN

123

O

122

R'

(*)

R'

(*)R'

(*)

R'

(*)

R'

(*)

OHRN

epi-123oder ent-123

O

R'

(*)+

21

3epi-124

oder ent-124


Ph

BnNH OH

OHPh

BnN OH

OH

Cl

OHOCl

a

83

130

OHRN

epi-132

O+

Ph OH 131

76%

a b

79% 73% Ph

BnNH OH

OHPh

BnN OH

OH

Cl

OH

130

OHBnN

132

O

Ph OH 131

Die Addition von 130 an (S)-Epichlorhydrin (83) zum Chlordiol 131 gelang in Gegenwart äquimolarer Mengen LiClO4[98] in Toluol (Schema 32). Da bei dieser Umsetzung kein Epoxid epi-132 detektiert wurde und das Produkt 131 gemäß dem 1H-NMR-Spektrum diastereo-merenrein war, musste der nukleophile Angriff auf 83 hochgradig regioselektiv an C-3 erfolgt sein (Reaktion ausschließlich entsprechend den roten Elektronenpfeilen).

Schema 32. Regioselektive Addition des Aminodiols 130 an (S)-Epichlorhydrin (83). Reagenzien und Bedingungen: a) LiClO4, Toluol, 70 °C, 5 h.

Allerdings erwies sich die folgende Cyclisierung von 131 zum Epoxid 132 als mühevoll, da dieses in situ langsam weiterreagierte und so nur im Gemisch mit Folgeprodukten und dem Edukt 131 in 79% Ausbeute erhalten wurde (Schema 33, links). Aufgrund der geringen Sta-bilität von 131 wurde versucht, 132 zum auch direkt aus den Edukten 130 und 83 darzustellen (Schema 33, rechts). Um eine vollständige Cyclisierung zum Epoxid 132 zu forcieren, wurde in diesem Schritt zusätzlich KOtBu als Base verwendet. Schließlich wurde 132 in guten 73% Ausbeute isoliert.

Schema 33. Darstellung des Epoxids 132 aus 131 sowie aus 130. Reagenzien und Bedingungen: a) KOtBu, Toluol, RT, 6 h. b) LiClO4, 83, Et2O, ∆, 13 h, dann KOtBu, RT, 2 h.

Für die folgende Reaktion von 132 zum Morpholin 133[99] war ein 6-exo-tet-Angriff der Hy-droxygruppe auf das innere Kohlenstoffatom der Epoxidfunktion nötig (vgl. Schema 29, blauer Reaktionsweg). Eine solche Cyclisierung sollte unter protischen oder lewissauren Be-dingungen begünstigt sein. Die Umsetzungen von 133 mit Camphersulfonsäure in Dichlor-methan, Et2O oder Toluol[100] oder mit LiClO4 in Et2O oder Toluol ergaben allerdings Produktgemische, die zu einem großen Teil aus dem Oxazepan 134 bestanden (Tabelle 1, V1 und V2). Auch mit DBU als schwacher Base[101] erhielt man hauptsächlich das 7-endo-tet-Ringschlussprodukt 134 (V3, vgl. Schema 24, grüner Reaktionsweg). Die Umsetzung zum Morpholin 133 gelang aber überraschenderweise in guter Selektivität (80:20) mit KOtBu in tBuOH und Toluol (V4), wobei 133 als Hauptprodukt in 81% Ausbeute isoliert werden konnte.


Tabelle 1. Cyclisierung des Epoxids 132 zum Morpholin 133 und zum Oxazepan 134.

Versuch Reagenz (Äquiv.) Solvens T [°C] t [h] 133a [%] 134a [%]

V1 CSA

(0.1 oder 1.0)

CH2Cl2 oder Et2O

oder Toluol 20 16 50 15

V2 LiClO4b (1.0) Et2O oder Toluol ∆ 20 20 80

V3 DBU

(1.0 oder 3.5) EtOH ∆ 5 20 80

V4 KOtBu (2.5) tBuOH/Toluol ∆ 3 80 (81)c 20

a Geschätzte Umsätze nach DC-Kontrolle. b Entsprechende Ergebnisse wurden auch mit LiClO4 oder Mg(ClO4)2 in CH3CN oder auch 1 M HCl in Et2O erzielt. c Isolierte Ausbeute.

Unter Anwendung der optimierten Bedingungen für die drei Schritte der Synthesesequenz vom Aminoalkohol 130 zum Morpholin 133 wurde nun eine Eintopfreaktion ohne Isolierung der einzelnen Zwischenstufen realisiert. Dabei gab man die Reaktanden sukzessive zum Reaktionsgemisch, nachdem mit Hilfe von DC-Kontrollen der vollständige Umsatz des jewei-ligen Intermediats detektiert worden war (Schema 34, links). Zweifache Mesylierung des Diols 133 lieferte in quantitativer Ausbeute die aktivierte Schlüsselverbindung 135. Auch diese Stufe ließ sich noch mit in die Eintopfsynthese integrieren, sodass 135 ohne aufwendige Aufreinigungsschritte von polaren Intermediaten aus 130 in 46% Ausbeute zugänglich war (Schema 34, rechts).

Schema 34. Direkte Darstellung des Morpholins 133 aus 130 und Aktivierung zum Mesylat 135 sowie Eintopf-reaktion von 130 zu 135. Reagenzien und Bedingungen: a) LiClO4, 83, Toluol, 65 °C, 6 h, dann KOtBu, RT, 17 h; neben 133 wurde 22% 134 isoliert. b) MsCl, NEt3, CH2Cl2, 0 °C → RT, 2 h. c) LiClO4, 83, Toluol, 65 °C, 6 h, dann KOtBu, RT, 17 h, dann MsCl, NEt3, 0 °C → RT, 2 h.

Die Anwendungsbreite der entwickelten Methode konnte in Zusammenarbeit mit Malte Win-nacker[102] unter Beweis gestellt werden, indem eine Reihe an chiralen Morpholin-2-metha-nolen und Piperazin-2-methanolen synthetisiert wurde (Schema 35).[P2] Hier erwies sich NaOMe in Methanol als die Reagenzienkombination der Wahl zur Cyclisierung über das Epo-xid zum Morpholin. Eine konkurrierende Reaktion von Natriummethanolat oder Methanol mit Methansulfonylchlorid war in diesem Projekt keine Gefahr (wie eben bei der Dreistufen-

O

OH

BnN OBnN

OH

+

133 134

OHBnN

132

O Reagenz

Ph Ph PhOH OH OH

Ph

BnNH OH

OH

130

Ph

BnNH OH

OH

130Ph

BnN O

OMs

OMs

Ph

BnN O

OH

OH

135133

99%

b

52%

a

46%

c


Eintopf-Reaktion zu den aktivierten Morpholinen 135, vgl. Schema 34). Als Substrate wurden sowohl der unsubstituierte β-Aminoalkohol 136a als auch dessen Derivate mit Alkyl-, Di-alkyl- und Phenylsubstituenten in α-Position zum Stickstoffatom toleriert (136a–d → 137a–d), ebenso das Anilin-Derivat 136e (→ 137e). Die N-Benzylgruppe, die weitere Manipula-tionen am Stickstoffatom nach hydrogenolytischer Debenzylierung ermöglicht,[103] war nicht notwendig, wie am N-Methyl-Derivat 136h zu sehen ist. Da auch die relative Konfiguration der Reaktanden zueinander keinen Einfluss auf die Produktbildung hatte, ließen sich neben cis- auch trans-2,5-disubstituierte Morpholine wie 137f und 137g in guter Ausbeute erzeugen. Die Darstellung von 137i und dem bicyclischen 137j bestätigte die Anwendbarkeit der Me-thode auf die Synthese von Hydroxymethyl-substituierten Piperazinen.[102]

Schema 35. Darstellung der Morpholin-2-methanole 137a–h und der Piperazin-2-methanole 137i, j.[P2,102]

Reagenzien und Bedingungen: a) LiClO4, Toluol, RT oder 50 °C, 14–48 h, dann NaOMe, MeOH, RT oder 50 °C, 14–72 h.

Im finalen Syntheseschritt zu den 9-Oxabispidinen 25 musste jetzt noch der zweite Morpho-linring durch ein primäres Amin geschlossen werden. Dies gelang durch nukleophile Substitu-tion der beiden Mesylatfunktionen in 135 (Schema 36).

So wurden durch einfaches Erhitzen mit dem entsprechenden Amin verschiedene Zielmole-küle 25 mit zwei tertiären Aminofunktionen in guten Ausbeuten erhalten (→ 25a, d, f, h, i). Zudem erlaubte die anfänglich mit dem β-Aminoalkohol 130 eingeführte Benzylschutzgruppe die Darstellung von 9-Oxabispidinen mit sekundären Aminofunktionen durch hydrogenoly-tische Abspaltung (→ 25b, e, g). Dadurch war auch eine späte Variation der Substituenten an den Stickstoffen durch Alkylierung möglich (→ 25c). Durch Reaktion der dimesylierten Zwischenstufe 135 mit Ethylendiamin oder Ethanolamin konnte eine zusätzliche Amino- bzw. Hydroxyfunktion eingebaut werden (→ 25h, i).

RNH XHRN X

OHa

OCl

R'+

R'136 83 137X = O, NR''

BnN O

OH

BnN O

OH

BnN O

OH

BnN O

OH

137b (57%)

Ph

R

137a (59%)

137g (77%)

MeMe

BnN O

OH

137e (67%)

MeN O

OH

Ph

137h (61%)

137c (R = iPr: 63%)137d (R = tBu: 60%)

BnN O

OH

Ph137f (72%)

BnN NBn

OH

BnN NBn

OH

137i (42%)

137j (48%)

HH


Schema 36. Darstellung der 2-endo-Phenyl-9-oxabispidine 25 aus dem Schlüsselintermediat 135. Reagenzien und Bedingungen: a) MeNH2, H2O, 50 °C, 36 h. b) H2 (3 bar), Pd(OH)2/C, MeOH, 45 °C, 20 h. c) MeI, K2CO3, CH2Cl2, RT, 3 h. d) BnNH2, Toluol, ∆, 24 h. e) nBuNH2, Toluol, ∆, 20 h. f) 2-Aminoethanol, Toluol, ∆, 19 h. g) Ethylendiamin, Toluol, ∆, 19 h.

Die Röntgenstrukturanalyse eines Einkristalls des N,N'-dibenzylierten 9-Oxabispidins 25d[104] lieferte erste Informationen über die Konformation von 9-Oxabispidinen im Kristall. Zum Einfluss des Sauerstoffatoms in der Brücke gab es bislang keine Untersuchungen. In kri-stallinen Bispidinen dagegen wurde die Doppelsessel-Konformation gefunden.[105−107] Die leichte energetische Begünstigung dieser Konformation in Bispidinen verglichen mit der Sessel-Boot-Konformation kann durch folgende Faktoren begründet werden:[108] Verglichen mit einfachen sechsgliedrigen cyclischen Kohlenwasserstoffen führt die transannulare Abstoßung zwischen den Substituenten oder den freien Elektronenpaaren an den Stickstoffen zu einer Destabilisierung der Sessel-Sessel-Konformation in Bispidinen. Liegt das Molekül als Sessel-Boot vor, tritt an die Stelle dieser Wechselwirkung die 1,4-Abstoßung zwischen den Substituenten oder den freien Elektronenpaaren an den Stickstoffen und einem Wasser-stoffatom der Methylenbrücke, die im allgemeinen jedoch stärker ist, so dass die Doppel-sessel-Konformation normalerweise dominiert. Die Größe dieser Interaktionen ist weiterhin auch von zusätzlichen Substituenten am Bispidin abhängig.[108]

Aus der Röntgenstrukturanalyse des N,N'-dibenzylierten 9-Oxabispidins 25d wird die Doppelsessel-Konformation deutlich (Schema 37), wie sie auch bei den entsprechenden Bis-pidinen gefunden wurde. Weiterhin wurde eine Kristallstruktur des Aminals 138 erhalten, das bei der Debenzylierung von 25d als Nebenprodukt anfiel. Das vorliegende 6-Oxa-1,3-diaza-adamantan-Gerüst von 138 wies keinerlei Besonderheiten auf.

Die entwickelte Synthesesequenz eröffnet nun erstmals einen Zugang zu der noch un-bekannten Substanzklasse der 2-endo-Phenyl-9-oxabispidine 25. Ausgehend von käuflichem (R,R)-Phenylglycidol (129) und (S)-Epichlorhydrin (83) wurde eine Reihe an Derivaten 25 in nur drei bis fünf Stufen und 35–41% Ausbeute erhalten. Eine mögliche Variation der Sub-stituenten an den Stickstoffatomen auf später Stufe stellt einen weiteren großen Vorteil der

Ph

BnN O

OMs

OMs

135

b (98%)

c (92%)

b (90%)

ONnBu

NRPh

25f

ON

NBnPh 25h

OH

ONMe

NRPh

25a: R = Bn25b: R = H25c: R = Me

ONR

NRPh

25d: R = Bn25e: R = H

ON

NBnPh 25i

NH2a90%

d

87%e 95% f

96%

g91%

b (97%)25f: R = Bn25g: R = H


Methode dar. Diese sollte prinzipiell auch auf die Synthese von 9-Oxabispidinen 24 mit anderen endo-Substituenten in 2-Position übertragbar sein, wenn man von den entsprechen-den Epoxyalkoholen startet, die wiederum durch Sharpless-Epoxidierung zugänglich sein sollten (vgl. Schema 27).

Schema 37. Bildung des Aminals 138 und die Kristallstrukturen von 25d und 138. Reagenzien und Bedingungen: a) H2 (3 bar), Pd(OH)2/C, MeOH, 45 °C, 12 h.

3.1.2.3 Das tricyclische 9-Oxabispidin 26

Zur Evaluierung der 9-Oxabispidine in der asymmetrischen Synthese und zur Klärung des Einflusses des Brückensauerstoffs wäre ein direkter Vergleich mit den entsprechenden, struk-turell nahe verwandten Bispidinen von enormer Wichtigkeit. Aus diesem Grund sollte das tri-cyclische 9-Oxabispidin 26, das 9-Oxa-Derivat des bekannten Tricyclus 19 (siehe u.a. Sche-ma 3 und Abb. 3), in Anlehnung an die Synthese der 2-endo-Phenyl-9-oxabispidine 25 enan-tioselektiv dargestellt werden.

In Schema 38 sind die beiden prinzipiellen Optionen gezeigt, die sich bezüglich der Reihen-folge im Aufbau des 9-Oxabispidin-Grundkörpers und des endo-anellierten Rings boten: Einerseits könnte der anellierte Ring bereits im Startmaterial vorhanden sein, wie es im be-kannten Aminodiol 139[109] (Reaktionspfad A, links) zu finden ist, andererseits könnte der Aufbau des Rings erst nach der Cyclisierung zum 9-Oxabispidin, z.B. zu 140 erfolgen, das wiederum aus einem Aminodiol wie 141 zugänglich sein sollte (Reaktionspfad B, rechts).

Schema 38. Optionale Synthesewege zum tricyclischen 9-Oxabispidin 26.

25d 138

ONMe

NO

NMe

NBn OR

OHBnN

OH14114026

RO HNH OH

OH139

A B

ONBn

NBnPh

25d

aO

N

NPh

138 (32%)

ONH

NHPh

25e (26%)

+


3.1.2.4 Versuch der Synthese von 26 über das Aminodiol 139

Beim Aufbau von 26 über das Aminodiol 139, bei dem der später anellierte Ring bereits zu Beginn der Synthese eingeführt wird, würde die sukzessive Cyclisierung von 139 mit (S)-Epichlorhydrin (83) und einem primären Amin direkt den gesuchten Tricyclus liefern (vgl. Schema 38 links, Reaktionspfad A). Als Ausgangspunkt für diese Route wurde der Homo-pipecolinester 146 gewählt, dessen Enantiomer ent-146 schon im Rahmen eines anderen Projekts im Arbeitskreis synthetisiert worden war.[110] Allerdings sollte der Zugang zu 146 für die aktuelle Problemstellung noch optimiert werden (Schema 39), denn die literaturbekannten Verfahren[111] waren nicht zur präparativ einfachen und kostengünstigen Darstellung von 146 und 2-epi-146 in großem Maßstab geeignet. Zudem sollten beide Diastereomere gleichzeitig zugänglich gemacht werden, sodass folgende Strategie entwickelt wurde (Schema 39).[P1,110]

Schema 39. Enantioselektive Synthese der Homopipecolinester 146 und 2-epi-146 und deren Trennung durch fraktionierte Kristallisation mit (−)-Campher-10-sulfonsäure (147).[P1]

Reagenzien und Bedingungen: a) HCl, H2O, 0 °C, 3 h, dann (MeO)2P(O)CH2CO2Me, K2CO3, DMSO, 50 °C, 12 h. b) MsCl, NEt3, CH2Cl2, 0 °C, 2 h. c) 145, NEt3, 50 °C, 36 h. d) fraktionierte Kristallisation mit 147, EtOH/Et2O.

Der Schlüsselschritt der Synthese war eine nur mäßig stereoselektive, nukleophile Addition von (R)-Phenylethylamin (145) an den α,β-ungesättigten Ester 143[112] (82:18-Gemisch der E/Z-Isomeren, 143 wurde in 2 Stufen aus 142 gewonnen).[110,113,114] Da die säulenchromato-graphische Trennung der Diastereomere 146 und 2-epi-146 zwar möglich, im großen Maßstab (eigenes Experiment: 78.5 g) aber nicht mehr praktikabel war, wurde ein Protokoll zur fraktionierten Kristallisation entwickelt.[P1] Bei Zuga

Chirale 9-Oxabispidine Design, enantioselektive Darstellung ......Die Überführung von 107 in die...

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