Aus dem Institut für Biologische Psychiatrieforschung und Klinische Neuro-wissenschaften und der Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psycho-

somatik in den Evangelischen Kliniken Gelsenkirchen –ehemalige Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum-

Leiter: Prof. Dr. med. E. Klieser________________________________

Diagnose, Häufigkeit und Charakteristika derautonomen Neuropathie bei Langzeitalkoholikern:

Eine klinische und neurophysiologische Untersuchung

Inaugural Dissertationzur

Erlangung des Doktorgrades der Medizineiner

Hohen Medizinischen Fakultätder Ruhr-Universität Bochum

vorgelegt vonUte Frankhof

aus Rheinfelden (Baden)2001

1-2

Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr

Referent: Prof. Dr. med. E. Klieser

Koreferent: Priv.-Doz. Dr. med. J.F. Spittler

Tag der mündlichen Prüfung: 21.06.2001

3

Inhaltsverzeichnis1 Einleitung..................................................................................... 5

1.1 Historischer Überblick.................................................................................. 5

1.2 Aktuelle Zahlen in der Bundesrepublik Deutschland.................................... 6

1.3 Klassifikationssysteme................................................................................. 8

1.4 Alkoholfolgeschäden.................................................................................. 11

1.5 Schädigungen des autonomen Nervensystems ........................................ 13

1.6 Fragestellung............................................................................................. 16

2 Patienten und Methodik............................................................ 17

2.1 Untersuchungskollektiv.............................................................................. 17

2.1.1 Patienten ............................................................................................ 17

2.1.2 Kontrollen ........................................................................................... 19

2.2 Untersuchungsprogramm .......................................................................... 20

2.3 Autonome Testbatterie .............................................................................. 22

2.3.1 5 min-Ruhe-Untersuchung.................................................................. 22

2.3.2 Deep-Breathing-Test .......................................................................... 23

2.3.3 Orthostase-Test (Posture-Index) ........................................................ 24

2.3.4 Sustained Handgrip ............................................................................ 24

2.4 Statistik ...................................................................................................... 26

3 Ergebnisse................................................................................. 27

3.1 Basisdaten................................................................................................. 27

3.2 Klinische Daten.......................................................................................... 28

3.3 Daten der autonomen Testreihe ................................................................ 32

4

4 Diskussion................................................................................. 38

4.1 Autonome Funktionsstörungen bei Alkoholikern........................................ 40

4.2 Häufigkeit autonomer Funktionsstörungen bei Alkoholikern ...................... 42

4.3 Zusammenhang zwischen einer peripheren Neuropathie und einer

autonomen Neuropathie ................................................................................... 43

4.4 Prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer autonomen Neuropathie

bei Alkoholikern ................................................................................................ 44

4.5 Diagnose der äthylassoziierten autonomen Neuropathie .................................. 46

5 Zusammenfassung ................................................................... 48

6 Literatur ..................................................................................... 49

5

1 Einleitung

1.1 Historischer ÜberblickAlkohol begleitet die Menschheitsgeschichte seit prähistorischen Zeiten mit all sei-

nen positiven und negativen Auswirkungen. Nach historischen Beschreibungen

gibt es bereits seit Jahrtausenden Hinweise für Alkoholmißbrauch und Alkoholis-

mus. So wird die erste Herstellung von Bier in Mesopotamien und Ägypten auf

etwa 8000 bis 6000 Jahre v. Chr. datiert, die von Wein in Mesopotamien auf etwa

8000 bis 3000 v. Chr. (Bonte, 1987; Keller, 1979; Lewin, 1981; Lohberg, 1984;

Römpp, 1985; Völger et al.,1982). Auch Herodot (490 v. Chr.) berichtete, daß in

Griechenland der Konsum des Alkohols weit verbreitet war. Das Wort ,,Alkohol“

kommt aus dem Arabischen und bedeutet etwa ,,edler, feiner Extrakt“. Bereits der

römische Rechtsgelehrte Ulpianus (170 n. Chr.) betrachtete die Trunksucht nicht

als ein rechtliches, sondern als ein medizinisches Problem.

Die wissenschaftliche Beschäftigung mit dem Thema Alkohol und seinen negati-

ven Folgen auf medizinischem und psychosozialem Gebiet begann jedoch erst ab

dem 17. Jahrhundert.

In der Mitte des 19. Jahrhunderts definierte der schwedische Arzt Huss erstmals

den Begriff des chronischen Alkoholismus, indem er ein typisches Syndrom der

Organschädigung und der psychischen und vegetativen Ausfallserscheinungen in

einem bestimmten Stadium der Trunksucht beschrieb. Somit war er der erste, der

die Begriffe Alkoholismus und Alkoholkrankheit benutzte, während zuvor stets von

Trunksucht, Trunkenheit und Dipsomanie gesprochen wurde (Trotter, 1821; v.

Brühl-Cramer, 1819). Das heutige medizinische Krankheitskonzept Alkoholismus

wurde von Jellinek (1960) wesentlich geprägt.

Dennoch wird die Forschung auf dem Gebiet des Alkoholismus im Vergleich zu

anderen Bereichen immer noch stark vernachlässigt, besonders, was ihre öffentli-

che Förderung sowie das Interesse von Teilen der breiten Öffentlichkeit angeht.

Daher sind Alkoholkranke immer noch vielfach, wenn auch aus verschiedenen

Gründen, ,,die ungeliebten Patienten“ (Feuerlein, 1989).

Dabei sollten gerade die folgenden Daten zu einem rationaleren Umgang mit dem

gravierenden Problem Alkoholismus animieren.

6

1.2 Aktuelle Zahlen in der Bundesrepublik DeutschlandNach Schätzungen der Deutschen Hauptstelle gegen die Suchtgefahren (DHS)

waren etwa 2,5 Millionen Bundesbürger und -bürgerinnen im Jahre 1995 behand-

lungsbedürftig alkoholabhängig.

Für die einzelnen Bundesländer ergaben sich folgende Daten (DHS,1997):

Baden-Württemberg 235.000 Bayern 250.000

Berlin 200.000 Brandenburg 70.000

Bremen 16.000 Hamburg 60.000

Hessen 200.000 Meckl. - Vorp. 60.000

Niedersachsen 200.000 Ndrh. - Westf. 600.000

Rheinland-Pfalz 110.000 Saarland 27.000

Sachsen 150.000 Sachsen-Anhalt 150.000

Schleswig-Holst. 60.000 Thüringen 100.000

Der Anteil Jugendlicher und junger Erwachsener wurde auf etwa zehn Prozent

dieser 2,5 Millionen Betroffener geschätzt. Etwa ein Drittel der Betroffenen waren

Frauen. Die Zahl der Alkoholtoten wurde mit etwa 40.000 angegeben.

In den alten Bundesländern konsumierten rund 70% der Frauen und rund 80% der

Männer alkoholische Getränke. In den neuen Bundesländern lagen die Werte ins-

besondere für Frauen etwas höher.

Der Konsum von reinem Alkohol belief sich in Deutschland im Jahr auf 11,2 Liter

pro Bundesbürger. Statistisch eingerechnet sind dabei auch Säuglinge und alte

Menschen. Der Hauptanteil des Alkohols wurde in Form von Bier konsumiert

(137,7l / pro Person / pro Jahr); es folgten Wein (17,4l / pro Person / pro Jahr),

Spirituosen (6,5l / pro Person / pro Jahr) und Sekt und Schaumweine (4,8l / pro

Person / pro Jahr).

Die Deutschen gaben für alkoholische Getränke 1995 insgesamt 55 Milliarden

Deutsche Mark aus. Hiervon nahm der Staat aus der Bier-, Branntwein- und

Schaumweinsteuer rund 7,686 Milliarden Mark ein.

Diesen Einnahmen gegenüber steht der durch Alkohol verursachte volkswirt-

schaftliche Schaden. Die DHS schätzt diese jährlichen Kosten auf 30-80 Milliarden

Mark. Die Gesamtkosten, die der Gesellschaft durch den Alkoholkonsum pro Jahr

7

entstehen, werden vom WHO - Regionalkomitee für Europa auf 5 - 6% des Brutto-

sozialproduktes geschätzt. Die westdeutschen Arbeitgeberverbände beklagten

einen volkswirtschaftlichen Schaden durch Alkoholmißbrauch in Höhe von 30 Mil-

liarden Mark pro Jahr allein in den alten Bundesländern (DHS,1997).

Diese materiellen Folgeschäden des Alkoholismus stellen zwar einen hohen fi-

nanziellen Verlust da, viel gravierender sind aber doch die Verluste auf der huma-

nen Seite. So ereigneten sich z.B. 1994 auf unseren Straßen 39.892 alkoholbe-

dingte Verkehrsunfälle, bei denen 55.093 Menschen verletzt wurden; hiervon star-

ben 1828 Opfer. Der tatsächliche Anteil der alkoholbedingten Unfälle scheint aller-

dings noch wesentlich höher zu sein, da schließlich nicht nach jedem Unfall eine

Blutprobe entnommen wird (DHS,1997).

Diese Liste der Alkoholfolgeschäden läßt sich noch lange fortführen, dennoch soll

es an dieser Stelle um die Alkoholpatienten selbst gehen, wobei im folgenden zu-

erst einige aktuelle Klassifikationssysteme der Diagnose Alkoholabhängigkeit vor-

gestellt werden.

8

1.3 KlassifikationssystemeDie diagnostischen Kriterien für Alkoholabhängigkeit und -mißbrauch wurden in

den letzten Jahrzehnten oft überarbeitet und dabei vor allem in den letzten Jahren

erheblich revidiert. Diese Entwicklung spiegelt sich besonders gut in den verschie-

denen, jeweils revidierten Fassungen der beiden international gebräuchlichen

psychiatrischen Klassifikationssysteme wieder (Schmidt et al.,1993; Rounsaville et

al.,1993).:

1.Die von der WHO initiierte ,,International Classification of Diseases“ (ICD)

2.Das von der American Psychiatric Association erarbeitete ,,Diagnostische und

Statistische Manual Psychischer Störungen“ (DSM)

Hier sollen ICD-10 und DSM-III-R gegenübergestellt werden. Beides sind polythe-

tische Klassifikationssysteme im Gegensatz zu den früher gebräuchlichen Fas-

sungen. Dies bedeutet, daß nicht ein einzelnes diagnostisches Kriterium für die

Diagnose Alkoholabhängigkeit zwingend notwendig oder hinreichend ist, sondern

daß eine Reihe von verschiedenen Kriterien erfüllt sein müssen.

Dabei unterscheiden sich die diagnostischen Kriterien der neu eingeführten ICD-

10 z.T. erheblich von denen in DSM-III-R. Die ICD-10 kennt zum einen den Begriff

Mißbrauch nicht und definiert statt dessen den ,,schädlichen Gebrauch“. Zum an-

deren berücksichtigt die ICD-10 keine sozialen oder rechtlichen Konsequenzen

des Alkoholismus. Sie enthält außerdem insgesamt nur sechs Abhängigkeitskrite-

rien, die dafür aber weiter gefaßt sind. Dafür wird hier im Gegensatz zum DSM

das zwanghafte Verhalten (i.S. von craving) in einem Kriterium berücksichtigt.

In der folgenden Übersicht sind die diagnostischen Kriterien für Alkoholmißbrauch

und -abhängigkeit in ICD-10 und DSM-III-R zusammengestellt (Schmidt, 1995,

Soyka, 1995).

ICD-10Abhängigkeitssyndrom:Die Diagnose Abhängigkeit sollte nur gestellt werden, wenn irgendwann während

des letzten Jahres drei oder mehr Kriterien vorhanden waren:

1. Ein starker Wunsch oder eine Art Zwang, Alkohol zu konsumieren,

2. Verminderte Kontrollfähigkeit bzgl. Beginn, Beendigung und Menge des Alko-

holkonsums,

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3. Alkoholkonsum mit dem Ziel, Entzugssymptome zu mildern, und dem entspre-

chenden Erfolg dieser Handlung,

4. Ein körperliches Entzugssyndrom,

5. Nachweis einer Toleranz,

6. Ein eingeengtes Verhaltensmuster im Umgang mit Alkohol,

7. Fortschreitende Vernachlässigung anderer Vergnügen oder Interessen zugun-

sten des Alkohols,

8. Anhaltender Alkoholkonsum trotz des Nachweises eindeutiger schädlicher Fol-

gen körperlicher, sozialer und psychischer Art.

Schädlicher Gebrauch:1. Ein Konsumverhalten, daß zu einer Gesundheitsschädigung körperlicher oder

psychischer Art führt.

DSM-III-R:Abhängigkeitssyndrom:Wenigstens drei der folgenden Kriterien sind erforderlich für die Diagnose, wobei

einige davon seit mindestens einem Monat bestehen oder über eine längere Zeit

hinweg wiederholt aufgetreten sein sollten.

1. Alkohol wird häufig in größeren Mengen oder länger als beabsichtigt konsu-

miert,

2. Anhaltender Wunsch oder ein bis mehrere erfolglose Versuche, den Alkohol-

konsum zu verringern oder zu kontrollieren,

3. Viel Zeit für Aktivitäten, um Alkohol zu beschaffen, zu sich zu nehmen oder

sich von den Folgen zu erholen,

4. Häufiges Auftreten von Intoxikations- oder Entzugssymptomen, wenn eigent-

lich die Erfüllung wichtiger Verpflichtungen erwartet wird,

5. Wichtige soziale, berufliche oder Freizeitaktivitäten werden aufgrund des Alko-

holkonsums aufgegeben oder eingeschränkt,

6. Fortgesetzter Alkoholkonsum trotz Kenntnis eines anhaltenden oder wieder-

kehrenden sozialen, psychischen oder körperlichen Problems, das durch den

Alkoholkonsum verursacht oder verstärkt wird,

7. Ausgeprägte Toleranzentwicklung,

8. Charakteristische Entzugssymptome,

10

9. Häufiger Konsum von Alkohol, um Entzugssymptome zu bekämpfen oder zu

vermeiden.

Mißbrauch:Ein unangepaßtes Konsummuster aus wenigstens einem der folgenden Kriterien,

das seit mindestens einem Monat besteht oder über einen längeren Zeitraum hin-

weg wiederholt aufgetreten ist:

1. Fortgesetzter Gebrauch trotz des Wissens um ein ständiges oder wiederholtes

soziales, berufliches oder körperliches Problem, das durch den Gebrauch der

Substanz verursacht oder verstärkt wird,

2. Wiederholter Gebrauch in Situationen, in denen der Gebrauch eine körperliche

Gefährdung darstellt.

(Die Kriterien der Abhängigkeit wurden zu keinem Zeitpunkt erfüllt.)

Diese diagnostischen Kriterien enthalten jedoch schon für sich einige grundsätzli-

che Probleme (Küfner,1989;.Schmidt et al.,1993,):

1. Da der Alkoholismus eine sehr heterogene Diagnosegruppe darstellt, bedarf es

eigentlich einer Unterteilung in diagnostische Untergruppen; eine derartige all-

gemein akzeptierte Unterteilung existiert bis heute nicht.

2. Zur Diagnose Alkoholismus werden verschiedene Symptome, die auf ganz

unterschiedlichen Beobachtungsebenen liegen, herangezogen z.B. somati-

sche, psychische und soziale Befunde.

3. Es gibt bisher keine verläßlichen biologischen oder genetischen Marker für die

Diagnose Alkoholismus, was aufgrund der hohen Verfälschungs- und Verleug-

nungstendenzen der Betroffenen dringend notwendig wäre.

4. Es ließ sich bisher keine ausreichende Definition über Verlauf und Prognose

und somit Schweregrad der Krankheit finden. Somit stützt sich die klinische

Diagnose des Alkoholismus vor allem auch auf die Erfassung der täglichen und

kumulativen Trinkmenge, auf die Trinkdauer und auf die Anzahl der Alkoho-

lentzugsbehandlungen. Ebenso zu berücksichtigen sind aber auch die psycho-

sozialen Folgeschäden, sowie insbesondere die typischen somatischen Be-

gleit- und Folgeerkrankungen.

11

1.4 AlkoholfolgeschädenIn Bezug auf die Alkoholfolgeschäden ist nicht unumstritten, ab welcher Trinkmen-

ge ein Alkoholkonsum als grenzwertig oder bereits als pathologisch anzusehen ist.

Des öfteren wird hierbei eine Studie zitiert, nach der ein täglicher Alkoholkonsum

von 60g reinen Alkohols (Frauen 20g) die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten

einer Leberzirrhose erhöht (Thaler, 1977). Anderson et. al. (1993) verglichen 156

Arbeiten bezüglich der Frage alkoholischer somatischer Folgeschäden und postu-

lierten zusammenfassend, daß ab einem Alkoholkonsum von 20-30 g/Tag das

Risiko für gesundheitliche Schäden zunehme. Sie gaben eine Obergrenze für „lo-

wer risk drinking“ von 168-280g in der Woche (24-40 g/d) für Männer und 84-140 g

(12-20 g/d) für Frauen an. Diese Zahlen können jedoch keinesfalls feste Grenz-

werte darstellen, denn es erfolgte keinerlei Berücksichtigung der gravierenden

Unterschiede der individuellen Alkoholtoleranz und Vulnerabilität für bestimmte

Folgeschäden.

Alkoholfolgeschäden können beinahe jedes Organsystem betreffen und sind in

ihrer Art und Ausprägung von Patient zu Patient sehr unterschiedlich.

Die folgende Aufzählung gibt eine Übersicht über die wichtigsten Alkoholfolge-

schäden (Soyka, 1995):

Psychiatrische Alkoholfolgeschäden:

Delir, Halluzinosen z.B. Eifersuchtswahn, Wernicke-Korsakow-Syndrom, Demenz,

Schlaflosigkeit

Neurologische Alkoholfolgeschäden:

Myopathien, Polyneuropathie, Kleinhirnatrophie mit Stand- und Gangataxie, Ta-

bak-Alkohol-Amblyopie, Myelopathie, zentrale pontine Myelinolyse, epileptische

Anfälle

Andere somatische Alkoholfolgeschäden:

Gastrointestinaltrakt: Alkoholfettleber, Alkoholhepatitis, Leberzirrhose, Zieve-

Syndrom, Pankreatitis, Pankreasinsuffizienz, Ösophagitis, Gastritis, Duodenitis,

Mallory-Weiss-Syndrom, Ulcus ventriculi/duodeni, Malabsorptionssyndrom

Herz-Kreislauf: dilatative Kardiomyopathie, ischämische Herzerkrankungen, arteri-

eller Hypertonus

Blutbild: megaloblastäre Anämie, verminderte Leukozytenfunktion, Thrombozyten-

depression

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Stoffwechselstörungen: Diabetes mellitus, Hypertriglyceridämie, Mineralstoff-

wechselstörung, Porphyrinstoffwechselstörung, Schilddrüsendysfunktion, Neben-

nierenrindendysfunktion, Gonadendysfunktion

Hautveränderungen: Hyperämie, Teleangiektasien, Rhinophym, Spider naevi,

Plantar- und Palmarerythem, Nagelveränderungen

Malignome: Oropharynx, Ösophagus, Leber, Lunge, Kolon, evtl. andere

Andere Störungen: Dupuytrensche Kontraktur, neurogene Osteoarthropathie,

Osteopenie, Traumen, Fettsucht, Embryopathie

Um bei alkoholabhängigen Patienten mögliche Alkoholfolgeschäden nicht zu

übersehen, sollten bei allen Patienten in jedem Fall eine komplette körperliche und

neurologisch-psychiatrische Untersuchung sowie entsprechende Laborbestim-

mungen durchgeführt werden. Zusätzlich sollten eine Abdomensonographie und

ein EKG veranlaßt werden. Eine weiterführende Diagnostik würde sich je nach

Beschwerden des Patienten anschließen, z.B. eine Ösophagogastroskopie, ein

Schädel-CT oder Langzeit-EKG.

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1.5 Schädigungen des autonomen NervensystemsVon großer klinischer Bedeutung ist die Untersuchung des autonomen Nervensy-

stems (ANS) bei Alkoholpatienten. Diese wird bislang in den wenigsten Kliniken

routinemäßig durchgeführt, obwohl eindeutige histopathologische Veränderungen

sympathischer und parasympathischer Nervenfasern bei Langzeitalkoholikern

nachgewiesen wurden (Novak et al.,1974; Appenzeller et al.,1974; Guo et

al.,1987).

Außerdem besteht, kürzlich publizierten Ergebnissen zufolge, ein Zusammenhang

zwischen Störungen der vagal-neurokardialen Regulation und einer höheren kar-

diovaskulären Mortalität bei Alkoholikern (Johnson et al.,1988). Plötzliche Todes-

fälle wurden bei Alkoholikern des öfteren beobachtet (May et al.,1980).Bei Diabe-

tikern mit autonomer Neuropathie kennt man kardiale Arrhythmien, stumme Myo-

kardinfarkte, respiratorische Komplikationen und den plötzlichen Herz-

Kreislaufstillstand schon seit geraumer Zeit als z.T. tödlich verlaufende Komplika-

tionen (Ewing et al.,1986; Kahn et al.,1987; Niakan et al.,1986; Page et al.,1978).

Dabei ist es denkbar, daß diese Komplikationen auch bei Alkoholikern mit auto-

nomer Neuropathie als Todesursache in Frage kommen können. Außerdem sollte

man sich bei der Behandlung von Alkoholikern darüber bewußt sein, daß eine

Reihe der zur Entzugs- und Entwöhnungsbehandlung bei diesen Patienten einge-

setzten Psychopharmaka wie tricyclische Antidepressiva (z.B. Amitryptilin, Doxe-

pin), Neuroleptika (z.B. Haloperidol) und Benzodiazepine (z.B. Diazepam, Loraze-

pam) unter Umständen selbst zu einer autonom neurokardialen Dysregulation füh-

ren (Adinoff et al.,1992; Agelink et al.,1997; Rechlin et al.,1994; Vogel et al.,1996).

Auf diese Weise kann eine bereits bestehende äthylassoziierte kardiovagale Dys-

funktion möglicherweise noch verschlimmert werden. Auf der anderen Seite

konnten nach einer längeren Abstinenzperiode spontane Verbesserungen der

autonomen neurokardialen Regulation beobachtet werden (Tan et al.,1984; Villata

et al.,1989; Weise et al.,1985).

Aus diesen Gründen ist es für die psychiatrisch klinische Praxis sehr wichtig, bei

Patienten mit hohem Alkoholkonsum und längerer Trinkdauer eine eventuell be-

reits bestehende kardiovaskulär autonome Neuropathie (KAN) frühzeitig und si-

cher zu diagnostizieren. Dadurch lassen sich solche Patienten herausfiltern, bei

denen ein Alkoholabstinenz-Programm absoluten Vorrang genießen sollte.

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Daraus leiten sich für den behandelnden Arzt des Alkoholpatienten folgende Fra-

gen ab:

a) Wieviel Prozent aller Alkoholiker leiden an autonomen Funktionsstörungen im

Sinne einer äthylassoziierten autonomen Neuropathie?

b) Gibt es klinische oder anamnestische Merkmale, mit deren Hilfe Patienten mit

einer autonomen Neuropathie von Patienten ohne autonome Störungen unter-

schieden werden können?

c) Wie ist die äthylassoziierte kardiovaskuläre autonome Neuropathie zu charak-

terisieren bzw. am besten zu diagnostizieren?

Die Angaben in der Literatur zur Häufigkeit einer äthylassoziierten kardiovaskulä-

ren autonomen Neuropathie schwanken je nach Untersuchungskollektiv und der

zu ihrem Nachweis verwendeten Untersuchungsverfahren erheblich und reichen

hier von 16% bis zu 77% (Barter et al.,1987; Johnson et al.,1988; Malpas et

al.,1991; Miralles et al.,1995; Montefort et al.,1995; Rechlin et al.,1996; Villalta et

al.,1989; Weise et al.,1985). Dabei ist eine äthylassoziierte autonome Neuropathie

nicht einfach zu diagnostizieren und somit vom klinischen Eindruck her leicht zu

übersehen. Außerdem berichten Alkoholiker eher selten von subjektiv empfunde-

nen Beschwerden seitens des autonomen Nervensystems (Chida et al.,1994; Ma-

tikainen et al.,1986; Villalta et al.,1989). Bei einigen Autoren findet sich eine auto-

nome Neuropathie vorwiegend bei Alkoholikern mit zentralen und/oder peripheren

neurologischen Alkoholfolgeerkrankungen (Duncan et al.,1980; Montefort et

al.,1995), andererseits konnten Matikainen et al. (1986) auch bei 26 Alkoholikern

ohne eine begleitende periphere Polyneuropathie (PNP) Hinweise auf subklini-

sche Störungen der neurokardialen Regulation entdecken.

Auch in Bezug auf den Ernährungszustand in Zusammenhang mit einer kardio-

vaskulären autonomen Neuropathie finden sich widersprüchliche Ergebnisse: so

entdeckten Miralles et al. (1995) eine enge Korrelation zwischen diesen beiden

Faktoren, Montefort et al. (1995) bestritten diesen Zusammenhang.

Einige Arbeitsgruppen veröffentlichten, daß Alkoholiker mit autonomer Neuropa-

thie im Vergleich zu den Alkoholikern ohne autonome Neuropathie signifikant län-

ger alkoholabhängig waren und während des Zeitraums ihrer Abhängigkeit eine

größere kumulative Trinkmenge zu sich genommen hatten (Montefort et al.,1995;

Villalta et al.,1989). Rechlin et al. (1996) und Malpas et al. (1991) hingegen fanden

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keinen Zusammenhang zwischen der Zeitdauer der Alkoholabhängigkeit und dem

Auftreten einer kardiovaskulären autonomen Neuropathie.

Zu den ebenfalls ungeklärten Dingen gehört die Frage einer eventuellen Prädilek-

tion des parasympathischen Systems bei der äthylassoziierten Schädigung des

gesamten autonomen Nervensystems (Johnson et al.,1988). Auf der einen Seite

wurden zwar - unter Verwendung autonomer Bedside-Tests - gehäuft Störungen

der kardiovagalen Regulation nachgewiesen (Duncan et al.,1980, Johnson et

al.,1988, Montefort et al.,1995, Villalta et al.,1989), andererseits konnten Chida et

al. (1994) und Miralles et al. (1995) auch sympathische Regulationsstörungen bei

ihren Patientenkollektiven häufig beobachten.

Aufgrund dieser sehr unterschiedlichen und zum Teil sogar höchst widersprüchli-

chen Angaben in der bis heute vorliegenden Literatur, ist es dringend erforderlich,

weitere Untersuchungen auf diesem Gebiet durchzuführen, um die Zusammen-

hänge zwischen Alkoholismus, einer peripheren Polyneuropathie und einer kar-

diovaskulären Neuropathie besser zu verstehen und somit die Folgeschäden al-

koholabhängiger Patienten besser erkennen und therapieren zu können.

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1.6 FragestellungIn der vorliegenden Studie werden Ergebnisse autonomer Bedside-Tests, sowie

computergestützter Messungen der Herzfrequenzvariabilität (HRV) bei gesunden

Kontrollen und alkoholabhängigen Patienten ohne und mit klinisch nachgewiese-

ner peripherer Polyneuropathie verglichen.

Aus diesen Daten sollten dann Informationen zu folgenden Fragen gewonnen

werden:

1. Wie häufig finden sich bei Alkoholikern ohne bzw. mit klinisch nachgewiesener

peripherer Neuropathie autonome Funktionsstörungen und wie sind diese zu

charakterisieren?

2. Besteht darüber hinaus ein Zusammenhang zwischen dem Schweregrad der

peripheren Neuropathie und der autonomen neurokardialen Regulation?

3. Gibt es Unterschiede demographischer oder alkoholassoziierter Basisvariablen

zwischen Alkoholikern mit und ohne autonomer Neuropathie?

4. Unterscheiden sich die Ergebnisse der standardisierten 5 min-Ruhemessung

der Herzfrequenzvariabilität (unabhängig von der Compliance der Probanden)

von denen der übrigen autonomen Bedside-Tests (von der Mitarbeit der Pro-

banden abhängig)?

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2 Patienten und Methodik

2.1 Untersuchungskollektiv

2.1.1 Patienten

Im Zeitraum von Juni 1996 bis März 1997 wurden an der Klinik für Psychiatrie,

Psychotherapie und Psychosomatik (damalige Universitätsklinik) der Evangeli-

schen Kliniken Gelsenkirchen von allen aufgenommenen Alkoholikern 183 Alko-

holpatienten (Diagnose entsprechend DSM-III-R) nach erfolgreicher Detoxikation

über einen längeren Zeitraum behandelt. Hiervon waren nur 97 Patienten moti-

viert, eine stationäre Alkoholentgiftung durchzuhalten. Diese Patienten wurden

durch eine Anamnese, eine körperliche und neurologisch-psychiatrische Untersu-

chung, eine Routinelabordiagnostik, EKG, Abdomensonographie und bei Bedarf

weitere Untersuchungen wie z.B. Computertomographie oder Echokardiographie

auf Alkoholfolgeerkrankungen hin untersucht.

Als Ausschlußkriterien für die hier vorliegende Studie galten folgende Begleiter-

krankungen:

1. Internistische Erkrankungen:

z.B. Pankreatitis, Hepatitis, Leberzirrhose, chronische obstruktive Atemwegs-

erkrankungen mit bronchodilatatorischer Medikation, Herzinsuffizienz,

Herzrhythmusstörungen, behandlungspflichtiger arterieller Hypertonus.

2. Endokrinologische Erkrankungen:

z.B. Diabetes mellitus, Schilddrüsendysfunktionen.

3. Neurologische Erkrankungen:

z.B. Parkinsonismus, Enzephalitis disseminata, Myelopathien.

4. Psychiatrische Erkrankungen:

z.B. Schizophrenie, Depression oder Angststörungen.

5. Extreme Mangelernährung und Untergewicht

6. Polytoxikomanie

Hierzu zählte auch die Langzeitbehandlung mit Clomethiazol.

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Entsprechend dieser strengen Ausschlußkriterien mußten 51 Patienten aufgrund

folgender Erkrankungen ausgeschlossen werden:

- 9 Patienten: Polytoxikomanie

- 9 Patienten: Diabetes mellitus Typ II

- 8 Patienten: arterieller Hypertonus

- 6 Patienten: Depression

- 5 Patienten: Schizophrenie

- 4 Patienten: Untergewicht

- 4 Patienten: Leberzirrhose

- 2 Patienten: Herzrhythmusstörungen

- 2 Patienten: chronische obstruktive Atemwegserkrankung

- 2 Patienten. chronische Pankreatitis

Von den restlichen 46 Patienten mußten nochmals 3 Patienten ausgeschlossen

werden, da sie als ausländische Mitbürger zu wenig Deutschkenntnisse hatten,

um den Anweisungen des Untersuchers zu folgen. Die Einwilligung der restlichen

43 Patienten, an vorliegender Untersuchung teilzunehmen, lag zu jedem Zeitpunkt

der Testreihe vor.

Für die Auswertung der autonomen Herzfrequenzvariabilität-Tests war gefordert,

daß bei allen Tests mindestens 99% artefaktfreie QRS-Komplexe als richtig regi-

striert wurden. Dieses Qualitätskriterium wurde in 8 Fällen aus unterschiedlichen

Gründen (Unruhe, Non-Compliance, Extrasystolen im EKG usw.) nicht erfüllt, so

daß letztlich Daten von 35 Patienten für eine vollständige Auswertung zur Verfü-

gung standen.

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2.1.2 Kontrollen

Das Kontrollkollektiv wurde von allen Doktoranden unserer Arbeitsgruppe rekru-

tiert. Für die Auswertung standen Daten von insgesamt 80 gesunden Personen

zur Verfügung. Die Kontrollgruppe war gematcht bezüglich Alter und Geschlecht.

Kein Kontrollproband konsumierte regelmäßig Alkohol; die durchschnittliche Alko-

holaufnahme betrug weniger als 20g reinen Alkohols pro Tag (was ca.0,5l Bier

oder 0,2l Wein entspricht). Alle Kontrollpersonen waren zum Zeitpunkt der Unter-

suchung klinisch gesund. 4 Probanden nahmen gelegentlich nichtsteroidale Anti-

phlogistika aufgrund von Kopfschmerzen ein, ansonsten versicherten alle Teil-

nehmer in den letzten 14 Tagen keine Medikamente (außer oralen Kontrazeptiva)

eingenommen zu haben.

20

2.2 Untersuchungsprogramm1. In einer detaillierten Suchtanamnese wurden die Patienten über Art, Umfang

und Dauer ihrer genauen Trinkgewohnheiten befragt. Die wichtigsten Parame-

ter waren hierbei die tägliche Alkoholaufnahme, die Dauer der Alkoholabhän-

gigkeit, die Zahl der stationären Entgiftungsbehandlungen und der Langzeitthe-

rapien.

2. Bei jedem Patient wurde der Münchner Alkoholismustest (MALT) durchge-

führt. Dieser enthält einen Teil von 7 Fragen zur Fremdbeurteilung, der vom

Untersucher auszufüllen ist (Punktezahl geht vierfach in das Endergebnis ein)

und einen Teil von 24 Fragen zur Selbstbeurteilung, der vom Patienten auszu-

füllen ist (Punktezahl geht nur einfach in das Endergebnis ein). Bei einem

Testwert von 6 bis 10 Punkten besteht der Verdacht auf Alkoholismus, ab 11

und mehr Punkten gilt die Diagnose als gesichert. (Feuerlein et al.,1977).

3. Bei allen Patienten sind folgende Routine-Untersuchungen durchgeführt wor-

den: Ruhe-EKG, Röntgen-Thorax p.a. und Abdomensonographie. Die Labor-

untersuchung beinhaltete Parameter wie: großes Blutbild, Leber- und Pankrea-

senzyme, Retentions- und Gerinnungsparameter, Elektrolyte, Albumin und

Glucose.

4. Es wurde eine umfassende psychiatrische und neurologische Untersuchung

einschließlich der erweiterten Version des Neuropathy-Impairment-Scores

(NIS) durchgeführt. Der NIS wurde von Mitarbeitern der Mayo-Klinik entwickelt,

und wurde anfangs unter der Bezeichnung Neurological-Disability-Score von

PJ. Dyck im Rahmen der ,,Rochester Diabetic Neuropathy Study“ in der Lite-

ratur beschrieben (Dyck et al.,1980; Dyck et al.,1991; Dyck et al.,1995).

Mit Hilfe des NIS gelingt eine quantitative Einschätzung des Schweregrades einer

peripheren Polyneuropathie. Bei Diabetikern wurde eine gute Korrelation bei der

Beurteilung des Schweregrades der Polyneuropathie zwischen quantitativ senso-

rischen Testungen oder Messungen der Nervenleitgeschwindigkeit und dem NIS,

einem ausschließlich an klinischen Kriterien orientierten Score, festgestellt (Dyck

et al.,1987).

21

Der Gesamtscore des NIS enthält insgesamt 40 Items:

Die Items1-5 beinhalten die Funktionsprüfungen der Hirnnerven III, VI, VII, IX, XII.

Die Items 6-24 beziehen sich auf die Prüfung verschiedener Muskelgruppen:

Atemmuskulatur, Nackenbeugung, Armabduktion, Armbeugung und -streckung,

Handgelenksbeugung und -streckung, Fingerbeugen und -spreizen, Daumenab-

duktion, Hüft-und Kniebeugung bzw.-streckung, Fuß- und Zehenhebung bzw.-

senkung.

Die bei der Untersuchung festgestellten neurologischen Defizite werden entspre-

chend ihrem Ausprägungsgrad bei den Items 1-24 folgendermaßen bewertet:

0 Punkte für keine, 1 Punkt für leichte, 2 Punkte für mäßige, 3 Punkte für schwere

und 4 Punkte für schwerste Defizite.

Bei den Items 25-29 werden die Muskeleigenreflexe geprüft: Bizepssehnenreflex,

Trizepssehnenreflex, Radiusperiostreflex, Patellarsehnenreflex und Achillesseh-

nenreflex.

Die Items 30-37 beinhalten die Prüfung der sensiblen Qualitäten Berührung,

Schmerz, Vibration und Lage an der oberen Extremität (Zeigefingerendglied) und

der unteren Extremität (Großzehenendglied).

Im Rahmen der hier verwendeten erweiterten Fassung des NIS prüft Item 38 das

Vibrationsempfinden am Innenknöchel und Item 39 u. 40 das Temperaturempfin-

den am Großzehenrücken und Fußrücken. Hierzu wurde eine Tip-Therm-Sonde

(Firma ASTA Medica) benutzt.

Die Bewertung der Items 25-38 ergibt 0 Punkte für keine, 1 Punkt für leichte bis

mittlere und 2 Punkte für schwerste Defizite.

Bei Item 39 und 40 gibt es 0 Punkte für die sichere, und 1 Punkt für die unsichere

Diskrimination zwischen kalt und warm.

Keine Berücksichtigung bei der Auswertung fanden solche Defizite, die eindeutig

nicht auf einen alkoholbedingten Schädigungsmechanismus zurückzuführen wa-

ren, so wurde z.B. eine Verminderung der Muskelkraft im rechten Arm nach einem

schweren Trauma im Sinne der Fragestellung als nicht pathologisch bewertet.

22

2.3 Autonome TestbatterieDie autonome Testreihe wurde bei allen 35 Alkoholpatienten erst nach vollständig

abgeschlossener Alkoholentzugsbehandlung begonnen. Während dieser Ent-

zugsbehandlung konnte in 63% der Fälle (22/35) nicht auf eine unterstützende

Behandlung mit Clomethiazol, Dikaliumclorazepat oder Haloperidol verzichtet

werden. Am Tage der Untersuchung waren alle Patienten seit mindestens 7 Ta-

gen medikationsfrei, kardiopulmonal stabil und frei von jeglicher Entzugssympto-

matik, wie z.B. Tremor der Hände oder starkes Schwitzen.

Alle Tests wurden bei den Alkoholpatienten und den Kontrollpersonen stets in der

gleichen Reihenfolge und zur selben Tageszeit, jeweils vormittags zwischen 9.00

und 11.00 Uhr durchgeführt. Dies sollte tageszeitabhängige Schwankungen, wie

sie z.B. für die Herzfrequenzvariabilität von Malpas et. al (1990) beschrieben wur-

den, vermeiden.

Als Orientierung für die Auswertung und Durchführung der einzelnen Untersu-

chungen der autonomen Testbatterie galten die von Rechlin et. al. (1996) und

Ziegler et. al. (1992) beschriebenen Untersuchungsmethoden.

Folgende Untersuchungen wurden in vorgegebener Reihenfolge durchgeführt:

2.3.1 5 min-Ruhe-Untersuchung

Die Probanden lagen zuerst 10 min in Ruhe in einem leicht abgedunkelten, ruhi-

gen Raum in Rückenlage auf einer Untersuchungsliege, danach begann die Un-

tersuchung.

Die Ruheherzfrequenz (HRr) ist definiert als durchschnittliche Herzfrequenz der 5

min-Ruhemessung. Der Variationskoeffizient (Cvr) beschreibt den Quotient der

Standardabweichung der R-R-Intervalle (Abstand zwischen zwei R-Ausschlägen

im EKG), dividiert durch die durchschnittliche Länge der R-R-Intervalle. Er gilt als

Parameter der parasympathischen Aktivität, ähnlich wie die Root Mean Square of

Succesive Differences (RMSSDr). Die, während eines Zeitraums von 5 Minuten

registrierten, artefaktfreien R-R-Intervalle mit einer zeitlichen Auflösung von 1ms

bilden die Grundlage für die Berechnung der Spektralanalyse. Diese Folge von

Intervallen wurde mit Hilfe eines Algorithmus nach Berger (1986) in ein diskretes

Signal aus 1024 Werten umgewandelt, welche an äquidistanten Abtastpunkten mit

23

290ms Abstand gemessen wurden. Zur Analyse der Herzfrequenzvariabilität

(Heart-Rate-Variability: HRV) wurde das Software-Programm Neurodiag (H. Lam-

beck, München) benutzt; dies ist eine modifizierte Version des von Rechlin (1996)

und Ziegler (1992) beschriebenen ProSciCard. Das Neurodiag-Programm zeigt

dem Untersucher richtig erkannte QRS-Komplexe durch eine Markierung am Bild-

schirm und besitzt außerdem eine automatische Artefaktkontrolle. Um einen siche-

ren Zugriff auf das digitalisierte, artefaktfreie EKG-Signal zur späteren Auswertung

zu haben, wurde es mittels eines IBM-Computers direkt bei der Untersuchung ab-

gespeichert. Das resultierende Powerspektrum wurde dann mit Hilfe der Fast-

Fourier-Transformation berechnet. Hierbei konnten automatisch drei Frequenz-

bänder separiert werden (Rechlin et al.,1996):

Das LF-Band (low-frequency 0.01-0.05 Hz),

das MF-Band (middle-frequency 0.05-0.15 Hz),

das HF-Band (high-frequency 0.15-0.50 Hz).

Das HF-Band korreliert eng mit der parasympathischen Aktivität, während das LF

und das MF-Band eher durch sympathische, vasomotorische Einflüsse und durch

die Aktivität der Barorezeptoren beeinflußt werden. Die in früheren Jahren erho-

benen Befunde zur Spektralanalyse lassen ebenfalls den Schluß zu, daß der

Sympathikus Frequenzen unterhalb von 0,15 Hz beeinflußt, während der Pa-

rasympathikus bei Frequenzen bis 0,5 Hz wirksam ist (Akselrod et al.,1981; Lis-

hner et al.,1987; Öri et al.,1992; Pagani et al., 1986; Pomeranz et al., 1985; Weise

et al., 1988).

2.3.2 Deep-Breathing-Test

Die Probanden lagen weiterhin in Rückenlage auf der Untersuchungsliege. Sie

wurden nun aufgefordert, tiefe Atemexkursionen mit einer Frequenz von 6/min

(Inspiration 6 sec, Exspiration 4 sec) durchzuführen. Bei dieser speziellen Atem-

frequenz entsteht eine maximale Herzfrequenzvariabilität (Mackay, 1983). Der

Atemrhythmus wurde durch einen, auf dem Bildschirm erscheinenden , sich auf-

und abwärts bewegenden Balken vorgegeben. Dies erforderte die korrekte Mitar-

beit der Probanden, die an der Thoraxbewegung und an der Änderung der Höhe

24

der R-Ausschläge auf dem Bildschirm gut kontrolliert werden konnte. Aus 100 ar-

tefaktfreien R-R-Intervallen wurden der Variationskoeffizient (Cvd) und die Root

Mean Square of Succesive Differences (RMSSDd) berechnet. Mit Hilfe einer

Vektoranalyse, wie bei Ziegler et. al. (1992) beschrieben, wurde nun eine geome-

trisch konstruierte Variable, die Mean Circulare Resultant (MCRd) ermittelt. Dafür

wurden die R-R-Intervalle jedes Atemzyklus auf einer kreisfömigen Zeitachse auf-

getragen, die die Periodizität eines Atemzyklus hat. Die MCR berechnete sich nun

aus der, auf der Kreisbahn, resultierenden Punkteverteilung, wobei eine lokale

Anhäufung der Punkte für eine normale Herzfrequenzvariabilität spricht.

2.3.3 Orthostase-Test (Posture-Index)

Der Proband befand sich weiterhin entspannt in Rückenlage auf der Untersu-

chungsliege. Er wurde nun jedoch instruiert, zügig aufzustehen. Unmittelbar nach-

dem Aufstehen begann die EKG-Aufzeichnung. Der Posture-Index wurde dann

aus dem Quotienten des längsten R-R-Intervalls zwischen dem 21. und dem 45.

Herzschlag und dem kürzesten R-R-Intervall zwischen dem 5. und dem 25. Herz-

schlag errechnet.(Ewing et. al., 1986). Da der Proband bei diesem Test einen ra-

schen Lagewechsel vom Liegen zum Stehen vollzieht, erfolgt physiologischerwei-

se zunächst eine Zunahme der Herzfrequenz mit einem Maximum um den 15.

Herzschlag. Diese wird dann rasch von einer reflektorischen Frequenzabnahme

mit einem Maximum um den 30. Herzschlag gefolgt. Dabei sinkt die Herzfrequenz

selten auf ihr vorheriges Niveau, da sie im Stehen meist höher als im Liegen ist.

Bei dieser Untersuchung unterliegt der überwiegende Teil dieses Reflexes pa-

rasympathischer Kontrolle und nur ein kleinerer Teil sympathischem Einfluß.

2.3.4 Sustained Handgrip

Bei diesem Test wurde zuerst der Ruheblutdruck des Probanden nach Riva-Rocci

gemessen. Danach ermittelte der Proband mittels eines elektronischen Dynamo-

meters (Firma ASTA Medica) seine Maximalkraft. Dazu übte er mit der rechten

oder linken Hand - je nach Händigkeit - einen kurzen, kräftigen Druck auf das Dy-

namometer aus, welches dann diese Kraft in Kilopond (kp) anzeigt. Der Proband

wurde nun angehalten, auf das Dynamometer über 5 Minuten einen Druck ent-

25

sprechend 30% der eben bestimmten Maximalkraft auszuüben. Nach dieser An-

strengung erfolgte erneut sofort die Blutdruckkontrolle, ebenfalls noch einmal nach

einer Minute. Aus diesen Werten wurde dann die diastolische Blutdruckdifferenz in

Ruhe und nach Anstrengung errechnet, dabei sollte es physiologischerweise zu

einem ausgeprägten, überwiegend diastolischen Blutdruckanstieg nach dieser

isometrischen Muskelanspannung kommen. Der Handgrip-Test gilt als Untersu-

chungsmethode des sympathischen Nervensystems. Dabei entstehen die zu be-

obachtenden Blutdruckveränderungen im wesentlichen durch eine Zunahme des

kardialen Auswurfvolumens.

26

2.4 StatistikAus den Meßwerten von 80 gesunden Kontrollen ergaben sich die Normalwerte

für die computergestützte Untersuchung der Herzfrequenzvariabilität. Für die Va-

riablen der Ruhe-Untersuchung (Cvr, RMSSDr, LF, MF, HF-Band) und des Deep-

Breathing-Tests (Cvd, RMSSDd, MCRd) wurden Werte unterhalb der 2.3 Perzen-

tile der Meßwerte gesunder Kontrollen als per definitionem. pathologisch gewertet

(Ziegler et. al., 1992). Diese Definition wurde ebenfalls für einen pathologischen

Orthostase-Test gewählt; auch die fixe 30:15 ratio < 1.0 wurde als pathologisch

gewertet (Ewing et. al., 1986). Beim Handgrip wurde ein diastolischer Blutdruck-

anstieg von weniger als 10 mmHg als pathologisch definiert (Ewing et. al.,1986).

Der Mann-Whitney-Test bzw. der Chi-Square-Test wurden für statistische Verglei-

che numerischer bzw. kategorischer Variablen zwischen zwei Gruppen ange-

wandt. Zum Vergleich der Variablen der autonomen Testreihe innerhalb von ent-

sprechend der Neuropathy-Impairment-Score-Gesamtpunktzahl gebildeten Sub-

gruppen der Alkoholiker und gesunden Kontrollen wurde eine Kruskal-Wallis-

ANOVA berechnet. Um den Einfluß des Vorhandenseins einer peripheren Poly-

neuropathie auf die Ergebnisse der autonomen Tests zu untersuchen, wurde eine

MANCOVA (Covariable Alter) mit unabhängigem Faktor Polyneuropathie (ja/nein)

und den autonomen Funktionsparametern als abhängige Variablen durchgeführt.

27

3 Ergebnisse

3.1 BasisdatenTabelle 1 zeigt die demographischen Daten der 35 ausgewählten Alkoholiker so-

wie der 80 Kontrollprobanden. Beide Gruppen sind bezüglich Alter und Geschlecht

gut vergleichbar. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 42,9 Jahre, das der

Kontrollen 41,8 Jahre. Das Verhältnis Männer zu Frauen lag bei den Alkoholikern

bei 57,1% zu 42,9%, in der Kontrollgruppe bei 58,8% zu 41,2%.

Tabelle 1 Demographische Daten der 35 Alkoholiker und der 80 Kontrollen

Alkoholiker

(n = 35)

Kontrollen

(n = 80)

Statistik

Durchschnittsalter

(Jahre)42,9 ± 10,0 (28-74) 41,8 ± 14,7 (27-77) Mann-Whitney n.s.

Männer n = 20 (57,1 %) n = 47 (58,8 %) Chi-Square n.s.

Frauen n = 15 (42,9 %) n = 33 (41,2 %)

(Mittelwerte ± SD)

Die den Alkoholkonsum betreffenden Basisdaten sind in Tabelle 2 dargestellt. Es

zeigt sich, daß die Alkoholpatienten beim Münchner Alkoholismustest (MALT) im

Durchschnitt bei 32,5 Punkten lagen, wobei eine Punktzahl von 11 und mehr

Punkten als eindeutig pathologisch gilt. Bei den Kontrollen erreichte keiner die

Punktzahl von 6, bei der der Verdacht auf Alkoholismus beginnt. Die tägliche Al-

koholaufname der Patienten betrug im Mittel 270 g/d, die durchschnittliche Dauer

der Alkoholabhängigkeit 12,4 Jahre. Daraus ergab sich eine kumulative Trinkmen-

ge von 1376 kg.

28

Tabelle 2. Basisvariablen der 35 Alkoholiker und der 80 Kontrollen

bezüglich des Alkoholkonsums

Alkoholiker

(n = 80)

Kontrollen

(n = 80)

Statistik

Gesamtpunktzahl im

MALT32,5 ± 8,0 (18-47) < 6,0 (0-4) Mann-Whitney

p< 0,0001

Tägliche

Alkoholaufnahme (g/d)270,3 ± 122,2 (80-560) < 20 Mann-Whitney

p< 0,0001

Dauer der

Alkoholabhängigkeit (a)12,4 ± 7,8 (2-30) n.d. n.d.

Kumulative

Trinkmenge (kg)1376 ± 1095 (80-4730) n.d. n.d.

(Mittelwerte ± SD)

3.2 Klinische DatenDie neurologische Untersuchung der Alkoholpatienten orientierte sich, wie in der

Methodik beschrieben, im wesentlichen am Neuropathy-Impairment-Score (NIS).

Danach bestand zum Zeitpunkt der Untersuchung bei 62,9% der Patienten (22/35)

eine klinisch manifeste periphere Polyneuropathie. Dazu mußten die Patienten bei

Auswertung des NIS p.d. mehr als 4 Punkte erreichen. Im Vergleich dazu wurden

bei den gesunden Kontrollen ein durchschnittlicher Wert von 1,2 ± 1,1 Punkten

erzielt. Bei 27,1% der Alkoholpatienten konnte keine klinisch manifeste Polyneu-

ropathie nachgewiesen werden (p.d. <4 Punkte im NIS), sie erreichten im Mittel

2,5 ± 1,0 Punkte.

Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse des Neuropathy-Impairment-Scores der gesamten

Patientengruppe im Vergleich zu der Untergruppe der Patienten mit Polyneuropa-

thie, gegliedert nach den einzelnen Funktionsprüfungen.

29

Tabelle 3 Pathologische Funktionsprüfungen bei Durchführung des NIS

Anzahl der Patienten mit pathologischen

Funktionsprüfungen im NIS

Funktionsprüfungen des NIS in der Gruppe mit

PNP

(n=23)

in der Gesamtgruppe

(n=35)

Sensible Qualitäten:

1.Schmerzempfinden reduziert

-obere Extremität

-untere Extremität

n=5 (21,7%)

n=11 (47,8%)

n=5 (14,3%)

n=11 (31,4%)

2.Vibrationsempfinden reduziert

-obere Extremität

-untere Extremität

n=19 (82,6%)

n=23 (100%)

n=22 (62,9%)

n=31 (88,6%)

3.Berührungsempfinden reduziert

-obere Extremität

-untere Extremität

n=6 (26,1%)

n=21 (91,3%)

n=6 (17,1%)

n=21 (60,0%)

4.Lageempfinden reduziert

-obere Extremität

-untere Extremität

n=4 (17,4%)

n=16 (69,6%)

n=4 (11,4%)

n=21 (60,0%)

5.Temperaturempfinden gestört n=23 (100%) n=32 (91,4%)

Muskeleigenreflexe abgeschwächt n=19 (82,6%) n=20 (57,1%)

Muskelschwäche n=15 (65,2%) n=15 (42,9%)

Hirnnerven betroffen n=1 (4,3%) n=1 (2,9%)

30

Im Folgenden wurden die Patienten mit Polyneuropathie mit der Gruppe der Pati-

enten ohne Polyneuropathie verglichen. Erstgenannte Gruppe war im Durchschnitt

einige Jahre älter als die Patientengruppe ohne Polyneuropathie:

-NIS ≤ 4 Punkte: 37,4 ± 7,6 Jahre

-NIS 5-17 Punkte: 46,2 ± 11,1 Jahre

-NIS > 17 Punkte: 46,1 ± 8,8 Jahre; p≤ 0,05

Beim Verhältnis von männlichen zu weiblichen Patienten konnte ein Schwerpunkt

beim männlichen Geschlecht festgestellt werden:

-20 Männer: 15 mit PNP, 5 ohne PNP

-15 Frauen: 7 mit PNP, 8 ohne PNP; Chi-Squware-Test p<0.09

Alkoholiker mit einer klinisch manifesten peripheren Polyneuropathie waren im

Vergleich zu den Alkoholikern ohne periphere Polyneuropathie über einen signifi-

kant längeren Zeitraum alkoholabhängig und wiesen eine höhere kumulative

Trinkmenge auf:

-Patienten ohne PNP: 6,1 ± 3,8 Jahre

-Patienten mit PNP: 16,2 ± 7,1 Jahre; p< 0,0005

-Patienten ohne PNP: 438 ± 342 kg

-Patienten mit PNP: 1930 ± 1173 kg; p< 0,0001

Bei der weiteren neurologischen Untersuchung konnte bei keinem der 35 Patien-

ten Anzeichen einer alkoholbedingten Folgeerkrankung wie z.B. eine Wernicke-

Enzephalopathie oder ein Korsakow-Syndrom festgestellt werden. Allerdings wa-

ren bei 3 Patienten cerebelläre Symptome nachweisbar.

Außerdem konnten bei der Anamnese 37,1% der befragten Patienten (13/35)

subjektive Ausfälle und Beschwerden angeben, die dem autonomen Nervensy-

stem zugerechnet werden können. Dabei handelte es sich im wesentlichen um

Durchfall und Erbrechen, um orthostatische Dysregulationen sowie um Impotenz,

Blasen- und Mastdarmstörungen. Dabei waren bei den Alkoholikern mit Polyneu-

31

ropathie 50% (11/22) und bei den Alkoholikern ohne Polyneuropathie 15,4% (2/13)

betroffen ( Chi-Square-Test p< 0,05 ).

Das routinemäßig durchgeführte Standard-EKG zeigte bei allen Alkoholpatienten

einen normfrequenten Sinusrhythmus, wobei sich bei 4 Patienten ein inkompletter

Rechtsschenkelblock, bei 2 Patienten eine isolierte T-Negativierung und jeweils

bei einem Patienten ein linksanteriorer Hemiblock sowie ein verzögerter R/S Um-

schlag in V5 bot.

Bei der ebenfalls routinemäßig durchgeführten Abdomensonographie fanden sich

bei 48,6% der Patienten (17/35) Leberveränderungen, die auf eine Steatosis he-

patis schließen lassen. Die übrigen Organe, einschließlich Pancreas, stellten sich

unauffällig da.

Das Routinelabor ergab die bei Alkoholikern erwartete Erhöhung der Leber-tran-

saminasen:

-GOT 49,2 ± 40,9 U/l erhöht bei 71,4% (25/35) von 8 bis 205 U/l

-GPT 45,8 ± 36,0 U/l erhöht bei 74,3% (26/35) von 3 bis 177 U/l

-GGT 197,4 ± 191,0U/l erhöht bei 77,1% (27/35) von 9 bis 623 U/l

32

3.3 Daten der autonomen TestreiheDie autonome Testreihe umfaßte die 5 min-Ruhe-Untersuchung, den Deep-

Breathing-Test, den Orthostasetest (Posture-Index) und den Sustained Handgrip.

Bei der 5 min-Ruhe-Untersuchung zeigten die Alkoholiker im Vergleich zu der

Kontrollgruppe eine signifikant höhere Ruheherzfrequenz (HRr).

Mindestens einen pathologischen Meßwert der parasympathischen Variablen der

Herzfrequenz-Ruheuntersuchung hatten 4/35 (11.4%) Alkoholiker; eine patholo-

gisch erniedrigte HF-Power (high-frequency) fand sich in drei dieser Fälle.

Zugleich wurde eine signifikante Erniedrigung des Variationskoeffizienten (Cvr)

und der Root Mean Square of Succesive Differences (RMSSDr) deutlich, welche

beide als Parameter der parasympathischen Aktivität gelten. Diese Ergebnisse

sind in Tabelle 4 zusammengefaßt. Hier läßt sich ebenfalls erkennen, daß es beim

Vergleich der beiden Alkoholikergruppen - mit und ohne Polyneuropathie - keinen

signifikanten Unterschied der Ruheherzfrequenz gibt. Jedoch hatten Alkoholiker

mit Polyneuropathie eine deutlich reduzierte mittlere RMSSDr und einen signifi-

kant niedrigeren mittleren Cvr. Dieser Unterschied konnte nicht nur gegenüber den

Kontrollprobanden, sondern auch gegenüber der Alkoholikergruppe ohne Polyneu-

ropathie nachgewiesen werden.

Tabelle 4 Variablen der 5 min-Ruhe-Untersuchung von alkoholabhängigen Pa-

tienten mit und ohne PNP (eingeteilt durch den NIS) und Kontrollen

Alkoholabhängige Patienten Kontrollen

Variablen der 5 min -

Ruhe-Untersuchung

Gesamt

(n=35)

NIS<5

(n=13)

NIS 5-17

(n=13)

NIS>17

(n=9)

Gesamt

(n=80)

HRr (bpm) 76,9±12,3 77,7±11,1 75,8±14,4 77,4±11,6 72,2±11,4

Cvr (%) 3,9±1,8 4,5±2,1 3,7±1,8 3,3±1,3 4,9±2,4

RMSSDr (ms) 25,1±17,9 27,9±22,5 24,3±15,1 22,6±16,3 33,6±23,1

33

Die Spektralanalyse ergab die niedrigste Gesamtpower bei Alkoholikern mit kli-

nisch ausgeprägter Polyneuropathie (NIS>17), wobei dies wesentlich durch die

Reduktion der mittel- und hochfrequenten Anteile des Leistungsspektrums bedingt

war.

Die Gesamtergebnisse der Spektralanalyse für beide Gruppen der Alkoholpatien-

ten und die Kontrollgruppe zeigt Tabelle 5.

Tabelle 5 Variablen der Spektralanalyse von alkoholabhängigen Patienten

mit und ohne PNP (eingeteilt durch den NIS) und Kontrollen

Alkoholabhängige Patienten Kontrollen

Spektralanalyse Gesamt

(n=35)

NIS<5

(n=13)

NIS 5-17

(n=13)

NIS>17

(n=9)

Gesamt

(n=80)

LF-power 2,52±1,91 2,44±1,60 2,90±2,28 2,05±1,73 3,48±3,09

MF-power 2,96±2,78 3,49±2,48 3,38±3,40 1,61±1,34 3,99±4,58

HF-power 2,81±3,74 3,15±5,00 3,08±3,28 1,95±2,59 4,00±6,71

LF-HF-ratio 2,22±2,46 1,97±2,66 2,16±2,33 2,64±2,63 1,91±1,89

Beim Vergleich der Werte des Deep-Breathing-Tests in Tabelle 6 wird deutlich,

daß auch hier die Alkoholikergruppe mit Polyneuropathie stärker vom Normalkol-

lektiv abwich als die Gruppe ohne Polyneuropathie. Es ergaben sich jedoch keine

pathologischen Messwerte, wie sie in der Methodik definiert wurden.

Tabelle 6 Variablen des Deep-Breathing-Tests von alkoholabhängigen Patienten

mit und ohne PNP (eingeteilt durch den NIS) und Kontrollen

Alkoholabhängige Patienten Kontrollen

Deep-Breathing-Test Gesamt

(n=35)

NIS<5

(n=13)

NIS 5-17

(n=13)

NIS>17

(n=9)

Gesamt

(n=80)

CvD 7,6±3,5 8,1±3,3 8,0±3,8 6,0±3,5 8,9±3,9

RMSSDd 42,2±23,3 45,4±31,5 43,6±20,1 35,3±20,9 51,0±28,7

MCRd ,039±,030 ,047±,030 ,042±,032 ,022±,021 ,062±,073

34

Den Posture-Index des Orthostasetests zeigt Tabelle 7. Obwohl hier ebenfalls kei-

ne pathologischen Meßwerte, wie in der Methodik definiert, festgestellt wurden,

erkennt man dennoch eine deutlichere Abweichung der Alkoholikergruppe mit Po-

lyneuropathie von den Kontrollprobanden, als der ohne Polyneuropathie.

Tabelle 7 Variablen des Orthostase-Test (Posture-Index) von alkoholabhängigen

Patienten mit und ohne PNP (eingeteilt durch den NIS) und Kontrollen

Alkoholabhängige Patienten Kontrollen

Orthostase-Test

(Posture-Index)

Gesamt

(n=35)

NIS<5

(n=13)

NIS 5-17

(n=13)

NIS>17

(n=9)

Gesamt

(n=80)

R-Rmax 21-45 /

R-Rmin 5-251,20±0,11 1,28±0,10 1,15±0,09 1,13±0,06 1,29±0,23

Beim Handgrip-Test fand sich nach isometrischer Muskelanspannung bei den Al-

koholpatienten im Vergleich zu den Kontrollen ein signifikant geringerer diastoli-

scher Blutdruckanstieg. Bei fünf Alkoholikern fiel der Handgrip-Test pathologisch

aus.

Tabelle 8 Variablen des Handgrip-Tests von alkoholabhängigen Patienten mit und

ohne PNP (eingeteilt durch den NIS) und Kontrollen

Alkoholabhängige Patienten Kontrollen

Handgrip-Test Gesamt

(n=35)

NIS<5

(n=13)

NIS 5-17

(n=13)

NIS>17

(n=9)

Gesamt

(n=80)

RR(dia)

resting conditions76,9±11,5 73,8±11,1 80,3±10,5 76,6±13,7 76,5±6,9

RR(dia)

Difference15,0±4,0 17,8±4,2 13,2±3,0 13,4±2,3 18,8±3,4

35

Wie die Mittelwerte verdeutlichen, war dieser Unterschied maßgeblich durch Stö-

rungen der Blutdruckregulation in der Gruppe der Alkoholiker mit klinisch manife-

ster Polyneuropathie bedingt.

Die Multivarianzanalyse (MANCOVA, 1;32 D.F.) mit dem unabhängigen Faktor

Polyneuropathie (ja/nein), der Covariante Alter und den autonomen Funktionspa-

rametern als abhängige Variablen demonstrierte eine unabhängige Assoziation

einer Polyneuropathie mit einem erniedrigten diastolischen Blutdruckanstieg beim

Handgrip (F 9.19; p<0.005), einer Reduktion der MF (middle-frequency)-Power (F

3.29; p<0.08) und einer Erniedrigung des Variationskoeffizienten (CVr) (F 3.51;

p<0.08).

Zusammenfassend läßt sich daraus folgern, daß von den 35 Alkoholikern 9 mögli-

cherweise eine kardiovaskuläre autonome Neuropathie aufweisen (p.d. minde-

stens ein Parameter der autonomen Testreihe pathologisch). Bei diesen 9 Pati-

enten mit möglicher autonomer Neuropathie waren entweder die 5 min-Ruhe-

Untersuchung (4 Patienten) oder der Handgrip-Test (5 Patienten) pathologisch.

Alle 9 Alkoholiker mit einer möglichen autonomen Neuropathie hatten klinisch eine

Polyneuropathie mit mehr als 4 Punkten im Neuropathy-Impairment-Score (9-23

Punkte), daraus ergab sich eine signifikante Korrelation für das gleichzeitige Er-

kranken an einer peripheren Polyneuropathie und an einer kardiovaskulären auto-

nomen Neuropathie (Chi-Square-Test p<0,05).

Die Gruppe der Alkoholiker mit möglicher kardiovaskulärer autonomer Neuropa-

thie war zum einen signifikant länger alkoholabhängig (17,3 ± 8,6 Jahre mit KAN

vs 10,8 ± 6,8 Jahre ohne KAN, p<0,05), und hatte zum anderen eine höhere ku-

mulative Trinkmenge (2197±1391 kg mit KAN vs 1091±996 kg ohne KAN).

Keine signifikanten Unterschiede konnten zwischen diesen beiden Gruppen be-

züglich Alter und Geschlecht festgestellt werden. Subjektive Beschwerden seitens

des autonomen Nervensystems berichteten lediglich 3 von 9 Alkoholiker mit einer

möglichen autonomen Neuropathie.

Bei keinem Patienten konnte gleichzeitig sowohl eine sympathische als auch eine

parasympathische Störung festgestellt werden. So wiesen alle Patienten mit pa-

thologischer Ruheuntersuchung einen physiologischen Handgrip-Test auf und

umgekehrt hatten alle Patienten mit pathologischem Handgrip-Test eine physiolo-

gische Ruheuntersuchung.

36

Dabei galt es zu klären, ob sich die Gruppe der Patienten mit sympathischen

Funktionsstörungen von der Gruppe mit parasympathischen Funktionsstörungen

noch in weiteren Variablen unterscheidet. Vergleicht man nun diese beiden Grup-

pen in Bezug auf ihre alkohol-assoziierten Basisvariablen und ihre Laborparame-

ter, so stößt man auf folgenden interessanten Zusammenhang:

Die 4 Patienten mit den pathologischen Parametern bei der Ruheuntersuchung

hatten zum einen alle eine deutlich höhere Konzentration der Lebertransamina-

sen.

Tabelle 9 Leberwerte der verschiedenen Patientengruppen

Leberwerte

Patienten

mit pathol.

Ruheuntersuchung

(n=4)

Patienten

ohne pathol.

Ruheuntersuchung

(n=31)

Patienten

mit pathol.

Handgrip

(n=5)

GGT (U/l) 387,9 173,9 189,6

GOT (U/l) 98,9 43,2 67,8

GPT (U/l) 85,6 41,3 66,6

37

Zum anderen konnte bei diesen Patienten eine kürzere Dauer der Alkoholabhän-

gigkeit und eine geringere kumulative Trinkmenge festgestellt werden:

Tabelle 10 Dauer und Stärke der Abhängigkeit der verschiedenen Patienten-

gruppen

Patienten

mit pathol.

Ruheuntersuchung

(n=4)

Patienten

mit pathol.

Handgrip

(n=5)

Patienten

ohne pathol.

Handgrip

(n=30)

Dauer der

Abhängigkeit (a)

13,1 20,6 8,7

Kumulative

Trinkmenge (kg)

1779 2531 794

Anhand dieser Daten läßt sich nun zusammenfassend feststellen, daß eine signifi-

kante Korrelation zwischen verschiedenen Parametern der autonomen Testreihe

und einzelnen Suchtparametern besteht. Zum einen ergab sich eine inverse Kor-

relation zwischen dem diastolischen Blutdruckanstieg beim Handgrip und der

Dauer der Alkoholabhängigkeit (r= -0,58, p<0,0001). Zum anderen zeigte sich eine

ebenfalls inverse Korrelation zwischen einzelnen Leberenzymen und Parametern

der Herzfrequenzvariabilität, nämlich zwischen der GGT und dem Variationskoeffi-

zienten (Cvr) (r= -0,43; p<0,01) sowie der GGT und der Root Mean Square of

Succesive Differences (RMSSDr) (r= -0.41; p<0,05). Es bestand jedoch keine Kor-

relation zwischen den parasympathischen Parametern der Ruheuntersuchung und

der kumulativen Trinkmenge oder der Dauer der Alkoholabhängigkeit.

38

4 DiskussionPlötzliche Todesfälle und insbesondere eine höhere kardiovaskuläre Mortalität

werden bei Alkoholikern seit längerem beobachtet (Johnson et al., 1988; May et

al., 1980). Als Ursache für diese Todesfälle können, ebenso wie dies bei Diabeti-

kern bekannt ist (Ewing et al., 1986; Kahn et al., 1987; Niakan et al., 1986; Page

et al., 1987), Schädigungen des autonomen Nervensystems verantwortlich sein,

wie z.B. stumme Myokardinfarkte, kardiale Arrhythmien und der plötzliche Herz-

kreislaufstillstand.

Die Angaben in der Literatur zur Häufigkeit, Schweregrad und Untersuchungsme-

thoden einer kardiovaskulären autonomen Neuropathie divergieren erheblich

(Barter et al., 1987; Johnson et al., 1988; Malpas et al., 1991; Miralles et al., 1995;

Montefort et al., 1995; Rechlin et al., 1996; Villalta et al., 1989; Weise et al., 1985).

Aus diesen Gründen erscheint es wichtig, eine Untersuchung mit einem streng

selektierten Patientenkollektiv durchzuführen, da die bisherigen Untersuchungen

dies auf verschiedene Weise vernachlässigen. So lag bei allen 35 hier ausge-

suchten Alkoholpatienten eine gesicherte Diagnose ihrer Alkoholerkrankung durch

verschiedene Klassifikationssysteme (DSM-III-R, ICD-10) und den Münchner Al-

koholismustest (MALT) vor. Alle Patienten wurden sowohl einer Herzkreislauf- als

auch einer Leberdiagnostik unterzogen. Außerdem wurde versucht, alle neurologi-

schen Folgeerkrankungen des chronischen Alkoholkonsums zu erfassen. Keine

der zuvor durchgeführten Studien über die autonome Neuropathie bei Langzeital-

koholikern umfasst alle diese Diagnosekriterien.

Die Schwierigkeit bei Untersuchungen von Langzeitalkoholikern besteht jedoch

vor allem in der Rekrutierung motivierter und gleichzeitig geeigneter Patienten in

größerer Anzahl. Wie bereits in der Beschreibung des Untersuchungskollektives

ausgeführt, sind bei weitem nicht alle Alkoholpatienten bereit, eine stationäre Al-

koholentgiftung durchzuhalten; sehr viele Patienten brechen diese Therapie be-

reits nach wenigen Tagen ab.

Außerdem sind viele Alkoholpatienten in dieser Phase eher in einer depressiven

Stimmungslage, so daß es sich oft sehr schwierig gestaltet, sie für eine aufwendi-

gere Untersuchung zu gewinnen. Hinzu kommt, daß sich immer noch viele dieser

39

Patienten stigmatisiert fühlen, und nicht gerne über ihre Alkoholanamnese berich-

ten oder durch zusätzliche Untersuchungen im Mittelpunkt stehen.

Zusätzlich wird das Untersuchungskollektiv aber vor allem durch die vielfältigen

internistischen und psychiatrische Begleiterkrankungen der Langzeitalkoholiker

begrenzt, wobei es jedoch sehr wichtig erscheint, diese Patienten auszuschließen,

da sie die Untersuchungsergebnisse verfälschen könnten.

Somit reduzierte sich für diese klinische Untersuchung das Patientenkollektiv in

einer monatelangen Rekrutierungsphase auf 35 Langzeitalkoholiker.

Bei diesen 35 Patienten wurde eine detaillierte Suchtanamnese und der Münchner

Alkoholismustest (Fragebogen) sowie eine umfassende psychiatrische und neu-

rologische Untersuchung einschließlich der erweiterten Version des Neuropathy-

Impairment-Scores durchgeführt. Anschließend begann nach vollständig abge-

schlossener Entzugsbehandlung die autonome Testreihe. Diese umfaßte die 5-

min-Ruheuntersuchung, den Deep-Breathig-Test, den Orthostase-Test und den

Sustained Handgrip.

Durch die kleine Fallzahl dieser Untersuchung sind die Ergebnisse natürlich nur

bedingt auf die Gesamtheit der Alkoholpatienten anzuwenden und sollten auch so

nicht verallgemeinert werden. Dennoch lassen sich, auch beim Vergleich mit der

vorliegenden Literatur, einige interessante Schlüsse ziehen.

40

4.1 Autonome Funktionsstörungen bei AlkoholikernStörungen der kardiovaskulären Funktion konnten bei Alkoholikern unter Verwen-

dung verschiedener autonomer Testverfahren nachgewiesen werden (Johnson et

al.,1988; Luft et al.,1994; Malpas et al., 1991; Miralles et al., 1995; Montefort et al.,

1995; Rechlin et al., 1996; Villalta et al., 1989; Weise et al., 1985)

Bei den 35 untersuchten Alkoholikern fanden sich pathologisch erniedrigte Werte

nur bei der 5-min-Ruheuntersuchung (Variationskoeffizient (CVr), Root Mean

Square of Succesive Differences (RMSSDr), HF (high-frequency)-Power) und

beim Handgrip-Test. Dabei korreliert die bei 18,2% der Alkoholiker nachgewiesene

pathologische Ruheuntersuchung mit einer Schädigung des parasympathischen

Nervensystems (Rechlin et al., 1995) und die bei 22,7% der Alkoholiker nachge-

wiesenen pathologischen Blutdruckdifferenzen beim Handgrip Test mit einer

Schädigung des sympathischen Nervensystems.

Es konnten jedoch keine signifikant pathologischen Werte beim Deep-Breathing-

und beim Orthostase-Test gefunden werden, wie bei Malpas et al.,1991 oder Vil-

lalta et al., 1989 beschrieben.

Interessant erscheint insbesondere die Tatsache, daß bei keinem Patienten sym-

pathische und parasympathische Störungen gleichzeitig vorkamen. In einer gro-

ßen Untersuchung fanden Montefort et. al., 1995 bei den von ihnen untersuchten

Alkoholikern ebenfalls sowohl sympathische als auch parasympathische Funkti-

onsstörungen. Jedoch erst bei einer retrospektiven Analyse ihrer Daten läßt sich

feststellen, daß auch sie eine ähnliche Divergenz dieser beiden Störungen fanden.

Es erscheint plausibel, nach Merkmalen zu suchen, in denen sich Patienten mit

sympathischen und parasympathischen Funktionsstörungen unterscheiden. Hier-

bei läßt sich feststellen, daß bei den Alkoholpatienten mit den sympathischen

Funktionsstörungen sowohl eine signifikant längere Trinkdauer (in Jahren) als

auch eine signifikant höhere kumulative Trinkmenge (in kg) als bei den Patienten

mit parasympathischen Störungen vorliegt. Im Gegensatz dazu finden sich in der

Gruppe der Patienten mit parasympathischen Störungen signifikant höhere Le-

berwerte (GGT, GPT, GOT) als in der anderen Gruppe. Die Ergebnisse von Lind-

gren et al.,1996 und Hendrickse et al., 1992 deuten ebenfalls auf derartige Unter-

schiede hin. Ersterer beschreibt sowohl parasympathische Störungen bei Patien-

ten mit alkoholbedingten Leberschäden als auch bei Patienten mit Lebererkran-

41

kungen anderer Genese. Dies legt den Schluß nahe, daß parasympathische Stö-

rungen im allgemeinen eher durch die Folgen einer chronischen Leberschädigung

ausgelöst werden könnten als durch eine spezielle Noxe im besonderen. Hinge-

gen fanden sich bei Lindgren et al., 1996 die sympathischen Störungen der Blut-

druckregulation nur bei der Patientengruppe mit den alkoholbedingten Leberschä-

den, nicht jedoch bei den Patienten mit den Leberschäden anderer Genese.

Einen früheren Beleg dafür, daß sowohl das sympathische als auch das parasym-

pathische Nervensystem von alkoholbedingten Schädigungen betroffen sein kön-

nen, lieferten bereits mehrere histopathologische Untersuchungen an sympathi-

schem und parasympathischen Nervengewebe verstorbener Alkoholiker. Appen-

zeller et al.,1974; Guo et al., 1987 und Novak et al.,1974 entdeckten am Nervus

vagus, an paravertebralen sympathischen Ganglien und an peripheren Nerven der

unteren Extremität Degenerationen sowohl der dicken als auch der dünnen myeli-

nisierten Nervenfasern.

42

4.2 Häufigkeit autonomer Funktionsstörungen bei Alko-holikern

Vergleicht man die Literatur über die äthylassoziierte autonome Neuropathie der

letzten Jahre, so ergibt sich hier je nach Untersuchungskollektiv und den ange-

wandten Testmethoden eine Häufigkeit von 16% bis 77% für das Vorliegen dieser

Erkrankung bei chronischen Alkoholikern (Barter et al., 1987; Malpas et al., 1991;

Miralles et al., 1995; Montefort et al., 1995; Rechlin et al., 1996; Villalta et al.,

1989; Weise et al., 1985). Diese große Divergenz liegt zum Teil auch an den ver-

schiedenen Auswahlkriterien der Patienten, so schlossen Montefort et al.,1995

auch Patienten mit internistischen Begleiterkrankungen mit in ihre Untersuchung

ein.

In der vorliegenden Arbeit konnten bei 9 von 35 (25,7%) der untersuchten Alko-

holpatienten Merkmale einer kardiovaskulären autonomen Neuropathie gefunden

werden. Bei den Alkoholikern mit klinisch nachgewiesener peripherer Polyneuro-

pathie betrug die Häufigkeit 9 von 23 (41%).

Montefort et al.(1995), die das bisher größte Alkoholpatientenkollektiv (n=107,

Kontrollen=61) in Bezug auf das Vorliegen einer autonomen Neuropathie unter-

suchten, konnten bei 24,3% der Alkoholiker insgesamt Anzeichen für diese Er-

krankung feststellen sowie bei 41% der Alkoholpatienten mit Polyneuropathie.

Diese Häufigkeiten korrelieren gut mit den Ergebnissen der hier vorliegenden Stu-

die.

43

4.3 Zusammenhang zwischen einer peripheren Neuropa-thie und einer autonomen Neuropathie

Es zeigte sich eine signifikante Komorbidität zwischen einer alkoholtoxischen peri-

pheren Polyneuropathie und dem Vorliegen einer kardiovaskulären autonomen

Neuropathie. So konnten hier ausschließlich bei Patienten, die eine klinisch mani-

feste Polyneuropathie aufwiesen, auch Merkmale einer autonomen Neuropathie

gefunden werden. Diesen engen Zusammenhang zwischen den beiden neurologi-

schen Störungen findet man auch ähnlich bei Rechlin et al., 1996 und bei Monte-

fort et al., 1995. So beschrieb letzterer, daß 41% der Patienten mit Polyneuropa-

thie Hinweise für eine autonome Neuropathie zeigten, aber nur 15% der Patienten

ohne Polyneuropathie.

Villalta et al.,1989 fanden sogar bei 11 Patienten von 14 mit einer möglichen auto-

nomen Neuropathie auch Anzeichen für eine Polyneuropathie. Weiterhin be-

schreiben diese beiden Autoren eine signifikante Korrelation zwischen Parametern

der Herzfrequenzvariabilität und neurographischen Parametern, was einen Zu-

sammenhang zwischen dem Ausmaß der Polyneuropathie und dem Schweregrad

der neurokardialen Funktionseinschränkung vermuten läßt. In der vorliegenden

Arbeit zeigten ausschließlich die Alkoholpatienten mit der klinisch ausgeprägtesten

Polyneuropathie (gemessen mittels des Neuropathy-Impairment-Scores) patholo-

gisch erniedrigte Werte bei der 5-min-Ruheuntersuchung und einen pathologi-

schen Handgrip Test. Demnach scheint es sich hier nicht nur um einen qualitati-

ven, sondern auch um einen quantitativen Zusammenhang zu handeln: je schwe-

rer die vorliegende Polyneuropathie bei einem Alkoholpatienten ausgeprägt ist,

desto eher muß auch mit einer autonomen Neuropathie gerechnet werden.

Umgekehrt zeigte in dieser Untersuchung kein Patient Symptome einer autono-

men Neuropathie, der nicht auch bereits eine manifeste Polyneuropathie hatte.

44

4.4 Prädisponierende Faktoren für das Auftreten einerautonomen Neuropathie bei Alkoholikern

Vergleicht man die beiden Gruppen der Alkoholpatienten mit und ohne Merkmale

einer autonomen Neuropahie bezüglich ihrer Unterschiede in den erhobenen Ba-

sisvariablen, ergeben sich folgende Zusammenhänge:

Es konnten keine signifikanten Altersunterschiede zwischen beiden Gruppen ge-

funden werden.

Auch bezüglich des Geschlechtes zeigten sich keine signifikanten Unterschiede

zwischen den beiden untersuchten Gruppen.

Diese Tatsache findet sich auch in der gesamten Literatur zu diesem Themen-

komplex, was den Schluß nahelegt, daß die toxische Wirkung des Alkohols auf

das autonome Nervensystem des weiblichen Organismus nicht stärker zu sein

scheint, als auf das des männlichen. Diese Tatsache erscheint außergewöhnlich,

da der weibliche Organismus im Gegensatz dazu eine größere Vulnerabilität für

äthyltoxische Leber- und Pancreasschäden aufweist, weshalb der Grenzwert für

alkoholbedingte Folgeschäden für Frauen auch um ca. die Hälfte bis zwei Drittel

niedriger angesetzt wird als bei Männern (Anderson et al., 1993; Thaler et al.,

1977). Scheinbar weisen hier die Gewebe mit einer hohen Stoffwechselleistung

(Leber, Pancreas) eine größere Empfindlichkeit auf, als das stoffwechselarme

Nervengewebe.

Weiterhin läßt sich mit großer Wahrscheinlichkeit annehmen, daß das Vorliegen

einer autonomen Neuropathie nicht an die Prämisse Mangel- oder Unterernährung

geknüpft zu sein scheint, da Patienten mit Mangelernährung oder Untergewicht

bei der hier vorliegenden Untersuchung ausgeschlossen waren. Der Zusammen-

hang zwischen Ernährungszustand und der autonomen Neuropathie wird sehr

unterschiedlich diskutiert, so sehen Miralles et al.,1995 einen signifikanten Zu-

sammenhang, während Montefort et al., 1995 dies nicht bestätigen konnten. Mög-

licherweise spielen hier nicht nur die quantitativen, sondern vor allem die qualitati-

ven Aspekte der Unterversorgung eine Rolle.

Die durchschnittliche tägliche Trinkmenge der Patienten konnte ebenfalls nicht als

unterscheidendes Kriterium zwischen Patienten mit und ohne autonome Neuro-

pathie festgestellt werden, wohl aber wies die Gruppe mit den Merkmalen der au-

45

tonomen Neuropathie eine signifikant längere Alkoholabhängigkeit auf. Außerdem

hatte diese Gruppe auch eine höhere Alkoholgesamtdosis in ihrem bisherigen Le-

ben konsumiert. Diese Zusammenhänge ergaben sich ebenfalls bei Montefort et

al., 1995. Demnach scheinen die Dauer der Alkoholabhängigkeit und die kumulati-

ve Trinkmenge entscheidend für das Auftreten einer autonomen Neuropathie zu

sein.

Eine weitere signifikante Korrelation ergab sich, wie bereits an vorheriger Stelle

ausführlich beschrieben, zwischen der klinischen Diagnose einer Polyneuropathie

und den Anzeichen für eine autonome Neuropathie.

46

4.5 Diagnose der äthylassoziierten autonomen NeuropathieSchließlich stellt sich hier nun die Frage, welche Untersuchungsmethoden am ge-

eignetsten erscheinen, das mögliche Vorliegen einer autonomen Neuropathie re-

lativ einfach und sicher zu diagnostizieren.

In der vorliegenden Arbeit fanden sich pathologische Werte autonomer Parameter

ausschließlich bei der 5 min-Ruheuntersuchung der Herzfrequenzvariabilität

(HRV). Dabei handelte es sich um den Variationskoeffizienten (Cvr), die Root Me-

an Square of Succesive Differences (RMSSD) und die HF-(high frequency)Power.

Bei der Durchführung der konventionellen Bedside-Tests (Deep-Breathing-Test

und Orthostase-Test) zeigte keiner der 35 untersuchten Alkoholpatienten einen

pathologischen Befund.

Malpas et al.,1991 beschrieben nur bei 7 von 23 Patienten einen pathologischen

Bedside-Test, sie konnten jedoch bei 17 dieser 23 Patienten pathologische Para-

meter bei der 24h-Heart rate variability-Untersuchung feststellen. Auch die hier

vorliegenden Ergebnisse sprechen dafür, daß aufgrund der hohen Empfindlichkeit

der 5 min-Ruheuntersuchung auch minimale und somit frühe Zeichen einer auto-

nomen Neuropathie entdeckt werden können. Diese Anzeichen im frühen Stadium

entgehen wahrscheinlich den konventionellen Bedside-Tests, die sich vermutlich

erst bei gravierenderen Schäden als pathologisch darstellen. Möglicherweise wies

keiner der hier untersuchten Patienten eine solche gravierendere Störung des

autonomen Nervensystems auf.

Auch bei Diabetikern konnten Amorim et al., 1981 und Ewing et al.,1984 patholo-

gische Ergebnisse bei der Spektralanalyse finden, die sie als Anzeichen für eine

autonome Neuropathie im Frühstadium deuteten.

Somit kann die computergestützte Messung der Herzfrequenzvariabilität in Ruhe

als eine einfach durchzuführende und außerdem kostengünstige Untersuchungs-

methode angesehen werden, um bereits frühe und somit oft geringe Anzeichen

einer autonomen Neuropathie zu diagnostizieren.

Die anderen durchgeführten Bedside-Tests scheinen nicht in dem Maße sensibel

auf Störungen des autonomen Nervensystems zu reagieren wie die 5 min-

Ruheuntersuchung. Außerdem ist man auch hier wieder in hohem Maße von der

korrekten Mitarbeit des Patienten abhängig. Als weitere sehr sensible Untersu-

chung ist noch die 24h-Herzfrequenzvariabilität-Untersuchung vorzuschlagen, wie

47

sie von Malpas et al., 1990 dargestellt wird, wobei diese wiederum aufwendiger

durchzuführen und auszuwerten ist und von Patienten mitunter schlecht toleriert

wird. Somit bietet sich doch die 5 min-HRV-Messung als klinisch praktikabelste

Methode zur frühen Diagnose einer Störung des autonomen Nervensystems an.

48

5 ZusammenfassungDer Zusammenhang zwischen der Schädigung des autonomen Nervensystems

und einer erhöhten Mortalität ,wie er bei Diabetikern bekannt ist, wird auch bei

Langzeitalkoholikern seit längerer Zeit vermutet. Deshalb erscheint es sinnvoll,

genauere Daten zu erheben, wie häufig diese Schädigungen auftreten und wie sie

zu diagnostizieren sind.

An den Evangelischen Kliniken Gelsenkirchen wurde bei einem sorgfältig ausge-

wählten Kollektiv von 35 chronischen Alkoholpatienten eine klinische und neuro-

physiologische Untersuchung - mittels des Neuropathie-Impairment-Scores, der 5-

min-Herzfrequenz-Ruheuntersuchung und verschiedener konventioneller Bedside-

Tests - durchgeführt.

Das Kontrollkollektiv bestand aus 80 gesunden Personen entsprechenden Alters.

Von den 35 Patienten wiesen 22 klinische Merkmale einer Polyneuropathie auf

(62,9%).

Hinweise auf eine äthyl-assoziierte autonome Neuropathie fanden sich bei 9 von

35 (25,7%) der untersuchten Alkoholiker; betroffen waren ausschließlich Alkoholi-

ker mit einer klinisch manifesten peripheren Neuropathie. Somit ergab sich eine

signifikante Korrelation der Komorbidität einer Polyneuropathie und einer mögli-

chen autonomen Neuropathie (p<0.05).

Pathologische Meßwerte bei der 5-min-Ruheuntersuchung (parasympathische

Dysfunktion) zeigten 4 Patienten (11,4%).5 weitere Patienten hatten einen patho-

logischen Handgrip-Test (sympathische Dysfunktion).

Interessanterweise zeigte kein einziger Patient gleichzeitig sympathische und pa-

rasympathiscche Dysfunktionen. Diese beiden Patientengruppen unterschieden

sich jedoch zusätzlich in weiteren Parametern ihrer Suchtanamnese und im Aus-

maß ihrer Leberschädigung.

Die 5-min-Ruheuntersuchung der Herzfrequenzvariabilität scheint eine einfache

und sensible Untersuchung zu sein, mit der bereits minimale und somit frühe An-

zeichen einer autonomen parasympathischen Dysfunktion im klinischen Alltag

entdeckt werden können.

49

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