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AUS DEM LEHRSTUHL FÜR CHIRURGIE DIREKTOR: PROF. DR. HANS J. SCHLITT

AUS DER FAKULTÄT FÜR MEDIZIN DER UNIVERSITÄT REGENSBURG

CNI-freie immunsuppressive Strategie bei Patienten mit beeinträchtigter

Nierenfunktion zum Zeitpunkt der Lebertransplantation

Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades

der Medizin

der Fakultät für Medizin

der Universität Regensburg

vorgelegt von Johannes Ludwig Sothmann

2016

Dekan: Prof. Dr. Dr. Torsten E. Reichert

1. Berichterstatter: Prof. Dr. Marcus Scherer

2. Berichterstatter: Prof. Dr. Andreas Schreyer

Tag der mündlichen Prüfung: 6. November 2017

Inhaltsverzeichnis

3

Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis 3

Abbildungsverzeichnis 7

Tabellenverzeichnis 8

1. Einleitung – Hinführung zum Problem 9

1.1 Entdeckung und Einführung der Immunsuppression 9

1.2 Lebertransplantation und eingeschränkte Nierenfunktion 11

1.2.1 Das hepatorenale Syndrom 11

1.2.2 Akute Niereninsuffizienz nach Lebertranspalantation 14

1.2.3 Chronische Niereninsuffizienz / terminale Niereninsuffizienz nach

LTX 16

1.3 Model for End-Stage Liver Desease-Score 17

1.4 Allokation 21

1.5 Nephrotoxische Immunsuppression nach Lebertransplantation 21

1.6 Lebertransplantation 23

1.6.1 Indikation 23

1.6.2 MELD-Score und seine Probleme 24

1.6.3 Niereninsuffizienz nach Lebertransplantation – Wie ist die Evidenz? 25

1.7 Immunsuppression 27

1.7.1 CNI (CYA/ Tacrolimus/ FK 506) 27

1.7.1.1 Wirkmechanismus der CNIs (allg.) 27

1.7.1.2 CYA 28

1.7.1.2.1 Immunologischer Effekt von CYA 28

1.7.1.2.2 Nebenwirkungen von CYA 28

1.7.1.3 Tacrolimus 30

1.7.1.3.1 Immunologischer Effekt von Tacrolimus 30

1.7.1.3.2 Nebenwirkungen von Tacrolimus/ FK 506 31

Inhaltsverzeichnis

4

1.7.1.4 Fazit 32

1.7.2 mTOR (Sirolimus/ Everolimus) 32

1.7.2.1 Wirkmechanismus 32

1.7.2.2 Hemmung der Zellproliferation 33

1.7.2.3 Antineoplastische Wirkung 34

1.7.2.4 Nebenwirkungen 34

1.7.2.5 Fazit 35

2. Problemstellung und Hypothese 36

3. Patienten und Methoden 37

3.1 Retrospektive Pilotstudie nach Umstellung der immunsuppressiven

Therapie auf ein Bottom-Up Regime bei Patienten mit

Nierenfunktionsstörung in der MELD-Ära 37

3.2 Einarmige prospektive Evaluation des CNI-freien Bottom-Up Arms der

retrospektiven Pilot-Untersuchung (PATRON07) 38

3.2.1 PATRON07-Studie 38

3.2.1.1 Einschlusskriterien 38

3.2.1.2 Ausschlusskriterien 39

3.2.1.3 Immunsuppressive Therapie in der PATRON07-Studie (Bottom-

UP) 40

3.2.1.4 Endpunkte 40

3.2.1.4.1 Primärer Endpunkt 40

3.2.1.4.2 Sekundäre Endpunkte 41

3.2.1.4.3 Fallzahlkalkulation und Studiendesign 41

3.2.1.5 Genehmigung durch Behörden 43

3.2.1.6 Datenerhebung in der PATRON07-Studie (prospektive

Erhebung) 43

4. Ergebnisse 46

4.1 Ergebnisse der retrospektiven Pilot-Analyse der Bottom-Up

Immunsuppression 46

Inhaltsverzeichnis

5

4.1.1 Demographische Übersicht 46

4.1.2 Signifikant verbesserte Nierenfunktion in der Bottom-Up Gruppe 47

4.1.3 Akute Abstoßungen 47

4.1.4 Unerwünschte Ereignisse und Daten der Immunsuppression 48

4.2 Ergebnisse aus PATRON07 49

4.2.1 Demographischen Daten der Empfänger 49

4.2.2 Demographische Daten der Spender 52

4.2.3 Endpunkte der PATRON07-Studie 53

4.2.3.1 Auswertung primärer Endpunkt 53

4.2.3.2 Auswertung sekundäre Endpunkte 54

4.2.3.2.1 Inzidenz für akute Abstoßungsreaktionen nach 30 Tagen, drei

Monaten, sechs Monaten und zwölf Monaten. 54

4.2.3.2.2 Anzahl akuter Abstoßungsreaktionen pro Patient. 54

4.2.3.2.3 Zeitpunkt akuter Abstoßungsreaktionen nach LTX 54

4.2.3.2.4 Verbesserung und Verschlechterung der Nierenfunktion im

Monat 1, 3, 6 und 12 nach LTX, im Vergleich zu der

Nierenfunktion vor LTX 55

4.2.3.2.5 Renale Ersatztherapie 60

4.2.3.2.6 Funktion der transplantierten Leber 60

4.2.3.2.7 Infektiöse Komplikationen 60

4.2.3.2.8 Behandlungsfehler, definiert als Einsetzen einer CNI-

Immunsuppression 61

4.2.3.2.9 Hämatologisch/lymphatische Nebenwirkungen 63

4.2.3.2.10 Inzidenz von A. hepatica Stenosen 63

4.2.3.2.11 Wundheilungsstörungen 64

4.2.3.3 Unerwünschte Ereignisse (AEs und SAEs) 64

4.2.3.4 Mortalität 65

5. Diskussion 67

5.1 Abstoßungen 67

Inhaltsverzeichnis

6

5.1.1 Abstoßungen in den ersten 30 Tagen 68

5.1.2 Abstoßungen nach 30 Tagen bis 12 Monaten 68

5.2 Nierenfunktion 71

5.3 Bottom-Up Studienmedikation vs. Drug Holiday für bessere

Nierenfunktion 74

5.4 Nebenwirkungen der Studienmedikation 75

6. Zusammenfassung und Schlussfolgerung 78

7. Abkürzungsverzeichnis 79

8. Literaturverzeichnis 81

9. Danksagung 93

10. Lebenslauf 94

11. Erklärung 97

Abbildungsverzeichnis

7

Abbildungsverzeichnis

Abbildung 1: Immunsupresives Regime der PATRON07-Studie (47) ....................... 40

Abbildung 2: Nierenfunktion (GFR in ml/min nach Cockrauft-Gault) vor LTX

(Baseline), nach LTX an Tag 30, Monat 3, Monat 6 und Monat

12, PATRON07 (42)........................................................................... 56

Abbildung 3: Nierenfunktion (GFR in ml/min nach MDRD) vor LTX (Baseline),

nach LTX an Tag 30, Monat 3, Monat 6 und Monat 12,

PATRON07 (42) ................................................................................ 57

Abbildung 4: Subgruppenanalyse der Nierenfunktion (GFR in ml/min nach

Cockroft-Gault) bis zum primären Endpunkt, PATRON07 (42) .......... 58


MDRD) bis zum primären Endpunkt, PATRON07 (42) ...................... 58


Cockroft-Gault) bis zum sekundären Endpunkt, PATRON07 (42) ..... 59


MDRD) bis zum sekundären Endpunkt, PATRON07 (42) .................. 59

Tabellenverzeichnis

8

Tabellenverzeichnis

Tabelle 1: Kriterien des hepatorenalen Syndroms (34) ............................................ 14

Tabelle 2: MELD-SCORE und 3-Monats-Mortalitätsrate (56) ................................... 19

Tabelle 3: MELD-Score, Rezertifizierung und Alter des Labors (56) ........................ 20

Tabelle 4: Übersicht Vesitentage PATRON07-Studie (47) ....................................... 45

Tabelle 5: Demographische Daten beider Gruppen, retrospektive Pilot-Analyse

mit Bottom-Up-Immunsuppression (39) ............................................. 46

Tabelle 6: Nierenfunktion im Median (Minimum bis Maximum), eGFR-Werte

(Cockroft-Gault) in ml/min, retrospektive Pilot-Analyse mit

Bottom-Up-Immunsuppression (39) ................................................... 47

Tabelle 7: Nierenfunktion dargestellt im Median (Minimum bis Maximum)

Serum-Kreatinin mg/dl, retrospektive Pilot-Analyse mit Bottom-

Up-Immunsuppression (39) ............................................................... 47

Tabelle 8: Demographische Daten Empfänger, PATRON07 (42) ............................. 51

Tabelle 9: Ursachen Leberzirrhose, PATRON07 (42) .............................................. 51

Tabelle 10: Spender- und Transplantationsdaten, PATRON07 (42) ......................... 53

Tabelle 11: Durchschnittswerte Nierenfunktion aller Patienten, PATRON07 (42) .... 55

Tabelle 12: Durchschnittliche Leberwerte vor LTX (Baseline), nach LTX an Tag

30, Monat 3, Monat 6 und Monat 12, PATRON07 (42) ...................... 60

Tabelle 13: Infektiöse Komplikationen nach LTX, PATRON07 (42) .......................... 61

Tabelle 14: Behandlungsfehler, definiert als Ansetzen einer CNI-

Immunsuppression an Tag 10, Tag 20 und Tag 30 nach LTX,

PATRON07 (42) ................................................................................ 62

Tabelle 15: Immunsuppressives Regime an Tag 30, Monat6 und Monat 12 nach

LTX, PATRON07 (42) ........................................................................ 63

Tabelle 16: Unerwünschte Ereignisse (AEs, SAEs), PATRON07 ............................. 65

Einleitung

9

1. Einleitung – Hinführung zum Problem

1.1 Entdeckung und Einführung der Immunsuppression

Die Entwicklung potenter Immunsuppressiva machte die Organtransplantation zu

einer erfolgreichen Therapie bei akuten und chronischen Lebererkrankungen. Durch

ihren Einsatz konnten die Überlebenschancen der Patienten nachhaltig verbessert

werden.

1976 wurde erstmals von Jean Francois Borel, dem Leiter der mikrobiologischen

Abteilung der Firma Sandoz, eine Substanz beschrieben, die als Stoffwechselprodukt

eines Pilzes isoliert werden konnte. Sie wurde als Immunsuppressivum identifiziert

und im Tierversuch 1977 von Roy Calne erfolgreich getestet. Der Stoff wurde

Cyclosporin A (CYA) genannt. (1;2)

Die Ergebnisse waren so gut, dass Calne das Medikament bald bei

Nierentransplantatierten einsetzte. Klinische Studien zeigten, dass der Stoff zwar

eine toxische Wirkung auf die Nieren hatte, diese jedoch über die Dosierung zu

vermindern war. 1978 wurde CYA in Cambridge in die Routinetherapie eingeführt.

(3;4)

Den entscheidenden Durchbruch für den Erfolg von Organtransplantationen brachte

die Einführung von CYA zu Beginn der 80er Jahre. 1982 wurde das Medikament in

die weltweit gültige Liste der immunsuppressiven Medikamente aufgenommen. Sein

Einsatz in Verbindung mit gezielter Selektion der Patienten und verbesserten

Operationstechniken erhöhte die Erfolgsraten bei allen Organtransplantationen und

verlängerte die Überlebenszeiten der Patienten. (5;6)

Besonders erfolgreich wurde CYA bei der Leber- und Nierentransplantation

angewendet. Hier war der klinische Fortschritt besonders deutlich erkennbar, was

sich in der Verdopplung (von 33% auf 68%) der 1-Jahres-Überlebensrate der

Patienten nach Lebertransplantation zeigte. (5-8)

1984 wurde das Bakterium Streptomyces tsukubaensis aus Bodenproben in Tsukuba

bei Tokio (Japan) gewonnen und in Laboratorien von Fujisawa Pharmaceutical

untersucht. Hierbei konnte man ein Syntheseprodukt dieses Bakteriums isolieren,

das Tacrolimus genannt wurde. Streptomyzeten stammen aus der Familie der

Einleitung

10

Aktinomyzeten, sind pilzähnliche, filamentöse und grampositive Bakterien, die

ubiquitär vorkommen. Streptomyzeten sind ein wichtiger Produzent für Antibiotika

(z.B. Streptomycin, Erythromycin, Vancomycin), für Antimykotika (z.B. Amphotericin

B, Nystatin) und für Zytostatika (z.B. Bleomycin, Doxorubicin, Mitomycin C). (9;10)

1985 wurde die chemische Struktur von Tacrolimus charakterisiert und als Makrolid

erkannt (Laborname FK 506). Bei in-vitro-Experimenten fand man auch einen

immunsuppressiven Effekt, der sich in Tierexperimenten bewahrheitete. Im selben

Jahr wurde das Medikament erstmals als „Rescue-Therapie“ an der Universität

Pittsburgh bei akuten Rejektionen verwendet. (9;10)

Es stellte sich heraus, dass Tacrolimus/FK506 und CYA vergleichbare Werte

bezüglich der Überlebenszeit von Patienten und Transplantaten zeigten, FK506

jedoch ein potenteres Immunsuppressivum ist, bezogen auf die akute und

chronische Abstoßung. (11-14)

1993 wurde Tacrolimus unter dem Handelsnamen Prograf® als Medikament zur

Rejektionsprophylaxe bei allogener Leber- und Nierentransplantation in Japan, 1994

in den USA und Großbritannien und 1999 im restlichen Europa zugelassen. (9)

Mit der Zeit wurden immer mehr Immunsuppressiva entwickelt, wie zum Beispiel die

Substanzgruppe der Antimetabolite (Azathioprin, Mycophenolsäure, Leflunomid FK

778). (15)

Die Mycophenolsäure, erstmals 1898 aus Penicillium glaucum isoliert, wurde anfangs

als Antibiotikum eingesetzt. In den frühen 70er Jahren erkannte man, dass sie auch

in der Lage ist, die Antikörperproduktion im Körper zu hemmen. Daher wurde über

viele Jahre an der Weiterentwicklung gearbeitet, bis schließlich das

Mycophenolatmofetil (MMF, Cell Cept®) entstand. Große Studien zeigen, dass mit

MMF in Kombination mit einem Steroid und einem Calcineurininhibitor bessere

Ergebnisse in Bezug auf akute Rejektionen, als mit Azathioprin erzielt werden

können. 1996 wurde das Medikament in Europa zugelassen. (15)

Die Gruppe der mTor (mamalian Target of Rapamycin)-Inhibitoren ist eine weitere

Gruppe der Immunsuppressiva und beinhalten die beiden Substanzen Sirolimus und

Everolimus.

Einleitung

11

Sirolimus wurde erstmals 1969 aus Bodenproben isoliert und zeigte in

Laborversuchen sowohl fungizide als auch zytostatische Eigenschaften. (16) Zu

Beginn wurde das Medikament vor allem bei allergischer Enzephalomyelitis und bei

der adjuvanten Therapie der Arthritis verwendet, zeigte aber damals schon seine

immunsuppressiven Eigenschaften. 1989 wurde erstmals über die Verwendung bei

Organtransplantation berichtet. (17) Es zeigten sich bezüglich des

Transplantatüberlebens vergleichbare Werte zu CYA, wobei der Wirkmechanismus

bis dahin noch nicht geklärt war. 1990 fand Dumont et al. den Wirkmechanismus

heraus. Er besteht in der Proliferationshemmung von stimulierten T-Lymphozyten

ohne Interleukin-2 (IL)-Produktion, wie dies auch bei Cyclosporin A oder Tacrolimus

der Fall ist. (18;19)

Everolimus, ein halbsynthetisch hergestellter Proliferationshemmer mit

immunsuppresiver Wirkung, wurde speziell für die orale Einnahme entwickelt. 1997

gab es die ersten Berichte über Everolimus nach experimentellen Transplantationen

bei Tieren, 1999 folgten erste Veröffentlichungen über den Einsatz bei humanen

Transplantationen. (20-22)

Eine große Studie von 2003 wies die Verlangsamung der Vaskulopathie nach

Herztransplantation durch Everolimus nach. Somit stellte sich heraus, dass dieses

Medikament nicht nur einen immunsuppressiven Effekt besitzt, sondern auch die

Allokraft-Vaskulopathie positiv beeinflußt. (19;23)

1.2 Lebertransplantation und eingeschränkte Nierenfunkt ion

1.2.1 Das hepatorenale Syndrom

Das hepatorenale Syndrom (HRS) ist ein funktionelles oligurisches Nierenversagen

bei fortgeschrittener akuter oder chronischer Lebererkrankung, ohne dass eine

primäre Nierenerkrankung vorläge. (24)

Es gibt eine Reihe von Faktoren, die zur Entwicklung des HRS beitragen. Es ist bis

heute noch nicht endgültig geklärt, welchem der Faktoren die entscheidende

Bedeutung zukommt. (25)

Einleitung

12

Die Pathophysiologie geht ursächlich von der Leberzirrhose aus. Durch sie kommt es

zur Einengung des Gefäßbettes in der Leber und damit zu einem Blutrückstau, der

portalen Hypertension. Der hydrostatische Druck in den Gefäßen steigt an,

Plasmaproteine gehen in den Extrazellulärraum (EZR) verloren und Flüssigkeit tritt

vermehrt in die freie Bauchhöhle aus (Aszites). Dieser Vorgang und die

eingeschränkte Syntheseleistung von Plasmaproteinen in der Leber führen zu einer

Hypoproteinämie im Gefäßsystem. Diese lässt durch den verminderten onkotischen

Druck in den Gefäßen Ödeme in der Peripherie entstehen. Die peripheren Ödeme

und der Aszites entziehen dem Kreislauf Flüssigkeit, wodurch eine Hypovolämie

entsteht. Die im Darm und durch Bakterien gebildeten vasodilatatorisch wirkenden

Mediatoren (Substanz P, u.a.) und Syntheseprodukte gelangen, wegen der

geringeren Entgiftungsleistung der Leber und über Kollateralen, in größeren Mengen

in den systemischen Kreislauf. Diese Mediatoren wirken direkt, die Endotoxine der

Bakterien wirken über die Stickstoffmonoxid-(NO)-Synthase vasodilatatorisch. Durch

die Hypovolämie und periphere Vasodilatation kommt es zum Blutdruckabfall, der

reflektorisch mit einer Aktivierung des Sympathikus einhergeht. Dies und die zugleich

bestehende Hypovolämie lassen die glomeruläre Filtrationsrate abfallen. Dem damit

entstehenden arteriellen „Underfilling“ in der Niere wird reflektorisch durch verstärkte

Synthese und Ausschüttung von Renin entgegengewirkt. Dies fördert die Freisetzung

von Angiotensin II, antidiuretischem Hormon (ADH) und Aldosteron. Damit entstehen

eine Natrium- und Wasserretention durch Steigerung der tubulären Rückresorption

und ein Kaliumverlust durch verminderte Rückresorption. Die Niere scheidet nur noch

geringe Mengen eines hochkonzentrierten Urins aus (Oligurie). (24;26-28)

Die verminderte Nierendurchblutung kann auch durch hepatische Encephalopathie

begünstigt sein. Dort steigt wegen der verringerten Entgiftungsleistung der Leber die

Ammoniakkonzentration im Blut. Dadurch schwellen intracerebrale Gliazellen an und

Transmitterprozesse werden in größerem Ausmaße gestört, so dass es zur

Aktivierung des sympathischen Nervensystems kommt. Die Vasokonstriktion der

Nierengefäße ist dann eine mögliche Konsequenz der zentral-sympathischen

Aktivierung. Dieser Prozess wird durch eine Inaktivierung von Mediatoren (z.B.

Leukotriene) in der Leber verstärkt. (24;26-28)

Eigentlich werden bei verminderter Nierendurchblutung Prostaglandine

ausgeschüttet, um eine Vasodillatation und damit eine verbesserte

Einleitung

13

Nierendurchblutung zu schaffen. Bei Patienten mit HRS wird jedoch eine verminderte

Syntheseleistung der Prostaglandine beobachtet. (24;26-29)

Die histomorphologischen Veränderungen an der Niere bei HRS sind minimal, da

nach Rekompensation oder nach Lebertransplantation die Funktionseinschränkung

größtenteils reversibel ist. Es zeigen sogar Nieren von HRS Patienten, transplantiert

auf lebergesunde Empfänger eine weitgehend normale Funktion. (29-31)

Man unterscheidet beim HRS zwei Typen. Typ I geht mit einer innerhalb weniger

Tage rasch progredienten Nierenfunktionsverschlechterung und einer ungünstigen

Lebensprognose einher. Typ II ist langsam progredient und bleibt auf einem relativ

stabilen Niveau, wobei im Vordergrund ein therapieresistenter, refrektärer Aszites

steht. (29;31;32) Beim HRS Typ I wird von einer etwa 90%igen Mortalität innerhalb

von 8 Wochen berichtet, wobei beim Typ II 35% der Patienten ein Jahr überleben.

(33)

Die Kriterien für die Diagnose des HRS wurden vom Internationalen Aszites Club

1996 festgelegt (siehe Tabelle 1) und basieren auf dem Ausschluss anderer, für das

Nierenversagen typischer Ursachen. (34)

Hauptkriterien

• Chronische oder akute Lebererkrankung mit fortgeschrittener Leberfunktionsstörung und

portaler Hypertension

• Niedrige glomeruläre Filtrationsrate, gemessen an Serum-Kreatinin (> 1,5 mg/dl) oder an

24-Stunden-Kreatinin-Clearance (< 40 ml/min)

• Keine Kreislaufdepression, keine ausgeprägten gastrointestinalen Flüssigkeitsverluste, keine

bakteriellen Infekte, keine nephrotoxischen Medikamente, kein Gewichtsverlust > 500 g /die

bei Aszites, Parazentese nicht eingerechnet, > 1000 g/die bei Aszites und peripheren

Ödemen

• Keine Verbesserung der Nierenfunktion nach Expansion des Plasmavolumens (Infusion von

1,5 l 0,9-%iger NaCl-Lösung) und nach Absetzen der Diuretika (Serum-Kreatinin anhaltend >

1,5 mg/dl; 24-Stunden-Kreatinin-Clearance < 40 ml/min)

• Fehlen einer höhergradigen Proteinurie, das heißt < 500 mg/die; kein Nachweis eines

Nierenparenchymschadens oder eines postrenalen Nierenversagens

Einleitung

14

Zusätzliche Kriterien

• Urinvolumen < 500 ml/d

• Urin-Natriumkonzentration < 10 mmol/l

• Urinosmolarität > Serumosmolarität

• Erythrozyturie < 50 Zellen/Gesichtsfeld

Tabelle 1: Kriterien des hepatorenalen Syndroms (34 )

Typische Ursachen für HRS sind der Schockzustand nach

Ösophagusvarizenblutung, bakterielle Infektionen oder nephrotoxische

Medikamente. Es müssen jedoch auch kombinierte hepatische und renale

Funktionseinschränkungen beachtet werden, wie infektiöse Erkrankungen (Malaria,

Leptospirose), infektiöse Hepatitiden (Immunkomplex-Glomerulonephritis bei

Hepatitis-B-Virus (HBV) Infektion oder Hepatitis-C-Virus (HCV) Infektion), septisch

verlaufende Erkrankungen, Intoxikationen (z.B. Paracetamol),

Autoimmunerkrankungen, genetisch bedingte Erkrankungen (polyzystische

Organdegenerationen) und Amyloidose. (27;31;34)

Dennoch ist sehr wahrscheinlich, dass eine vor Transplantation bestehende

Niereninsuffizienz in Verbindung mit einer intraoperativen Blutung und

postoperativen Infektionen mit akuten Funktionsstörungen des Transplantats

zusammenhängt. Aus diesem Grund wurde, auch in Bezug auf die Prognose nach

Transplantation und Dringlichkeit zur Operation, die Nierenfunktion (Serum-Kreatinin)

als Parameter in die Bestimmung des Model for End-stage Liver Desease (MELD)-

Scores aufgenommen. (35-37)

1.2.2 Akute Niereninsuffizienz nach Lebertranspalan tation

Die postoperative, akute Niereninsuffizienz stellt ein ernst zu nehmendes klinisches

Problem nach Lebertransplantation (LTX) dar. Es wird postuliert, dass eine akute

Niereninsuffizienz nach LTX bei bis zu 50% (38;39) bzw. bei 48% bis 94% (40) der

transplantierten Patienten auftritt (je nach Definition der akuten Niereninsuffizienz

und der jeweiligen Studie). Die Hauptursachen für diese Komplikation scheinen vor

allem Nephrotoxizität der verwendeten Immunsuppressiva, Sepsis, Gabe von

Fremdblutprodukten, Wartezeit von Patienten mit einer Lebererkrankung im

Endstadium und vorbestehender Diabetes mellitus zu sein. (24;38;39;41;42)

Zusätzlich problematisch scheint auch eine hohe Infektionsrate kurz nach

Einleitung

15

Transplantation in Kombination mit dem Beginn der immunsuppressiven Therapie bei

Patienten mit verminderter Nierenfunktion und MELD ≥ 25 zu sein. Diese

Patientengruppe besitzt ein besonders hohes Risiko für Frühinfektionen und die

damit verbundenen Komplikationen. In vielen Studien konnte gezeigt werden, dass

bis zu 85% der transplantierten Patienten an einer Frühinfektion leiden, die auch die

häufigste Todesursache innerhalb der ersten drei Monate ist. Ursächlich hierfür ist

die verminderte Immunantwort durch die Gabe der Immunsuppressiva, welche zu

einer Zunahme von normalen und opportunistischen Infektionen führt. (39;43)

Auch andere Faktoren (vor-, während- und nach Transplantation) können zum

Auftreten dieser Komplikation und damit zu einer Erhöhung des Post-

Lebertransplantations-Mortalitätsrisikos führen. Zu diesen gehören: vorbestehende

Hypertonie, jegliche Infektionen, Verabreichung von Medikamenten (Antibiotika,

Virostatika, etc.), Wartezeit auf der Transplantationsliste von Patienten mit

dekompensierter Lebererkrankung, ansteigender Kreatininwert und/oder

vorbestehende Niereninsuffizienz, hepatorenales Syndrom, hohe Bilirubinwerte,

Retransplantation, akute tubuläre Nekrose durch verschieden Faktoren und

schlechte Funktion des Leber-Transplantats. (42-47)

Alle diese Faktoren, einzeln oder in Kombination, können zu einer eingeschränkten

Nierenfunktion und zu einem erhöhten Mortalitätsrisiko nach Transplantation führen.

Auch die Dauer der bestehenden Niereninsuffizienz vor Transplantation scheint sich

auf die Nierenfunktion nach der Transplantation, insbesondere auf die Serum-

Kreatininwerte auszuwirken, da sich die Niere bei länger bestehender Insuffizienz

nicht mehr in dem Ausmaß erholen kann, wie es bei einer kurzzeitigen Insuffizienz

der Fall ist. (44)

Das Mortalitätsrisiko bei Patienten mit akuter Niereninsuffizienz nach LTX war

deutlich höher (bis zu 50%) als bei Patienten, die eine normale Nierenfunktion

aufwiesen. (38;44)

Bemerkenswert ist eine Studie von Gonwa et al. aus dem Jahre 2001. In dieser wird

gezeigt, dass Patienten, die sowohl vor, als auch nach Transplantation

dialysepflichtig waren, eine geringere Mortalität innerhalb der ersten 90 Tage und ein

höheres 1-Jahres-Überleben (73,6% gegen 41%) hatten, als Patienten, die auf

Einleitung

16

Grund einer akuten Niereninsuffizienz nach Transplantation dialysepflichtig wurden.

(45)

In 90% der Fälle erholte sich die Nierenfunktion bei Patienten mit längerer

Überlebenszeit. (38;43)

Von Ojo et al. wurde im New England Journal of Medicine eine Auswertung von

36.849 Lebertransplantierten mit chronischer Niereninsuffizienz veröffentlicht. Diese

zeigt erstmals die chronische Niereninsuffizienz als bedeutenden pathologenetischen

und prognostischen Faktor bei der Entstehung des akuten Nierenversagens nach

Transplantation: das akute Nierenversagen war mit einem um mehr als den Faktor 2

gesteigerten Risiko für die Entwicklung einer terminalen Niereninsuffizienz assoziiert.

(48) Lebertransplantierte Patienten, deren Nierenfunktion nach Transplantation durch

Dialyse ersetzt wurde, haben im Vergleich zu Patienten, die eine

Nierentransplantation erhalten haben, ein geringeres 10-Jahres-Überleben (71% vs.

20%) und geringere Serum-Kreatininwerte innerhalb der ersten 6 bis 12 Monate nach

Transplantation. (38;44)

1.2.3 Chronische Niereninsuffizienz / terminale Nie reninsuffizienz nach LTX

Chronische Niereninsuffizienz nach einer Lebertransplantation ist eines der

anspruchsvollsten Probleme der Transplantationsmedizin. Sie wird in den ersten fünf

Jahren nach Transplantation mit einer Inzidenz von 20% beschrieben. (42)

Die Gefahr, eine chronische Niereninsuffizienz nach einer Organtransplantation zu

bekommen, liegt zwischen 7-21%, abhängig davon, welches Organ transplantiert

worden ist. Das Auftreten einer chronischen Niereninsuffizienz nach Transplantation

eines Organs, nicht der Niere, ist mit einem mehr als vierfach erhöhten

Mortalitätsrisiko im Vergleich zu nierensuffizienten Patienten behaftet. (49) Dieses ist

am höchsten nach Lebertranspalantationen und wird auf 20-80% beziffert. Die große

Risikospannweite ergibt sich aus der unterschiedlichen Einteilung bzw. den Kriterien

der chronischen Niereninsuffizienz. Einer der Hauptgründe für die Entstehung dieses

Krankheitsbildes ist die nephrotoxische Immunsuppression mit Calcineurininhibitoren.

(49-53)

Begünstigende Faktoren für eine chronische Niereninsuffizienz bzw. terminale

Niereninsuffizienz nach Lebertransplantation sind: Patientenalter, weibliches

Geschlecht, Cyclosporin als Immunusppression, arterielle Hypertonie, verringerte

Einleitung

17

Werte von geschätzter glomerulärer Filtrationsrate (eGFR), Alanin-Aminotransferase

(ALT) und Hämatocrit (Hkt) vor LTX, erhöhte Werte von Prothrombin und Serum-

Kreatinin, Proteinurie vor LTX, akutes Nierenversagen nach LTX, Diabetes mellitus,

Hepatitis C, hepatorenales Syndrom, Wartezeit auf der Transplantationsliste, sowie

eine vermehrte Nutzung eines Nierenersatzverfahrens. (48-50;54;55)

In einer großen Studie von Ojo et al. (48) und von Graces et al. (54) wurde erkannt,

dass die perioperative Nierenfunktionsstörung, unabhängig von der Ursache, ein

weiterer wesentlicher Grund für eine zukünftige chronische Nierenfunktionsstörung

ist. Hier spielen vor allem die Schwere und die Dauer der Niereninsuffizienz vor LTX

eine Rolle. (50)

Das Mortalitätsrisiko bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz nach LTX ist

erhöht. Dieses wird, je nach Studie, auf Werte bis zu 39% und einem maximalen

Mortalitätsfaktor von 4,55 beziffert. (48;54) Grundsätzlich ist das Langzeitüberleben

bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz verringert. Es zeigte sich, dass sogar

Patienten, die nur eine geringe Einschränkung der Nierenfunktion aufwiesen, ein

kürzeres Langzeitüberleben haben, als Patienten mit normaler Nierenfunktion. Einer

der Hauptgründe hierfür ist die erhöhte Inzidenz von kardiovaskulären Ereignissen.

(50) In einer Studie von Patel et al. wurde gezeigt, dass das Langzeitüberleben

Lebertransplantierter mit zusätzlicher Nierentransplantation fünf Jahre nach

Transplantation bei 100% und das dialysierter Patienten bei 48,5% liegt. (52)

1.3 Model for End-Stage Liver Desease-Score

Der Model for End-Stage Liver Disease-Score (MELD-Score) wurde Ende der 90er

Jahre zur 3-Monate-Überlebensprognose für Patienten mit zirrhotischer

Lebererkrankung und elektiver TIPS-Anlage (Transjugulärer intrahepatischer

portosystemischer Shunt) eingeführt. Im Jahre 2006 wurde nach diversen Studien

und Vergleichen mit dem Child-Turcotte-Pugh-Score das MELD-System auch in

Europa durch Eurotransplant etabliert. (56-58)

Da es bis zu diesem Zeitpunkt noch keine objektive Skala gab, arbeitete man mit

subjektiven Abschätzungen in Bezug auf Enzephalopathie und Aszites, mit einer

beschränkten Bewertbarkeit von Laborwerten, die von Labor zu Labor variierten, und

Einleitung

18

der Child-Plugh Klassifikation. Diese Klassifikation gibt zwar gut an, wie die

momentane Leberfunktion ist, kann aber keine Voraussage treffen, wie sich eine

elektive transjuguläre intrahepatische portosystemische (Stent-) Shunt (TIPS)-Anlage

auf die Mortalität des Patienten auswirkt. Faktoren wie Aszites und Enzephalopathie

sind jedoch stark von der aktuellen Therapie abhängig und somit auch leicht

beeinflussbar. (56-58)

In einer klinischen Studie der Mayo Klinik von 2001 stellte sich heraus, dass der

MELD-Score nicht nur bei der zirrhotischen Lebererkrankung, sondern auch bei

anderen Lebererkrankungen und deren 3-Monate-Überlebensrate angewendet

werden kann. Damit dient er als Prognoseparameter für Patienten mit

fortgeschrittener chronischer Lebererkrankung und ist gleichzeitig Gradmesser für die

Leberallokation zur Transplantation. (57;59)

Die Höhe des MELD-Scores entspricht dem Risiko, innerhalb der nächsten 3 Monate

zu versterben und ist Maßstab für die Dringlichkeit einer Lebertransplantation. Er wird

aus den Laborwerten von Serumkratinin, Serumbilirubin und Prothrombinzeit

(International Normalized Ratio, INR) errechnet.

MELD-Score = 10 {0.957 Ln(Serum-Kreatinin) + 0.378 Ln(Bilirubin ges.) + 1.12 Ln(INR) + 0.643} (56)

Das errechnete Ergebnis wird auf ganze Zahlen gerundet und kann die Werte

zwischen 1 und 40 haben, wobei der MELD-Score von 6 eine 3-Monats-Mortalität

von 1% und von 40 eine 3-Monats-Mortalität von 98% angibt. Bei Patienten, die zum

Zeitpunkt der Evaluation bereits dialysepflichtig sind, wird der Kreatininwert

unabhängig von seiner tatsächlichen Höhe auf 4 mg/dl festgesetzt. (56)

MELD Score 3-Monats-Mortalität

6 1%

10 2%

15 5%

Einleitung

19

20 11%

22 15%

24 21%

26 28%

27 32%

28 37%

29 43%

30 49%

31 55%

32 61%

33 68%

35 80%

36 85%

37 90%

38 93%

39 96%

40 98%

Tabelle 2: MELD-SCORE und 3-Monats-Mortalitätsrate (56)

Wegen der steigenden Zahl an Patienten mit akutem Nierenversagen auf der

Warteliste und den immer längeren Wartezeiten für ein Organ, wurde das

Serumkratinin als der bedeutendste prognostische Faktor bei Lebererkrankungen in

die Berechnung des MELD-Scores aufgenommen. (44;56)

Der über Laborparameter errechnete MELD-Wert wird als labMELD bezeichnet. Er

muss, je nach Höhe des Ausgangswertes, in einem bestimmten Zeitintervall

aktualisiert werden, um bei schweren Erkrankungen eine Verschlechterung der

Gesamtsituation erfassen zu können. (56)

Einleitung

20

MELD Rezertifizierung Laborwerte nicht älter als

High Urgency (HU) 7 Tage 48 Stunden

MELD ≥ 25 7 Tage 48 Stunden

MELD ≤ 24, > 18 30 Tage 7 Tage

MELD ≤ 18, ≥ 11 90 Tage 14 Tage

MELD ≤ 10 356 Tage 30 Tage

Tabelle 3: MELD-Score, Rezertifizierung und Alter d es Labors (56)

Die Studie von Biggins et al. im Jahre 2006 ergab, dass etwa 13% der zu

Lebertransplantation führenden Erkrankungen nicht adäquat über die Bestimmung

der Laborparameter erfasst werden. (60) Diese Patienten werden daher der Gruppe

der sogenannten Standardausnahmen zugeordnet. Zu den Erkrankungen dieser

Gruppe gehören: hepatozelluläres Karzinom, nicht metastasierte Hepatoblastome,

polyzystische Lebererkrankungen, primäre Hyperoxalurie Typ I, das „small for size

syndrome“ nach LTX, Mukoviszidose, familiäre Amyloidpolyneuropathie,

hepatopulmonales Syndrom, Harnstoffzyklusdefekte und das cholangiozelluläre

Karzinom. (56;61-63) Diese Patienten werden mit einem sogenannten „matchMELD“

versehen, welcher eine Berücksichtigung bei der Allokation der Organe findet. Die

Kriterien für die Standardausnahmen müssen alle 90 Tage überprüft werden. Initial

geht man von einer 15%-igen 3-Monatsletalität aus und erhöht sie in 3-

Monatsabständen. (56)

Krankheiten, die weder durch den labMELD noch durch die Gruppe der

Standardausnahmen ausreichend erfasst werden, können in die Gruppe der

Nichtstandardausnahmen zusammengefasst werden. In diese Gruppe fallen vor

allem cholestatische Lebererkrankungen oder solche, die durch exzessiven Pruritus

oder Encephalopathie gekennzeichnet sind. (56)

Die Wartezeit spielt in der Errechnung des MELD-Scores keine Rolle, sie wird

lediglich bei identischem Score benutzt, um einen Vorzug in der Dringlichkeit bei

gleichen Werten zu haben. (64)

Durch Analysen vom United Network for Organ Sharing (UNOS) 2002, durch Studien

von Freeman et al. 2004 und durch eine Studie von Austin et al. 2007 konnte gezeigt

Einleitung

21

werden, dass die Wartezeitmortalität durch die Einführung des MELD Systems

gesenkt wurde. Austin et al. stellte fest, dass die Wartezeit auf ein Spenderorgan in

den Jahren 2002 bis 2004 von 294 auf 250 Tage gefallen war. (56;63;65;66)

Der MELD-Score ist ein objektives Instrument für die Auswahl der Patienten, die ein

Organ am dringlichsten benötigen, er sagt aber nichts aus über die

Überlebenschancen nach der Transplantation. (59)

1.4 Allokation

Die Allokation der Organe wird über den MELD-Score eingeteilt. Hierbei spielt es im

Prinzip keine Rolle, ob es sich um den labMELD oder den matchMELD handelt.

Patienten mit dem höchsten Score, also mit dem höchsten 3-Monats-Letalitätsrisiko,

haben die höchste Priorität ein Organ zu bekommen. Die Wartezeit hat primär keinen

Einfluss auf die Allokation der Organe, bei Patienten mit identischem MELD-Wert

wird jedoch derjenige bevorzugt, der länger auf ein Organ wartet. (56)

1.5 Nephrotoxische Immunsuppression nach

Lebertransplantation

Durch die beiden calcineurininhibitorischen Immunsuppressiva Cyclosporin A und

Tacrolimus konnte ein großer Fortschritt in der Transplantationsmedizin in Bezug auf

das Überleben des Patienten durch Verringerung der chronischen und akuten

Abstoßungsreaktionen erzielt werden. Aus diesem Grund bestand das

immunsuppressive Regime meist aus einem calcineurininhibitorischem Medikament

und einem oder zwei zusätzlichen Medikamenten, wie zum Beispiel einem Steroid,

einem MMF oder einem CD-45-Antikörper. (11;67-70)

Es ist jedoch bekannt, dass die Medikamente Cyclosporin A und Tacrolimus unter

anderem auch nephrotoxische Nebenwirkungen besitzen, welche sich als chronische

Nephropathien nach Transplantation präsentieren. Einige Studien der letzten Jahre

beschreiben dies vor allem für die Immunsuppression mit Cyclosporin A nach

Transplantation. (11;67-70)

Einleitung

22

Cyclosporin A wirkt parenchymal und funktionell nephrotoxisch. Betroffen sind vor

allem die afferenten Arteriolen und die proximalen Tubuli. Der parenchymale Effekt

entwickelt sich erst bei höher dosierter bzw. längerer Einnahme des Medikaments

und ist irreversibel. Er betrifft vor allem die Tubuluszellen der Niere, in dem er die

Proliferation der Zellen hemmt. Dies führt zur Vakuolisierung, zur Ablagerungen von

Lipid und Phagolysosomen und schließlich zum Zelltod. Bei anhaltender Schädigung

durch fortgesetzte Einnahme des Medikaments kommt es zu irreversibler arteriolärer

Hyalinose mit fokaler arteriolärer Medianekrose, proximaler Tubulusnekrose und

diffuser interstitieller Fibrose. Der zugrundeliegende Mechanismus für diese

Veränderungen ist nicht geklärt, sicher ist nur, dass es eine Dysbalance zwischen

Vasodilatatoren (Prostaglandinen), Vasokonstriktoren (Thromboxan A2) und dem

sympathischen Nervenstystem gibt. (9;11;67-70)

Der funktionelle Effekt kann bereits bei geringen Konzentrationen des Medikaments

auftreten und hat eine direkte Auswirkung auf die Niere. Hierbei ist eine

Vasokonstrikition im afferenten Schenkel der Gefäßstraße zu beobachten, der zu

renaler Dysfunktion und zu arterieller Hypertonie führt. Dieser Vorgang ist prinzipiell

reversibel. (9)

Eine Nephrotoxizität nach Leber-, Nieren- und Herztransplantationen tritt bei 25-38%

der Patienten auf (Novartis). (71) Bei 15% der Transplantierten einer Studie führte

die Einnahme von Cyclosporin A zur terminalen Niereninsuffizienz. (72) In einer

Studie nach Herztransplantation und immunsuppressivem Regime mit Cyclosporin A

wurde die Dialysepflicht der Patienten auf 5,8% beziffert. (73)

Tacrolimus/FK506, besitzt ähnliche Nebenwirkungen in Bezug auf die Nieren wie

Cyclosporin A. Dieses Medikament wirkt direkt zytotoxisch auf die Tubulusepithelien

und hemmt die Proliferation der Zellen. Dadurch kommt es zum Prostaglandin-

Metabolismus, zur Lipid-Peroxidation in der Zellmembran, zur vermehrten

Endothelin-Sekretion, zur vermehrten Expression von TGF-β (Transforming growth

factor) und zur selektiven Inhibition der renalen Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase-

Gens. (9;74-78)

In vivo tritt eine dosisabhängige, funktionelle, reversible Störung auf. Sie besteht in

einer glomerulären Vasokonstriktion mit nachfolgend verringertem renalen kortikalem

Blutfluss und verringertem renalen Plasamafluss. Erste histologische Hinweise auf

Einleitung

23

toxische Schädigungen geben Vakuolisierung von Myozyten und Tubuluszellen,

sowie eine renale Vaskulitis. Bei durchgehender Einnahme des Medikaments und

der damit verbundenen anhaltenden Schädigung kommt es zu irreversiblen

Veränderungen. Im Vordergrund stehen dabei arterioläre Hyalinose, fokale

arterioläre Medianekrose, proximale Tubulusnekrose und diffuse interstitielle Fibrose.

(9;79-83)

1.6 Lebertransplantation

1.6.1 Indikation

Zwei Kriterien bestimmen die Indikation für eine Lebertransplantation. Zum einen

muss eine irreversible, nicht behandlungsfähige chronische oder akute

Lebererkrankung vorliegen, zum anderen muss sicher sein, dass das Leben des

Patienten durch die Transplantation verlängert wird. (63;84)

Bei chronischen Lebererkrankungen ist die Leberzirrhose das pathophysiologische

Endstadium. Sie entwickelt sich aus der, über einen gewissen Zeitraum bestehenden

Leberfibrose. (63;84)

Die Leberzirrhose an sich ist der pathophysiologische Überbegriff für eine ganze

Reihe von Erkrankungen, die zu spezifischen Veränderungen im Leberparenchym

führen. Sie können in virale, toxische, metabolische und autoimmune Erkrankungen

eingeteilt werden. Zu ihnen gehören chronische Hepatitis B und C, alkoholische

Leberzirrhose, primär biliäre Cholangitis, primär sclerosierende Cholangitis,

Autoimmunhepatitis, Hämochromatose, Morbus Wilson, kryptogene Leberzirrhose,

nicht-alkoholische Steatohepatitis, chronisches Budd-Chiari-Syndrom, α1-

Antitrypsinmangel, M.Gaucher, Glykogenose Typ 1, primäre Oxalurie,

Transthyretinamyloidose, familiäre Hypercholesterinämie, Caroli-Syndrom und

polyzystische Lebererkrankung. (63)

In Europa ist zwischen 1988 und 2007 die Leberzirrhose mit 58% die Hauptindikation

für eine Lebertransplantation, es folgen Tumore mit 13% und cholestatische

Erkrankungen mit 11%. In Deutschland ist die alkoholtoxische Zirrhose führend,

gefolgt vom hepatocellulären Carcinom, welches vor allem auf Basiseiner

Leberzirrhose oder einer viralen Lebererkrankungen entsteht. (63;84)

Einleitung

24

Die Leberzirrhose per se ist keine Indikation für eine Transplantation, erst bei

auftretenden Komplikationen muss über die Listung des Patienten nachgedacht

werden. Zu diesen Komplikationen zählen rezidivierender Aszites, Hypalbuminämie

unter 30g/l und hepatische Enzephalopathie. Weitere Nebeneffekte, die durch die

verringerte Leistung der Leber entstehen, können einzeln, oder auch in Kombination,

Grund für eine Listung sein. Zu diesen Nebeneffekten gehören: spontane bakterielle

Peritonitiden, refraktärer Pruritus, hepatorenales Syndrom, Knochendemineralsation,

Muskeldystrohie und Lethargie. (63)

Indikation für eine hochdringliche Transplantation ist das akute Leberversagen durch:

fulminante Hepatitis (jeglicher Ätiologie), Krise des M. Wilson, akutes Budd-Chiari-

Syndrom, akute Intoxikationen (Medikamente, Amanita, ideosynkrasische

Reaktionen), traumatisches Leberversagen, vaskuläres Leberversagen (A. hepatica-

Thrombose, Embolisation, usw.) chirurgische Komplikationen, Transplantatversagen,

Retransplantation nach weniger als 15 Tagen und unklares fulminantes

Leberversagen. (63)

1.6.2 MELD-Score und seine Probleme

Die Einführung des MELD-Scores Ende des Jahres 2006 führte einerseits zum

Rückgang der Mortalität bei Patienten auf der Warteliste von 20% auf 10%,

andererseits zu einer Verschlechterung der Transplantationsergebnisse. Dies zeigte

sich vor allem in der Abnahme des 1-Jahres-Überlebens. Hier fiel der Wert von über

90% auf unter 80%. (85), (86) Dieser Effekt lässt sich vor allem auf die

Veränderungen des Patientenkollektivs durch den MELD-Score zurückführen. Es

wurden mehr Patienten mit einem labMELD-Score über 30 transplantiert. Dieses

Patientenkollektiv hat eine deutlich reduzierte Überlebenswahrscheinlichkeit nach


Bei Patienten mit einem MELD-Score zwischen 30 und 34 beträgt das 1-Jahres-

Transplantatüberleben 55%, das Patientenüberleben auch mit Retransplantation

63% und die Mortalität 37%. Bei einem MELD-Score von über 35 beträgt das 1-

Jahres-Transplantatüberleben 51%, das Patientenüberleben auch mit

Retransplantation 62% und die Mortalität 38%. (85;86)

Bei Patienten, die über Standardausnahmen, also über den matchMELD, ein Organ

zugeteilt bekamen, stieg der Wert des MELD-Scores von 25 auf 34, was zu einem

Einleitung

25

schlechteren 1-Jahres-Outcome führt. Der Hauptgrund dafür ist, dass sich diese

Patienten schon vor Transplantation in einer schlechten klinischen Verfassung

befinden. (85;86)

Zu Beginn der MELD-Ära wurden lediglich 20% der Patienten mit einem MELD-Score

größer 30 transplantiert, heute sind es etwa 60%. Allerdings kommen 40% dieser

Patienten über Standardausnahmen, nicht-Standardausnahmen und über den

paedMELD. Sie haben zumeist einen labMeld von unter 30, was ihre Prognose in

Bezug auf Transplantatüberleben und Mortalität verbessert. (85;86)

Aus der im gesamten Eurotransplantgebiet MELD-basierten Allokation ergeben sich

zusätzliche Probleme durch lange Transportzeiten, die zu verlängerten

Ischämiezeiten der zu transplantierenden Organe führen.So werden teilweise Organe

mit eingeschränkter Vermittelbarkeit transplantiert, was einen weiteren negativen

Faktor für Organqualität und Empfängerrisiken bedeutet. (85;86)

1.6.3 Niereninsuffizienz nach Lebertransplantation – Wie ist die

Evidenz?

In der Literatur finden sich diverse Studien von Gonwa et al. (87), Ojo et al. (48) und

Wilkinson und Pham (88) die zeigen, dass eine schlechte Nierenfunktion nach

Lebertransplantation die Überlebenschancen des Patienten verringert. Als

entscheidenden Faktor für die Verschlechterung der Nierenfunktion in den ersten

sechs Monaten nach LTX wurde die immunsuppressive Therapie, die CNI enthält,

erkannt.

Diese Erkenntnisse führten in den letzten Jahren zu Studien mit dem Ziel, neue

immunsuppressive Strategien nach LTX zu entwickeln. Es wurde auch ein hoher

MELD-Score zusammen mit der Einnahme von CNI-haltigen Immunsuppresiva in

diesen Studien behandelt. Diese Kombination wird kritisch für das Langzeitüberleben

der Transplantierten betrachtet. Eine schlechte Nierenfunktion bedeutet eine

verringerte Überlebenswahrscheinlichkeit gegenüber Patienten mit gleichem MELD-

Score und besserer Nierenfunktion. (39)

Sanchez et al. (89) stellten fest, dass die Nierenfunktion 3 Monate nach

Transplantation die Langzeitprognose für die Nierenfunktion bestimmt. Pérez et al.

(90) postulieren, dass ein Wechsel von CNI auf einen mTOR-Inhibitor (Everolimus)

Einleitung

26

die Nierenfunktion (GFR und Kreatininkonzentration) verbessert. Somit ist eine

nephrotoxische Immunsuppression nach Transplantation kontraproduktiv, vor allem

bei Patienten, die bereits vor der Transplantation eine eingeschränkte Nierenfunktion

hatten.

Die Ergebnisse der letzten Jahre zeigen, dass neue immunsuppresive

Therapieregime mit einer verringerten Dosis oder dem Verzicht von CNI nach LTX

benötigt werden, um die medikamentös bedingten renalen Schäden zu verhindern.

Dies wurde und wird in einigen Studien getestet, wobei es bisher noch sehr wenige

Untersuchungen ohne den Zusatz von CNIs gibt.

Eine verheißungsvolle Studie hierzu ist die prospektive, randomisierte, 3-Arm, open-

label, ELITE ReSpECT Studie, die den Nutzen von MMF und Daclizumab mit einer

verringerter Dosis an Tacrolimus in einer und keinem Tacrolimus in der anderen

Gruppe von de novo Lebertransplantatierten mit normaler Nierenfunktion untersucht

hat. Hier zeigt sich nach einem Jahr in beiden Gruppen eine signifikant geringere

Verschlechterung der Nierenfunktion, eine signifikant geringere Inzidenz für BPAR

(Biopsie proven acute rejection) bei identischer Rate an Organverlusten und

Todesfällen im Vergleich zu der Gruppe von Transplantierten mit Tacrolimus, MMF

und Daclizumab.(39), (91)

Studien von Yoshida et al. (92), Schlitt et al. (93) und Schmeding et al. (94) kamen zu

vergleichbaren Ergebnissen. Bei diesen Studien wurde gezeigt, dass die Substitution

von CNI durch MMF sowohl eine akute, als auch eine chronische Niereninsuffizienz

in den meisten Fällen verbessern kann.

Pageaux et al. (95) erprobten ein neues immunsuppressives Regime bei Patienten

mit CNI verursachter chronischer Niereninsuffizienz. Hier etablierten sie MMF als

Immunsuppressivum und verringerten zugleich die Dosis an CNI um bis zu 50%. Es

konnte gezeigt werden, dass die Reduktion von CNI bereits um 25% eine signifikante

Verbesserung der Nierenfunktion ein Jahr nach LTX mit sich bringt und dass es

keine vermehrten Abstoßungen unter diesem Therapieregime gibt.

Es gibt zahlreiche ähnliche Studiendesigns, die eine CNI Reduktion in Kombination

mit einem zusätzlichen Immunsuppressivum erprobt haben. Allerdings findet sich

Einleitung

27

dabei keine Studie, die eine immunsuppressive Strategie ohne CNIs bei Patienten

mit eingeschränkter Nierenfunktion direkt nach Lebertransplantation verfolgt.

Aus diesem Grund ist das Studiendesign der PATRON-Studie bisher das einzige, bei

dem das Fehlen von CNIs während der ersten 30 Tagen nach Transplantation bei

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion beschrieben wird. Das Ziel ist,

nephrotoxische Schäden und daraus resultierende renale Funktionseinschränkungen

zu vermeiden. (39)

1.7 Immunsuppression

1.7.1 CNI (CYA/ Tacrolimus/ FK 506)

1.7.1.1 Wirkmechanismus der CNIs (allg.)

Die Wirkung der Calcineurininhibitoren findet in den T-Lymphozyten statt. Die beiden

Medikamente Cyclosporin A (CYA) und Tacrolimus binden intrazellulär jeweils an ein

eigenes Immunophilin (CYA-> Cyclophilin, Tacrolimus-> FK-506-binding-protein 12

[FKBP-12]). Dadurch wird Calineurin und die Synthese von Interleukin 2 und anderer

Zytokine gehemmt, was der wesentliche Wirkmechanismus dieser

Medikamentengruppe ist. Die Nebenwirkungen beider Substanzen erklären sich

durch die unterschiedlich Bindung an das jeweilige Immunophilin. (96-102)

Durch die Stimulation des T-Zell-Rezeptors kommt es intrazellulär zu einem Anstieg

der Calciumkonzentration. Diese führt zur Aktivierung von Calcineurin über Calcium-

und Calmodulinabhängige Proteinhosphatasen. Das aktivierte Calcineurin

dephosphoriliert eine zytoplasmatische Untereinheit des „nuclear factor of activated T

cells“ (NF-AT). Diese Untereinheit (NF-ATc) wird in den Zellkern transloziert und

bindet an die nukleäre Untereinheit NT-ATn. Dieses Konstrukt aktiviert bestimmte

Promoterregionen von Genen der DNA, welche die Transkription von Interleukin 2

initiieren. (96-102)

Die Familie der „nuclear factors of activated T cells“ (NF-AT 1 -4) sind

Transkriptionsfaktoren, die durch Calcineurin aktiviert/dephosphoryliert werden.

Durch sie wird die Synthese von Interleukin 2, aber auch von anderen Zytokinen (IL-

Einleitung

28

4, IL-5, Interferon-γ, Tumornekrosefaktor (TNF)-α), den Fas- und CD40-Liganden,

kontrolliert. (103)

1.7.1.2 CYA

1.7.1.2.1 Immunologischer Effekt von CYA

Die immunologische Wirkung von CYA entsteht durch Hemmung der Synthese von

Zytokinen, insbesondere von Interleukin 2, aber auch von Interferon-γ, IL-3, IL-4, IL-

6, IL8, und TNF-α. Die zentrale Rolle der Immunsuppression spielt die Hemmung von

IL-2. Durch sie wird die Zellteilung immunkompetenter Lymphozyten gehemmt. CYA

blockiert den Zellzyklus in Phase G0 oder G1. Besonders betroffen sind die T-Helfer-

Zellen, welche die Aktivität der zytotoxischen T-Zellen steuern. Sie triggern die

akuten Abstoßungsreaktionen von Organen. Darüber hinaus wird auch die T-Zell-

vermittelte Immunantwort gehemmt. Die T-Zell-unabhängige Antwort der B-Zellen ist

kaum beeinflusst. Es werden lediglich die Aktivierung und, in sehr geringem Ausmaß,

die Proliferation und Differenzierung gehemmt. Es findet also eine reversible

Hemmung der Aktivierung und der Proliferation von Lymphozyten statt, die eine

zentrale Rolle bei der akuten Abstoßung spielen.(104;105) In klinischen Studien

zeigte sich, dass CYA das Ausmaß der IL-2-Synthese unmittelbar beeinflusst. (106)

1.7.1.2.2 Nebenwirkungen von CYA

Es wird postuliert, dass CYA, also die Inhibition von Calcineurin, nephrotoxisch wirkt

und zu Hypertension, Hyperlipidämie, neu aufgetretenem Diabetes mellitus,

cardiovaskulären Problemen und zu Neurotoxizität führt. (102;107-109) Diese könnte

bei Nierentransplantierten zum Organverlust und bei Lebertransplantierten eine

akute und chronische Niereninsuffizienz verursachen. (67;102;110)

Die wesentliche, dosislimitierende Nebenwirkung ist die Nephrotoxizität. Diese wird

bei Patienten nach Nieren-, Leber- und Herztransplantationen mit 25-38%

angegeben und führt in bis zu 15% der Fälle zur terminalen Niereninsuffizienz nach


Grundsätzlich kann man sagen, dass die Funktionseinschränkung der Niere vor

allem durch einen akuten, funktionellen und dosisabhängig verringerten Blutfluss und

verringerte GFR durch chronische strukturelle Veränderungen in der Niere zustande

kommt. (111) Die Pathogenese der imunsuppressiv-induzierten Nephrotoxizität hat

viele verschiedene Faktoren, die alle noch nicht abschließend geklärt sind.

Einleitung

29

Dominierenden Faktoren der Nephrotoxizität sind renale und systemische

Vasokonstriktion, Steigerung der Endothelin-1 Synthese, verringerte Synthese von

NO und gesteigerte Expression von TGF-β. (112;113)

Die Vasokonstriktion der Arteriolen und die daraus resultierende verringerte

Hämodynamik in der Niere gehen auf eine Dysbalance zwischen Prostaglandin E2

und Thromboxan A2 zurück. Durch sie verringern sich die GFR, der renale Blutfluss

und die Urinausscheidung. (114) Des Weiteren scheint es, dass durch CYA das

symphatische Nervensystem aktiviert wird und es somit zu einer weiteren

Vasokonstriktion im gesamten arteriellen Gefäßbett kommt. Durch länger

andauernde Vasokonstriktion entstehen tubuläre Nekrosen und tubolointestinale

Veränderungen, die zu einer chronischen, irreversiblen Niereninsuffizienz führen

können. (102;115)

Ein weiterer Faktor der Vasokonstriktion ist Endothelin-1. Dies entfaltet in der Niere

und im Gefäßbett seine Wirkung. Es verstärkt den Tonus der Gefäße und steuert

dadurch den Blutfluss der Niere, die GFR und die Natrium Resorption. Durch eine

erhöhte Endothelin-1 Konzentration entsteht eine veränderte Nephron-Architektur,

bis hin zur interstitiellen Fibrose. Auch ein verstärkter Aufbau von extrazellulärern

Matrix-Proteinen in der Niere ist möglich. (102)

Die Konzentration von NO spielt eine zentrale Rolle in der Aufrechterhaltung des

renalen Gefäßtonus. Eine erhöhte Synthese von NO durch CYA kann zur Entstehung

von glomerulären und interstitiellen Läsionen führen. (116)

Ein weiterer Faktor der nephrotoxischen Nebenwirkungen von CYA ist die vermehrte

Synthese von TGF-beta1. Dies ist ein Zytokin, dem eine direkte Verbindung zu

interstitieller Fibrose und chronischer Nephrotoxizität zugeschrieben wird. Es wurde

in Studien am Tiermodell, in vitro und in vivo gezeigt, dass es eine direkte

Verbindung zwischen der CYA-Konzentration und einer gesteigerten Synthese von

TGF-beta1 gibt.(113)

Khanna et al. zeigten, dass durch die Gabe eines anti-TGF-beta1-Antikörpers der

fibrotische Umbau in der Niere verringert oder ganz verhindert werden kann. (117)

Einleitung

30

Als Folge der Neurotoxizität von CYA wurden Krampfanfälle, Ataxien, Psychosen,

Verwirrtheit und Desorientiertheit beschrieben. Möglicher Auslöser für Krampfanfälle

ist eine Hypomagnesämie, die unter CYA entstehen kann. (73)

1.7.1.3 Tacrolimus

1.7.1.3.1 Immunologischer Effekt von Tacrolimus

Die wesentliche Wirkung von Tacrolimus besteht in der Hemmung der Interleukin-2-

Synthese der T-Zellen und somit auch in der Hemmung der IL-2 vermittelten T-Zell-

Proliferation. Diese Wirkung findet ausgeprägt an Th1-Zellen statt. Dadurch wird die

Synthese von IL-2, Interferon-γ und TNF-α vermindert, welche für die Vermittlung der

zellulären Immunantwort essentiell ist. (118-120)

Dieses Immunsuppressivum hat keinerlei Bedeutung für die sekundäre Proliferation

von bereits aktivierten T-Zellen und auch nicht für die calciumabhängige T-Zell

Aktivierung, wie sie bei CD28 stattfindet. Des Weiteren hat es auch keinen negativen

Effekt auf die Antigenpräsentation, die mononuklieären Phagozyten und die Funktion

der natürlichen Killerzellen. (120)

Tacrolimus hemmt die IL-8 vermittelte Migration von Lymphozyten (121) und die IL-

10 vermittelte Infiltration von zytotoxischen Zellen in das Transplantat. Dies beweisen

eine geringere Konzentration von IL-10 unter Tacrolimus im Vergleich zu CYA, und

der moderate Gewebsschaden während akuter Rejektionen. (122)

Ein weiterer Effekt dieses Medikaments ist die verringerte Fas-Expression auf

Hepatozyten nach LTX. Sie bietet einen Schutz vor der Fas-vermittelten Apoptose

des Transplantats. (123)

Im Tiermodell wurde gezeigt, dass diese Form der Immunsuppression den Schaden

durch Reperfusion und Ischämie senkt (124), die Apoptose von T-Zellen durch

Antikörper und Corticosteroide jedoch begünstigt. (125-127)

CYA und Tacrolimus, in geringer Menge, induzieren eine verstärkte Expression von

TGF-β. (74) Dies lässt sich durch die unterschiedliche Bindung der beiden

Medikamente erklären. Tacrolimus bindet an FKBP-12, welche direkt mit der Typ-1-

Isoform der TGF-β-Rezeptoren assoziiert ist. Somit hemmt Tacrolimus teilweise

direkt die Funktion des Rezeptors. Die dosisabhängigen Effekte von TGF-β werden

in der Literatur unterschiedlich beschrieben. Es soll eine Rolle in der Fibrinogese, bei

Einleitung

31

der Proliferation von glatten Muskelzellen und auch bei chronischen Abstoßungen

von transplantierten Nieren und bei der CNI-vermittelten Nephrotoxizität haben.

(74;128;129)

1.7.1.3.2 Nebenwirkungen von Tacrolimus/ FK 506

Das Nebenwirkungsprofil von Tacrolimus ist weit gefächert. Es werden

nephrotoxische, neurotoxische, diabetogene Effekte, wie auch arterielle Hypertonie

und cardiale Arrhythmien beschrieben. Der nephrotoxische Effekt ähnelt dem des

CYAs bezüglich Häufigkeit, klinischer Relevanz und Dosisabhängigkeit. In vitro wirkt

das Medikament direkt zytotoxisch auf Tubulusepithelien und deren Proliferation.

Beweisend hierfür sind: Störung des Prostaglandin-Metabolismus, Lipid-Peroxidation

in der Zellmembran, vermehrte Endothelin-Sekretion, vermehrte Expression von

TGF-β, selektive Inhibition des renalen Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase-Gens.

(77;130-132)

In vivo stehen vor allem die dosisabhängigen, funktionellen und eigentlich reversiblen

Veränderungen im Vordergrund: Die glomeruläre Vasokonstriktion und die daraus

entstehende Reduktion des renalen Blutflusses, des effektiven renalen

Plasmaflusses und der GFR. Auch Vakuolisierung von Myozyten und Tubuluszellen,

sowie renale Vaskulitiden wurden beschrieben. Bei anhaltender Einnahme des

Medikaments kommt es zu irreversiblen / chronischen Schäden in der Niere. Diese

lassen sich histopathologisch durch fokale arterioläre Medianekrosen, proximale

Tubulusnekrosen, diffuse interstitielle Fibrose und arterioläre Hyalinose beschreiben.

(79;80;82;83)

Der diabetogene Effekt wurde bisher nur in vitro beobachtet. Tacrolimus hemmt die

Transkription des Insulin-Gens. Dies geschieht möglicherweise durch die Störung der

calciumabhängigen Signaltransduktion und/oder durch Reduktion der

glucosestimulierten Insulinsekretion. (133) Dieser Effekt wurde in neueren Studien an

humanen Insellzell-Kulturen bestätigt. (134) Bei hohen Blutkonzentrationen von

Tacrolimus kommt es zur Glucoseintoleranz und zu morphologischen Veränderungen

der Inselzellen mit Granulation und Schwellung von endoplastmatischem Retikulum

(rER), Golgi-Apparat und Mitochondrien in den β-Zellen. (129;135;136)

Einleitung

32

All diese Beobachtungen konnten bisher noch nicht beim Menschen bestätigt

werden, Neuerkrankungen unter Einnahme von Tacrolimus sind jedoch signifikant.

(137;138)

Der neurologische Effekt ist vor allem bei intravenöser Gabe zu beobachten. Hier

unterscheidet man zwischen leichten und starken Nebenwirkungen. Zu den starken

Nebenwirkungen zählen: Akinesien, Aphasien, Krampfanfälle, Psychosen und

Vigilanzstörungen bis zum Koma. (9;110)

Zu den leichten Nebenwirkungen werden vor allem Tremor, Kopfschmerzen und

Schlafstörungen gezählt, aber auch Alpträume, Dysästhesien und Photophobie. All

diese neurologischen Nebenwirkungen sind dosisabhängig und meist reversibel.

(139;140)

1.7.1.4 Fazit

Die Entdeckung der Calcineurininhibitoren stellte Anfang der 80er Jahre den

Durchbruch in der Organtransplantation dar. Durch sie konnte das Langzeitüberleben

des Patienten und des Organs, trotz einiger Nebenwirkungen, gesichert werden.

(5;6;9)

Im Vergleich zu CYA, hat Tacrolimus ein vergleichbares Risikoprofil aber eine

verbesserte immunsuppressive Wirkung. Außerdem ist es effektiver bei der

Prophylaxe der akuten Rejektionen und stellt die „Rescue-Therapie“ bei

therapierefraktären Rejektionen dar. (5;9)

1.7.2 mTOR (Sirolimus/ Everolimus)

Die Immunsuppressiva, die unter dem Begriff mTOR geführt werden, sind Sirolimus

und Everolimus. Sirolimus tauchte erstmals 1989 in der Literatur auf und wurde

damals schon als bedeutend für den Einsatz nach Transplantationen bezeichnet.

(17) Everolimus wurde 1999 erstmals experimentell bei Transplantationen am

Menschen eingesetzt. (20-22) 2003 folgte die erste randomisierte Studie an

Herztransplantierten, bei der sich herausstellte, dass unter dieser

immunsuppressiven Medikation Allograftvaskulopathie verlangsamt auftreten. (23)

1.7.2.1 Wirkmechanismus

Die beiden Medikamente sind lipohile Makrolid-Antibiotika.

Einleitung

33

Sirolimus bindet an das Immunophilin, ein FK-506 bindendes Protein (FKBP-12).

Dieser Komplex inhibiert eine Serin-Threonin-Kinase der Familie der

Phosphoinositide-Kinase-related-Kinasen (PIKK), welche dann „target of rapamycin“

(TOR) genannt wurde. (141;142)

Erste Beobachtungen wurden an Bierhefe, später auch an Säugerzellen gemacht.

Aus TOR wurde mTOR (mamalian target of rapamycin). Diese spezielle Serin-

Threonin-Kinase der Familie der PIKK ist eine zentrale Regulationseinheit der

Zellproliferation und des Zellwachstums. Über mTOR werden diverse Aktivitäten wie

Initiierung der Translation, der Transkription, der Apoptose und die Proteinstabilität

gesteuert. Daraus erklärt sich, dass mTOR ein komplexes, antiproliferatives

Wirkungsprofil besitzt. (141)

1.7.2.2 Hemmung der Zellproliferation

Das TOR-Protein ist eine 289-kDa-Serin-Threonin-Kinase, deren

Aminosäuresequenz zu 95% der des Menschen, der Ratte und der Maus gleicht.

(141) Bei Versuchen mit Mausföten wurde der Stoffewechselweg von TOR mit

Sirolimus unterbrochen. Dort wurde gezeigt, dass sich unter Einfluss dieses

Medikaments starke Wachstumsretadierungen und auch letale Ausgänge entwickeln

können. Dies lässt den Schluß zu, dass mTOR vor allem für die Zellproliferation und

für das Größenwachstum zuständig ist. (143)

In weiteren Versuchen wurde gezeigt, dass verschiedene Wachstumssignale, die

über Insulinrezeptoren, Wachstumsfaktoren oder Aminosäuren gesteuert werden,

mTOR aktivieren. Durch diese Aktivierung werden ribosomale p70S6-Kinasen

phosphoryliert, welche die Translation ribosomaler Proteine verstärken. Diese

Proteine sind essentiell für das Zellwachstum. (141)

TOR besitzt eine Schlüsselrolle in der Proteinbiosynthese und registriert den

Ernährungszustand der Zelle. Bei ausreichender Ernährung und gutem

Nährstoffangebot wird über TOR, als Pförtner fungierend, der Übergang von G1- in

die S-Phase der Zellproliferation veranlasst. Daraus folgt, dass bei einer Blockierung

von TOR eine verminderte Überführung in die S-Phase stattfindet und, im

Zusammenhang mit Immunsuppression nach Transplantation, die Lymphozyten zwar

in ihrer Proliferation, aber nicht in der Synthese von IL-2 gehemmt werden. (19;141-

143)

Einleitung

34

Die Effekte dieser Medikamentengruppe beziehen sich auf alle proliferierenden

Zellen, nicht nur auf Lymphozyten. Daher wird auch die Proliferation von Endothel

und mesenchymalen Zellen bei der Blockade von mTOR heruntergefahren. Dies wird

als unerwünschte Nebenwirkungen beschrieben. Die Hemmung der Vaskulopathie

und Allograft-Nephropathie dagegen ist als positiver Effekt zu werten. (19;141-143)

1.7.2.3 Antineoplastische Wirkung

Durch die verzögerte Proliferation der Zellen unter Sirolimus werden transplantierte

Tumore in ihrem Wachstum gehindert, da die Stoffwechselvorgänge von Tumoren

der mTOR-Aktivierung vor bzw. nachgeschaltet sind. Es ist bekannt, dass bei vielen

Tumoren eine Dysregulation des G1-Transits vorliegt. Aus diesem Grund ist die

Inhibition von mTOR bei Tumorleiden der Grund für den Zellarrest bzw. für die

Verlangsamung des Zellwachstums. (141)

In-vivo- und in vitro-Versuche zeigten, dass sowohl die Tumorproliferation, als auch

die Tumorangiogenese durch Sirolimus verlangsamt, teilweise sogar blockiert wurde.

(144) Dies hatte zur Folge, dass die mTOR-Blockade unter Sirolimus in klinischen

Studien zur Behandlung von Prostata-, Brust-, Pankreas-, Nierenzell-, Hirn-,

(malignen Gliomen, Glioblastomen, Astrozytomen und Oligodendrogliomen),

primären Knochentumoren und Knochenmetastasen eingesetzt wurde.

(141;145;146) Darüber hinaus konnte eine verringerte Neoplasierate bei

Transplantatempfängern unter mTOR-Medikation festgestellt werden.

(141;145;147;148)

1.7.2.4 Nebenwirkungen

Das Nebenwirkungsprofil dieser Immunsuppressiva erklärt sich weitgehend aus

ihrem Wirkmechanismus. Typische dosisabhängige Nebenwirkungen, die etwa 35%

der immunsuppressierten Patienten betreffen, sind Wundheilungsstörungen und die

Entwicklung von Lymphozelen. (144;145;149)

Auch eine verzögerte Transplantatprimärfunktion wurde beobachtet. Hier stellt sich

die Frage, ob dies mit der verzögerten Erholung nach dem Ischämie-

Reperfusionsschaden oder mit der Nebenwirkung des Immunsuppressivums

zusammenhängt. (150)

Hinzu kommen, wie bei allen Immunsuppressiva, opportunistische Infektionen. Bei

Sirolimus wurden vermehrt Pneumonien mit dem Erreger Pneumocystis carinii

Einleitung

35

beobachtet. Als milde Nebenwirkungen werden Hyperlipidämie, Anämie und

Stomatitis genannt, die sich ohne Absetzen des Medikaments gut beherrschen

lassen. (145)

1.7.2.5 Fazit

Diese relativ junge Klasse der Immunsuppressiva zeigt im Vergleich zu älteren (CNIs

zum Beispiel) Vorteile, sowohl in ihrem Nebenwirkungsprofil, als auch in ihrer

antiproliferativen Potenz. Ihr elemtarer Vorteil ist, dass sie keinen Einfluß auf die

Funktion der Nieren haben, also nicht nephrotoxisch sind. (19;144;145)

Somit ist diese Substanzklasse eine Alternative zu älteren Immunsuppressiva,

obwohl noch immer nicht geklärt ist, welche therapeutische Breite sie besitzen, in

welchem Bereich der optimale Zielspiegel liegt und welches Patientenkollektiv für

diese Art der Medikation prädestiniert ist.

Problemstellung und Hypothese

36

2. Problemstellung und Hypothese Der MELD-Score setzt sich aus Gerinnungswert (INR), Bilirubin und Nierenfunktion

(Kreatinin) zusammen. Das HRS spielt bei zirrhotischen Leberveränderungen eine

große Rolle und beeinflusst die Nierenfunktion negativ, sodass Patienten mit

schlechter Nierenfunktion in der MELD-Allokation überrepräsentiert sind. Bis dato

werden Patienten nach LTX mit hochdosierten Immunsuppressiva behandelt, um

eine Abstoßung zu verhindern. Diese Therapieregime sind zumeist nephrotoxisch,

sodass sich die Nierenfunktion im Verlauf weiter bis zur Dialysepflichtigkeit

verschlechtert.

Aus den genannten Gründen sucht man nach alternativen immunsuppressiven

Therapieregimen, welche die Nierenfunktion nicht beinträchtigen oder sie nach LTX

gar verbessern. Ein gangbarer Weg könnte dabei sein, die immunsuppressive

Therapie anfangs zu reduzieren und erst allmählich zu steigern (Bottom-Up

Immunsuppression) bei Verzicht auf nephrotoxische Substanzen.

In der vorliegenden Arbeit untersuchten wir, ob eine CNI-freie (Sirolimus-basierte)

immunsuppressive Therapie nach LTX geeignet ist, die Nierenfunktion bei

gleichbleibender oder nur leicht ansteigender Abstoßungsrate zu verbessern oder

zumindest zu erhalten.

Folgende Hypothesen wurden untersucht:

• CNI-freie immunsuppressive Therapie ist wirksam hinsichtlich des Auftretens von steroid-resistenten akuten Abstoßungen, die das Organüberleben reduzieren könnten

• Die Vermeidung bzw. frühzeitige Vermeidung von nephrotoxischen Immunsuppressiva führt zu einer besseren Nierenfunktion im Langzeitverlauf

Diese Hypothesen sollten zunächst in einer retrospektiven Analyse nach Umstellung

der immunsuppressiven Therapie untersucht werden und anschließend, falls die

retrospektive Analyse positive Ergebnisse liefert, prospektiv untersucht werden.

Patienten und Methoden

37

3. Patienten und Methoden

3.1 Retrospektive Pilotstudie nach Umstellung der

immunsuppressiven Therapie auf ein Bottom-Up

Regime bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung in der

MELD-Ära

Zwischen Januar 2006 und Juni 2008 wurden 125 Lebertransplantationen an der

Universität Regensburg vorgenommen. Aus diesem Kollektiv konnten 30 Patienten

mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin ≥1,5 mg/dl und/oder eGFR (Cockcroft-

Gault-Formel) <50 ml/min) vor Lebertransplantation identifiziert und retrospektiv

analysiert werden. Aus diesen bildeten wir zwei Gruppen von je 15 Patienten mit und

ohne Bottom-Up immunsuppressivem Therapieregime.

Die Therapie in der ersten Gruppe (A) bestand aus CyA (Blutspiegel zwischen 100-

120 ng/dl, Startdosis 0,5 mg/kg Körpergewicht i.v./d), MMF (2 x 1 g/d), Basiliximab

(20 mg an Tag 0 und 4) und Prednisolon (1 mg/kg Körpergewicht in einem

absteigenden Stufenschema bis zu 6 Monaten).

Die zweite Gruppe (B) wurde CNI-frei mit MMF (2 x 1 g/d), Basiliximab (20 mg an

Tag 0 und 4) und Prednisolon (1 mg/kg Körpergewicht in einem absteigenden

Stufenschema bis zu 6 Monaten) behandelt. Zeigte sich bei Patienten der Gruppe B

eine durch Biopsie bewiesene akute Abstoßung (BPAR), wurde die Therapie um

Sirolimus oder CYA erweitert. Patienten ohne BPAR wurden bei stabilen

Verhältnissen nach 30 Tagen zur Verhinderung einer Abstoßungsreaktion mit

Sirolimus weiterbehandelt. Das therapeutische Vorgehen entsprach den individuellen

Krankheitsverläufen der einzelnen Patienten. (47)

Beide Gruppen wurden über 1 Jahr verfolgt. Untersuchungsparameter waren:

Nierenfunktion (durch eGFR (Cockroft-Gault) und Serum-Kreatinin), perioperative

Dialyse, Länge der Dialyse, Infektionen, beatmunspflichtige Intervalle mit

Reintubation oder Tracheotomie, Dauer des Intensivstationsaufenthalts, BPARs,

Sterberate. Die Blutkonzentration von Sirolimus und CyA wurden mit HPLC-MS

(high-performance liquid chromatographie-mass spectrometrie) in der Einheit ng/ml

gemessen. (47)


38

Das Studienziel war, eine angepasste Immunsuppression bei Vermeidung der

Überimmunsuppression und Verbesserung der Nierenfunktion zu erarbeiten. (47)

3.2 Einarmige prospektive Evaluation des CNI-freien

Bottom-Up Arms der retrospektiven Pilot-

Untersuchung (PATRON07)

3.2.1 PATRON07-Studie

Ziel der PATRON-Studie war es, die Sicherheit und die Effektivität eines CNI-freien

immunsuppressiven Regimes bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz

nach Lebertransplantation zu evaluieren. Falls dieses Regime genügend

immunsuppressive Sicherheit und zugleich einen Benefit für die Nierenfunktion

bedeuten würde, wäre ein inovatives Konzept für die Kurz- und Langzeit-Prognose

der Nierenfunktion nach Lebertransplantation gefunden. (47)

Es gibt verschiedene Ursachen der Niereninsuffizienz nach LTX (siehe oben), die im

Einzelnen, wie auch in Kombination, zur Niereninsuffizienz und in der Folge zu einem

erhöhten Mortalitätsrisiko führen können. Einer der Hauptgründe ist die

nephrotoxische Immunsuppression (CNI). Bisher gibt es noch kein

immunsuppressives Regime nach Lebertransplantation, das ohne den Zusatz von

CNIs bei nierenisuffizienten Patienten auskommt. Die bisherigen Therapieschemata

basieren auf einem Calcineurin-Inhibitor (CNI) und einem oder zwei zusätzlichen

Immunsuppressiva wie Steroide, MMF oder anti-CD45-monoklonalen Antikörpern.

(47)

3.2.1.1 Einschlusskriterien

In die PATRON-Studie wurden die Patienten aufgenommen, die eine primäre

Lebertransplantation erhielten, älter als 18 Jahre waren, ein HRS vorzuweisen

hatten, Patientinnen im gebährfähigen Alter, die zu einer konsequenten

Kontrazeption während der Studienzeit (12 Monate) und 12 Wochen nach Ende der

Studie bereit waren, Patienten, die eine eGFR von kleiner 50 ml/min oder einen

Serum-Kreatinin-Wert von mehr als 1,5 mg/dl zum Zeitpunkt der Transplantation

hatten (47):


39

• Primäre LTX

• > 18 Jahre

• HRS

• eGFR < 50 ml/min oder Serum-Kreatinin >1,5 mg/dl zum Zeitpunkt der

Transplantation

• konsequente Kontrazeption bei Frauen im gebärfähigen Alter

3.2.1.2 Ausschlusskriterien

In die PATRON-Studie wurden keine Patienten aufgenommen, bei denen vor

Transplantation schon ein Nierenersatzverfahren von mehr als 14 Tagen

durchgeführt werden musste, Patienten mit einem hepatocellulären Karzinom, einer

eingeschränkten Nierenfunktion nicht aufgrund eines HRS, einer

Hypersensibilität/Allergie gegen mTOR-Inhibitoren, Mycophenolate oder anti CD-25

monoklonale Antikörper, einer Thrombozytenzahl unter 50.000/nl vor dem Beginn der

mTOR Inhibition, mit Triglyzeriden von mehr als 350 mg/dl und Cholesterin von mehr

als 300 mg/dl trotz einer optimalen medikamentösen Therapie, mit bestehenden

systemischen Infektionen oder bekannten Wundheilungsstörungen, Patienten denen

mehrere Organe transplantiert werden mussten, Patienten die einen Hinweis auf eine

Arteria hepatica Stenose vor Beginn der Therapie mit Sirolimus hatten.

Ausgeschlossen wurden Patienten, bei denen der Verdacht bestand, dass sie, aus

welchem Grund auch immer, die vorgeschriebene Studienmedikation nicht

konsequent einnehmen würden, Patienten, die nicht selbstständig unterschreiben

dürfen und schwangere Patientinnen. (47)

• Dialyse > 14 Tage vor LTX

• HCC

• Ursachen für eingeschränkte Nierenfunktion, nicht durch HRS

• Hypersenibilität/Allergie gegen mTOR Inhibitoren, Mycophenolate oder CD 25

monoklonale Antikörper

• Thrombozyten unter 50.000/nl vor LTX

• Triglyceride > 350 oder Cholesterin > 300 trotz optimaler medikamentöser

Therapie

• Bestehende systemische Infektionen und Wundheilungsstörungen

• Empfänger mehrerer Organe

• Hinweise auf A. hepatica Stenose vor Therapiebeginn


40

• Hinweis auf Non-Compliance in Bezug auf Studienmedikation

• Gesetzlich betreute Patienten

• Schwangere Patientinnen

3.2.1.3 Immunsuppressive Therapie in der PATRON07-S tudie (Bottom-UP)

Ziel dieser Studie war es, eine neue CNI-freie Immunsuppression nach LTX zu

etablieren. Aus diesem Grund wurde eine immunsuppressive Strategie entwickelt,

bei der primär mit drei Immunsuppressiva, Prednisolon, MMF und Basiliximab, ab

dem Tag der LTX und im Verlauf mit Sirolimus therapiert wurde, wobei es das Ziel

war, die CNI-freie Therapie so lang wie möglich fortzuführen und dann Sirolimus als

Immunsuppressivum (Tag 10) hinzuzufügen. Außerdem sollte die Dosis an

Prednisolon langsam reduziert werden, MMF wurde immer mit derselben Dosis

verabreicht und Basiliximab wurde an Tag 0 (entspricht Tag der Transplantation) und

an Tag 4 gegeben. Bestenfalls sollte die Studienmedikation an Tag 30 nur noch

Sirolimus und MMF beinhalten. (47)

Abbildung 1: Immunsupresives Regime der PATRON07-St udie (47)

3.2.1.4 Endpunkte

3.2.1.4.1 Primärer Endpunkt

Das Ziel der PATRON-Studie war, eine CNI-freie Immunsuppression bei Patienten

mit eingeschränkter Nierenfunktion nach LTX zu evaluieren, welche auf einer

Antkörper- (anti-CD25 monoklonale Antikörper), MMF- und einer mTOR-Inhibitor-

Therapie (Sirolimus) basiert. Daher wurde der primäre Endpunkt definiert als

Inzidenz von steroid-resistenten akuten Abstoßungen innerhalb von 30 Tagen nach

LTX, wenn diese histologisch gesichert waren und sich nach zwei Zyklen

Prednisolon-Therapie (drei Tage) nicht besserten. (47)


41

3.2.1.4.2 Sekundäre Endpunkte

Die sekundären Endpunkte wurden definiert als:

• Inzidenz von akuten Abstoßungsreaktionen innerhalb von 30 Tagen, 3, 6 und

12 Monaten nach LTX

• Anzahl an akuten Abstoßungsreaktionen pro Patient

• Zeitpunkt der akuten Abstoßungsreaktionen nach LTX

• Verbesserung oder Verschlechterung der Nierenfunktion in Monat 1, 3, 6 und

12 nach LTX in Vergleich zu der vor LTX bestehenden Nierenfunktion

• Anzahl an Patienten, die ein Nierenersatzverfahren erhielten

• Dauer des Nierenersatzverfahrens

• Funktion des transplantierten Organs

• Infektiöse Komplikationen

• Therapiefehler (Wiedereinführung einer CNI-haltigen Therapie)

• Hämato-lymphatische Nebenwirkungen

• Inzidenz von A. hepatica Stenosen

• Wundheilungsstörungen

• Mortalität

(47)

3.2.1.4.3 Fallzahlkalkulation und Studiendesign

Als primärer Endpunkt wurden steroid-resistente akute Abstoßungen gewählt, da

diese bei Auftreten relevant für das Organüberleben sind. Man entschied sich für ein

prospektives, unkontrolliertes zwei-Stufen-Design: bisher gibt es kaum Daten zu

einer de novo CNI-freien Immunsuppression bei Lebertransplantation. Diese

unkontrollierte Pilot Studie ist für eine einzige Klinik durchführbar und besitzt einen

angemessenen relevanten Endpunkt, der irreversiblen Organverlust abbildet. (47)

Das zweistufige Design bietet die Möglichkeit, eine erste Gruppe mit neun Patienten

zu untersuchen. Diese wird fortlaufend evaluiert und es kann zu jedem Zeitpunkt

entschieden werden, ob die Studie frühzeitig beendet werden muss, oder ob weiter

rekrutiert und nochmals 18 Patienten eingeschlossen werden, um eine Gesamtgröße

von 27 Patienten zu erreichen. So ist die PATRON-Studie eine prospektive, offene,

Zwei-Stufen-Studie. (47)


42

Der primäre Endpunkt beschreibt die Häufigkeit von steroid-resistenten Abstoßungen

innerhalb der ersten 30 Tage nach Lebertransplantation. Basierend auf Cochrane

und Medline Daten, welche etwa 2200 Patienten beinhalten, beträgt die Menge

steroid-resistenter Abstoßungen innerhalb des ersten Jahres nach Transplantation

mit CNI und CNI-verminderten immunsuppressiven Protokollen etwa 12,5% aller

Patienten. 87,5% der Patienten weisen keine steroid-resistenten Abstoßung im

Verlauf des ersten Jahres nach Lebertansplantation auf. (47)

Auf diesen Daten basierend wurde folgende Hypothese erhoben:

H0: Die wirkliche Antwort auf die Eintrittswahrscheinlichkeit p ist geringer als die

uninteressante Menge p0 (p ≤ p0). Versus H1: Die tatsächliche

Eintrittswahrscheinlichkeit p ist wenigstens die Zielebene p1(p ≥ p1). In dieser Studie

wird der uninteressante Bereich als p0 = 0.80 bezeichnet, was eine akute steroid-

resistente Abstoßung bei 20% der beobachteten Patienten innerhalb von 30 Tagen

nach LTX bedeutet. Die Zielebene wird als p1 = 0.95 definiert, dies bedeutet, dass

5% des Gesamtkollektivs innerhalb von 30 Tagen eine frühe steroid-resistente

Abstoßung erleiden. (47)

Von dieser Annahme ausgehend werden neun Patienten in der ersten Phase

beobachtet. Falls sieben oder weniger Patienten nicht auf diese Therapie

ansprechen, wird die Untersuchung beendet. Wenn sieben oder mehr Patienten auf

diese Regime ansprechen, werden weitere 18 Patienten in die Untersuchung

aufgenommen. (47)

Bei einer Gesamtmenge von 27 Patienten werden folgende Entscheidungen gefällt:

Wenn 23 oder weniger Patienten nicht auf die Therapie reagieren, kann H0 nicht

angenommen werden. Bei Eintritt dieses Falls ist die immunsuppressive Therapie mit

hoher Wahrscheinlichkeit als eine nicht wirksame Therapie einzustufen, ihre Testung

in einer größeren Studie daher wertlos. (47)

Wenn 24 oder mehr Patienten auf die Therapie reagieren, kann H0 angenommen

werden. In diesem Fall ist das immunsuppressive Regime als wirksame Therapie

einzustufen. (47)

Wenn die Therapie als nicht wirksam eingestuft wird, ergibt sich eine

Eintrittswahrscheinlichkeit für die Wirksamkeit von 0.049 (die Ziel-Signifikanz wurde


43

auf 5% festgelegt). Ist die Therapie als wirksam eingestuft, erwartet man eine

Eintrittswahrscheinlichkeit für die Unwirksamkeit von 0.198 (das Ziel für diese Menge

wurde auf 20% festgelegt). Die bestätigende Analyse wird auf das zu behandelnde

Kollektiv angewendet. (47)

3.2.1.5 Genehmigung durch Behörden

Die Studie wird in Anlehnung an die Deklaration von Helsinki in ihrer aktuellen

Version und der Good Clinical Practice/International Commitee of Harmonization-

Richtlinien (GCP/ICH) durchgeführt.

Die unabhängige Ethikkomission der Universität Regensburg erteilte die Zulassung

der Studie am 16. November 2007 (Geschäfteszeichen: 07-111-0012). Das BfArM

genehmigte die Durchführung der Studie im November 2008 (EudraCT-Nummer

2007-003561-40). Zudem erging die Genehmigung der Regierungsoberbehörde der

Oberpfalz am 15. Januar 2008. Die Studie ist seit 15. Januar 2008 unter

http://www.clinictrials.gov (NCT00604357) gelistet. (47)

3.2.1.6 Datenerhebung in der PATRON07-Studie (prosp ektive Erhebung)

Die Datenerhebung beginnt am Tag 0 (Zeitpunkt vor Transplantation) und endet

zwölf Monate nach Transplantation. In den ersten 30 Tagen nach Transplantation

gibt es neun Visiten, die am Tag der Transplantation beginnen. Während der ersten

zehn Tage sind fünf Visiten angesetzt. Ab Tag 10 wird das Visitenintervall verlängert,

so dass alle fünf Tage, also an Tag 10, Tag 15, Tag 20, Tag 25 und Tag 30 eine

Visite abgehalten wird und danach in Abständen von drei Monaten.

Zu Beginn der Dokumentation werden das Alter, Geschlecht und Demographie des

Patienten aufgenommen, die Grundkrankheit, die zur Transplantation führt und

relevante anamnestische Daten beschrieben.

Bei den Vitalzeichen werden Größe, Gewicht, Puls, Blutdruck, Körpertemperatur, der

Karnowsky-Index und EKG-Pathologien bestimmt. Diese Angaben werden bei jeder

Patientenvisite erneut erhoben, um den Verlauf der Vitalzeichen, die Entwicklung des

Gewichts und den Karnowsky-Index nachvollziehen zu können. Ab Visitentag 2

werden zusätzlich zu den Vitalzeichen der Beatmungsstatus, die Gabe von

Katecholaminen und die Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie dokumentiert. Bei

Patientinnen, die vor der Menopause transplantiert werden, wird ein

Schwangerschaftstest durchgeführt. Visitenlabor, Urinanalyse und die Berechnung


44

der GFR nach der Cockroft-Gault-Formel und der MDRD-Formel finden bei jeder der

13 Visiten statt.

Das Visitenlabor umfasst Blutbild (Hämoglobin, Erythrozyten, Leukozyten,

Thrombozyten) und die Bestimmung von Natrium, Kalium, Kreatinin, Harnstoff, GOT,

GPT, Gamma-GT, Alkalische Phosphatase, Bilirubin (gesamt), Cholinesterase,

Lactatdehydrogenase, Quick-Wert, INR und partielle Thromboplastinzeit (pTT). Bei

der Visite 1, also am Tag der Transplantation, wird zusätzlich Cholesterin,

Triglyceride, HbA1c, Cystatin C und die Blutgruppe bestimmt und der Infektionsstatus

des Patienten in Bezug auf Hepatitis B und C, Cytomegalivirus (CMV Ig M und CMV

Ig G), Epstein-Barr-Virus (EBV) und Humanes Immundefizienz-Virus (HIV) getestet.

An allen Visitentagen wird die Medikation des Patienten dokumentiert. Bei der

Einnahme immunsuppressiver Medikamente wird zusätzlich an allen Visitentagen die

Konzentration der jeweiligen Substanz im Blut bestimmt.

Am Visitentag 1 wird die Grunderkrankung, die zur Transplantation geführt hat und

der MELD-Score angegeben, sowie nach Child-Pugh klassifiziert. Zu diesem

Zeitpunkt werden auch Informationen zum Organspender aufgenommen: Alter,

Geschlecht, Größe, Gewicht, Demographie, Spender-Umstände (Lebendspende,

Organentnahme nach Feststellung des Todes), Infektstatus (Hepatitis B und C, CMV,

HIV), Gamma-GT und Natrium, die erste kalte Ischämiezeit des Organs (Abklemmen

der Gefäße bis zur Organentnahme) und die Flüssigkeit, die zur Spülung des Organs

benutzt wurde.

Bei Visite 1 wird der Verlauf der Transplantation beschrieben: Die kalte Ischämiezeit

gesamt (von Organentnahme bis zum Gefäßanschluss im Empfänger), die

Anastomose des Gallengangs (end zu end, side zu side, Hepaticojejunostomie), der

Blutverlust gesamt, die Menge an verabreichtem fresh frozen Plasma (FFP) und

Erythrozytenkonzentraten, an refundiertem Cell-Saver Blut, an verabreichten

Katecholaminen und die Diurese bzw. renale Ersatztherapie.

Eine sonographische Untersuchung des Abdomens und im Speziellen des

Transplantats in Bezug auf Flussverhältnisse in den Gefäßen,

Parenchymverhältnisse und freie Flüssigkeit werden einen Tag, zehn Tage, drei

Monate, sechs Monate und zwölf Monate nach LTX durchgeführt.


45

Ab Tag 1 nach Transplantation müssen während jeder Visite eine mögliche akute

Rejektion des Transplantats mit genauer Behandlung, sowie unerwünschte

Ereignisse, auch wenn sie ohne kausalen Zusammenhang zur Studienmedikation

stehen, dokumentiert werden. (47)

Tag Monat

0 1 2 3 4 10 14/15 20/21 25/26 30 3 6 12

Krankengeschichte 1 X

Daten zur

Transplantation X

cGFR X X x X x X x x X x x x x

Labor 2 X X x X x X x x X x x x x

Ultraschall 3 X X X x x x

Abstoßung X x X x X x x X x x x x

AE (z.B. Infektion, Nierenunterstürtzung, Wundheilung)

X X x X x X x x X x x x x

Sirolimus Konzentration (4-10 ng/mL)

x x X x x x x

Tabelle 4: Übersicht Vesitentage PATRON07-Studie (47) 1: Hauptaugenmerk auf Lebererkrankung, stattgefundene Infektionen, Nierenerekrankungen 2: Na, K, Kreatinine, HArnstoff, GOT, GPT, AP, yGT, Bilirubin, CHE, LDH, Quick, pTT, Hb, Leukozyten, Thrombozyten, Cholesterin und Triglyceride (day 0 and 30) 3: Zusätzliche Untersuchungen im Falle von pathologischen Auffälligkeiten und Indikationen.

Ergebnisse

46

4. Ergebnisse

4.1 Ergebnisse der retrospektiven Pilot-Analyse der

Bottom-Up Immunsuppression

4.1.1 Demographische Übersicht

Die in die Studie eingeschlossenen Patienten beider Gruppen zeigten keine

Unterschiede in Alter, Geschlecht und BMI. Der gemittelte labMELD-Score der ersten

Gruppe (A) lag bei 28 (im Bereich zwischen 17-38), der der Vergleichsgruppe (B) bei

26 (im Bereich zwischen 10-40). Die Ursachen für die Lebererkrankung waren in

beiden Gruppen vergleichbar. In der Gruppe (B) befand sich jedoch eine signifikant

höhere Anzahl an HCC-Patienten. Auch die CMV-Konstellation zwischen Spender

und Empfänger war in beiden Gruppen ähnlich, identisch die kalten und warmen

Ischämiezeiten. In der Gruppe A mussten signifikant mehr Blutprodukte intraoperativ

verabreicht werden als in der Vergleichsgruppe. (39)

Arm 1

n=15

Arm 2

n=15 p-Wert

Alter (Jahren) 59 (46 bis 68) 58.5 (43 bis 68) 0.92

Geschlecht 13 männlich

2 weiblich

13 männlich

2 weiblich

0.70

0.32

BMI 27 (19 von 34) 25 (23 von 33) 0.43

LabMELD 28 (17 von 38) 26 (10 von 40) 0.91

Diabetes 3 von 15 5 von 15 0.83

Art. Hypertonus 4 von 15 5 von 15 0.82

Tabelle 5: Demographische Daten beider Gruppen, ret rospektive Pilot-Analyse mit Bottom-Up-Immunsuppression (39)

Ergebnisse

47

4.1.2 Signifikant verbesserte Nierenfunktion in der Bottom-Up

Gruppe

In Bezug auf Dialyse nach Tranplantation zeigte sich ein signifikanter Unterschied

zwischen beiden Gruppen. In der Gruppe A mussten 9 von 15 Patienten im Mittel 13

Tage (Werte: 1 - 35 Tage) einer Dialyse zugeführt werden, in der Vergleichsgruppe

lediglich 4 der 15 Patienten, wobei der Median bei einem Tag lag. (39)

Der Ausgangswert der Nierenfunktion war in beiden Gruppen gleich, jedoch zeigten

sich nach 6 und 12 Monaten in Gruppe B signifikant bessere

Nierenfunktionsparameter (Serumkratinin und eGFR) als in Gruppe A (eGFR p 0,042

nach 6 Monaten, p 0,027 nach 12 Monaten, Serum-Kreatinin p 0,006 nach 6

Monaten, p 0,006 nach 12 Monaten). (39)

Gruppe A

n=15

Gruppe B

n=15

p

Tag 0 52 (17 bis 76) 33 (18 bis 76) 0.105

Monat 6 59 (30 bis 83) 70 (53 bis 166) 0.042

Monat 12 55 (29 bis 88) 76 (56 bis 156) 0.027

Tabelle 6: Nierenfunktion im Median (Minimum bis Ma ximum), eGFR-Werte (Cockroft-Gault) in ml/min, retrospektive Pilot-Analyse mit Bottom-Up-I mmunsuppression (39)

Gruppe A

n=15

Gruppe B

n= 15

p

Tag 0 1,8 (1,5 bis 4,0) 2,4 (1,5 bis 3,0) 0,24

Monat 6 1,3 (0,9 bis 4,0) 1,1 (0,4 bis 1,90) 0,006

Monat 12 1,6 (0.9 bis 3,2) 1,2 (0,7 bis 1,5) 0,006

Tabelle 7: Nierenfunktion dargestellt im Median (Mi nimum bis Maximum) Serum-Kreatinin mg/dl, retrospektive Pilot-Analyse mit Bottom-Up-Im munsuppression (39)

4.1.3 Akute Abstoßungen

BPAR trat dreimal in Gruppe A, fünfmal in Gruppe B auf. Alle Patienten mit einer

Episode von BPAR wurden initial mit einem Steroid Bolus (500 mg/d für 3 Tage)

Ergebnisse

48

behandelt. In der Gruppe A wurde zusätzlich die Konzentration von CyA erhöht, in

der Gruppe B CyA oder Sirolimus der bestehenden Immunsuppression hinzugefügt.

Ein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen in Bezug auf die BANFF

Score activity index (RAI) ist erwähnenswert. Hier zeigte sich, dass in der Gruppe A

weniger aggressive Abstoßungen auftraten als in der Vergleichsgruppe, sie alle

waren unter Therapie reversibel. Die Gesamtmortalität bezifferte sich auf 7 innerhalb

des ersten Jahres, in der Gruppe A starben 4, in der Gruppe B 3 Patienten. Der

Vergleich der Einjahresmortalität zeigte keinen signifikanten Unterschied beider

Gruppen. (39)

4.1.4 Unerwünschte Ereignisse und Daten der Immunsu ppression

In Summe wurden 92 unerwünschte Ereignisse beschrieben, welche sich

gleichmäßig auf beide Gruppen verteilten (jeweils 46). Die für Sirolimus typischen

Nebenwirkungen: orale Ulzera, schlechtere Wundheilung, Thrombozytopenie und

periphere Ödeme, waren in der Gruppe B etwas, jedoch nicht signifikant erhöht. Zu

erwähnen ist, dass in dieser Gruppe keine Thrombosen der Arteriae (Aa.) Hepatica

auftraten. Die Häufigkeit des Auftretens von intraabdominalen Abszessen, Biliomen,

sowie Cholangitis oder Cholestase waren in beiden Gruppen vergleichbar. Nicht

signifikant, aber erhöht waren in der Gruppe A Pneumonien und konsekutives

Lungenversagen, was zu Reintubation und/oder zu Tracheotomie geführt hat.

Zusammenfassend haben die Komplikationen in der Gruppe A zu einem signifikant

längeren Aufenthalt in der Intensivstation geführt als in der Gruppe B. (39)

In der Gruppe A behielt man die Immunsuppression mit CyA bei Werten von 120 bis

140 ng/ml bei. In der frühen postoperativen Periode war das Therapieziel 140 ng/ml

(Median am dritten postOP Tag: 142 ng/ml (Werte zwischen 115 und 165 ng/ml)), die

Dosis wurde dann langsam auf 120 ng/ml reduziert (Median nach einem Jahr: 123

ng/ml (Werte zwischen 98 und 163 ng/ml)). (39)

In der Vergleichsgruppe wurde lediglich bei BPARs CyA oder Sirolimus zur

erweiterten Immunsuppression hinzugefügt. In dieser Gruppe bekamen vier

Patienten CyA (Werte zwischen 80 und 100 ng/ml), ein Patient erhielt Sirolimus. Bei

den Patienten, die CyA nach einer BPAR bekamen, lagen die CyA-Werte unter

denen der Gruppe A, eine Signifikanz gegenüber der Gruppe B war nicht erkennbar.

(39)

Ergebnisse

49

Fünf Patienten der Gruppe B, die keine klinischen Zeichen einer Abstoßung, keine

Nebenwirkungen von MMF und einen stabilen Verlauf zeigten, bekamen ab dem 30.

Tag nach Transplantation Sirolimus als erweiterte Immunsuppression. Ein Jahr nach

Transplantation hatten acht von zwölf Patienten eine CYA-freie immunsuppressive

Therapie. (39)

Die vor Transplantation bestehende Nierenfunktion war in beiden Gruppen

vergleichbar. In der Gruppe A zeigte sich ein Serum-Kreatinin im Mittel von 1,8 mg/dl

(Werte zwischen 1,5 und 4,0 mg/dl), in der Vergleichsgruppe von 2,4 mg/dl (Werte

zwischen 1,5 und 4,0 mg/dl). (39)

In Gruppe B mussten zwei Patienten vor Transplantation dialysiert werden, in Gruppe

A kein Patient. (39)

4.2 Ergebnisse aus PATRON07

4.2.1 Demographischen Daten der Empfänger

Die Gesamtzahl der Studienteilnehmer betrug 27 (n=27), unter ihnen waren acht

Frauen mit einem Durchschnittsalter von 55,7 Jahren (26,7 - 66,8 Jahre). Der MELD-

Score lag zwischen 13 und 40, der Durchschnittswert betrug 26,7 (Median 28), die

Standard-Abweichung 9,0. Bei sechs Probanden wurde zum Zeitpunkt der

Transplantation eine Dialysetherapie vorgenommen. Der Kreatininwert vor

Transplantation betrug im Durchschnitt 2,1 mg/dl (von 0,4 mg/dl - 6,2 mg/dl) (Median

2,0 ± 1,1 mg/dl), die durchschnittliche GFR nach Cockroft-Gault (ml/min) lag bei 39,7

(15 - 131 ml/min) (Median 38 ± 25,8 ml/min), nach MDRD (ml/min) durchschnittlich

bei 30,6 (11 - 70 ml/min) (Median 24 ± 17,1 ml/min). (42)

Der Durchschnittswert weiterer im Blut untersuchter Parameter waren: INR-Wert 1,7

(1,0 - 2,6), Bilirubin am Tag 0 10,9 mg/dl (0,3 - 35 mg/dl), Hämoglobin (Hb) 9,2 mg/dl

(6,4/nl - 12,8/nl), Leukozyten 6,7/nl (2,7/nl - 13,9/nl), Thrombozyten 91/nl (18/nl -

317/nl), Natrium vor Transplantation 134,5 mmol/l (121 mmol/l – 145 mmol/l),

Cholesterinesterase 2684 U/l (1031 U/l - 6179 U/l), Glutamat-Oxalacetat-

Transaminase (GOT) 191 U/l (11 U/l - 1430 U/l), Glutamat-Pyruvat-Transaminase

(GPT) 95 U/l (7 U/l - 631 U/l), γ-Glutaryltransferase (γ-GT) vor Transplantation 147

U/l (24 U/L - 561 U/l) alkalische Phosphatase (AP) 191 U/l (58 U/l - 1010 U/l). (42)

Ergebnisse

50

Recipient Baseline

Demographics

n=27

Median Min. to Max. Mean Std.-Dev.

Alter 55,7 26,7 bis 66,8 53,7 9,2


8 weiblich

MELD 28 13 bis 40 26,7 9,0

Dialyse (j/n) 6 j

21 n

Kreatinin (mg/dl) 2,0 0,4 bis 6,2 2,1 1,1

INR 1,5 1,0 bis 2,6 1,7 0,1

Bilirubin (mg/dL) 4,6 0,3 bis 35 10,9 11,6

GFR

Cockroft-Gault

(ml/min.)

38 15 bis 131 39,7 25,8

GFR

MDRD (ml/min.) 24 11 bis 70 30,6 17,1

Karnowski-Index 30 10 bis 100 44,8 28,5

Natrium (mmol/L) 135 121 bis 145 134,5 5,5

Cholinesterase (U/l) 2148 1031 bis 6179 2684 1391

Hämoglobin (g/dL) 9,1 6,4 bis 12,8 9,2 1,7

Leukozyten (/nl) 6,1 2,7 bis 13,9 6,7 2,6

Thrombozyten (/nl) 61 18 bis 317 91 81

GOT (U/L) 56 11 bis 1430 191 326

Ergebnisse

51

GPT (U/L) 59 7 bis 631 95 135

gamma-

Glutaryltransferase

(U/L)

109 24 bis 561 147 136

Alkalische

Phophatase (U/L) 138 58 bis 1010 191 189

Tabelle 8: Demographische Daten Empfänger, PATRON07 (42)

Die Genese der zur Transplantation führenden Erkrankungen war unterschiedlich.

Führend waren die nutritiv-toxische Genese (n=12), gefolgt von chronischer

Hepatitis-C-Infektion (n=3), α-1-Antitrypsin-Mangel (n=3), akutem Leberversagen

(n=2), polyzystischer Lebererkrankung, chronischer Hepatitis-B-Infektion, primär

sklerosierender Cholangitis, primär biliäre Zirrhose, sekundär sklerosierender

Zirrhose, kryptogener Leberzirrhose und Budd-Chiari-Syndrom (alle n=1). (42)

Ursachen der Leberzirrhose n

Nutritiv-toxisch 12

Hepatits-C-Infektion 3

Alpha-1-Antitrypsin Mangel 3

Akutes Leberversagen 2

Polyzystische Lebererkrankung 1

Hepatitis-B-Infektion 1

Primär sklerosierende Cholangitis 1

Primär biliäre Cholangitis 1

Sekundär sklerosierende Cholangitis 1

Kryptogen 1

Budd-Chiari Syndrom 1

Insgesamt 27

Tabelle 9: Ursachen Leberzirrhose, PATRON07 (42)

Ergebnisse

52

4.2.2 Demographische Daten der Spender

Die transplantierten Organe waren in den meisten Fällen Organe in toto (n=26),

einmal wurde eine Split-Leber (erweiterter rechter Leberlappen) transplantiert.

Die Organspender waren in 16 Fällen Frauen mit durchschnittlichem Alter von 43,3

Jahren (15 bis 69 Jahre) und Mittelwert der Körpergröße von 173 cm (150 cm bis

190cm), des Körpergewichts von 76 kg (60 kg bis 120 kg) und des Body-Mass-Index

von 25 (19 bis 38).

Der durchschnittliche Wert des Natriumgehalts bei den Spendern lag bei 145 mmol/l

(129 mmol/l bis 158 mmol/l), der der γ-GT im Mittel bei 81 U/l (1 U/l bis 614 U/l).

Die Zeit zwischen Abklemmen der Gefäße bis zur Organentnahme (Cross-Clamp-

Hepatectomy) dauerte im Durchschnitt 40 Minuten (15 min bis 63 min).

Der Status der Cytomegalieinfektion (CMV) von Spender und Empfänger war relativ

ausgeglichen, wobei die größte Gruppe (n=10) die war, in der sowohl Spender, als

auch Empfänger CMV negativ waren. In 6 Fällen waren Spender und Empfänger

CMV positiv, in 6 weiteren Fällen war der Empfänger CMV negativ, der Spender

jedoch CMV positiv und in der kleinsten Gruppe (n=5) war der Empfänger CMV

positiv und der Spender CMV negativ.

Die kalte Ischämiezeit (Zeitpunkt zwischen Organentnahme und Eröffnung der

Gefäße im Empfänger-Situs) betrug durchschnittlich 533 Minuten (390 min bis

770min), der Blutverlust lag im Durchschnitt bei 2671 ml (200 ml bis 16000 ml). (42)

Spender- und

Transplantationsdaten

n=27

Median Min. to Max. Mean Std.-Dev.

Alter 44 15 bis 69 43,3 13,8


11 weiblich

Gewicht (kg) 70 60 bis 120 76 15,2

Ergebnisse

53

Tabelle 10: Spender- und Transplantationsdaten, PAT RON07 (42) Organ Typ: gesamtes Organ (26), erweiterter rechter Organ Split (1)

4.2.3 Endpunkte der PATRON07-Studie

4.2.3.1 Auswertung primärer Endpunkt

Keiner der ersten neun Patienten hatte eine akute Abstoßungsreaktion innerhalb der

ersten 30 Tage, sodass wir das immunsuppressive Protokoll für sicher hielten und

weitere 18 Patienten einschlossen. Diese 27 Patienten wurden, da es zu keiner

steroid-resistenten Abstoßungsreaktion gekommen war, für ein Jahr nach LTX

beobachtet. (42)

In den ersten 30 Tagen kam es zu fünfEpisoden (18,5%) von BPAR (biopsy proven

acute rejection), wobei es zu keiner steroid-resistenten Abstoßung (BPAR ohne

Besserung nach zwei Zyklen Prednisolon 500 mg über drei Tage) eines

transplantierten Organs kam. Die fünf Episoden innerhalb der ersten 30 Tage fanden

an Tag 7, 9, 12, 15, und 23 statt. Lediglich eine Person wurde auf ein Tacrolimus

basierte Immunsuppression umgestellt, von den übrigen vier Patienten hatten zwei

Größe (cm) 173 150 bis 190 173 8,4

BMI (kg/m2) 25 19 bis 38 25 5

Natrium (mmol/l) 147 129 bis 158 145 7

yGT (U/l) 26 1 bis 614 81 139

Warme ischämie Zeit

(min) 43 15 bis 63 40 10

CMV-Empfänger zu

CMV-Spender-Status

6 +/+

5 +/-

6 -/+

10 -/-

CIT (min) 522 390 bis 770 533 102

Blutverlust (min) 1900 200 bis 16.000 2671 3259

Ergebnisse

54

ein Sirolimusspiegel unter 4 ng/ml, welcher daraufhin angehoben wurde, die anderen

beiden Patienten hatten einen normalen Sirolimusspiegel. (42)

4.2.3.2 Auswertung sekundäre Endpunkte

4.2.3.2.1 Inzidenz für akute Abstoßungsreaktionen nach 30 Tagen, drei Monaten,

sechs Monaten und zwölf Monaten.

Während der Beobachtungszeit von zwölf Monaten kam es zu 13 akuten

Abstoßungsreaktionen bei zehn von 27 Patienten (37%), wobei drei Patienten zwei

akute Abstoßungen erlitten. Die Aktivitätsstufen der Abstoßungsreaktionen (RAI)

waren: RAI 3 (n=4), RAI 4 (n=1), RAI 5 (n=2), RAI 6 (n=4) und RAI 7 (n=2). (42)

Die Zahl akuter Abstoßungsreaktionen betrug während der ersten 30 Tage fünf, dies

sind 18,5% der Transplantierten.

Zwischen Anfang des zweiten Monates und Ende des dritten Monats kam es zu vier

weiteren akuten Abstoßungsreaktionen, sodass die Gesamtinzidenz bei 29,6% liegt.

Zwischen Monat 4 und 6 kam es zu keiner weiteren Abstoßungreaktion.

Innerhalb des letzten Beobachtungszeitraums (Monat 7 – Ende Monat 12) traten vier

akute Abstoßungsreaktionen auf, sodass die Gesamtinzidenz (nicht pro Patient) am

Ende des Beobachtungszeitpunkts (Ende Monat 12) bei 13 (48%) liegt. (42)

Zusammenfassend gab es fünf akute Abstoßungsreaktionen vor Ende des ersten

Studienmonats und acht nach dem ersten bis Ende des zwölften Studienmonats.

Vier der Abstoßungsreaktionen traten vor dem sechsten Monat (zweiter bis Ende

sechster Studienmonat), vier nach dem sechsten Monat (siebten bis Ende zwölften

Studienmonat) auf. (42)

4.2.3.2.2 Anzahl akuter Abstoßungsreaktionen pro Patient.

Wie bereits beschrieben traten bei zehn Patienten (37%) während des gesamten

Beobachtungszeitraums akute Abstoßungsreaktionen auf, wobei drei der zehn

Patienten zwei akute Abstoßungen durchmachten und damit die Gesamtanzahl der

akuten Abstoßungen auf 13 stieg (48%). (42)

4.2.3.2.3 Zeitpunkt akuter Abstoßungsreaktionen nach LTX

Die Zeitpunkte der akuten Abstoßungsreaktionen waren die Tage: 7, 9, 12, 15, 23,

38, 82, 60, 90, 183, 191, 208 und 330. (42)

Ergebnisse

55

4.2.3.2.4 Verbesserung und Verschlechterung der Nierenfunktion im Monat 1, 3, 6

und 12 nach LTX, im Vergleich zu der Nierenfunktion vor LTX

Die Nierenfunktion der Patienten wurde nach der Transplantation mittels

Bestimmungen von Kreatinin, Harnstoff und GFR, die sowohl in MDRD als auch in

Cockroft-Gault berechnet wurden, regelmäßig überprüft. Hier zeigte sich im Vergleich

zum Ausgangswert eine wesentliche Verbesserung der Nierenfunktion in allen

gemessenen und berechneten Laborwerten. Signifikant (p=0,007) verbesserte sich

die Nierenfunktion innerhalb der ersten 30 Tage nach LTX. (42)

Parameter Tag 0 Tag 30 Monat 3 Monat 6 Monat 12

Kreatinin (mg/dl) 2,1 1,4 1,2 1,5 1,4

Harnstoff (mg/dl) 106,0 79,4 59,1 61,2 55,6

GFR (ml/min) Cockroft-Gault 50 83 84 68 70

GFR (ml/min) MDRD 37 72 73 62 65

Tabelle 11: Durchschnittswerte Nierenfunktion aller Patienten, PATRON07 (42)

Die GFR (MDRD und Cockroft-Gault) zeigte im dritten Monat eine, verglichen mit

dem Ausgangswert, signifikante (p <0,001) Verbesserung der Nierenfunktion.

In den folgenden Monaten konnte eine, allerdings nicht signifikante, Verbesserung

der Nierenfunktion in den nicht nur errechneten, sondern auch in den gemessenen

Werten (Kreatinin und Harnstoff), beobachtet werden.

Bei Kreatinin war eine Reduktion des Ausgangswertes (2,1 mg/dl) um 0,7 mg/dl nach

30 Tagen, eine weitere Reduktion auf 1,2 mg/dl nach drei Monaten, dann ein sanfter

Anstieg auf 1,5 mg/dl und nach zwölf Monaten eine leichte Reduktion um 0,1 mg/dl

auf 1,4 mg/dl nachzuweisen.

Der Harnstoff fiel nach insgesamt zwölf Monaten um fast die Hälfte, von 106 mg/dl

auf 55,6 mg/dl. Bereits nach 30 Tagen verringerte sich der Ausgangswert um etwa

ein Drittel auf 79,4 mg/dl, nach drei Monaten auf 59,1 mg/dl und stieg nach sechs

Monaten leicht an auf 62 mg/dl.

Ergebnisse

56

Die errechnete Nierenfunktion durch MDRD und Cockroft-Gault zeigte ebenfalls eine

Verbesserung über den gesamten Beobachtungszeitraum. Auffällig ist, dass sich die

Nierenfunktion bereits nach 30 Tagen um mehr als 50% verbessert hat: MDRD von

37 ml/min auf 72 ml/min und Cockroft-Gault von 50 ml/min auf 83 ml/min. Im weiteren

Verlauf kam es bis zum dritten Monat zu einer minimalen Verbesserung der

Nierenfunktion, die, verglichen mit dem Ausgangswert, signifikant war (MDRD von 72

ml/min auf 73 ml/min und Cockroft-Gault von 83 ml/min auf 84 ml/min). In Monat 6

verschlechterte sich die Nierenfunktion (MDRD von 73 ml/min auf 62 ml/min und

Cockroft-Gault von 84 ml/min auf 68 ml/min), nach zwölf Monaten verbesserte sie

sich wieder, jedoch nicht signifikant (MDRD von 62 ml/min auf 65 ml/min und

Cockroft-Gault von 68 ml/min auf 70 ml/min). (42)

Abbildung 2: Nierenfunktion (GFR in ml/min nach Coc krauft-Gault) vor LTX (Baseline), nach LTX an Tag 30, Monat 3, Monat 6 und Monat 12, PATRO N07 (42)

Ergebnisse

57

Abbildung 3: Nierenfunktion (GFR in ml/min nach MDR D) vor LTX (Baseline), nach LTX an Tag 30, Monat 3, Monat 6 und Monat 12, PATRON07 (42)

Die Subgruppenanalyse ergab, dass in den Gruppen, die nach Protokoll behandelt

wurden (CNI frei) und die, die im Verlauf CNI bekommen haben, kein signifikanter

Unterschied in der Nierenfunktion erkennbar war. Dieses Ergebnis war unabhängig

vom Zeitpunkt der Betrachtung (primärer Endpunkt am Tag 30, sekundärer Endpunkt

nach zwölf Monaten) und der Berechnungsformel (MDRD und Cockroft-Gault).

Es zeigte sich an Tag 30 nach Transplantation eine bessere Nierenfunktion (66

ml/min versus 43 ml/min; p=0,047) in der Gruppe die 30 Tage CNI-frei therapiert

wurden (n=20) verglichen mit den Patienten die mit CNI therapiert wurden (n=7). (42)

Nach einem Jahr wurden Patienten ohne CNI (n=15) Patienten mit CNI (n=12)

gegenübergestellt. Hier zeigte sich kein signifikanter Unterschied in GFR (MDRD) ein

Jahr nach Transplantation (p=0,16). (42)

Ergebnisse

58

Abbildung 4: Subgruppenanalyse der Nierenfunktion ( GFR in ml/min nach Cockroft-Gault) bis zum primären Endpunkt, PATRON07 (42) Subgruppenanalyse der Nierenfunktion bis zum primären Endpunkt: GRF > 60 ml/min oder Creatinin > 1.5 mg/dL und CNI-freie IS innerhalb der ersten 30 Tage nach Transplantation (Protokollgruppe [PP] vs. Kontrollgruppe [C])

Abbildung 5: Subgruppenanalyse der Nierenfunktion ( GFR in ml/min nach MDRD) bis zum primären Endpunkt, PATRON07 (42) Subgruppenanalyse der Nierenfunktion bis zum primären Endpunkt: GRF > 60 ml/min oder Creatinin > 1.5 mg/dL und CNI-freie IS innerhalb der ersten 30 Tage nach Transplantation (Protokollgruppe [PP] vs. Kontrollgruppe [C])

Ergebnisse

59

Abbildung 6: Subgruppenanalyse der Nierenfunktion ( GFR in ml/min nach Cockroft-Gault) bis zum sekundären Endpunkt, PATRON07 (42) Subgruppenanalyse der Nierenfunktion bis zum sekundären Endpunkt: GRF > 60 ml/min oder Creatinin > 1.5 mg/dL und CNI-freie IS innerhalb von 12 Monaten nach Transplantation (Protokollgruppe [PP] vs. Kontrollgruppe [C])

Abbildung 7: Subgruppenanalyse der Nierenfunktion ( GFR in ml/min nach MDRD) bis zum sekundären Endpunkt, PATRON07 (42) Subgruppenanalyse der Nierenfunktion bis zum sekundären Endpunkt: GRF > 60 ml/min oder Creatinin > 1.5 mg/dL und CNI-freie IS innerhalb von 12 Monaten nach Transplantation (Protokollgruppe [PP] vs. Kontrollgruppe [C])

Ergebnisse

60

4.2.3.2.5 Renale Ersatztherapie

Vor Lebertransplantation erhielten sechs Patienten ein Nierenersatzverfahren, bis zu

Tag 30 nach LTX waren es noch vier Patienten, bis zum zwölften Monat wurden zwei

Patienten dialysiert. Zwei zusätzliche Patienten erhielten eine Dialysetherapie in den

letzten Lebenstagen auf Intensivstation. (42)

4.2.3.2.6 Funktion der transplantierten Leber

Ziel der Lebertransplantation ist die Wiederherstellung der Leberfunktion, sodass

Eliminationsprozesse (Bilirubin), Syntheseprozese (INR) und andere Funktionen

normal ablaufen.

An den, im Beobachtungszeitraum erhobenen Laborwerten der lebertransplantierten

Patienten zeigt sich, dass diese Funktionen gut übernommen werden. (42)

Parameter Baseline Tag 30 Monat 3 Monat 6 Monat 12

Bilirubin (mg/dL) 10,9 1,2 0,7 0,5 0,6

INR 1,7 1,1 1,1 1,0 1,1

GOT (Ul/L) 191 33 27 58 30

GPT (Ul/l) 96,4 61,5 40,9 64,1 33,3

γ-GT (U/l) 131 199,9 196,6 176,2 98,8

Tabelle 12: Durchschnittliche Leberwerte vor LTX (B aseline), nach LTX an Tag 30, Monat 3, Monat 6 und Monat 12, PATRON07 (42)

Bilirubin und INR normalisierten sich bereits 30 Tage nach Transplantation. Dasselbe

gilt für GOT unserer Kohorte (n=27) nach 30 Tagen, für GPT nach etwa zwölf

Monaten. Die γ-GT ist der einzige Laborwert, der über die gesamte

Beobachtungszeit (zwölf Monate) nur langsam fällt und im gesamten

Beobachtungszeitraum nie im Normalbereich ist. (42)

4.2.3.2.7 Infektiöse Komplikationen

Während der zwölfmonatigen Beobachtungszeit nach LTX kam es bei den 27

Patienten zu insgesamt 43 infektiösen Episoden, wobei die Wundheilungsstörung

führend war. Sie trat bei 19 Patienten auf (70%). Die zweithäufigste Infektion, die

Ergebnisse

61

Pneumonie, betraf sieben Patienten (26%), gefolgt von intraabdomineller

Abszessbildung in sechs Fällen (22%). (42)

Infektion Häufigkeit %

Wundheilungsstörung 19 70

Pneumonie 7 26

Intraabdomineller Abszess 6 22

Cholangitis 4 15

Infektion des

Urogenitaltraktes 4 15

Colitis/Divertikulitis 2 7

Leberabszess 2 7

Gastroenteritis 1 4

Mucositis 1 4

Nekrotisierende Pankreatitis 1 4

Peritonitis 1 4

Tabelle 13: Infektiöse Komplikationen nach LTX, PAT RON07 (42)

4.2.3.2.8 Behandlungsfehler, definiert als Einsetzen einer CNI-Immunsuppression

Während der Beobachtungszeit von 30 Tagen mussten lediglich bei fünf Patienten

das immunsuppressive Regime auf ein CNI-Regime umgestellt werden. Aufgrund

von Wundheilungsstörungen wurde Tacrolimus verabreicht (protokollkonform).

Während der ersten zehn Tage erhielt nur ein Patient (3,7%) eine CNI-enthaltende

Immunsuppression (Tacrolimus), die restlichen 26 Patienten wurden ohne CNI

immunsupprimiert.

Nach 20 Tagen erhielten fünf Patienten (19%) eine CNI enthaltene

Immunsuppression. Diese bekamen sie aufgrund verschiedener SAEs

(Wundheilungsstörungen, Clostridium difficile Colitis).

Nach 30 Tagen waren es weiterhin fünf Patienten (19%), die nicht CNI-frei behandelt

wurden. Zwei Patienten erhielten weder einen mTOR-Inhibitor, noch eine CNI-

Ergebnisse

62

enthaltende immunsuppressive Medikation. An Tag 30 erhielten 16 Patienten

Sirolimus/MMF/Steroide, sechs Patienten MMF/Steroide und fünf Patienten erhielten

CNI (vier Patienten Tacrolimus und ein Patient CyA). (42)

Ursachen für die Umstellung der Studienmedikation auf eine CNI-enthaltende

Immunsuppression waren: Wundheilungsstörungen, akute Abstoßungsreaktionen,

Hyperlipidämie, Clostridium dificile Colitis und Proteinurie. (42)

Tag 10

• 1 Patient mit BPAR, Veränderung der Immunsuppression an Tag 8 auf

Tacrolimus

• 7 Patienten mit MMF und Steroiden

• 19 Patienten mit Sirolimus, MMF und Steroiden

Tag 20

• 3 Patienten mit Tacrolimus, aufgrund von Wundheilungsstörungen

(protokollkonform)

• 1 Patient mit Tacrolimus, aufgrund von Clostridien difficile colitis

(protokollkonform)


Tacrolimus



Tag 30

• 3 Patienten mit Tacrolimus, aufgrund von Wundheilungsstörungen

(protokollkonform)

• 1 Patient mit Tacrolimus, aufgrund von Clostridien difficile colitis

(protokollkonform)


Tacrolimus



Tabelle 14: Behandlungsfehler, definiert als Ansetz en einer CNI-Immunsuppression an Tag 10, Tag 20 und Tag 30 nach LTX, PATRON07 (42)

Nach 30 Tagen erhielten 22 (81%) Patienten eine CNI-freie Immunsuppression und

zwölf Monaten nach LTX waren 56% der Patienten weiterhin auf einem CNI-freien

Ergebnisse

63

immunsuppressiven Regime. (42) Ursachen, die eine Umstellung der

Studienmedikation auf ein CNI-basierendes Regime nach Tag 30 nötig machten,

waren: Akute Abstoßungsreaktionen (n=4), Wundheilungsstörungen (n=2), septische

Arteria hepatice Thrombose mit Re-Transplantation und Hyperlipidämie. (42)

Während der gesamten Beobachtungszeit von zwölf Monaten waren maximal acht

Patienten mit einer CNI enthaltenen Immunsuppression behandelt worden, bei

einigen musste das immunsupperssive Regime aufgrund von Operationen kurzfristig

verändert werden. (42)

Immunsuppression Tag 30

n = 27

Monat 6

n= 25

Monat 12

n =25

CNI-frei 22 (81%) 19 (70%) 15 (56%)

CNI enthaltend 5 6 1 8 2

Tabelle 15: Immunsuppressives Regime an Tag 30, Mon at6 und Monat 12 nach LTX, PATRON07 (42) 1 Bei 3 Patienten vorübergehend auf CNI enthaltene Immunsuppression geändert aufgrund von Hernien-Operation 2 Bei 4 Patienten vorübergehend auf CNI enthaltene Immunsuppression geändert aufgrund von Hernien-Operation

4.2.3.2.9 Hämatologisch/lymphatische Nebenwirkungen

Während der gesamten Beobachtungszeit von zwölf Monaten traten insgesamt 16

pathologische Veränderungen (59%) im Blutbild auf. Mit elf Fällen (41%) war die

Anämie am häufigsten, gefolgt von Thrombozytopenie in sieben (26%) und

Panzytopenie in fünf Fällen (19%). (42)

Bei zwei der zehn Patienten traten während des Beobachtungszeitraums zwei der

Pathologien gleichzeitig auf, einmal Thrombopenie mit Leukopenie und einmal

Anämie mit Thrombopenie.

4.2.3.2.10 Inzidenz von A. hepatica Stenosen

In einem der 27 Fälle kam es zu einer Stenose der A. hepatica im Rahmen eines

septischen Geschehens (3,7%). (42)

Ergebnisse

64

4.2.3.2.11 Wundheilungsstörungen

Insgesamt gab es 19 Episoden von Wundheilungsstörungen (70%). In drei der 19

Fälle musste die Immunsuppression umgestellt werden (11,11%), in zwei Fällen auf

Cyclosporin A und in einem Fall auf Tacrolimus. Nach Tacrolimusumstellung konnte

im Verlauf und nach Abheilung der Wundheilungsstörung erneut auf Sirolimus

umgestellt werden, was bis zum Ende der Beobachtungszeit fortgeführt wurde. (42)

4.2.3.3 Unerwünschte Ereignisse (AEs und SAEs)

Im gesamten Beobachtungszeitraum kam es zu 433 unerwünschten Ereignissen

(AEs und SAEs). In der Summe aller unerwünschter Ereignisse sind die häufigsten:

Proteinurie (n=10), Pleuraergüße (n=21), periphere Ödeme (n=13),

Wundheilungsstörungen (n=19), Anämie (n=11), akute Abstoßungsreaktionen

(n=13), Dialyse (n=12), erhöhte Transaminasen (n=11), Narbenhernien (n=11) und

Cholestase (n=10). (42)

Anämie n=11

Arterielle Hypertonie n=6

Aszites n=9

Billiäre Komplikationen n=8

Blutungen n=6

Cholangitis n=6

Cholestase n=10

Dialyse1 n=12

CRP-Erhöhung n=5

Diarrhoe n=6

Erhöhte Transaminasen n=10

Fasziendeheszenz n=7

Fieber n=9

Flüssigkeitsansammlungen n=5

Hyperglykämie n=5

Hyperkaliämie n=2

Ergebnisse

65

4.2.3.4 Mortalität

Die Gesamtmortalität der Kohorte (n=27) betrug 7,4%, dies entsprach 2 Todesfällen.

(42)

Der erste Todesfall betraf eine 65 jährige Patientin mit α-1-Antitrypsinmangel, die mit

einem labMELD von 28 lebertransplantiert wurde. Es wurde nach LTX mit einer

Immunsuppression von MMF, Steroiden und Basiliximab an Tag 0 und 4 therapiert.

Sirolimus in niedriger Dosierung wurde zehn Tage nach der Transplantation

begonnen. Am zehnten Tag nach LTX kam es zu einer akuten Abstoßungsreaktion

(RAI 3), die über Tage mit einem Steroidbolus gut behandelt werden konnte. Die

Patientin erhielt ab Tag 2 nach LTX eine renale Ersatztherapie, gleichzeitig traten

Durchfälle im Rahmen einer Clostridium-difficile-Colitis auf. Die immunsuppressive

Therapie wurde unterbrochen und eine explorative Laparotomie mit subtotaler

Colektomie durchgeführt. Kurz nach der Operation verstarb die Patientin. Zum

Zeitpunkt des Todes war die Funktion des transplantierten Organs gut. Die

Hyperlipidämie n=5

Intraabdominelle Abszesse n=6

Narbenhernie n=11

Nierenfunktionsstörung n=5

Leukopenie n=9

Ödeme n=13

Panzytopenie n=5

Pleuraerguss n=21

Portalvenenstenose n=1

Proteinurie n=10

Respiratorische Erschöpfung n=5

Schmerzen n=6

Thrombopenie n=7

Wundheilungsstörungen n=19

Tabelle 16: Unerwünschte Ereignisse (AEs, SAEs), PA TRON07 1Insgesamt wurden 45 Visiten mit Dialysetherapie dokumentiert. Es gab 12 Perioden, in denen die Dialysetherapie nicht unterbrochen wurde.

Ergebnisse

66

Kombination aus Dialyse und fulminanter Clostridium-difficile-Infektion führten zum

Tode. (42)

Der zweite Todesfall war ein 42 jähriger Patient mit einer äthyltoxischen

Leberzirrhose, der bei einem labMELD von 40 transplantiert wurde. Der Patient

wurde bereits vor LTX und auch nach LTX mit einer renalen Ersatztherapie

behandelt. Am Tag 0 bis 4 nach LTX bestand die Therapie aus einer

Immunsuppression von MMF, Steroiden und Basiliximab. Die Sirolimustherapie

wurde an Tag 10 nach LTX begonnen. Wegen wiederholter intraabdomineller

Komplikationen, verbunden mit wiederholten Operationen bei sehr schlechter

klinischer Verfassung, wurde das CNI-freie immunsuppressive Regime reduziert und

im Verlauf (Tag 25) abgesetzt. Es folgten weitere Komplikationen (Pneumonie,

respiratorische Insuffizienz und Magenperforation). Letztendlich verstarb der Patient

aufgrund von Multiorganversagen. (42)

Diskussion

67

5. Diskussion Der primäre Endpunkt der PATRON-Studie wurde nach 27 Patienten erreicht. In der

intention-to-treat Analyse kam es zu keiner steroidresistenten Abstoßung innerhalb

der ersten 30 Tage nach LTX. Damit können wir feststellen, dass diese getestete

Therapie bei Patienten, die sich einer LTX unterziehen müssen und eine

vorbestehend eingeschränkte Nierenfunktion haben, wie in unserer ersten

Hypothese angenommen, effektiv wirkt. Ebenfalls kann man hervorheben, dass

keines der transplantierten Organe durch eine akute Abstoßung oder durch

wiederholte Abstoßungen verloren wurde. In Bezug auf die Nierenfunktion zeigt sich

eine Verbesserung in allen Laborwerten und berechneten Werten. In den ersten drei

Monaten fand sich eine signifikant verbesserte Nierenfunktion verglichen mit dem

Ausgangswert. In den folgenden Monaten verbesserte sich die Nierenfunktion,

jedoch nicht signifikant.

5.1 Abstoßungen

In der gesamten Beobachtungszeit kam es in der PATRON-Studie insgesamt zu 13

(48%) akuten Abstoßungsreaktionen (drei Patienten mit zwei akuten Abstoßungen).

In der Literatur werden die akuten Abstoßungsreaktionen nach LTX auf 36% bis 57%

beziffert, unabhängig von der Immunsuppression. (151) Verglichen mit der Literatur

kam es in unserer Studie nicht zu häufigeren Abstoßungsreaktionen nach LTX

(48%). Somit lässt sich anhand unserer Daten postulieren, dass eine akute

Abstoßungsreaktion, unabhängig vom immunsuppressiven Regime, in etwa gleich

häufig vorkommt und man somit keinen Benefit in einem der Therapieregime

erkennen kann. Diese Hypothese untermauert eine Studie von Asrani et al., in der

ebenfalls Tacrolimus gegen Sirolimus nach LTX verglichen wurde. Auch hier zeigt

sich in keiner der beiden Gruppen eine höhere akute Abstoßungsreaktionsrate. (152)

Dies wird in einer Studie von Sterneck et al. bekräftigt, in der Everolimus mit CNI

nach LTX verglichen wird. Hier kommt es zwar zu vermehrten Abstoßungen in der

Gruppe, die mit Everolimus behandelt wird, dieser Unterschied ist allerdings nicht

signifikant.

Diskussion

68

Im gesamten Beobachtungszeitraum (zwölf Monate) kam es zu keiner akuten

steroidresistenten Abstoßungsreaktion. In vergleichbaren Studien (Campsen et al.)

wurde von einer 50%igen Reduktion akuter steroidresistenter Abstoßungsreaktionen

unter Sirolimus im Vergleich zu CYA berichtet, wobei die Studienpopulation,

verglichen mit unserer Studie, größer war. (153).

Somit kann festgehalten werden, dass ein immunsuppressives CNI-freies Regime in

Bezug auf akute Abstoßungsreaktionen sicher und der Therapie mit CNI nicht

unterlegen ist.

5.1.1 Abstoßungen in den ersten 30 Tagen

In den ersten 30 Tagen kam es zu keiner steroidresistenten akuten

Abstoßungsreaktion der transplantierten Organe. Es entwickelten sich in fünf Fällen

akute Abstoßungsreaktionen, sie ließen sich jedoch durch eine Akuttherapie mit

Steroiden gut beherrschen.

In der Literatur finden sich keine vergleichbaren Daten, die sich auf den

Beobachtungszeitraum der ersten 30 Tage beziehen. Es ist zu diskutieren, ob unsere

Ergebnisse auf der erst zu einem späteren Zeitpunkt (zehn Tage) begonnenen,

mehrfachen immunsuppressiven Therapie (Bottom-Up) oder an der Kombination der

verschiedenen Immunsuppressiva (Sirolimus/MMF/Steroid) an sich beruhen.

Auszuschließen ist, dass der Einfluss von CNI die Abstoßungsreaktion verhindert, da

in den ersten zehn Tagen ein Patient, im weiteren Verlauf der ersten 30 Tage fünf

Patienten mit einem CNI behandelt wurden.

5.1.2 Abstoßungen nach 30 Tagen bis 12 Monaten

In der PATRON-Studie fanden Abstoßungsreaktionen an Tag 7, 9, 12, 15, 23, 38, 60,

82, 90, 183, 191, 208, und 330 statt, neun Abstoßungen innerhalb der ersten sechs

Monate. Dies belegt die Studie von Asrani et. al ebenfalls, wobei dort auch gezeigt

wird, dass Abstoßungsreaktionen unabhängig von der immunsuppressiven Therapie

(Tacrolimus vs. Sirolimus) vor allem in den ersten sechs Monaten auftreten. (152) Im

„Nephron-Trial“ wurde ebenfalls festgestellt, dass die meisten Abstoßungsreaktionen

innerhalb der ersten sechs Monate nach LTX ablaufen. Auch in dieser Studie wurde

Sirolimus/MMF und CYA/MMF gegenübergestellt. Hier zeigten sich allerdings

vermehrte Abstoßungen in dem Patientenkollektiv, das mit Sirolimus behandelt

wurde. Aus den Studienergebnissen geht nicht hervor, wann die Patienten in welche

Diskussion

69

Studiengruppe (SIirolimus/MMF vs. CYA/MMF) randomisiert wurden und ab wann sie

die Studienmedikation erhalten haben. Es wird lediglich von einem Zeitintervall von

vier bis zwölf Wochen nach LTX gesprochen. (154) Aus diesem Grund ist ein direkter

Vergleich mit der PATRON-Studie nur schwer zu ziehen, aber es bestätigt zumindest

unsere Beobachtungen. Die Studie von Teperman et al. zeigt, dass es zu signifikant

früheren Abstoßungen in der Gruppe der mit Sirolimus (SIR) behandelten Patienten

kommt. Auch die Studie von Abdelmalek et al. zeigt häufigere Abstoßungsreaktionen

innerhalb der ersten sechs Monate unter Sirolimus, jedoch vor allem zwischen dem

dritten und sechsten Monat nach LTX. (155).

In vielen Studien wird von vermehrten Abstoßungsreaktionen innerhalb der ersten

sechs Monate nach Transplantation gesprochen, wobei dies, abhängig von der

Studie, nicht immer von der Studienmedikation (CNI vs. CNI-frei) abhängt, sondern

als allgemeines Problem nach LTX dargestellt wird. In Summe scheint es so zu sein,

dass unter SIR häufiger, meist milde Abstoßungsreaktionen während der ersten

sechs Monate nach LTX auftreten.

Ausgehend von den vorher besprochenen Studien und der PATRON-Studie ist zu

diskutieren, warum es bei jeglicher Immunsuppression innerhalb der ersten sechs

Monate nach LTX zu vermehrten Abstoßungsreaktionen kommt, verglichen mit der

folgenden Beobachtungszeit, in unserer Studie und im „Nephron-Trial“ bis Monat 12

(154), bei Asrani et al. (152) bis Monat 21. Am ehesten ist hier an eine

überschießende Graft-Versus-Host Reaktion zu denken, und/oder einen instabilen

Serumspiegel des Immunsuppressivums (zu hoch oder zu niedrig), oder auch die

Noncompliance der Patienten in Bezug auf die Studienmedikation. Außerdem stellt

sich die Frage, ob der Grund für besseres Organüberleben und weniger steroid-

resistente Abstoßungsreaktionen der spätere Einsatz von Sirolimus ist, oder in einem

späteren Beginn einer CNI enthaltenden Medikation liegt.

In früheren Studien wurde berichtet, dass es bei einer unverzüglichen

immunsuppressiven Therapie mit Sirolimus nach LTX zu einem erhöhten

Mortalitätsrisiko, vermehrtem Organverlust und Infektionen bzw.

Wundheilungsstörungen kommt.

Vermutlich stellt, wie im „Nephron-Trial“ beschrieben (154), eine später begonnene

(hier vier Wochen oder bei PATRON mindestens zehn Tage nach LTX)

Diskussion

70

immunsuppressive Therapie mit Sirolimus (Bottom-Up) einen Vorteil gegenüber

anderen CNI-freien Therapieregimen dar, da man zwar vermehrte

Abstoßungsreaktionen innerhalb der ersten sechs Monate beobachtet, das

Organüberleben jedoch gesteigert und der Schweregrad der Abstoßungsreaktionen

vermindert werden konnte. Ergebnisse des „Nephron-Trial“ (154) müssen denen der

PATRON-Studie gegenübergestellt werden: In der PATRON-Studie wurde allen

Patienten eine CNI-freie Medikation ab dem ersten Tag und den meisten

Studienteilnehmern Sirolimus ab dem zehnten Tag nach LTX verabreicht. Somit ist

nicht evident, ob eine Medikation mit Sirolimus nach zehn Tagen, vier Wochen oder

später nach LTX einen Vorteil in Bezug auf akute Abstoßungsreaktionen und

Organüberleben darstellt. In unserer Studie ist es zu Abstoßungsreaktionen vor allem

in den ersten sechs Monaten gekommen, diese waren aber mild und mit Cortison-

Therapie effektiv zu behandeln.

Man könnte auch eine weitere immunsuppressive Therapie diskutieren, bei der mit

einem CNI-Regime begonnen wird und nach einer gewissen Zeit (zehn Tage, vier

Wochen oder sechs Monate) ausschleichend auf ein CNI-freies Regime umgestellt

wird. So würde man sowohl die akuten Abstoßungsreaktionen in den ersten sechs

Monaten nach LTX, als auch die, unter der CNI-freien Medikation häufig

vorkommenden Wundheilungsstörungen vermeiden. Es gibt jedoch auch Studien, in

denen Abstoßungsreaktionen unter CNI ebenso häufig während der ersten sechs

Monate beschrieben sind, wie unter CNI-freier Therapie.

Es wäre interessant, Therapien mit medikamentösen Partnern der

Immunsuppressiva (CNI und CNI-frei), z.B. Antimetabolite, MMF, Steroide usw., in

Kombination mit und ohne CNI zu beleuchten, um so eventuell die Ursache der

vermehrten Abstoßungsreaktionen zu finden. Man könnte auch einen Schritt weiter

gehen und die gesamte Begleitmedikation auf eventuelle Unverträglichkeiten,

unerwünschte Wirkungen von Seiten der Kombination mit dem Immunsuppressivum

und unerwünschte Wirkungen des Immunsuppressivums per se (labiler

Serumspiegel des Immunsuppressivums, Abschwächung der Wirkung, usw.) prüfen,

um dies als mögliche Ursache vermehrter Abstoßungsreaktionen in den ersten sechs

Monaten ausschließen zu können.

Mit Ausblick in die Zukunft, sollte eine molekulargenetische/labortechnische

Zuordnung einer individuellen, immunsuppressiven Medikation angestrebt werden,

Diskussion

71

da hierbei Nebenwirkungen der einzelnen Medikamente minimiert und somit das

Organ- und vor allem Patientenüberleben weiter verbessert werden könnten.

5.2 Nierenfunktion

In der PATRON-Studie konnte gezeigt werden, dass durch die oben beschriebene

Veränderung des immunsuppressiven Regimes (Bottom Up), die Nierenfunktion, im

Vergleich zum Ausgangswert vor LTX, in den ersten zwölf Monaten, im dritten Monat

sogar signifikant, verbessert werden konnte. Auch hier ist zu diskutieren, ob dies an

der immunsuppressiven Medikation (Sirolimus), der immunsuppressiven Strategie

(Bottom-Up) oder an einer, wegen auftretender Nebenwirkungen, teilweise späten

Umstellung auf eine CNI-enthaltene Immunsuppression (Drug Holiday) liegt.

Hervorzuheben ist, dass es keinen signifikanten Unterschied in der Nierenfunktion

der Patienten gibt, die im Verlauf CNI erhalten haben (Drug Holiday), gegenüber den

Patienten, die dauerhaft mit Sirolimus behandelt wurden. Aus diesem Grund wird die

These: sofortige CNI-freie Therapie nach LTX, als Ursache für die Verbesserung der

Nierenfunktion untermauert. Vorgeschädigte Organe, hier vor allem die Nieren,

hätten eine Regenerationszeit und würden nicht durch eine nephrotoxische

Medikation weiter zu geschädigt.

Betrachtet man vergleichbare Studien, so zeigt sich auch dort eine Verbesserung der

Nierenfunktion unter CNI-freier Medikation. Bemerkenswert ist eine Studie von

Teperman et al.. Hier wurden Patienten frühestens nach vier, spätestens nach zwölf

Wochen mit Sirolimus behandelt. In dieser Studie wird gezeigt, dass die

Nierenfunktion im Verlauf von zwölf Monaten in Bezug auf GFR, und Serum-Kreatinin

und Kreatinin-Clearance verbessert ist, teilweise sogar signifikant. Hier sieht man die

signifikante Verbesserung der Nierenfunktion in Bezug auf GFR erst in Monat 6 und

12, in Bezug auf Serum-Kreatinin erst in Monat 12. Bemerkenswert ist, dass in dieser

Studie frühestens nach vier Wochen, spätestens nach zwölf Wochen,

immunsuppressiv therapiert wird. (154) Verglichen mit den von uns erhobenen Daten

verstärkt dies die These, dass eine mehrfache immunsuppressive Strategie erst nach

einer gewissen Zeit (zehn Tage oder mehr) zum Einsatz kommen sollte, um dem

frisch transplantierten Organ und den, schon vor LTX geschädigten Organen eine

Regenerationszeit mit möglichst geringer Medikamentenbelastung zu geben.

Diskussion

72

Auch eine Studie von Fischer et al. zeigt eine, wenn auch nicht signifikante

Verbesserung der Nierenfunktion, mit einem im Verlauf CNI-freien Therapieregime.

In dieser Studie werden die Patienten frühestens nach acht Wochen mit einem

mTOR-Inhibitor (Everolimus) behandelt, davor wird mit einem Antikörper

(Basiliximab), CNI (TAC oder CYA) und in einigen Fällen zusätzlich mit einem Steroid

therapiert. Nach frühestens vier Wochen post LTX wird randomisiert. Hier findet im

CNI-freien Arm eine langsame Reduktion des CNIs statt, bis es zum Wechsel auf

Everolimus kommt. Der andere Arm wird durchgehend mit CNI therapiert. (156) Die

Ergebnisse bringen die weiter oben geäußerte These teilweise in`s Wanken, da in

der Studie von Fischer et al. nicht von einer Verschlechterung der Nierenfunktion

berichtet wird, obwohl von Beginn an mit CNI behandelt und erst im Verlauf auf eine

CNI-freie Medikation umgestellt wird. Allerdings sollte angemerkt werden, dass es in

der Studie von Fischer et al., nicht zu einer signifikanten Verbesserung der

Nierenfunktion gekommen ist, sodass man dies der primären Medikation mit CNI

anlasten könnte. Dem steht die Studie von Sterneck et al. entgegen. Hier findet eine

langsame Reduktion von CNI und Beginn einer mTor-Inhibition (Everolimus) nach

vier Wochen statt, die nach acht Wochen auf eine völlig CNI-freie Immunsuppression

umgestellt wird. Hier zeigt sich in der CNI-freien Gruppe eine signifikante

Verbesserung der Nierenfunktion innerhalb der ersten elf Monate. Bemerkenswert ist

auch, dass es zu einer Verbesserung der Nierenfunktion ab dem Zeitpunkt der

Verringerung der Dosis von CNI in der Gruppe kommt, die im Verlauf auf Everolimus

umgestellt wird. (157) Dies wiederrum verstärkt die aufgestellte Hypothese, dass

CNI-freie Therapie und auch eine Reduktion von CNI oder die spätere Umstellung

auf ein CNI-freies Regime, die Nierenfunktion teilweise sogar signifikant verbessert.

Allerdings zeigt diese Arbeit, dass eine zu späte Umstellung auf ein CNI-freies

Regime, wie auch bei Teperman et al. (vier bis zwölf Wochen nach LTX), nicht mehr

zu einer signifikanten Verbesserung der Nierenfunktion führt. Dies könnte man der

nephrotoxischen Wirkung des CNIs zuschreiben, die auch nach Umstellung nicht

mehr reversibel zu sein scheint. Daher lässt sich festhalten, dass eine frühzeitige

(<zwölf Wochen) Umstellung auf ein CNI-freies Regime die Nierenfunktion, teilweise

sogar signifikant, verbessern kann. Außerdem könnte man sich, wie oben

beschrieben, das Nebenwirkungsspektrum eines CNIs zu Nutze machen und z.B.

Wundheilungsstörungen, wie sie vor allem bei SIR vorkommen, umgehen.

Diskussion

73

Vergleicht man die PATRON-Studie mit Studien, bei denen der Beginn bzw. die

Umstellung auf ein CNI-freies Regime erst nach vier Wochen erfolgt, fällt auf, dass

es in diesen Studien auch erst später (PATRON: Monat 3 nach LTX vs. Teperman et

al.: sechs und zwölf Monate nach LTX) zu einer signifikanten Verbesserung der

Nierenfunktion kommt. Diese These wird durch Cotterell et al. und Sindhi et al.

untermauert. Auch sie berichten, dass eine frühzeitige Umstellung auf ein CNI-freies

Regime mit einer signifikanten Verbesserung der Nierenfunktion einhergeht.

(158;159) Eine randomisierte multizentrische Studie von De Simeone et al. ergibt

ebenfalls, dass die zu späte (> drei Jahre nach LTX) Umstellung von CNI auf

Everolimus die Nierenfunktion nicht verbessert. (160) Basierend auf diesen

Ergebnissen lässt sich ein weiteres Mal feststellen, dass eine frühzeitige CNI-freie

Immunsuppression (Bottom-Up) nach LTX die Nierenfunktion im Verlauf des ersten

Jahres nach Transplantation am effektivsten verbessert.

In Anlehnung an unsere Studie (PATRON07) fällt auf, dass ein immunsuppressives

CNI-freies Regime eine Verbesserung der Nierenfunktion auch dann erzielt, wenn die

CNI-freie Therapie, z.B. mit Sirolimus oder Everolimus, erst nach einer gewissen Zeit

(vier bis acht Wochen) eingesetzt wird. Hierbei ist zu diskutieren, wie die

Immunsuppression bis zum Beginn der Therapie mit mTOR-Inhinitoren aussehen

sollte. Ist es von Nutzen, einen CNI zu verwenden und diesen stufenweise bis zum

Wechsel der Medikation zu reduzieren, oder sollte eine CNI-freie, jedoch auch zu

Beginn mTor-Inhibitor-freie Immunsuppression, z.B. mit MMF oder der Kombination

aus MMF und Steroid, bevorzugt werden? Hier stellen sich Fragen nach Kosten und

Nutzen, nach Nebenwirkungsprofilen der einzelnen Medikamente oder

Medikamentenkombinationen, nach Möglichkeiten einer, für den einzelnen Patienten

sensibel und individuell angepassten, immunsuppressiven Therapie.

Eine Studie von Gerhardt et al. zeigt eine, allerdings nicht signifikante, Verbesserung

der Nierenfunktion von Patienten nach LTX, die mit MMF und einer reduzierten Dosis

CNI therapiert werden, verglichen mit einer Gruppe, die CNI-frei, jedoch nicht mit

Sirolimus (MMF/Prednisolon) therapiert wird. In dieser Studie wird die geplante

Studienmedikation mit dem ersten Tag nach LTX begonnen und im Verlauf

angepasst. Dabei zeigt sich, dass die Gruppe der Patienten, die mit MMF und

reduzierter Dosis von CNI behandelt wird, eine bessere Nierenfunktion aufweist, als

Diskussion

74

die Gruppe, die CNI-frei behandelt wird, was völlig kontrovers zu den gerade

beschriebenen Studien ist. (161)

Es stellt sich die Frage, ob eine CNI-freie (PATRON) oder CNI-reduzierte Therapie,

kombiniert mit einem anderen Immunsuppressivum (z.B. MMF) ab dem ersten Tag

nach LTX, oder eine Therapie, bei der die CNI-freie Immunsuppression erst nach

einem gewissen Zeitraum eingesetzt wird, für eine Verbesserung der Nierenfunktion

sorgen würde. Eine vergleichende Studie könnte die Antwort hierzu liefern.

Den oben beschriebenen Studien muss eine Studie von Abdelmalek et al.

gegenübergestellt werden, in der randomisiert Patienten sechs Jahre nach LTX

innerhalb von 24 Stunden von einer CNI-Therapie auf Sirolimus umgestellt wurden.

Die Vergleichsgruppe wurde dauerhaft mit CNI behandelt. Diese Studie ergab, dass

es keinen Unterschied bei der Nierenfunktion in diesen beiden Gruppen gibt. (162)

Dies führt zu der Frage, ob das späte Absetzen von CNI (z.B. > sechs Monate)

überhaupt noch einen Einfluss auf die Nierenfunktion hat. Vermutlich ist es bereits zu

irreversiblen Schäden der Nieren unter der sechsmonatigen Therapie mit CNI

gekommen, sodass eine späte Umstellung auf eine nephroprotektive CNI-freie

Mediaktion nicht mehr zu einer Verbesserung der Nierenfunktion führt. Diese Studie

zeigt auch, dass es keine signifikante Verbesserung der Nierenfunktion bei CNI-

enthaltender Immunsuppression gibt.

5.3 Bottom-Up Studienmedikation vs. Drug Holiday fü r

bessere Nierenfunktion

Prinzipiell wurden in dem vorangegenagenen Abschnitt die Möglichkeiten der CNI-

freien immunsuppressiven Therapie beleuchtet. In Folgendem soll noch einmal eine

Gegenüberstellung beider Regime erfolgen.

Leider gibt es zu dem Therapieregime des Drug Holiday keine spezifischen Studien,

da Medikamentenumstellung, wie auch in der PATRON-Studie, eine individuelle

Entscheidung bei jedem Patienten darstellt. Es gibt viele Gründe, die

Immunsuppression von einem CNI-freien Regime auf ein CNI-enthaltendes Regime

umzustellen. Ein Hauptgrund sind auftretende Nebenwirkungen der ersten

Studienmedikation, in unserem Fall betraf es Sirolimus.

Diskussion

75

In unserem Patientenkollektiv waren die Gründe für eine Medikamentenumstellung:

Transaminasenerhöhung, akute Abstoßungsreaktionen, unklares Fieber,

Operationen (Narbenhernie, Platzbauch) und Wundheilungsstörungen. Bei

Operationen wurde vorrübergehend SIR ausgesetzt, um die Wahrscheinlichkeit einer

Wundheilungsstörung gering zu halten. In unserer Studie wurde in einigen Fällen

nach drei Monaten die Medikation umgestellt, wobei die Nierenretentionsparameter

nach diesen Umstellungen weitestgehend stabil blieben bzw. sie veränderten sich

nicht signifikant zu den Vorwerten. Im Vergleich zu den Patienten, die durchgehend

CNI-frei behandelt wurden, zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der

Nierenfunktion nach Umstellung der Immunsuppression. Hieraus ist abzuleiten, dass

ein Drug Holiday von CNIs nach LTX die Nierenfunktion verbessert und die

Umstellung auf eine CNI-enthaltene Immunsuppression, aus welchem Grund auch

immer, die Nierenfunktion nicht beeinträchtigt. Daraus lässt sich ableiten, dass nach

LTX bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion CNI-frei therapiert werden

sollte, um die Nierenfunktion im Verlauf zu bessern. Sollte eine Umstellung der

immunsuppressiven Therapie notwendig sein, ist anzustreben, dies so spät wie

möglich durchzuführen, um den Nieren eine möglichst lange Regenerationszeit zu

ermöglichen. Auch eine späte Umstellung auf eine CNI-Therapie schränkt die

Nierenfunktion in der Folge nicht ein.

Dies bedeutet, dass ein primär CNI-freies immunsuppressives Regime nach LTX

anzustreben ist, vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, aber

auch bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, um diese nicht durch nephrotoxische

Substanzen zu beeinträchtigen.

5.4 Nebenwirkungen der Studienmedikation

In der PATRON-Studie sind als häufigste Nebenwirkung die Wundheilungsstörung,

Proteinurie, periphere Ödeme, Thrombozytopenie, Anämie, Pneumonie, Cholangitis,

Infekte der ableitenden Harnwege, intraabdominelle Abszesse, Pleuraergüsse,

erhöhte Transaminasen und Fasziendehiszenz zu nennen.

In Studien von Sterneck et al. und Abdelmalek et al. zeigte sich ein signifikant

erhöhter Anteil an Patienten mit peripheren Ödemen, die CNI-frei

(Everolimus/Sirolimus) behandelt wurden. (155) In der Gruppe, die mit CNI behandelt

Diskussion

76

wurde, entwickelten sich signifikant seltener Ödeme. Diese Beobachtung machten

wir auch in der PATRON-Studie und es zeigt, dass dies eine häufige Nebenwirkung

der Medikamentengruppe (mTor) ist.

Gerhardt et al. und Abdelmalek et al. fanden eine große Bandbreite an

Nebenwirkungen. Häufig waren Pleuraergüsse unklarer Herkunft, die auch in der

PATRON-Studie gehäuft auffielen. (161).

Leider wurden in den Studien nicht genau beschrieben, wann Nebenwirkungen wie

Pleuraergüsse, periphere Ödeme, Multiorganversagen, Pneumonien, usw., auftreten.

Die unspezifischen Symptome beobachtet man auch nach großen Operationen oder

bei schwer kranken, teilweise beatmeten Patienten, sodass man diese nicht der

Studienmedikation zuschreiben kann.

Die Medikamentengruppe der mTor-Inhibitoren hat die sehr häufige Nebenwirkung

der Wundheilungsstörung, wobei dies nur vereinzelt in Studien als häufige

Nebenwirkung benannt wird. In einem Review von McKenna et al. wird die Option

des Drug Holidays bezüglich SIR vor großen Operationen erwähnt und darauf

verwiesen, SIR erst ca. zwei Wochen post LTX einzunehmen, um

Wundheilungsstörungen zu vermeiden. Diese Strategie verfolgten wir in der

PATRON-Studie (Beginn SIR Tag 10). (163) Dies könnte ein Grund dafür sein, dass

es nicht zu vermehrten Wundheilungsstörungen unter SIR-Therapie gekommen ist.

Asrani et al. kommt zu dem Ergebnis, dass Wundheilungsstörungen ein Jahr nach

LTX gleich häufig auftreten, unabhängig davon, ob mit Sirolimus oder mit CNI

therapiert wird. (164).

Auch Thrombozytopenien fanden sich als häufige Nebenwirkung in der PATRON-

Studie und bei Asrani et al. (PATRON: 22%, Asrani: > 50%), sowohl unter SIR-

Medikation, als auch unter reduzierter TAC Dosis. In anderen Studien wurde diese

Nebenwirkung nicht hervorgehoben, etwa bei Teperman et al. (154).

Wenn man die PATRON-Studie der Arbeit von Asrani et al. bezüglich der

Nebenwirkung Thrombozytopenie gegenüberstellt, fällt auf, dass dieses Symptom bei

der Kombination aus SIR und reduzierter Dosis an TAC und TAC als Monotherapie

mehr als doppelt so häufig auftritt. (152) Dies lässt darauf schließen, dass eine CNI-

freie Immunsuppression, bezogen auf die Nebenwirkung Thrombozytopenie, einer

Diskussion

77

CNI-Therapie vorzuziehen ist, auch wenn CNI nur in reduzierter Dosis und als

Kombinationspartner mit einem mTor-Inhibitor beteiligt ist.

In einer, der PATRON-Studie ähnlichen Arbeit von Asrani et al. wurde ein vermehrtes

Auftreten von Thrombosen der A. hepatica und der Pfortader beschrieben. In dieser

Studie wird SIR mit einer reduzierten Dosis von TAC, gegen TAC als Monosubstanz

getestet. Hier fand sich jedoch kein signifikanter Unterschied in der Häufigkeit des

Auftretens dieser Thrombosen, wobei die Gruppe, die mit SIR behandelt wurde,

häufiger betroffen war. (152) Die Studie von Molinari et al. zeigt sogar, dass in dem

Kollektiv, dass nur SIR erhalten hatte, signifikant weniger A. hepatica-Thrombosen

auftraten, als in der Kontrollgruppe. (165) Somit ergibt die PATRON-Studie, in der die

Patienten CNI-frei therapiert wurden, dass dieses Therapieregime einen klaren

Vorteil bezüglich dieser schwerwiegenden Komplikationen (A. hepatica-Thrombose

und Pfortaderthrombose) hat. (152).

Zusammenfassung und Schlussfolgerung

78

6. Zusammenfassung und Schlussfolgerung In der PATRON-Studie konnte gezeigt werden, dass CNI-freie Immunsuppression ein

wichtiger Grundstein des immunsuppressivenen Regimes bei Patienten mit

eingeschränkter Nierenfunktion ist. Ein wesentlicher Punkt ist, dass sich die

Nierenfunktion nach LTX unter dieser Therapie verbessert, im dritten Monat sogar

signifikant zum Ausgangswert. Es konnte ebenfalls gezeigt werden, dass ein Drug

Holiday von einer CNI-enthaltenen Therapie die Nierenfunktion so verbessert, dass

sie sich nach Umstellung auf eine CNI-Therapie anfänglich nicht verschlechtert.

Darüber hinaus fanden wir, dass die Bottum-Up-Therapie auch in Bezug auf akute

Abstoßungsreaktionen und Organüberleben eine sichere Therapiealternative ist.

Zusammenfassend ist festzustellen, dass die Bottom-Up-Immunsuppression eine

sichere und, auf die Nierenfunktion bezogen, verbessernde Immunsuppression bei

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist.

Wenn man die Ergebnisse unserer Studie (PATRON) mit anderen, ähnlich

aufgebauten Studien vergleicht, zeigt sich, dass weitere Studien notwendig sind, den

idealen zeitlichen Ablauf des immunsuppressiven Regimes zu bestimmen, um eine

Balance zwischen Abstoßungsreaktionen, Verbesserung der Nierenfunktion und

Nebenwirkungen der Studienmedikation zu erreichen.

Abkürzungsverzeichnis

79

7. Abkürzungsverzeichnis ADH antidiuretisches Hormon

ALAT/GPT Alanin-Aminotransferase

ASAT/GOT Aspartat-Aminotransferase

BPAR Biopsy prove acute rejection

CMV Cytomegalievirus

CNI Calcineurininhibitor

CYA Cyclosporin A

EBV Epstein-Bar-Virus

EZR Extrazellulärraum

FFP fresh frozen Plasma

GFR glomeruläre Filtrationsrate

HBV Hepatitis-B-Virus

HCC hepatozelluläres Carzinom

HCV Hepatitis-C-Virus

HIV Humanes Immundefizit Virus

HKT Hämatokrit

HPLC-MS High performance liquid chromatographie-mass spectometrie

HRS hepatorenales Syndrom

HU High Urgency

IL Interleukin

INR International normalized Ratio

IS Immunsuppression

LTX Lebertransplantation

MELD Model for End-Stage Liver Deseas

MMF Mycophenolatmofetil

mTOR mammalian Target of Rapamycin

NO Stickstoffmonoxid

pTT partielle Thromboplastinzeit

rER Endoplasmatisches Retikulum

SIR Sirolimus

TGF Transforming growth factor

TIPS transjugulärer intrahepatischer portosystemischer (Stent-)Shunt

Abkürzungsverzeichnis

80

TNF Tumornekrosefaktor

UNOS United Network for Organ Sharing

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92

Danksagung

93

9. Danksagung Ihnen, sehr geehrter Herr Prof. Dr. Schlitt, danke ich, für die Unterstützung und das

Vertrauen in das Projekt PATRON07.

Ich danke Prof. Dr. Andreas Schnitzbauer für die Möglichkeit an dieser Studie

mitzuarbeiten und im weiteren Verlauf für seine konstruktiven

Verbesserungsvorschläge und die intensive, zeitaufwendige und effektive Betreuung

in den letzten Jahren. Ebenso danke ich Prof. Dr. Marcus Scherer für die Betreuung.

Dir, liebe Julia, danke ich von ganzem Herzen für die Unterstützung, Motivation und

Geduld über all die Jahre.

Euch, lieben Eltern und Mumi, widme ich diese Arbeit. Ohne euren Antrieb, liebevolle

und vertrauensvolle Unterstützung über die vielen Jahre, wäre diese Arbeit nicht

zustande gekommen.

Lebenslauf

94

10. Lebenslauf

Geburtsdatum / -ort

Familienstand

Eltern

Johannes Ludwig Sothmann

10.01.1982 in München

ledig

Dr. med. Günther Sothmann, Arzt (selbstständig)

Dr. med. Margret Götz-Sothmann, Ärztin (selbstständig)

Ausbildung

1988 – 1992 Grundschule Zielstattstrasse, München

1992 – 2002 Thomas-Mann-Gymnasium, München

2002 – 2003 Zivildienst (Arbeiter-Samariter-Bund, München)

2002 Ausbildung zum Rettungssanitäter

2003 – 2011

06/2011

Studium der Humanmedizin

Universität Ulm

Universität Regensburg

Zweiter Abschnitt ärztliche Prüfung, Note: „gut“

Beruflicher Werdegang

01/2012 – 12/2016

Weiterbildung als Assistenzarzt

Seit 11/2015 Städtisches Klinikum München Harlaching, Klinik für Pneumologie, Gastroenterologie, Internistische Intensiv- und Beatmungsmedizin,

Prof. Dr. J. Meyer

Lebenslauf

95

05/2015 – 10/2015 Städtisches Klinikum München Harlaching, Klinik für Kardiologie und Internistische Intensivmedizin

Prof. Dr. H. Kühl

08/2014 – 04/2015 Städtisches Klinikum München Harlaching, Klinik für Pneumologie, Gastroenterologie, Internistische Intensiv- und Beatmungsmedizin

Prof. Dr. J. Meyer

01/2012 – 07/2014 Internistische Klinik Dr. Müller, München,

Prof. Dr. Dr. M. Gross

02/2013 Fortbildung Intensivmedizin (80h)

04/2013– 10/2013 Internistische-intensivmedizinische Weiterbildung

10/2013 Fortbildung Notfallmedizin (80h)

11/2013 – 02/2014 Internistische - sonographische Weiterbildung

in Echokardiographie, Abdomensonographie und Doppler-

Sonographie

Praktisches Jahr

02/2010 – 05/2010 Klinik und Poliklinik der Chirurgie, Universität

Regensburg, Prof. Dr. H.J. Schlitt

06/2010 – 09/2010 Klinik und Poliklinik für Innere Medizin,

Universitätsspital Zürich, Prof. Dr. E. Battegay

10/2010 – 11/2010 Institut für Röntgendiagnostik, Universität

Regensburg, Prof. Dr. C. Stroszczynski

11/2010 – 12/2010 Institut für Röntgendiagnostik, Concord

Hospital, Universität Sydney, Prof. Dr. G. Ridley

01/2011 – 01/2011 Institut für Röntgendiagnostik, Universität

Regensburg, Prof. Dr. C. Stroszczynsk

Lebenslauf

96

Famulatur

08/2007 Klinik und Poliklinik für Chirurgie, Städtisches Klinikum

München Harlaching, Prof. Dr. J. Horn

04/2008 Klinik und Poliklinik für Chirurgie, Universität Regensburg,

Prof. Dr. H.J. Schlitt

08/2008 Klinik und Poliklinik für Innere Medizin, Städtisches

Klinikum München Harlaching, Dr. med. A. Spuhler

04/2009 Allgemeinarzt Famulatur, Dr. med. R. Kübler, München

Erklärung

97

11. Erklärung Hiermit versichere ich, dass ich die vorliegende Arbeit mit dem Thema

CNI-freie immunsuppressive Strategie bei Patienten mit beeinträchtigter

Nierenfunktion zum Zeitpunkt der Lebertransplantati on

ohne unzulässige Hilfe Dritter und ohne Benutzung anderer als der angegebenen

Hilfsmittel angefertigt habe. Die aus anderen Quellen direkt oder indirekt

übernommenen Daten und Konzepte sind unter Angabe der Quelle gekennzeichnet.

Insbesondere habe ich nicht die entgeltliche Hilfe von Vermittlungs- bzw.

Beratungsdiensten (Promotionsberater oder andere Personen) in Anspruch

genommen. Niemand hat von mir unmittelbar oder mittelbar geldwerte Leistungen für

die Arbeit erhalten, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten

Dissertation stehen. Die Arbeit wurde bisher weder im In- noch im Ausland in

gleicher, oder ähnlicher Form einer anderen Prüfungsbehörde vorgelegt.

München, den 6.Dezember 2016

Johannes Ludwig Sothmann

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