22. Konferenz über die menschliche Schilddrüse

Schilddrüse 2015D. Führer (Hrsg.)

Personalisierte Schilddrüsenmedizin

Henning-SymposiumHeidelberg

Schilddrüse 2015

Schilddrüse 2015Henning-Symposium

Personalisierte Schilddrüsenmedizin22. Konferenz über die menschliche Schilddrüse

Heidelberg

Herausgegeben von D. Führer

Wissenschaftliche Fortbildungsveranstaltung der Sektion Schilddrüse der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie

Unter Beteiligung der

Arbeitsgemeinschaft Schilddrüse der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin

der Chirurgischen Arbeitsgemeinschaft Endokrinologie

– CAEK – der Deutschen Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie

und der Sektion Angewandte Endokrinologie der

Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie

in Zusammenarbeit mit

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

Bibliografische Information der Deutschen NationalbibliothekDie Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbiblio-grafie; detaillierte bibliografische Angaben sind im Internet unter http://dnb.ddb.de abrufbar.

Herausgeber

Univ.-Prof. Dr. Dr. med. Dagmar FührerKlinik für Endokrinologie und Stoffwechselerkrankungenund Zentrallabor – Bereich Forschung und LehreUniversitätsklinikum EssenUniversität Duisburg-EssenHufelandstr. 55, 45177 EssenTel: +49-201-723-6401Fax: +49-201-723-5972Dagmar.fuehrer@uk-essen.de

Alle Rechte vorbehaltenDieses Werk, einschließlich aller seiner Teile, ist urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung au-ßerhalb der engen Grenzen des Urheberrechtsgesetzes ist ohne Zustimmung des Verlages unzu-lässig und strafbar. Das gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen, Verfilmungen und die Einspeicherung und Verarbeitung auf DVD, CD-ROM, CD, Videos, in weiteren elektronischen Systemen sowie für Internet-PlattformenDie Medizin als Wissenschaft unterliegt einem ständigen Wandel und Wissenszuwachs. Herausge-ber, Autoren und Verlag haben größte Sorgfalt darauf verwandt, dass die Angaben – vor allem zu Medikamenten und Dosierungen – dem aktuellen Wissensstand entsprechen. Da jedoch menschliche Irrtümer und Druckfehler nie völlig auszuschließen sind, übernimmt der Verlag für derartige Anga-ben keine Gewähr. Jeder Anwender ist aufgefordert, alle Angaben in eigener Verantwortung auf ihre Richtigkeit zu überprüfen.Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Warenbezeichnungen oder Handelsnamen in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen-Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jeder-mann benutzt werden dürfen.

© Lehmanns Media, Berlin 2016Helmholtzstraße 2-9, 10587 BerlinLektorat: Bernhard ThiemeUmschlag und Layout: Jasmin PlawickiDruck und Bindung: Drukarnia Dimograf, Bielsko-Biała, Polen

ISBN: 978-3-86541-791-6 www.lehmanns.de

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Verzeichnis der erstgenannten Autoren

Prof. Dr. med. H. BiebermannInstitut für Experimentelle Pädiatrische

EndokrinologieCharité – Universitätsmedizin BerlinAugustenburger Platz 113353 BerlinHeike.biebermann@charite.de

Prof. Dr. med. J. BojungaMedizinische Klinik IKlinikum der Goethe-UniversitätTheodor-Stern-Kai 760590 Frankfurt/Mainjoerg.bojunga@kgu.de

Prof. Dr. med. G. BrabantInstitut für Experimentelle EndokrinologieCharité – Universitätsmedizin BerlinCampus Virchow-KlinikumAugustenburger Platz 1 13353 Berlingeorg.brabant@ukhs.de

Prof. Dr. med. K. BrixDepartment of Life Sciences and

Chemistry Research Center MOLIFEJacobs University Bremen Campus Ring 128759 Bremenk.brix@jacobs-university.de

Dr. rer. nat. A. BrüserUniversität LeipzigMedizinische FakultätInstitut für BiochemieJohannisallee 3004103 LeipzigAntje.Brueser@medizin.uni-leipzig.de

Prof. Dr. med. K. M. Derwahl St. Hedwig Kliniken GmbHKlinik für Innere Medizin Große Hamburger Straße 5-11 10115 Berlinm.derwahl@alexius.de

Prof. Dr. med. M. DietleinKlinik und Poliklinik für NuklearmedizinUniversitätsklinikum KölnKerpener Straße 6250937 Kölnmarkus.dietlein@uni-koeln.de

Dr. med. Johannes W. DietrichMedizinische Klinik I BG Universitätsklinikum BergmannsheilRuhr-Universität BochumBürkle-de-la-Camp-Platz 144789 Bochumjohannes.dietrich@ruhr-uni-bochum.de

Verzeichnis der erstgenannten Autoren

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Prof. Dr. med. H. DralleKlinik für Allgemein-, Viszeral- und

Transplantationschirurgie Leiter Sektion Endokrine Chirurgie

Universitätsklinikum EssenHufelandstraße 5545147 Essenhenning.dralle@uk-essen.de

Dr. med. M. DrosteMedicover MVZ für Endokrinologie,

Diabetologie und Hormonanalytik Oldenburg

Elisenstraße 1226122 Oldenburgdroste@endokrin-ol.de

Dr. rer. nat. M. EszlingerUniversität LeipzigKlinik und Poliklinik für Endokrinologie

und NephrologieLiebigstraße 2104103 Leipzigmarkus.eszlinger@medizin.uni-leipzig.de

Priv. Doz. Dr. med. J. FeldkampÄrztlicher DirektorStädtische Kliniken BielefeldTeutoburger Straße 5033604 Bielefeldjoachim.feldkamp@sk-bielefeld.de

Prof. Dr. med. K. Frank-RaueEndokrinologisch-Nuklearmedizinische

GemeinschaftspraxisBrückenstrasse 2169120 Heidelbergkarin.frankraue@raue-endokrinologie.de

Univ.-Prof. Dr. Dr. med. D. Führer-SakelKlinik für Endokrinologie & Stoff-

wechselerkrankungen und Zentrallabor – Bereich Forschung und Lehre

Universitätsklinikum EssenUniversität Duisburg-EssenHufelandstraße 5545147 Essendagmar.fuehrer@uk-essen.de

Prof. Dr. med. R. GörgesGemeinschaftspraxis Nuklearmedizin

DuisburgSonnenwall 6447051 Duisburgrainer.görges@uni-due.de

Prof. Dr. med. M. GrußendorfAm Steig 1187642 Halblechmartin@grussendorf.de

Priv. Doz. Dr. med. O. E. JanßenMVZ Endokrinologikum HamburgLornsenstraße 4-622767 Hamburgonno.janssen@endokrinologikum.com

Prof. Dr. rer.nat. J. KöhrleInstitut für Experimentelle EndokrinologieCharité-Universitätsmedizin BerlinAugustenburger Platz 113353 BerlinJosef.koehrle@charite.de

Priv. Doz. Dr. Dr. med. H. KorkusuzKlinik für Nuklearmedizin der Johann-

Wolfgang Goethe UniversitätTheodor Stern Kai 760590 Frankfurt am Mainhuedayi.korkusuz@kgu.de

Prof. Dr. rer. nat. J. KratzschInstitut für Laboratoriumsmedizin, Klinische Chemie und Molekulare

Diagnostik Universitätsklinikum Leipzig Paul-List-Str. 13-15 04103 Leipzigjuergen.kratzsch@medizin.uni-leipzig.de

Dr. med. H. LahnerKlinik für Endokrinologie und Stoff-

wechselerkrankungenUniversitätsklinikum EssenHufelandstraße 5545147 Essenharald.lahner@uni-due.de

Verzeichnis der erstgenannten Autoren

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Priv. Doz. Dr. med. L. MöllerKlinik für Endokrinologie und Stoff-

wechselerkrankungenUniversitätsklinikum EssenHufelandstraße 5545147 Essenlars.moeller@uni-due.de

Prof. Dr. med. M. LusterDirektor der Klinik für NuklearmedizinUniversitätsklinikum Gießen und Mar-

burg GmbHBaldingerstraße35033 Marburgmarkus.luster@med.uni-marburg.de

Priv. Doz. Dr. med. B. QuadbeckPraxis für Endokrinologie DüsseldorfSchadowstraße 2840212 Düsseldorfkontakt@endokrinologie-duesseldorf.com

Prof. Dr. med. F. RaueEndokrinologische GemeinschaftspraxisBrückenstraße 2169120 Heidelbergfriedhelm.raue@raue-endokrinologie.de

Dr. med. N. SehnkeStädtische Kliniken NeussLukaskrankenhaus Preußenstraße 8441464 NeussNSehnke@lukasneuss.de

Prof. Dr. med. M. SchottKlinik für Endokrinologie und DiabetologieFunktionsbereich Spezielle EndokrinologieUniversitätsklinikum DüsseldorfMoorenstraße 540225 Düsseldorfmatthias.schott@med.uni-duesseldorf.de

Dr. med. B. SoudahInstitut für Pathologie Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Str. 130625 HannoverSoudah.Bisharah@MH-Hannover.de

Dr. med. V. TiedjeKlinik für Endokrinologie und Stoff-

wechselerkrankungenUniversitätsklinikum EssenHufelandstraße 5545147 EssenVera.Tiedje@uk-essen.de

Univ. Prof. Dr. med. M. WeisselSchlösselgasse 1/91080 Wienmichael.weissel@meduniwien.ac.at

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Henning-Symposium 2015 – Vorwort

Liebe Kolleginnen und Kollegen,liebe Schilddrüsen-Interessierte,

im vorliegenden Tagungsband finden Sie ausgewählte Beiträge des 22. Henning-Symposiums zur menschlichen Schilddrüse in einer von den Autoren nochmals aufbereiteten Form.

Thema der „Schilddrüse 2015“ war die Personalisierte Schilddrüsenmedizin.

Bezogen auf die Erkenntnisse des Jahres 2015 gibt es einerseits klare Empfeh-lungen zur Diagnostik und Therapie. Andererseits existieren viele Bereiche, in denen dringend Studien mit neuen Forschungsansätzen benötigt werden, um die Versorgung von Patienten mit Schilddrüsenerkrankungen zu verbessern. In die-sem Spannungsfeld waren die Vorträge und der Gedankenaustausch der Tagung „Schilddrüse 2015“ angesiedelt.

Lag am Vormittag des ersten Kongresstages der Fokus auf Schilddrüsenfunktion und Schilddrüsenhormonwirkung mit grundlagenwissenschaftlichen Beiträgen aus dem DFG-Schwerpunktprogramm SPP 1629 THYROID TRANS ACT, so widme-te sich der Nachmittag klinischen Fragestellungen zur Behandlung von Schilddrü-senfunktionsstörungen in Abhängigkeit vom Lebensalter, verschiedenen Patienten- gruppen und den Besonderheiten der Schilddrüsenhormonsubstitution.

Henning-Symposium 2015 – Vorwort

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Schwerpunkte des zweiten Kongresstages waren Schilddrüsenknoten und Schild-drüsenkarzinome, verbunden mit einer Diskussion der 2015 veröffentlichten aktualisierten Leitlinien der Amerikanischen Schilddrüsengesellschaft (ATA) zum differenzierten und medullären Schilddrüsenkarzinom. Zentrale Anliegen einer personalisierten Medizin sind hier: Welcher Knoten muss behandelt werden? Wie diagnostizieren wir Schilddrüsenkrebs? Wie kann eine Über- als auch Unterthe-rapie vermieden werden? Welche neuen Ansätze gibt es zur Therapie aggressiv verlaufender Schilddrüsenmalignome? Danken möchte ich der Firma Henning (Sanofi-Aventis), insbesondere Frau Knopp und Herrn Dr. Haring mit Team, für die Ausrichtung und Unterstützung der Tagung, die Umsetzung des Tagungsbandes und die Nachricht, dass auch in 2017 wieder die Henning-Konferenz in Heidelberg stattfinden wird. Ein besonderer Dank gebührt alle Kolleginnen und Kollegen, welche für das aktu-elle Buch Beiträge verfasst haben – gerade in Zeiten großer Arbeitsdichte kann ein solches Engagement nicht hoch genug gewürdigt werden.

Ich hoffe, die Lektüre bietet Ihnen eine interessante und hilfreiche Übersicht zur Schilddrüsenmedizin 2015 und spannende neue Einblicke in die Forschung.

Ich wünsche Ihnen viel Freude beim Lesen.

Herzlichst

Prof. Dr. Dr. med. Dagmar FührerTagungspräsidentin Schilddrüse 2015

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Inhaltsverzeichnis

Personalisierte Schilddrüsenmedizin – Schilddrüsenhormone

Session 1: Wirkmechanismen von Schilddrüsenhormonen

1.1 Von T4 bis T0: „alte“ und „neue“ Schilddrüsenhormone 19K. Brix

1.2 Klassische und nicht-klassische Schilddrüsenhormonwirkung 37L. C. Möller

1.3 Wirkungen von Thyronamin(en) 41H. Biebermann

Session 2: „Maßstäbe 2015“ – Normale und gestörte Schilddrüsenfunktion

2.1 Messmethoden und Einflussfaktoren auf das „Schilddrüsenhormonlabor“ 53J. Köhrle

2.2 Normale und gestörte Schilddrüsenfunktion „TSH-Referenzbereich(e)“ 79G. Brabant

Session 3: Schilddrüsenhormonsubstitution in 2015

3.1 Thyroxin Monotherapie 91G. Brabant

3.2 Schilddrüsenhormonsubstitution 2015: T4/T3-Therapie 99M. Grußendorf

3.3 Die Rekonstruktion des Sollwerts der Schilddrüsenhomöostase – ein Weg zur personalisierten Therapie der Hypothyreose 107J. W. Dietrich

Inhaltsverzeichnis

12

Session 4: Wer soll behandelt werden und wie sieht die optimale Behandlung aus?

4.1 Bei unerfülltem Kinderwunsch 119B. Quadbeck

4.2 In der Schwangerschaft 127M. Schott

4.3 Im hohen Lebensalter 135M. Derwahl

4.4 Schilddrüsenhormonsubstitution: Wechselwirkung bei Ko-Medikation 141O. E. Janssen

4.5 Morbus Basedow bei chronischer Autoimmunthyreoiditis (Hashimoto Thyreoiditis): eine seltene Komplikation 149M. Weissel

4.6 Der Aktivierungsmechanismus von Glykoproteinhormon-Rezeptoren mit Auswirkung auf die Ursache und Therapie von endokrinen Erkrankungen 159A. Brüser

4.7 Ungewöhnliches Schilddrüsenhormonlabor 163M. Droste

Personalisierte Schilddrüsenmedizin – Knoten und Karzinom

Session 5: Risikoeinschätzung in der Diagnostik

5.1 Struma nodosa – Welcher Knoten soll abgeklärt werden 171J. Feldkamp

5.2 Welche Rolle spielt die Elastographie? 177J. Bojunga

5.3 Molekulare Marker in der Schilddrüsenzytologie – Stellenwert kommerzieller Assays 183M. Eszlinger

5.4 Stellenwert der Tumormarker Calcitonin und Procalcitonin in der Diagnose des medullären Schilddrüsenkarzinoms 195J. Kratzsch

5.5 Stellenwert konventioneller versus hochsensitiver Thyreoglobulin- Assays in der Nachsorge des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms 203R. Görges

5.6 Alternative Therapieverfahren bei Schilddrüsenknoten 219H. Korkusuz

5.7 Frühpostoperativer Hypoparathyreoidismus nach Schilddrüsen- operationen beim älteren Patienten 223N. Sehnke

Inhaltsverzeichnis

13

Session 6: Konsequenzen der ATA-Empfehlungen 2015 für die MTC Therapie

6.1 Was ist Konsenz in der chirurgischen Therapie? Die neuen ATA-Leitlinien zum medullären Schilddrüsenkarzinom aus chirurgischer Sicht 227H. Dralle

6.2 OP-Zeitpunkt bei Trägern einer RET-Keimbahnmutation 239K. Frank-Raue

6.3 Dynamische risikoadaptierte Nachsorge beim medullären Schilddrüsen-karzinom 245F. Raue

6.4 Wann und welche Therapie beim nicht-kurablen Schilddrüsenkarzinom? 251V. Tiedje

Session 7: Konsequenzen der ATA Empfehlungen 2015 für die DTC Therapie I

7.1 Metastasen in der Schilddrüse – was kann die Zytologie leisten? 259B. Soudah

7.2 Indikationen zur ablativen Radioiodtherapie – folgen wir den ATA- Empfehlungen? Was können wir in Deutschland von der aktualisierten US-amerikanischen ATA-Leitlinie übernehmen? 267M. Luster und J. Bojunga im Diskurs

7.3 Indikationen zur ablativen Radioiodtherapie bei niedrigem Rezidiv- risiko – Folgen wir den ATA-Empfehlungen? 273M. Dietlein

Session 8: Konsequenzen der ATA Empfehlungen 2015 für die DTC Therapie II

8.1 Protokoll zur multimodalen Therapie des anaplastischen Schilddrüsen- karzinoms (ATC) 287V. Tiedje

8.2 Vorgehen beim „radioiodrefraktären“ Schilddrüsenkarzinom 291D. Führer

8.3 Umgang mit Nebenwirkungen von Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) in der Schilddrüsenkarzinomtherapie 299H. Lahner

Sachregister 306

Personalisierte Schilddrüsenmedizin – Schilddrüsenhormone

Session 1

Wirkmechanismen von Schilddrüsen-hormonen

19

1.1

Von T4 bis T0: „neue” und „alte” Schilddrüsenhormone

K. Brix, H. Biebermann, D. Führer

1

THYROID TRANS ACT

Das Schwerpunktprogramm THYROID TRANS ACT ist als deutschlandwei-tes 6-jähriges Forschungsprojekt im Thema Schilddrüse verankert; es wird von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) als SPP 1629 seit Oktober 2012 gefördert und von Prof. Dr. Dr. Dagmar Führer (Klinik für Endokrinologie und Stoffwechselerkrankungen, Universitätsklinikum Essen), Prof. Dr. Klaudia Brix (Department of Life Sciences and Chemistry, Jacobs University Bremen) und Prof. Dr. Heike Biebermann (Institut für Experimentelle Pädiatrische Endokrinologie, Charité Universitätsmedizin Berlin) koordiniert.

Das Schilddrüsenkonsortium THYROID TRANS ACT bearbeitet die zentrale Fra-ge: Wie sind gesunde und krankhafte Schilddrüsenfunktionen definiert?

Angesichts der hohen Prävalenz von Schilddrüsenerkrankungen in der Allgemein-bevölkerung und der zentralen Rolle, die Schilddrüsenhormone für die Entwick-lung und nahezu alle Organfunktionen, Alterungsprozesse, aber auch für die großen Volkskrankheiten (u. a. Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Schlaganfall, Adipositas, Demenz) spielen, ist diese Fragestellung hochrelevant. Neben den klassischen und lange bekannten Schilddrüsenhormonen T3 und T4 („alte Schilddrüsenhormo-ne“) untersucht THYROID TRANS ACT insbesondere neue und wiederentdeckte Schilddrüsenhormonderivate, wie etwa die Thyronamine, in ihrer Wirkung auf den menschlichen Organismus [17].

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Session 1: Wirkmechanismen von Schilddrüsenhormonen

Das DFG Schwerpunktprogramm THYROID TRANS ACT wurde 2012 einge-richtet, gut 100 Jahre nach der ersten bekannten Schilddrüsenhormonersatzthera-pie, damals noch mit Schilddrüsen-Extrakten (Abbildung 1). Über die folgenden Jahrzehnte gab es zahlreiche bahnbrechende Arbeiten, chemische Syntheseleistun-gen und molekularbiologische Klonierungserfolge, bevor in 2004 zwei wichtige Entdeckungen publiziert wurden, die zu einem Paradigmenwechsel in der Vor-stellung, wie Schilddrüsenhormone im Organismus wirken, führten [4,16]. Dies waren erstens die Beschreibung der Thyronamine [1,41,46,57] im speziellen 3-Io-dothyronamin (3-T1AM), und zweitens die Erkenntnis, dass Schilddrüsenhormone nicht über Diffusion in die Zielzellen gelangen, sondern dass Transportmoleküle verantwortlich sind. Als erster spezifischer Schilddrüsenhormontransporter wurde in diesem Zusammenhang der Monocarboxylat-Transporter 8 (MCT8) identifiziert [15,53].

Abb. 1 Meilensteine wichtiger Entdeckungen in der Schilddrüsenforschung, Diagnostik und Behandlung von Schilddrüsenerkrankungen

1.1 Von T4 bis T0: „alte“ und „neue“ Schilddrüsenhormone

21

2

Fragestellungen von THYROID TRANS ACT in der 1. Förderperiode des SPP 1629 der Deutschen Forschungsgemeinschaft

Von diesen Entdeckungen ausgehend behandelte SPP 1629 in der ersten Förderpe-riode drei Schwerpunkte:

1. Wie ist die gesunde Schilddrüsenfunktion definiert und wie ist der Schild-drüsenhormonstatus des Einzelnen beschreibbar und messbar?

2. Wie stellt sich die organspezifische Schilddrüsenhormonwirkung dar?

3. Was bedeuten die Grundlagen der wissenschaftlichen Erkenntnisse im kli-nischen Alltag? Wie können Schilddrüsenhormon-bedingte Erkrankungen besser erkannt und gezielt behandelt werden?

Diese Themenkomplexe werden seit Oktober 2012 von 17 deutschlandweit tätigen Arbeitsgruppen bearbeitet (Abbildung 2); die Webseite www.thyroidtransact.de gibt dazu einen Überblick. Eine wichtige Aufgabe kam dabei dem Z-Projekt zu. Es musste methodisch beantworten, wie eine reproduzierbare und genaue Bestim-mung der Schilddrüsenhormonkonzentrationen im Blut und in bestimmten Zielor-ganen möglich ist [34,41,44]. Die zentrale Fragestellung galt der Quantifizierung der alten und neuen Schilddrüsenhormone von „T4 bis T0“.

Das Schwerpunktprogramm hat sich auf die Erforschung von Schilddrüsenhor-montransportmolekülen (MCT8 und anderen) fokussiert und hatte darüber hin-aus zum Ziel, die nicht-genomischen, von Schilddrüsenhormonen ausgelösten Signalwege zu identifizieren, die Analyse und Bestimmung der Normalbereiche von Schilddrüsenhormonen und Schilddrüsenhormon-Derivaten zu ermöglichen, sowie G-Protein-gekoppelte Rezeptoren zu untersuchen, denen auch der 3-T1AM bindende Rezeptor TAAR1 (trace amine-associated receptor 1) zuzuordnen ist. Hier möchten wir uns exemplarisch auf eine kurze Übersicht einiger besonders interessanter Befunde aus der ersten Förderperiode von THYROID TRANS ACT konzentrieren [zusammengefasst auch in 17].

22

Session 1: Wirkmechanismen von Schilddrüsenhormonen

Abb. 2 Erste Förderperiode des SPP 1629, THYROID TRANS ACT: Schwerpunkte und beteiligte Arbeitsgruppen

3

Ergebnisse der ersten Förderperiode von THYROID TRANS ACT, exempla-rische Darstellung

Die AG um Prof. Dr. Ulrich Schweizer in Bonn hat sich mit der Struktur und Funktionsweise des Schilddrüsenhormontransporters MCT8 beschäftigt, während die AG um Dr. Gerd Krause in Berlin mit Lat2 ein weiteres Molekül betrachtet hat, das für den Transport von Schilddrüsenhormonen und ihren Derivaten über biologische Membranen verantwortlich ist. Diese Struktur-Funktions-Analysen an beiden Transportern konnten aufklären, welche Aminosäuren besonders wichtig für die Bindung und Spezifität von Schilddrüsenhormonen für einzelne Trans-portmoleküle sind, und es wurde ein neuer Transportmechanismus vorgeschlagen [2,3,29,21,30,49]. Diese Befunde sind auch entscheidend, um die Bedeutung be-stimmter Mutationen in Schilddrüsenhormontransportmolekülen erfassen zu kön-nen und zu verstehen, warum es zu schwerwiegenden Erberkrankungen wie dem Allan-Herndon-Dudley Syndrom kommt, bei dem eine Mutation im MCT8 vor-liegt [13,15,20,39,45].

1.1 Von T4 bis T0: „alte“ und „neue“ Schilddrüsenhormone

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Die AG von PD Dr. Lars Moeller in Essen hat sich mit der Frage der nicht-genomi-schen Wirkung von Schilddrüsenhormonen befasst. Es ist gelungen, Mausmodelle zu etablieren, welche die schnellen, nicht-klassischen Wirkungen von Schilddrü-senhormonen von den klassischen, langsamen Schilddrüsenhormoneffekten auf genomischer Ebene zu unterscheiden vermögen [Artikel eingereicht]. Diese neuen Mausmodelle sind von herausragender Bedeutung für die zukünftige Arbeit des Schwerpunktprogramms und die Schilddrüsenforschung weltweit.

Die AG von Prof. Dr. Klaudia Brix in Bremen beschäftigt sich mit der Frage, wie Schilddrüsenhormone aus dem Vorläufermolekül Thyreoglobulin freigesetzt werden. Im Fokus steht dabei die Proteasen-vermittelte Hormonfreisetzung in der Schilddrüse [7,14,26]. Die Generierung und Freisetzung von Schilddrüsenhor-monen muss durch molekulare Messfühler in Schilddrüsenepithelzellen gesteuert werden, die im Schilddrüsenfollikel die Konzentration an Schilddrüsenhormonen quantitativ und qualitativ erfassen können. Dies ist eine Leistung, die wahrschein-lich durch verschiedene Moleküle erbracht wird. Momentan werden die Phänoty-pen entsprechender Mausmodelle untersucht, in denen Thyreoglobulin-abbauende Proteasen und Schilddrüsenhormontransportmoleküle genetisch modifiziert wur-den.

Entscheidende neue Erkenntnisse zum gewebespezifischen Schilddrüsenhormon-transport wurden anhand von Mausmodellen in der ersten Förderperiode durch Dr. Heike Heuer und ihr Team in Jena (nachfolgend Düsseldorf) gewonnen [25,27,37,40]. Insbesondere konnte Frau Heuer zeigen, welche Moleküle für die Schilddrüsenhormonaufnahme in das Gehirn der Maus im Vergleich zum mensch-lichen Gehirn verantwortlich sind. Während MCT8 beim Menschen entscheidend ist, wird bei der Maus ein weiterer Transporter – Oatp1c1 – notwendig, um die regelrechte Versorgung des Zentralnervensystems mit Schilddrüsenhormonen aus dem Blut zu gewährleisten [36]. Maus und Mensch unterscheiden sich also an zentraler Stelle – der Blut-Hirn-Schranke – in ihren molekularen Mechanismen des Schilddrüsenhormontransports [39].

Innerhalb eines Organsystems ist es ferner wichtig, die Ausstattung und Wech-selwirkung der Schilddrüsenhormontransportmoleküle in verschiedenen Zelltypen zu verstehen. Dieser Frage ist die AG von Dr. Eva Wirth in Berlin nachgegangen und hat sich besonders mit neuronalen Zellen befasst und hier hochinteressante Ergebnisse hinsichtlich der metabolischen Funktion von MCT8 in Nervenzellen erzielt [54,55,56].

Als erstes Fazit können wir festhalten, dass Tiermodelle mit bestimmten Mutatio-nen in für die Schilddrüsenhormonwirkung wichtigen Molekülen eine Vorausset-

24

Session 1: Wirkmechanismen von Schilddrüsenhormonen

zung sind, um die basiswissenschaftliche Arbeit zu neuen und alten Schilddrüsen-hormonen vorantreiben zu können [16,17,20].

Ein weiterer wesentlicher Aspekt ist die Modulation der Schilddrüsenfunktion, d. h. die gezielte und reproduzierbare Auslösung einer Hyper- oder Hypothyreose im Tiermodell. Hierzu haben sich mehrere Arbeitsgruppen innerhalb von THYRO-ID TRANS ACT zusammengetan, um neue Protokolle zu etablieren, die gezielt und reproduzierbar nicht nur den Schilddrüsenhormonstatus verändern, sondern auch die Messparameter kritisch hinterfragen, die Schilddrüsenhormonkonzentra-tionen und -wirkungen im gesunden Organismus zeitgerecht erfassen und quanti-fizieren können [12].

Mit klinischem Bezug hat das Projekt von Prof. Dr. Georg Brabant und Prof. Dr. Thomas Münte in Lübeck die wichtige Frage untersucht, wie sich die exogen aus-gelöste Hyperthyreose auf die Funktion des Gehirns beim gesunden menschlichen Organismus auswirkt; die Ergebnisse wurden mit hochmoderner bildgebender Funktionsanalyse erzielt [18].

Frau PD Dr. Anke Tönjes hat mit ihren Kollegen in Leipzig analysiert, wie das braune Fettgewebe durch Schilddrüsenhormone aktiviert wird [33,51]; ein weite-rer Themenkomplex, der insbesondere im Kontext von Adipositas und Energieme-tabolismus hochrelevant ist.

Die AG von Prof. Dr. Christine Spitzweg und Prof. Dr. Peter Nelson in München haben sich mit der Schilddrüsenhormon-vermittelten Rekrutierung mesenchyma-ler Stammzellen in Tumorregionen beschäftigt [31,32,47,48], einer im Bereich der Onkologie klinisch-therapeutisch interessanten Thematik.

Die AG von Prof. Dr. Dr. Dagmar Führer in Essen geht unter Einsatz von Mausmo-dellen und Patientenkohorten der Frage nach, inwieweit sich Alter und Geschlecht auf den individuellen Schilddrüsenhormonstatus auswirken bzw. welchen Einfluss Alter und Geschlecht auf die organspezifische Schilddrüsenhormonwirkung haben [12,59]. Für den klinischen Alltag werden gerade solche Untersuchungen wegwei-senden Charakter haben.

Für die Patientenversorgung ist es ebenso entscheidend, die Biochemie und Zell-biologie der Schilddrüsenhormonersatztherapie besser zu verstehen. Im Besonde-ren müssen die Grundlagen aufgezeigt werden, wie Schilddrüsenhormone nach oraler Aufnahme über das Darmepithel ins Blut gelangen. Welche Schilddrüsen-hormontransportmoleküle die Weitergabe von T4 über die Dünndarm-Mukosa be-dingen, war folgerichtig die zentrale Fragestellung eines Gemeinschaftsprojekts

1.1 Von T4 bis T0: „alte“ und „neue“ Schilddrüsenhormone

25

von Prof. Dr. Dr. Dagmar Führer (Essen) und Prof. Dr. Ulrich Schweizer (Bonn). Für die Maus gibt es hier nun neue Befunde, und auch die Rekonstruktion des Schilddrüsenhormontransports und die Umwandlung von T4 zu T3, 3,5-T2 und 3-T1AM im Gastrointestinaltrakt konnte zumindest in vitro gezeigt werden; eine Gemeinschaftsarbeit mit Dr. Caroline Höfig (Stockholm, jetzt Berlin), Prof. Dr. Ulrich Schweizer (Bonn), Prof. Dr. Jens Mittag (Stockholm, jetzt Lübeck) und Prof. Dr. Josef Köhrle (Berlin) [24].

4

Translation der grundlagenwissenschaftlichen Ergebnisse, Herausforderungen für die zweite Förderperiode von THYROID TRANS ACT

Welche Herausforderungen ergeben sich nun aus diesen ersten Ergebnissen für die Arbeit der nächsten Förderperiode (2015–2018)? Zunächst muss festgehalten werden, dass die labordiagnostische Abklärung des Schilddrüsenhormonstatus auch weiterhin höchster Aufmerksamkeit und weiterer Forschung bedarf. Es wird zukünftig nicht ausreichen, neben TSH nur die „alten“ Schilddrüsenhormone T4, T3, und rT3 zu betrachten, denn ein solcher Denkansatz blendet die „neuen“ Schild-drüsenhormone und ihre Wirkungen im Stoffwechsel völlig aus. Die Situation ist daher komplexer als gedacht.

Zu den neuen Schilddrüsenhormonen zählen in erster Linie die Thyronamine 3-T1AM und T0AM, aber auch deren Abkömmlinge (Abbildung 3). Somit ist die Analyse und Quantifizierung von alten und neuen Schilddrüsenhormonen – „von T4 bis T0“ – mit chromatographischen und massenspektroskopischen Methoden als eine besondere Aufgabe anzusehen, der sich auch weiterhin das von Prof. Dr. Josef Köhrle in Berlin geleitete Z-Projekt des SPP 1629 stellen wird. Während die Untersuchungen hinsichtlich einzelner, neuer Schilddrüsenhormone schon fortge-schritten sind [34,42,43,44], müssen die Schilddrüsenhormonanalysen von „T4 bis T0“ zukünftig so angelegt sein, dass sie auch im Screening-Verfahren angewandt werden können. Nur dann kann die Translation wirklich gelingen. Geduld ist den-noch geboten, denn im analytischen Bereich zur Bestimmung von T4 zu T0 sind zwar große Fortschritte erzielt worden, aber die etablierten Konzepte müssen jetzt auf ihren Realitätsbezug getestet werden und beweisen, dass sie auch in der Pati-entenversorgung mit umfassender Labordiagnostik und Therapie umsetzbar sind und tragen.

26

Session 1: Wirkmechanismen von Schilddrüsenhormonen

Abb. 3: Erfassung „alter“ und „neuer“ Schilddrüsenhormone

3,5-T2 wurde als „neues“ Schilddrüsenhormon in den vergangenen Jahren von den Arbeitsgruppen um Prof. Dr. Henry Völzke (Greifswald), Prof. Dr. Uwe Völker (Greifswald), Prof. Dr. Georg Brabant (Lübeck) und Prof. Dr. Josef Köhrle (Ber-lin) als Biomarker für die Schilddrüsenfunktion identifiziert und etabliert [42,43]. Anhand von 3,5-T2 möchten wir die translationalen Forschungserfolge des SPP 1629 exemplarisch beleuchten.

Die Schilddrüsenfunktion ist eng mit der Funktion des Herz-Kreislaufsystems ver-bunden. Interaktionen von neuen Schilddrüsenhormonen wie 3,5-T2 und 3-T1AM mit dem Energiestoffwechsel und der Herz-Kreislauf-Funktion sind aus Arbeiten am Tiermodell bekannt. Können die Ergebnisse aus der Maus auf den Menschen übertragen werden? Um diese Frage besser einschätzen zu können, wurden die 3,5-T2 Werte der SHIP-TREND Kohorte mit den neu etablierten Analyseverfahren bestimmt. Neben der bekannten Assoziation von TSH mit Lipidparametern konnte gezeigt werden, dass das „neue“ Schilddrüsenhormon 3,5-T2 eng mit dem Gluko-se- und ebenfalls dem Lipidstoffwechsel korreliert ist. Wir können also tatsächlich ableiten, dass die grundlagenwissenschaftlichen Ergebnisse aus Arbeiten am Tier-

1.1 Von T4 bis T0: „alte“ und „neue“ Schilddrüsenhormone

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modell zu einem gewissen Grad auch auf den Patienten übertragen werden kön-nen [43]. Das sind gute Nachrichten, denn die Grundlagenwissenschaftler können daraus schließen, dass ihre Arbeit relevant ist, und die Labordiagnostiker und Kli-niker dürfen erwarten, über die Forschungsansätze einen neuen, aussagekräftigen Parameter für die Erfassung der gesunden und erkrankten Schilddrüsenfunktion zu erhalten. Einen Ausblick, zu den Möglichkeiten mit Hochdurchsatztechnologi-en (Metabolomics und Proteomics) neue Parameter der Schilddrüsenfunktion zu identifizieren, gibt der Beitrag von Prof. Dr. Uwe Völker (Greifswald), der mit sei-ner AG diese Technologien verbindend für verschiedene Projekte des THYROID TRANS ACT Konsortiums umsetzt [11].

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Thyronamine und ihre möglichen Zielmoleküle im gesunden Organismus

Ein weiterer, großer Themenkomplex der ersten Förderperiode von THYROID TRANS ACT beschäftigte sich mit Thyronaminen, „neuen“ Schilddrüsenhormo-nen, die wir bislang nur ansatzweise verstehen. Thyronamine waren ursprünglich als Gegenspieler zu den klassischen, „alten“ Schilddrüsenhormonen T3 und T4 vor-geschlagen worden [46]. Sie wurden dann auch von Prof. Dr. Josef Köhrle und seinen Mitstreitern als „cool thyroid hormones“ bezeichnet [41]; ein Terminus, der treffend beschreibt, welche Erwartungen sich an die Thyronamine knüpfen. Dennoch wird diese Sicht auf neue und alte Schilddrüsenhormone als „cool“ und „hot“ auf Dauer so nicht tragbar sein. Sicher ist, dass 3-T1AM und dessen Me-tabolite neue Moleküle sind, die in der komplexen Schilddrüsenhormonwirkung im Organismus eine wichtige Rolle spielen. Einige Befunde lassen uns aber die ursprünglichen Vorstellungen zu den Thyronaminen überdenken.

TAAR1 (trace amine-associated receptor 1) gehört zu den G-Protein-gekoppel-ten Rezeptoren (GPCR) und wurde ursprünglich als der biologisch signifikante Rezeptor für die 3-T1AM Wirkung postuliert [6,46,50,57,58]. Tatsächlich wird TAAR1 zumindest in der Schilddrüse der Maus und Ratte exprimiert, wie die AG von Prof. Dr. Klaudia Brix zeigen konnte [52]. Jedoch konnte die AG von Prof. Dr. Josef Köhrle zeigen, dass die zu erwartenden Signalwege in Thyreozyten durch den vorgeschlagenen TAAR1-Liganden 3-T1AM nicht aktiviert werden. Darüber hinaus hat die AG von Prof. Dr. Heike Biebermann belegt, dass es noch weitere Rezeptoren gibt, die sich durch 3-T1AM aktivieren lassen [8,9,10,38], wie im fol-genden Kapitel noch detailliert dargestellt wird.

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Session 1: Wirkmechanismen von Schilddrüsenhormonen

Weiterhin haben die AG Dr. Stefan Mergler und AG Prof. Dr. Josef Köhrle (Berlin) gezeigt, dass Thyronamine, über beta-adrenerge Rezeptoren wirken und die Funk-tionsweise Spannungs-gesteuerter Ionenkanäle (TRP, transient receptor potential channels) beeinflussen [8,28,35].

3-T1AM stellt sich demnach als ein neues Schilddrüsenhormon dar, welches ent-scheidende Aufgaben in der Modulation anderer GPCR – wie z. B. TAAR5 und ADRA2A – übernimmt [8,9,10,38]. Diese wichtigen Befunde der AG von Prof. Dr. Heike Biebermann in Berlin werden uns zukünftig im Organkontext weiter be-schäftigen. Wir dürfen erwarten, dass wir dadurch wichtige Einblicke in die durch neue Schilddrüsenhormone gesteuerten intrazellulären Signalwege in verschiede-nen Organsystemen erhalten.

Die Fragen zu den Synthese- und Wirkorten von Thyronaminen müssen zukünftig weiter bearbeitet werden [5,19,22,23,24,52], um die Entstehungswege, den Stoff-wechsel und die Wirkungsweise neuer Schilddrüsenhormone nicht nur besser ver-stehen, sondern auch labordiagnostisch erfassen und therapeutisch beeinflussen zu können.

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Ausblick

Die geschilderten Resultate können nur kleine Einblicke in die Arbeit der ersten Förderperiode des SPP 1629 geben. Im Detail können viele Ergebnisse in Original-publikationen und Übersichtsarbeiten nachgelesen werden, die z. B. in Sonderhef-ten in Thyroid Research (2011) und European Thyroid Journal (2015) erschienen sind [4,16,17]. Angaben zu aktuellen Publikationen und neuen Forschungsergeb-nissen sind auf der Webseite www.thyroidtransact.de aufgeführt; dort sind auch die Projektthemen und Projektleiter der zweiten Förderperiode ersichtlich.

In den kommenden drei Jahren wird sich das SPP 1629 THYROID TRANS ACT mit der Schilddrüsenhormonwirkung auf die Herz-Kreislauf-Funktion und den Energiestoffwechsel auseinandersetzen. Dennoch bleiben auch klassische Schild-drüsenhormonzielorgane wie das ZNS, die Knochen oder die Schilddrüsenhor-mon-generierende Schilddrüse und alters- sowie geschlechtsbezogene Aspekte der Schilddrüsenhormonwirkung im Fokus.

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Maßgeblich für die zukünftige Arbeitsweise und die zu erwartenden neuen Ein-sichten ist es, dass sich viele Gruppen in der zweiten Förderperiode in gemeinsa-men Projekten zusammengefunden haben und ihre Forschungsaktivitäten grund-lagenwissenschaftlich, translational und klinisch zu Funktionseinheiten gebündelt umsetzen werden (Abbildung 4).

Abb. 4: Zweite Förderperiode des SPP 1629, THYROID TRANS ACT, beteiligte Arbeits-gruppen

Die Arbeitsgruppen und die Vielfalt der Forschungsthemen haben sich also analog zu „alten“ und „neuen“ Schilddrüsenhormonen aus klassischen Einzeldisziplinen zu gut vernetzten, interdisziplinären Forschungsverbünden entwickelt, die heute nicht nur zeitgemäß, sondern auch aufgrund der Komplexität der Fragestellung angemessen sind. Grundlagenwissenschaftler und Kliniker kommen aufeinander zu und interagieren miteinander im Sinne einer modernen Schilddrüsenforschung für den individuellen Patienten.

Der Bericht über die Schilddrüsenforschung in Deutschland sowie die Anwen-dungsbezüge und Auswirkungen für die klinische Versorgung erfolgt traditionell beim Henning Schilddrüsensymposium in Heidelberg, der DGE Jahrestagung und der Tagung der Sektion Schilddrüse der DGE. THYROID TRANS ACT wird da-rüber hinaus nach der sehr erfolgreichen ersten auch eine zweite internationale

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Session 1: Wirkmechanismen von Schilddrüsenhormonen

Konferenz organisieren. Sie ist für das Jahr 2018 geplant und wird Schilddrüsen-forscher weltweit zu Gast haben, um kritisch-konstruktive Auseinandersetzung mit den für die Schilddrüsenhormonfunktion wichtigen Fragen zu gewährleisten und internationale Vernetzung der Schilddrüsenforscher zu fördern.

Wir laden zum Austausch in allen Fragen der Schilddrüsenbiologie schon heute herzlich ein! Im Sinne des Themas � „Von T4 zu T0“, von neuen zu alten Schilddrü-senhormonen � wird das Gespräch von Grundlagenwissenschaftlern und Klinikern die entscheidende Weichenstellung in der translationalen Forschung bewirken.

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1.1 Von T4 bis T0: „alte“ und „neue“ Schilddrüsenhormone

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