Die Fachzeitschrift der Österreichischen Gesellschaft für...

InnereMedizinunversumInnereMedizin

P.b.b. GZ02Z031655M, Benachrichtigungspostamt 1070 Wien

D i e F a c h z e i t s c h r i f t d e r Ö s t e r r e i c h i s c h e n G e s e l l s c h a f t f ü r I n n e r e M e d i z i nD i e F a c h z e i t s c h r i f t d e r Ö s t e r r e i c h i s c h e n G e s e l l s c h a f t f ü r I n n e r e M e d i z i n

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Österreichische Gesellschaft

für Innere Medizinwww.oegim.at

MedMediaVerlags Ges.m.b.H.

10 Jahre Innere Medizin10 Jahre

Innere MedizinFortschritte und Kontroversen aus der Jubiläums-PerspektiveFortschritte und Kontroversen aus der Jubiläums-Perspektive

Sonderausgabe aus Anlass des 10-jährigen Bestehens von UNIVERSUM INNERE MEDIZIN

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Sie werden sich vielleicht wundern, warum das „alt“-bekannte UNIVERSUM INNERE MEDIZIN nun plötzlich imA3-Format vor Ihnen liegt.

Als ich vor 10 Jahren das erste Mal eine Ausgabe von UNI-VERSUM INNERE MEDIZIN in den Händen hielt, auch damals inA3, war auch ich über das für ein Medizinjournal ungewöhnli-che Format erstaunt. Soweit ich mich erinnern kann, hatte die-ses Heft mit dem Thema „Diabetes mellitus“ der Herausgeber,Herr Univ.-Prof. Dr. Günther Krejs, gemeinsam mit Herrn Univ.-Prof. Dr. Thomas Pieber aus Graz gestaltet. Aufgrund desdamals wuchernden Dschungels österreichischer Medizinzei-tungen war ich anfangs skeptisch, ob wir Internistinnen undInternisten tatsächlich zusätzlich ein derartiges Blatt brauchen.Dank der Bemühungen von Herrn Prof. Krejs und der profes-sionellen Unterstützung durch den Medmedia-Verlag – primärdurch Frau Mag. Gabriele Jerlich – folgten weitere Ausgabendes Heftes, die sich von einzelnen Schwerpunkheften hin zuMagazinen mit aktuellen Fortbildungsbeiträgen aus demgesamten Bereich der Inneren Medizin entwickelten.

Als ich im Jahre 2004 gerne der Einladung des Herausge-bers und des Verlags folgte, als Chefredakteur an der weite-ren Entwicklung mitzuarbeiten (ich kannte das Team bereitsdurch mehrfache Autorentätigkeit), war UNIVERSUM INNEREMEDIZIN bereits ein fachlich anerkanntes offizielles Mediumder Österreichischen Gesellschaft für Innere Medizin undhatte sein Format zwischenzeitlich auf A4 gewechselt.

Im Rückblick auf meine bisherige Tätigkeit bin ich vor allemstolz, dass es uns gelungen ist, in diesem etwa monatlicherscheinendem Organ (8 bis 10 Hefte jährlich) fachlich undauch „fach-gesellschaftlich“ die gesamte Breite des Son-derfaches „Innere Medizin“ abzubilden.

Ein besonderes Anliegen war mir auch, die niedergelasse-nen Fachvertreter durch Kooperationen mit dem Berufsver-band für Innere Medizin und den jeweiligen Ärztekammer-gremien einzubinden. Die letzten Jahre haben gezeigt, dassstandespolitische Anliegen von Relevanz sind und dass dieVeränderungen in unserem Gesundheits- und Sozialsystemeinschließlich der ökonomischen Konsequenzen einer brei-ten Diskussion auch aus internistischer Sicht bedürfen.

Abgesehen von den ökonomischen Rahmenbedingungen istdie Zukunft des Faches „Innere Medizin“ ein brisantesThema, da insbesondere auf europäischer Ebene eine Auf-trennung (böse Zungen sagen „Zerschlagung“) in fachspe-zifische Subdisziplinen zu beobachten ist. Diese Entwick-lung schlägt sich vor allem in der Ärzteausbildung nieder,wo in vielen EU-Ländern die allgemeine innere Medizin nurmehr als 2- oder 3-jähriger „Common Trunc“ vermittelt undin einer anschließenden 3- bis 4-jährigen Spezialisierungdas Sonderfach für z. B. Kardiologie, Gastroenterologie,Onkologie oder Endokrinologie erworben wird. Umgekehrtist vorgesehen, die allgemeininternistische Fachkompetenzdes „Hausarztes“ auszubauen, indem dieser eine mehr-jährige Spitalstätigkeit im Rahmen der Ausbildung zum„Facharzt für Allgemeinmedizin“ durchlaufen muss. Somitstellt sich natürlich die Frage, ob der gute alte Allgemein-internist nicht ausgedient hat.

Die Entwicklung unseres Journals UNIVERSUM INNEREMEDIZIN lässt jedoch eine gegenteilige Dynamik erkennen:Durch akkordierte Bemühungen mit dem Ausbildungsreferatder Gesellschaft für Innere Medizin und der Ärztekammer(Stichwort Facharztprüfung) ist es gelungen, fachübergrei-fende Fortbildungsartikel, verfasst von renommierten Öster-reichischen SpezialistInnen anzubieten. Zudem werden mitt-lerweile in jeder Ausgabe wissenschaftliche Neuigkeiten und„Highlights“ aus den verschiedenen Fachdisziplinen darge-

stellt. So erscheint jedes Durchblättern bzw. „Querlesen“ derimmer dicker werdenden Ausgaben des Heftes wie einen vir-tueller Rundgang durch die verschiedenen Räume unseresgemeinsamen Hauses „Innere Medizin“.

Ich glaube, dass unser Medium zu einem gestärktenZusammenhalt aller Internistinnen und Internisten Öster-reichs geführt hat, da alle Beteiligten die zentripetalen Kräf-te gegenüber den zentrifugalen Kräften stärken – bei allemgebotenen Respekt gegenüber der Kompetenz und Wichtig-keit der einzelnen Subspezialitäten.

Ein Zeugnis davon gibt meiner Meinung nach die hoheAkzeptanz, die UNIVERSUM INNERE MEDIZIN in Umfragensowohl bei InternistInnen im Spital und in der Praxis alsauch bei interessierten AllgemeinmedizinerInnen gefundenhat. Dieser Erfolg war nur möglich durch die unermüdlicheMitarbeit der zahlreichen KollegInnen (siehe Seiten 10/11),die Fortbildungsartikel, Kongressberichte und Übersichtenkompetent und zeitgerecht verfasst haben. Mein besonde-rer Dank als Chefredakteur geht an alle Reviewer undRedakteure der Zeitung, ohne die das Erreichen der obengenannten Ziele nicht möglich gewesen wäre.

Natürlich bedanke ich mich bei Ihnen, liebe Leserinnen undliebe Leser, dass Sie hoffentlich mit Aufmerksamkeit, aberauch viel Vergnügen UNIVERSUM INNERE MEDIZIN und unsauch in Zukunft begleiten werden.

Ihr

Prim. Univ.-Prof. Dr. Peter Fasching

Es ist ein besonderer Anlass und es erfüllt uns mit Freude,dass wir auf den Erfolg dieser letzten Jahre zurückblickendürfen. Eine große Zahl von Ärzten und Spezialisten aus denverschiedensten Bereichen haben dazu beigetragen, Sieimmer sehr prompt über neueste Entwicklungen und neue-ste Diagnostik und Therapie zu informieren. Die kurze Zeitvom Erstellen der Manuskripte bis zum Druck (durch-schnittlich 6 Wochen) erlaubt es, Information von größter

Relevanz und Aktualität zu bieten. Dafür danken wir ganzherzlich allen unseren vielen Autoren.In dieser Jubiläumsausgabe haben Sie einen breiten Quer-schnitt dessen, was wir in den verschiedensten Spartenpubliziert haben. Ich bin sicher, Sie werden dieseJubiläumsausgabe mit Vergnügen lesen. Sie kommt auchrechtzeitig zur 40. Jahrestagung der ÖsterreichischenGesellschaft für Innere Medizin, für die UNIVERSUM INNEREMEDIZIN ein Eckpfeiler der Publikationen der Gesellschaftwurde. Autoren und Leser, freuen Sie sich mit uns über

diese 10 Jahre, die hinter uns liegen, und helfen Sie mit,dass UNIVERSUM INNERE MEDIZIN auch in der Zukunfterfolgreich sein wird.

Ihr

o. Univ.-Prof. Dr. Günter J. Krejs

Sonderausgabe UNIVERSUM INNERE MEDIZIN 3

10 Jahre UNIVERSUM INNERE MEDIZIN

Liebe Leserinnen! Liebe Leser!

IMPRESSUMHerausgeber: Österreichische Gesellschaft für Innere Medizin, Univ.-Prof. Dr. Günter J. Krejs, c/o Universitätsklinik für Innere Medizin, Auenbruggerplatz 15, 8036 Graz. Chefredaktion: Prim. Univ.-Doz. Dr. Peter Fasching, Wilhelminenspital der Stadt Wien.Verlag: MEDMEDIA Verlag und Mediaservice Ges.m.b.H., Seidengasse 9/Top 1.1, 1070 Wien. Verlagsleitung: Mag. Gabriele Jerlich. Projektleitung: Elisabeth Hönigschnabel. Produktion: Mag. Nicole Scheiber. Redaktionsleitung: Gerhard Kahlhammer. Redak-tion: Dr. Albert Brugger, Peter Lex, Mag. Sandra Standhartinger. Lektorat: Peter Lex. Layout/DTP: Martin Grill. Coverfoto: fotoflash - Fotolia.com. Print: „agensketterl“ Druckerei GmbH, Mauerbach. Druckauflage: 10.406 im 1. Halbjahr 2009, geprüft vonder Österreichischen Auflagenkontrolle. Bezugsbedingungen: Die Zeitschrift ist zum Einzelpreis von Euro 9,50 plus Mwst. zu beziehen. Grundsätze und Ziele von UNIVERSUM INNERE MEDIZIN: Interdisziplinäre Darstellung des Fachgebietes Innere Medizin.Allgemeine Hinweise: Namentlich gekennzeichnete Beiträge geben die persönliche und/oder wissenschaftliche Meinung des jeweiligen Autors wieder und fallen somit in den persönlichen Verantwortungsbereich des Verfassers. EntgeltlicheEinschaltungen gem. § 26 Mediengesetz fallen in den Verantwortungsbereich des jeweiligen Auftraggebers; sie müssen nicht die Meinung von Herausgeber, Reviewer oder Redaktion wiedergeben. Angaben über Dosierungen, Appli-kationsformen und Indikationen von pharmazeutischen Spezialitäten müssen vom jeweiligen Anwender auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Trotz sorgfältiger Prüfung übernehmen Medieninhaber und Herausgeber keinerlei Haftung fürdrucktechnische und inhaltliche Fehler. Der besseren Lesbarkeit halber werden die Personen- und Berufsbezeichnungen nur in einer Form verwendet. Sie sind natürlich gleichwertig auf beide Geschlechter bezogen. Ausgewählte Artikel die-ser Ausgabe finden Sie auch unter www.medmedia.at zum Download.

GRUSSWORT DES HERAUSGEBERS

EDITORIALPrim. Univ.-Prof. Dr.Peter Fasching Vorstand der 5. MedizinischenAbteilung mit Rheumatologie,Stoffwechselerkrankungen undRehabilitation, Wilhelminenspitalder Stadt Wien

o. Univ.-Prof. Dr.Günter j. KrejsHerausgeber Universum Innere Medizin

3 Brief des HerausgebersG.J. Krejs

3 EditorialP. Fasching

6 Fachgesellschaften gratulieren

8 Überblick über Herausgeber, Chefredakteure, Reviewer und Redakteure 1999–2009

10 Autorenindex der vergangenen 10 Jahre

12 InternistInnenausbildung im UmbruchE. Pilger

14 Internistenreport 2009 – Ein Jahrzehnt innere Medizin aus Sicht unserer LeserI. Bayer

51 Pharma-News

70 Gewinnspiel

INHALT

EIN JAHRZEHNT UNIVERSUM INNERE MEDIZIN

Innere Medizin auf dem Weg zu neuen Standards und neuen Herausforderungen

EIN JAHRZEHNT FORTSCHRITTE

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4 Sonderausgabe UNIVERSUM INNERE MEDIZIN

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18 Primärprävention und LebenserwartungP. Fasching

Therapie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen:20 Alte und neue Risikofaktoren und deren Bedeutung

J. Slany, T. C. Wascher, O. Traindl, M. Hülsmann

Krebs-Therapie I:22 Das Jahrzehnt der zielgerichteten Therapien

G. Steger, M. Schmidinger, G. Gastl, W. Hilbe, J. Thaler

Krebs-Therapie II:30 Hormontherapie bei Mammakarzinom

C. Marth, M. Hubalek

Osteoporose-Therapie:33 Zahlreiche neue Wirkansätze H. Resch

Rheuma-Therapie:36 Paradigmenwechsel durch zielgerichtete Therapie

J. S. Smolen

Asthma-Therapie:40 Rückgrat des Therapiealgorithmus ist heute

die Asthma-Kontrolle W. Pohl

Ulkus-Therapie:42 Helicobacter und die Folgen G. J. Krejs

Hepatitis-Therapie:44 Bessere Diagnostik, individualisierte

Therapiekonzepte M. Peck-Radosavljevic

HIV-Therapie:46 HIV-infiziert zu sein heißt nicht mehr,

an AIDS sterben zu müssen N. Vetter, C. Zagler

Diabetes-Therapie:48 Vervielfältigung der Therapiemöglichkeiten M. Lechleitner


INHALT

75 Neue Antithrombotika: Viel Licht – viel Schatten? S. Eichinger

76 Antiangiogenese in der Onkologie: Ein universelles Therapiekonzept? W. Eisterer

78 Nach der Million Women Study und Women’s Health Initiative: HRT-Rückgang für weniger Mammakarzinomeverantwortlich? E. Kubista, G. Pfeiler

84 Typ-2-Diabetes: Nutzt oder schadet die gute Blutzuckereinstellung? G. Schernthaner

86 Drug-eluting Stents 2009: Hat sich die Sicherheits-Kontroverse entschärft? O. Pachinger

88 Neue Antibiotika im Resistenz-Dilemma: Verschreiben oder bunkern? O. Janata

89 COX-2-Hemmer in der Rheumatologie: Die Coxib-Story W. Graninger

90 Nichtraucherschutz auf Österreichisch: Jahrzehnt der verpassten Chance M. Neuberger

Freie Themen35 Erwin Wagner erhält internationale Auszeichnung

der ÖGEKM

38 EULAR: 5-Jahres-Daten zu Abatacept (Orencia®)

82 Meetingreport: Realitäten, Kontroversen und Perspektiven beim Einsatz von Erythropoese-stimulierenden Proteinen im Anämie-Management von Tumorpatienten

Medizin im Wettstreit der Meinungen –UNIVERSUM INNERE MEDIZIN war dabei

EIN JAHRZEHNT KONTROVERSEN

Reviewer von UNIVERSUM INNERE MEDIZIN präsentieren Studien,die bewegten

53

EIN JAHRZEHNT KLINISCHE FORSCHUNG

73Infektiologie:

54 Zur vorbildlichen Daptomycin-Zulassung bei Endokarditis und zu den Benefits einer Infektvisite O. Janata

Gastroenterologie:56 Bei antibiotikaassoziierter hämorrhagischer Kolitis auch an

Klebsiella oxytoca denken T. Hinterleitner

Rheumatologie:57 Revolution bei chronischer Polyarthritis: Wann

mit Biologika beginnen? W. Graninger

Angiologie:58 Neue, viel versprechende Antithrombotika und ein

Plädoyer für die ABI-Bestimmung M. Brodmann

Kardiologie:59 Hypertonietherapie: Überlebensvorteil durch

umfassendes Risikomanagement J. Slany

Pneumologie:60 Wegweisende COPD-Studien: UPLIFT und TORCH W. Pohl

Geriatrie:62 Antihypertensive Therapie nützt auch betagten

Patienten P. Fasching

Onkologie:64 HERA-Studie: eindrucksvoller Wirksamkeitsbeweis

für spezifische Antikörpertherapie G. Steger

Palliativmedizin:66 Aufklärung am Lebensende verbessert

die Lebensqualität und senkt die Kosten H. Watzke

Nephrologie:66 Proteasomen-Inhibition: neue therapeutische

Option bei Lupus-Nephritis? A. R. Rosenkranz

Schmerzmedizin:67 Awareness für den postoperativen

chronischen Schmerz R. Likar

Endokrinologie und Stoffwechsel:68 Herz-Kreislauf-Prävention mit Statinen:

Schutz auch bei normalem LDL-Spiegel M. Lechleitner


„UNIVERSUM INNERE MEDIZIN feiert seinen 10. Geburts-tag. Trotz seines jugendlichen Alters hat sich das Journalin Österreich seinen festen Platz in der Fortbildungsan-gebot der Inneren Medizin erobert.UNIVERSUM INNERE MEDIZIN wird einer breiten ärzt-lichen Leserschaft in Österreich geschätzt und regel-mäßig gelesen. Ärztliche Fortbildung im breiten Fachge-biet der Inneren Medizin ist eine große Herausforderung,der sich diese Zeitschrift stellt. UNIVERSUM INNEREMEDIZIN spricht durch Gestaltung und Themenwahl einebreite ärztliche Leserschaft an und macht die Leser-schaft in Wort und Bild mit nationalen Experten vertraut.Formate wie Expertenforen und Konsensus-Konferenzenfördern die Meinungsbildung und ergänzen primäreDatenquellen wie internationale Konferenzen undPrimärliteratur. Das Journal widmet sich regelmäßigauch speziellen Themen aus dem Bereich der Onkologie,Hämatologie und Hämostaseologie und erfüllt damit einewichtige Funktion in der Fort- und Ausbildung dieser Spezialfächer der Inneren Medizin.UNIVERSUM INNERE MEDIZIN bietet zudem aus der Perspektive von Spezialfächern derInneren Medizin anhand kurzgefasster Reviews praxisrelevanter Reports Einblicke inaktuelle Entwicklungen diverser Fachrichtungen des Mutterfachs Innere Medizin. Damitgelingt UNIVERSUM INNERE MEDIZIN der Brückenschlag zwischen einer thematisch brei-ten Fortbildung zu Themen der Inneren Medizin und einer lebendigen Berichterstattungund Diskussion aktueller Themen und Entwicklungen in Spezialgebieten der Innere Medi-zin wie z.B. der Onkologie. Schließlich sei auch positiv vermerkt, dass UNIVERSUM INNE-RE MEDIZIN interessierten ÄrztInnen bisher kostenfrei zu Verfügung steht.Zum 10 Jahre Jubiläum von UNIVERSUM INNERE MEDIZIN möchte ich namens der Öster-reichischen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie dem Redaktionsteam, den Heraus-gebern und allen Autoren herzlich gratulieren und für die Zukunft viel Erfolg wünschen.“

Univ.-Prof. Dr. Günther GastlPräsident der Österreichischen

Gesellschaft für Hämatologie & Onkologie

„UNIVERSUM INNERE MEDIZIN stellt ein mittlerweile unverzichtbares Medium zur konti-nuierlichen Fortbildung im Bereich der Inneren Medizin sowohl für den in Ausbildungbefindlichen als auch bereits etablierten Facharzt dar. Seiner Relevanz und HäufigkeitRechnung tragend, werden dem Diabetes mellitus immer wieder Beiträge auf hoherfachlicher und dennoch praxisnaher Weise gewidmet. Ich gratuliere im Namen derÖsterreichischen Diabetes Gesellschaft zu dieser gelungenen Zeitschrift und wünschealles Gute für die Zukunft!“

Univ.-Prof. Dr. Bernhard LudvikPräsident der Österreichischen Diabetes Gesellschaft

„Auch vor 10 Jahren gab es bereits sehr viele medizini-sche Fachzeitschriften, mit UNIVERSUM INNERE MEDI-ZIN aber eine Ergänzung, welche für die innere Medizineinmalig und deshalb ungeheuer wichtig ist.Schließlich werden neben aktuellen Neuheiten aus allenSubspezialgebieten der inneren Medizin, dargestellt ingut sortierter und flott leserlicher Form, auch Artikelzum ,State of the Art‘ sowie die ganz wichtigen Zusam-menfassungen konkreter Themen für die Facharztprü-fung Innere Medizin aufgelistet.Und nicht zuletzt hat auch die Standespolitik ein Forum,den interessierten internistischen LeserInnen Aktuellesmitzuteilen.Dieses gemeinsame Konzert zwischen den wissen-schaftlichen Gesellschaften, dem Berufsverband unddem so wichtigen Link zur Österreichischen Ärztekam-mer ist für eine Fülle von Anliegen aller Beteiligten sehrpositiv.Ich wünsche mir, dass diese Struktur weiterhin so beibehalten wird, und der Redaktionnoch viele erfolgreiche Jahre.“

„Es ist für mich, als Präsident der Österreichischen Ge-sellschaft für Rheumatologie und Rehabilitation (ÖGR),aber auch ganz persönlich als praktizierender Internistund Rheumatologe, eine große Freude und Ehre, denHerausgebern von UNIVERSUM INNERE MEDIZIN einDankeschön und die allerherzlichsten Glückwünsche zumzehnjährigen Jubiläum dieses Mediums auszudrücken! Besonderen Dank gebührt den Herausgebern dafür,bereits von Anfang an der Rheumatologie in dieser Zeit-schrift breiten Raum gegeben zu haben, denn das war zujenem Zeitpunkt nicht unbedingt selbstverständlich.Gerade die Rheumatologie hat in den letzten Jahren einerasante Entwicklung mit deutlicher Verbesserung derPrognose für die PatientInnen genommen. Die wesentli-che Voraussetzung zum bestmöglichen Einsatz jedwederMaßnahmen stellt die Information darüber dar. UNIVER-SUM INNERE MEDIZIN hat in diesem Zeitraum einenbedeutenden Beitrag zur Bekanntmachung des neuestenWissensstandes, mit durchaus auch kritischen Untertönen, geleistet. Im Namen der ÖGRsei dafür im besonderen Winfried Graninger, als Herausgeber der Rheumatologie-Sekti-on, besonders gedankt.Daher darf ich abschließend mit diesen Glückwünschen auch der Hoffnung Ausdruckgeben, dass UNIVERSUM INNERE MEDIZIN auch in Zukunft einen wesentlichen Beitragzur Verbesserung des Informationsstandes der Kollegenschaft und damit der Betreuungder Patienten leisten möge.“

Prim. Dr. Burkhard Leeb Präsident der ÖsterreichischenGesellschaft für Rheumatologie

und Rehabilitation

„10 Jahre sind eine lange und eine kurze Zeit zugleich.Eine lange Zeit, um die einmal selbst definiertenAnsprüche an ein Medizin-Medium zu halten, und einekurze Zeit, um sich als anerkanntes Periodikum zu etab-lieren. Beides ist dem souveränen Herausgeber, Prof. Dr.Günter Krejs, dem umsichtigen Chefredakteur Prof. Dr.Peter Fasching und dem Review-Board sowie den zahl-reichen Redakteuren bisher bestens gelungen.Ein flott geschriebenes, bunt und ansprechend gestalte-tes und immer auf Seriosität bedachtes Journal ist dasBeste, was der inneren Medizin für ihre Öffentlichkeits-arbeit passieren konnte. Dass dabei nota bene dieGastroenterologie und Hepatologie nicht zu kurz kommt,erfreut mich als Präsident der ÖGGH natürlich ganzbesonders.In diesem Sinne freue ich mich schon auf die nächstenAusgaben Ihres Journals und gratuliere zu dem 10-jährigen Bestandsjubiläum auf das Allerherzlichste.“

Prim. Univ.-Prof. Dr.Friedrich Renner

Präsident der ÖsterreichischenGesellschaft für

Gastroenterologie und Hepatologie


Dr. Lothar FiedlerBundesfachgruppensprecher

Innere Medizin der Österreichischen Ärztekammer,

Vorstandsmitglied der Österreichischen Gesellschaft

für Innere Medizin

Die Präsidenten und Vorsitzendeninternistischer SpezialgesellschaftenÖsterreichs gratulieren UNIVERSUM INNERE MEDIZIN zum 10-jährigen Erscheinen.


„Die Fachzeitschrift der Österreichischen Gesellschaftfür Innere Medizin UNIVERSUM INNERE MEDIZIN wirdseit 1999 herausgegeben. Das ist geschichtlich ein kur-zer Zeitraum, allerdings gemessen am Fortschritt bio-medizinischer Forschung und Medizininnovation, die indiesem Zeitrahmen abgelaufen sind, eine lange Zeit. DieArt dieses Fortschritts ist anhand des gut strukturiertenLiteraturangebots von UNIVERSUM INNERE MEDIZINüber die Jahre gut ablesbar, und den einzelnen Diszipli-nen, die sich unter dem Cover innere Medizin entwickeltund formiert haben, gut zuordenbar. Dass die Entwick-lungen in Österreich nicht zu trennen sind von den sietragenden und disseminierenden Experten, spiegelt sichan der bebilderten Bibliographie wider, die die Artikelbegleitet haben. Diese Bestückung wirkt auf den Leserderart, dass er oder sie die Artikel wie Vorträge abspu-len kann. Damit kommt ihnen ein Vorlesungscharakternach der Art einer medizinischen Vorlesungsserie zu – mit derselben akuten Aktualitätund Vergänglichkeit, wie das heute in der medizinischen Entwicklung deutlich spürbarist.UNIVERSUM INNERE MEDIZIN ist eine literarische Fortbildung, die man in die Bibliothekstellen kann, um nicht nur aktuelle innere Medizin, sondern auch österreichische Medi-zingeschichte für die Zukunft archivieren zu können.“

„Im Namen der Österreichischen Gesellschaft für Endo-krinologie und Stoffwechsel möchte ich mich den Glück-wünschen zum 10-jährigen Bestehen der Zeitschriftanschließen. Dem internationalen Renommé und derHartnäckigkeit von Prof. Krejs aus Graz ist es zu verdan-ken, dass unsere Muttergesellschaft, die ÖsterreichischeGesellschaft für Innere Medizin, diese Zeitung heraus-gibt. Seine Initiative schließt eine bis dahin bestehendeschmerzhafte Lücke: durch Einbeziehung aller Subdiszi-plinen unseres Mutterfachs ist es ihm gelungen, eine füralle Internisten – mit und ohne Zusatzfacharzt – interes-sante Fachzeitschrift ins Leben zu rufen, die quasi vonuns selbst und nicht von äußeren Zwängen gestaltetwird.Als Vertreter eines Spezialfachs genießt man es, objektivüber Neues aus anderen Gebieten von kompetentenAutoren (die ein gut ausgesuchtes Review-Board zuBeiträgen einlädt) informiert zu werden. Die objektiveBerichterstattung über große internationale Kongresse

beziehungsweise Kongresse in den USA rundet das Bild um das Bemühen einer globalenInformation ab. Gerade weil manchmal die Interessen der einzelnen Subdisziplinen diver-gent sind, empfindet man den Umstand, dass auch unserer Standespolitik regelmäßigausreichend Platz zur Stellungnahme zu aktuellen Themen gegeben wird, als sehr ver-dienstvoll.Die Österreichische Gesellschaft für Endokrinologie und Stoffwechsel begrüßt und fördertdaher das UNIVERSUM INNERE MEDIZIN. Im Namen der Gesellschaft darf ich also derZeitschrift noch ein langes Leben und vor allem den Erhalt ihrer bisherigen Qualität wün-schen!“

„Die Zeitschrift UNIVERSUM INNERE MEDIZIN hat sich im Blätterwald der vielen Gratis-zeitungen ihren Platz erkämpft, behauptet ihn und feiert inzwischen ihren 10. Geburts-tag. Als klinisch tätiger Infektiologe freut man sich besonders darüber, da es zwar vieleJournale gibt, aber nur wenige oder sogar nur eines, das regelmäßig auch infektiologi-sche Themen behandelt. In diesem Sinne wünsche ich mir noch zahlreiche Auflagen undgratuliere im Namen der Österreichischen Gesellschaft für Infektionskrankheiten zumrunden Jubiläum und wünsche für die Zukunft weiterhin viel Erfolg!“

„Die Österreichische Gesellschaft für Sportmedizin undPrävention (ÖGSMP) als Fachgesellschaft der Öster-reichischen Sportärzte gratuliert UNIVERSUM INNEREMEDIZIN zum 10-Jahres-Jubiläum. Dieses Mediumerlaubt den diversen sportmedizinischen Fachdiszipli-nen, Vorschläge bzw. Konzepte zu veröffentlichen, diemithelfen können, die derzeitigen Probleme des Bewe-gungsmangels besser zu verstehen und Behandlungs-strategien zu entwickeln. In der ÖGSMP bemüht sich imBesondern die Arbeitsgruppe für Medizinische Trainings-lehre und Therapie, die theoretischen und praktischenVoraussetzungen für die Verordnung des ,Medikaments‘Bewegung und Training zu schaffen und einer breitenKollegenschaft zu vermitteln. Dieses Konzept ist deshalbgeeignet, da es sowohl präventiv wie auch therapeutischeinsetzbar ist und so auch zur Senkung der Medikamen-ten- und Behandlungskosten beitragen kann. Da Sport-lerInnen auch ,normale‘ Erkrankungen haben, trifft auchdas Thema Doping und die Anti-Doping Strategien nichtnur SportärztInnen. Es würde sich daher anbieten, dass dieses Medium sich mit diesemThema beschäftigt und Informations- und Aufklärungsmaterial für Klinik und niederge-lassene ÄrztInnen publiziert. Die Schwerpunkte Risikoerfassung, Prävention, aber auchBewegungstherapie von Lifestyle-Erkrankungen sollen auch in Zukunft die Zusammenar-beit der ÖGSMP mit der ÖGIM prägen. Diese Zusammenarbeit kann UNIVERSUM INNEREMEDIZIN sehr gut unterstützen.“

Univ.-Prof. Dr. Irene LangPräsidentin der Österreichischen

Kardiologischen Gesellschaft

Univ.-Prof. Dr.Peter H. Schober

Präsident der ÖsterreichischeGesellschaft für Sportmedizin

und Prävention

Univ.-Prof. Dr.Michael Weissel

Präsident der ÖsterreichischenGesellschaft für Endokrinologie

und Stoffwechsel


ao. Univ.-Prof. Dr. Florian ThalhammerPräsident der Österreichischen Gesellschaft für Infektionskrankheiten

„Das UNIVERSUM INNERE MEDIZIN hat sich durch einegroße Themenvielfalt über die Jahre bei Internisten allerFachrichtungen einen Platz als Wissensvermittlererobert. Durch den Wissenszuwachs konturieren sichdie Spezialisten in den verschiedenen Bereichen derinneren Medizin schärfer als je zuvor. Die wissenschaft-liche Profilierung hat aufgrund der für die einzelnenBereiche spezifischen, damit unterschiedlichen Metho-denkenntnisse und Wissensvoraussetzungen eingerichtetes Engagement zur Vorbedingung. Überblicktman die letzten Jahrzehnte, dann gewinnt man den Ein-druck, dass der Informationszuwachs innerhalb der ver-schiedenen Bereiche der inneren Medizin eine expo-nentielle Zunahme erfahren hat. Die Bezeichnung

,wesentlich‘ ist mit Bezugnahme auf Vergangenes leichter möglich und scheint in derBeurteilung des Gegenwärtigen mit Blick auf die Zukunft eher schwieriger. So wie auchandere Teilgebiete der inneren Medizin versuchen wir Landmark-Ereignisse in derNephrologie und Hypertensiologie über verschiedene Publikationskanäle zu vermitteln.Das UNIVERSUM INNERE MEDIZIN leistet hier mit seinen Veröffentlichungen seit 10 Jah-ren einen ganz wesentlichen Beitrag bei der Fort- und Weiterbildung der Ärzte. In einerWelt mit sich rasch ändernden Medien wünschen wir dem UNIVERSUM INNERE MEDI-ZIN auch im kommenden Jahrzehnt einen großen interessierten Leserkreis.“

Prim. MR Dr.Reinhard Kramar

Vorsitzender der ÖsterreichischenGesellschaft für Nephrologie

Herausgeber


o. Univ.-Prof. Dr.Günter J. Krejs

seit 1999Chefredakteur

Prim.Univ.-Prof. Dr.Peter Fasching

seit 2004

Menschen hinter UNIVERSUM INNEREErstausgabe 1999

Reviewboard

Das MedMedia-TeamDas MedMedia-Team

Angiologie

Rheumatologie

Univ.-Prof. Dr.Marianne Brodmann

seit 2007

Univ.-Prof. Dr.Winfried Graninger

seit 2000

Gastroenterologie Infektiologie

ao. Univ.-Prof. Dr.Thomas Hinterleitner

seit 2001

OA Dr.Oskar Janata

seit 2001Endokrinologie

Schmerzmedizin

Prim. Univ.-Prof. Dr.Monika Lechleitner

seit 2001

Univ.-Prof. Dr.Rudolf Likar

seit 2008

Dr.Michael Eisenmenger

seit 2003

Kardiologie

Univ.-Prof. Dr.Jörg Slany

seit 2000

Pneumologie

Prim. Univ.-Doz. Dr.Wolfgang Pohl

seit 2008Nephrologie

ao. Univ.-Prof. Dr.Alexander Rosenkranz

seit 2006Onkologie

Hämostaseologie

ao. Univ.-Prof. Dr.Günther Steger

seit 2002

Univ.-Prof. Dr.Herbert Watzke

seit 2002

unversum



MEDIZIN 1999–2009Beginnend mit Dezember 1999 erschien UNIVERUM INNERE MEDIZIN zunächst als Themenheft, das jeweils einer internistischen Fachdisziplin gewidmetwar und vom Präsidenten/der Präsidentin der zuständigen Fachgesellschaft in Österreich gestaltet wurde. Nach der Umstellung auf das Magazinformatim Jahr 2001 setzten etliche Chefredakteure ihre Arbeit als Reviewer für ihr Fach fort, manche von ihnen bis heute. Seit 2004 ist Prim. Univ.-Prof. Dr.Peter Fasching als Chefredakteur für UNIVERSUM INNERE MEDIZIN tätig.

Prim. Univ.-Prof. Dr.Otto C. Burghuber Pneumologie,2001

Prim. Univ.-Doz. Dr.Ludwig Erlacher Rheumatologie,2002

Prim. Univ.-Prof. Dr.Friedrich KummerPneumologie,2000, 2002

Prim. Univ.-Prof. Dr.Wilfried Ilias Schmerzmedizin,2003

Prim. Univ.-Prof. Dr.Kurt Lenz Infektiologie,2001

Univ.-Prof. Dr.Werner Klein ✝Kardiologie,1999

Prim. Univ.-Prof. Dr.Brigitte Dragosics ✝Hepatologie,2001

Univ.-Prof. DDr.Wolfgang GraningerInfektiologie,2000

Univ.-Prof. Dr.Anton Luger Geriatrie,2003

Univ.-Prof. Dr.Thomas R. PieberDiabetologie,2000

Prim. Univ.-Prof. Dr.Hartmut Zwick Pneumologie,2005–2008

Univ.-Prof. Dr.Josef SmolenRheumatologie,2001

Univ.-Prof. Dr.Werner WaldhäuslGeriatrie,2002

Univ.-Prof. Dr.Gerald Maurer Pneumologie,2000

Univ.-Prof. Dr.Ernst Pilger Angiologie,2001

v. l. n. r.:Geschäftsführung:Mag. Wolfgang MaierhoferVerlagsleitung:Mag. Gabriele JerlichRedaktionsleitung:Gerhard Kahlhammer Redaktion:Dr. Albert Brugger

Projektleitung:Elisabeth HönigschnabelRedaktion/Lektorat:Peter LexAnzeigenverwaltung:Alexandra KoglerGrafik:Martin Grill

Produktion:Mag. Nicole ScheiberRedaktion:Mag. Sandra StandhartingerRedaktion:Dr. Irmgard BayerRedaktion:Dr. Myriam Hanna-Klinger

Freie Mitarbeiter der Redaktion:Dr. Norbert Hasenöhrl, Mag. Harald Leitner,Dr. Alexander Lindemeier, Dr. Anita Kreilhuber,Gerald Maischberger, Dr. Wolfgang Steflitsch,Dr. Monika Steinmaßl-Wirrer, Dr. Claudia Uhlir

MedMediaVerlags Ges.m.b.H.


Chefredakteure und Bereichsreviewer der ersten Ausgaben



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AAberer Werner, Univ.-Prof. Dr.Aberle Stephan, Dr.Abuja Peter M., Univ.-Doz. Dr.Abrahamian Heidemarie, OÄ Dr.Aichbichler Berendt W., Dr.Aichinger Josef, OA Dr.Aigner Kurt, Prim. MR Dr.Aigner Martin, Univ.-Prof. Dr.Albrecht Walter, Prim. Priv.-Doz. Dr.Aletaha Daniel, Doz. Dr.Allerberger Franz, Univ.-Prof. Dr.Altenberger Johann, OA Dr.Amann Anton, Univ.-Prof. Dr.Amatschek Stefan, Dr.Ambros Otto, Dr.Amelung Volker Eric, Univ.-Prof. Dr.Anderl Peter, Prim. Dr.Anditsch Martina, Mag.Apfalter Petra, Univ.-Doz. Dr. DTMH (LOND.)Arbeiter Klaus, Univ.-Prof. Dr.Arendt-Nielsen Lars, Univ.-Prof. Dr.Aringer Martin, Prof. Dr.Arntz Hans-Richard, Prof. Dr.Arrich Jasmin, Dr.Aspöck Christoph, Prim. Dr.Aspöck Horst, Univ.-Prof. Dr.Auer Herbert, Univ.-Prof. Dr.Auer Johann, Univ.-Doz. Dr.Auer Wolfgang, Dr.Auinger Martin, OA Dr.Ausserwinkler Michael, Dr.Avanzini Marion H., Dr.

BBach Michael, Dr.Bader Till, Univ.-Prof. Dr. MSCBahadori Babak, OA Dr.Balcke Peter, Univ.-Prof. Dr.Bale Reto, Univ.-Prof. Dr.Bancher Christian, Prim. Univ.-Doz. Dr.Bartsch Rupert, Dr.Bauer Rosemarie, Ass. Dr.Bauer Wilhelm A., Dr.Baumgartner Helmut, Univ.-Prof. Dr.Barnas Christian, Univ.-Prof. Dr.Bartsch Rupert, Dr.Bayer MichaelBecherer Alexander, Prim. Univ.-Doz. Dr.Bechter Oliver, Dr.Behr Jürgen, Prof. Dr.Behringer Wilhelm, Univ.-Prof. Dr.Beisner Julia, Dr.Beke Dora, Dr.Bellmann-Weiler Rosa, OÄ Dr.Benedetto Karl P., Prim. Univ.-Prof. Dr.Benzer Werner, Prim. Dr.Berent Robert, OA Dr.Berger Michael, Univ.-Prof. Dr. Dres.h.c.mult.Berger Peter, Univ.-Prof. Dr.Berger Rudolf, Priv.-Doz. Dr.Bergler-Klein Jutta, Dr.Bernatzky Günther, Univ.Prof. Dr.Bernecker Peter M., Prim. Dr.Beubler Eckhard, Univ.-Prof. Mag. Dr.Biesenbach Georg, Prim. Univ.-Prof. Dr.Binder Lothar, OA Dr.Binder Michael, Univ.-Prof. Dr.Binder Thomas, Univ.-Prof. Dr.Birner Peter, Univ.-Prof. Dr.Blacky Alexander, Dr.Blazek Gerhard, OA Dr.Bobacz Klaus, Priv.-Doz. Dr.Bogyi Matthias, OA Dr.Böck Rudolf, Dr.Böhmer Franz, Prim. Dr.Böhmig Georg A., Univ.-Prof. Dr.Bolitschek Josef, Prim. Dr.Bonderman Diana, Priv.-Doz. Dr.Boschitsch Ewald, Dr.Bragagna Elia, Dr.Brainin Michael, Univ.-Prof. Dr.Brandl Eleonore, Dr.Brath Helmut, Dr.Bratusch-Marrain Paul, Prim. Univ.-Prof. Dr.Braun Stephan, Univ.-Doz. Dr.Brettenthaler Reiner, Dr.Breyer Marie-Kathrin, Dr.Brezinsek Hans-Peter, Univ.-Prof. Dr.Brickmann Kerstin, Dr.Brodmann Marianne, Univ.-Prof. Dr.Bröll Hans, Prim. Univ.-Prof. Dr.Brössner Clemens, Univ.-Doz. Dr.Brownstone Eva, OÄ Dr.Bruckenberger Ernst, Dr.Brunner Harald, Univ.-Prof. Dr.Buchall Kokron Elise, Dr.Buchinger Wolfgang, OA Dr.Büchler Ekkehard F.Burghuber Otto C., Univ.-Prof. Dr.Burgmann Heinz, Univ.-Prof. Dr.Burgstaller Sonja, Dr.

CCauza Edmund, Prim. Doz. Dr.Christ Günter, Univ.-Prof. Dr.Clodi Martin, Univ.-Prof. Dr.Czermak Christoph, Dr.Czerwenka Christoph, Dr.

DDadak Christian, Univ.-Prof. Dr.Daha Lukas, Dr.Dämon Sabine, Mag.Datz Christian, Prim. Univ.-Doz. Dr.Decrinis Martin, Dr.Dejaco Christian, Dr.Demel Ulrike, Univ.-Prof. Dr.Denk Helmut, Univ.-Prof. Dr.Derfler Kurt, Univ.-Prof. Dr.De Santis Maria, Priv.-Doz. Dr.Deutschmann Andrea, OÄ Dr.Dieckmann Karin, OÄ Dr.Diehl Karl F., Dr.Dimai Hans Peter, Univ.-Prof. Dr.Dimopoulos-Xicki Lida, Dr.Dittrich Christian, Univ.-Prof. Dr.Djavan Bob, Univ.-Prof. Dr.Doberer Daniel, Dr.Dobnig Harald, Univ.-Prof. Dr.Dohr Walter, SCiR Dr.Domanovits Hans, Dr.Dornaus Claudia, OÄ Dr.Dornbusch Hans Jürgen, Ass.-Prof. Dr.Dorner Thomas, Dr.Dörner-Fazeny Barbara, Dr.Drach Johannes, Univ.-Prof. Dr.Dragosics Brigitte, Univ.-Prof. Dr.Dreiseitl Ulrike, Dr.Drexel Heinz, Prim. Univ.-Prof. Dr. Dr. h.c.Druml Wilfred, Prof. Dr.Duftner Christina, DDr.Dunky Attila, Prim. Univ.-Doz. Dr.Dvorak Alexander, Dr.Dworak Herbert, Dr. MPH

EEbenbichler Christoph F., Univ.-Prof. Dr.Ebenbichler Gerold, Univ.-Prof. Dr.Eber Bernd, Prim. Univ.-Doz. Dr.Eberl Gabriele, OÄ Dr.Ebner Christian, OA Dr.Ebner Christof, Prim. Univ.-Doz. Dr.Ebner Wolfgang, Dr.Ecker Johann, Prim. Dr.Eckersberger Franz, Univ.-Prof. Dr.Eckmayr Josef, Prim. Dr.Eglau Uwe, Prof.Eherer Andreas J., Ass.-Prof. Dr.Ehmsen Arthur Udo, MR Dr.Eibl Martha M., Univ.-Prof. Dr.Eichinger Sabine, Univ.-Prof. Dr.Eisenmenger Michael, Dr.Eisterer Wolfgang, Univ.-Prof. Dr.Elãiç-Mihaljeviç Karmen, Dr.Elhemmali Emhemed, Dr.Engelhardt Paul F., OA Dr.Engl Julia, Dr.Equiluz-Bruck Susanne, Dr.Erlacher Ludwig, Prim. Univ.-Prof. Dr.Errhalt Peter, Prim. Dr.Esterbauer Brigitte, OÄ Dr.

FFahrleitner-Pammer Astrid, Univ.-Doz. Dr.Fallent Rene, OA Dr.Fasching Peter, Prim. Univ.-Prof. Dr.Feinböck Christian, OA Ing. Dr.Ferenci Peter, Univ.-Prof. Dr.Ferlitsch Alfred, Dr.Ferlitsch Arnulf, Priv.-Doz. Dr.Ferlitsch Monika, Univ.-Prof. Dr.Fertl Elisabeth, Prim. Univ.-Prof. Dr.Feyertag Josef, OA Dr.Fiala Walter, Dr.Fialka-Moser Veronika, Univ.-Prof. Dr.Fickert Peter, Univ.-Doz. Dr.Fiedler Lothar, Dr.Filipits Martin, Univ.-Doz. Mag. Dr.Finkenstedt Gerd, Ass.-Prof. Dr.Fischer Gerald, Sen. h. c.Fischer Mons, Dr.Fischer Peter, Univ.-Prof. DDr.Fitzal Florian, Dr.Fleischer Johannes, Dr.Fleischhackl Roman, Dr.Föger Bernhard, Prim. Univ.-Doz. Dr.Fohler Hannes, Mag.Forstner Bernhard, OA Dr.Fraedrich Gustav, Univ.-Prof. Dr.Francesconi Claudia, Dr.Francesconi Mario, Prim. Univ.-Prof. Dr.Frank Annegret, Mag.Frank Herbert, Prim. Univ.-Prof. Dr.Franz HolgerFrass Michael, Univ.-Prof. Dr.Fratzl-Zelman Nadja, Dr.Freidl Marion, Dr.Fridrich Leo, Prim. Univ.-Prof. Dr.Fridrik Michael A., Prim. Univ.-Doz. Dr.Friedrich Guy, Univ.-Doz. Dr.Friedrich Martin, Prim. Univ.-Doz. DrFries Dietmar, OA Dr.Frischer Thomas, Univ.-Prof. Dr.Fritsche Gernot, OA Dr.Fröhlich Harald, Dr.Fruhwald Friedrich M., Univ.-Prof. Dr.Függer Reinhold, Prim. Univ.-Prof. Dr.Funk Georg-Christian, Dr.Fürst Florentine, Dr.

GGabriel Michael, Univ.-Prof. Dr.Gaderer Elisabeth, Mag. Dr.Gaiger Alexander, Univ.-Prof. Dr.Gallowitsch Hans-Jürgen, Univ.-Doz. Dr. EOAGangl Alfred, Univ.-Prof. Dr.Gareis Roland, Univ.-Prof. Dkfm. Dr.Gary Thomas, Dr.Gasser Rudolf W., Univ.-Prof. Dr.Gastl Günther, Univ.-Prof. Dr.Gatterer Edmund, OA Dr.Gattringer Rainer, Dr.Gaugg Markus, Dr.Gaul Georg, Prim. Dr.Geissler Klaus, Univ.-Doz. Dr.Gesche Michael, Dr.Gessl Alois, Univ.-Prof. Dr.Georgopoulos Apostolos, Univ.-Prof. DDr.Gillissen Adrian, Prof. Dr.Gingrich Elisabeth, Dr.Gisinger Christoph, Univ.-Prof. Dr.Gisslinger Heinz, Univ.-Prof. Dr.Glaser Franz, OA Dr.Glogar Dietmar, Univ.-Prof. Dr.Gmeiner Micheline, Dr.Gnant Michael, Univ.-Prof- Dr.Gorkiewicz Gregor, Dr.Gorlitzer Michael, Dr.Görzer Evelyn, Dr.Gosch Markus, OA Mag. Dr. MASGottsauner-Wolf Michael, Univ.-Prof. Dr.Götz Manfred, Prim. Univ.-Prof. Dr.Grabenwöger Martin, Prim. Univ.-Doz. Dr.Graf Helmut, Prim. Univ.-Prof. Dr.Grafenauer Lukas, Dr.Graninger Winfried, Univ.-Prof. Dr.Graninger Wolfgang, Univ.-Prof. DDr.Graziadei Ivo, Univ.-Prof. Dr.Greil Richard, Prim. Univ.-Prof. Dr.Greinitz Hildegard, Univ.-Prof. Dr.Griesmacher Andrea, Univ.-Doz. Dr.Grimm Georg, Prim. Univ.-Prof. DDr.Grisar Johannes, Dr.Grisold Andrea, Ass.-Prof. Dr.Grisold Wolfgang, Prim. Prof. Dr.Grobner Thomas, OA Dr.Groman Ernest, Univ.-Doz. Dr.Gross OttoGruber Johann, Univ.-Doz. Dr.Gruber-Sgonc Roswitha, Univ.-Prof. Mag. Dr.Grünberger Thomas. Univ.-Prof. Dr.Gschwantler Michael, Prim. Univ.-Doz.Gugl Alexander, OA Dr.Gurakuqi Gerald Ch., Dr.Gustorff Burkhard, Univ.-Prof. Dr.

HHaas Martin, Univ.-Prof. Dr.Haber Paul, Univ.-Prof. Dr.Haberhauer Günther, OA Dr.Hackl Franz, OA Dr.Haditsch Martin, DDr.Hafner Franz, Dr.Hafner Gerhard, Dr. FEBUHafner Thomas, Dr.Häfner Michael, Dr.Hagenauer-Drektraan Sabine, Dr.Hagmüller Georg W., Prim. Univ.-Prof. Dr.Haidinger Gerald, Univ.-Prof- Dr.Hainfellner Johannes A., Univ.-Prof. Dr.Halbritter Wolfgang, Dr.Halder Wolfgang, OA Dr.Haller Maria, Dr.Hammer Heinz F., Univ.-Prof. Dr.Hammer Johann, Univ.-Prof. Dr.Haring Hans-Peter, Dr.Hartig Frank, OA Dr.Hartl Sylvia, OÄ Dr.Haslbauer Ferdinand, Dr.Hauer Almuthe Christine, Univ.-Prof. Dr.Hausmann Armand, Univ.-Prof. Dr.Havranek Vera, OÄ Dr.Hawlisch Karin, Dr.Hebenstreit Johann, OA Dr.Hegenbarth Karin, OÄ Dr.Heindl Werner, OA Dr.Heinz Franz X., Univ.-Prof. Dr.Heinz Gottfried, Univ.-Prof. Dr.Heinz Renate, Univ.-Prof. Dr.Hejna Michael, Univ.-Prof. Dr.Hell Markus, OA Dr.Hellinger Claudia, Dr.Henry Annette, Dr.Herbich Klaus, Dr.Hermann Josef, OA Dr.Hermann Michael, Univ.-Doz. Dr.Herold Manfred, Univ.-Prof. DDr.Hertling Ines, Dr.Hilbe Wolfgang, Univ.-Prof. Dr.Hinterberger Isolde, Dr.Hinterleitner Thomas, Univ.-Prof. Dr.Hirn Brigitte, Univ.-Doz. Dr.Hirschl Michael, Univ.-Prof. Dr.Hirschl Mirko, Prim. Univ.-Prof. Dr.Hitzenberger Gerhart, Univ.-Prof. Dr.Hochegger Kathrin, Dr.Hoda Mir Alireza, Dr.Hofbauer Johann, Prim. Univ.-Prof. Dr.Hofer Harald, Univ.-Prof. Dr.Hoffmann Angelika, Mag.Hoffmann Martha, Univ.-Prof. Dr.Hoffmann Karl Martin, Univ.-Ass. Dr.

Hoffmann Sabine, Dr.Höfle Günter, Prim. Doz. Dr.Hofmann Andrea, Dr.Hofmann Manuela, Dr.Hofmann Peter, Univ.-Prof. Dr.Högenauer Christoph, Univ.-Prof. Dr.Holak Gregor, Dr.Hollenstein Ursula, Univ.-Doz. Dr.Holler Albert, OA Dr.Höltl Wolfgang, Univ.-Prof. Dr.Holzer Gerold, Univ.-Prof. Dr.Holzer Herwig, Univ.-Prof. Dr.Holzer Michael, Dr.Holzer Peter, Univ.-Prof. Mag. Dr.Holzgruber Thomas, Dr.Homeier Irmgard, OÄ Dr.Hönigsmann Herbert, Univ.-Prof. Dr.Hopfinger Georg, OA Dr.Hoppichler Friedrich, Prim. Univ.-Prof. Dr.Horak Friedrich, Prof. Dr.Horn Sabine, Univ.-Prof. Dr.Hörl Walter, Univ.-Prof. DDr.Huber Joakim, OA Doz. Dr.Huber Johannes, Univ.-Prof. DDr.Huber Kurt, Prim. Univ.-Prof. Dr.Hubner Marianne, Dr.Hübner Wilhelm, Prim. Univ.-Doz. Dr.Hülsmann Martin, Univ.-Doz. Dr.Hüpfel Herbert, Dr.Hütter Eva

IIglseder Bernhard, Prim. Univ.-Prof. Dr.Ilias Wilfried, Prim. Univ.-Doz. Dr.Indra Alexander, Mag. Dr.Irsigler Karl, Univ.-Prof. Dr.Izadi Shahriar, Dr.

JJäger Ulrich, Univ.-Prof. Dr.Jakesz Raimund, Univ.-Prof. Dr.Jaksch Wolfgang, OA Dr. DEAAJanata Karin, Dr.Janata Oskar, OA Dr.Jansky Gerhard, Dr.Javor Theodora, Dr.Jeschke Klaus, Prim. Dr.Jeschko Eva, Dr.Jezl Angelika, Dr.Jilma Bernd, Univ.-Prof. Dr.Johannidis Michael, Univ.-Prof. Dr.Jost Christina, Dr.Joukhadar Christian, Gast-Prof. Dr.Juen Karin, OÄ Dr.Jungwirth Andreas, Univ.-Doz. Dr.

KKacerovsky Michaela, Dr.Kähler Christian M., Univ.-Prof. Dr.Kainberger Franz, Univ.-Prof. Dr.Kainz Christian, Prim. Univ.-Doz. Dr.Kainz Walter, OA Dr.Kalhs Peter, Univ.-Prof. Dr.Kaluza Ingrid, OÄ Dr.Kampitsch Andreas, OA Dr.Kandel Karoline, Dr.Karanikas Georgios, Univ.-Prof. Dr.Karlas-Pichler Anita, Dr.Karnik Ronald, Univ.-Prof. Dr.Kaser Arthur, Univ.-Prof. Dr.Kaser Susanne, Priv.-Doz. Dr.Kasper Martin, Dr.Kasper Siegfried, Univ.-Prof. Dr. Dr. h.c.Katzenschlager Reinhold, Univ.-Doz. OA Dr.Kautzky-Willer Alexandra, Univ.-Prof. Dr.Keil Felix, Univ.-Prof. Dr.Keller Hans, Dr.Kenzian Harald, OA Dr.Kerbl Reinhold, Univ.-Prof. Dr.Kerschan-Schindl Katharina, Univ.-Doz. Dr.Kerstan Ernst, OA Dr.Kessler Gerhard, Dr.Kiechl Stefan, Univ.-Prof. Dr.Kiefer Ingrid, Univ.-Doz. Mag. Dr.Kiener Hans, Priv.-Doz. Dr.Kieselbach Gerhard F., Univ.-Prof. Dr.Kink Evelyne, Dr.Kirchbacher Klaus, Dr.Kirchgatterer Andreas, Prim. Dr. MSCKirchlechner Veronika, Dr.Kirchmair Rudolf, Univ.-Prof. Dr.Kiss Katharina, Dr.Klaar Ursula, Dr.Klauser-Braun Renate, Univ.-Prof. Dr.Klaushofer Klaus, Univ.-Prof. Dr.Klein Werner, Univ.-Prof. Dr.Klenk Hans-Dieter, Prof. Dr.Klepetko Walter, Univ.-Prof. Dr.Kletecka Andreas, Univ.-Prof. Dr.Klingler H. Christoph, Univ.-Prof. Dr.Kneussl Meinhard, Prim. Univ.-Prof. Dr.Knöbl Paul, Univ.-Prof. Dr.Knocke-Abulesz Tomas-Hendrik, Univ.-Doz. Dr.Knoflach Peter, Prim. Univ.-Prof. Dr.Kober Friedrich, OA Dr.Köck Leonhard, OA Dr.Kohansal Robab, Dr.Köhn Horst, Prim. Univ.-Prof. Dr.Kolarz Gernot, Prim. Univ.-Prof. Dr.Kollaritsch Herwig, Univ.-Prof. Dr.Koller Hubert, OA Dr.Koller Walter, Univ.-Prof. Dr.

Köller Marcus, Univ.-Prof. Dr.König B., Mag.König Josef, OA Mag. Dr.König Paul, Univ.-Prof. Dr.Königsrainer Alfred, Prof. Dr.Koppensteiner Renate, Univ.-Prof. Dr.Köppl Fritz, OA Dr. MSCKorak-Leiter Maria, Dr.Kornek Gabriela-Verena, Univ.-Prof. Dr.Kornschober Christian, Dr.Kovacs Gabor, OA Dr.Kovarik Josef, Prim. Univ.-Prof. Dr.Kowatsch Peter, Dr.Kraft Birgit, Dr.Krainer Michael, Univ.-Prof. Dr.Krajnik Gerhard, Dr.Kramar Reinhard, Prim. MR Dr.Kramer Gero, Univ.-Prof. Dr.Kramer Ludwig, Prim. Univ.-Prof. Dr.Kranewitter Wolfgang, Dr.Kratochvila Harald G., Mag.Kratzer Horst, Dr.Kratzik Christian, Univ.-Prof. DDr.Krause Robert, Univ.-Prof. Dr.Krauth Maria T., Dr.Krebs Michael, Univ.-Prof. Dr.Krejs Günter J., Univ.-Prof. Dr.Kreil Anna, OÄ Dr.Krenek Beate, M.ED.Kress Hans Georg, Univ.-Prof. DDr.Kreuzer Alois, OA Dr.Krieger Otto, OA Dr.Krieger-Mittermayer Irene, MR Dr.Kriessmayr Michaela, Dr.Kritz Harald, Univ.-Doz. Dr.Kroiss Regina, Dr.Kronenberg Florian, Univ.-Prof. Dr.Krugmann Christine, Dr.Kubista Ernst, Univ.-Prof. Dr.Kudlacek Stefan, OA Univ.-Doz. Dr.Kühnelt-Leddihn Angelika, Dr.Kühr Thomas, Univ.-Prof. Dr.Kulemann Vanessa, Dr.Kullich Werner, Univ.-Doz. Dr.Kummer Friedrich, em. Prim. Univ.-Prof. Dr.Kumpan Wolfgang, Prim. Univ.-Doz. Dr.Kunze Michael, Univ.-Prof. Dr.Kunze Ursula, Univ.-Doz. Dr.Kurtaran Amir, Prim. Univ.-Prof. Dr.Kyrle Paul Alexander, Univ.-Prof. Dr.

LLack Werner, Univ.-Doz. Dr.Lackner Carolin, Univ.-Prof. Dr.Laferl Hermann, OA Dr.Laggner Anton N., Univ.-Prof. Dr.Lahrmann Heinz, DI Dr.Lamche Michael, Dr.Lampl Christian, Prim. Doz. Dr.Lamprecht Bernd, Dr.Landauer Franz, OA Dr.Lang Alois, OA Dr.Lang Irene M., Univ.-Prof. Dr.Lang Wilfried, Prim. Univ.-Prof. Dr.Länger Reinhard, Univ.-Prof. Mag. Dr.Langmayr Georg, Dr.Langner Cord, Univ.-Doz. Dr.Lass-Flörl Cornelia, Univ.-Prof.Leb Georg, Univ.-Prof. Dr.Lechleitner Monika, Prim. Univ.-Prof. Dr.Lechleitner Peter, Prim. Univ.-Prof. Dr.Lechner Arno, Dr.Lechner Daniel, Dr.Lechner Klaus, Prof. Dr.Leeb Burkhard, Prim. Dr.Leeb Gernot, Dr.Leisch Franz, Prim. Univ.-Prof. Dr.Leitha Thomas, Prim. Univ.-Doz. Dr.Leithner Christian, Prim. Univ.-Prof. Dr.Leithner Katharina, Dr.Lembcke Bernhard, Prof. Dr.Lenhart Viktor, OA Dr.Lenz Kurt, Prim. Univ.-Prof. Dr.Lesch Otto Michael, Univ.-Prof. Dr.Lewinski Dirk von, Dr.Lichtenschopf Alfred, Prim. Dr.Liebisch Bernhard, Dr.Likar Rudolf, Univ.-Prof. Dr.Lind Peter, Prim. Univ.-Prof. Dr.Lind-Albrecht Gudrun. Prim. Dr.Lindemeier Alexander, Dr.Lindner Gregor, Dr.Linkesch Werner, Univ.-Prof. Dr.Lion Thomas, Univ.-Prof. DDr.Lipp Rainer Werner, Univ.-Prof. Dr.Locker Gottfried, Univ.-Prof. Dr.Loidl Wolfgang, Prim. Dr.Lorenz Matthias, Priv.-Doz. Dr.Losch Stephen, Dr.Ludvik Bernhard, Univ.-Prof. Dr.Ludwig Heinz, Univ.-Prof. Dr.Luef Gerhard, Dr.Luger Anton, Univ.-Prof. Dr.Lugscheider Robert MR Dr.Lukas Peter, Univ.-Prof. Dipl.-Ing. Dr.Lunglmayr Gerhard, Prim. Univ.-Prof. Dr.Lutz Dieter, Prim. Dr.

MMach Karl, OA Dr.Machold Klaus, Univ.-Prof. Dr.Maderbacher Hermann, OA Dr.

JAH

RE



Madersbacher Helmut, Univ.-Prof. Dr.Madersbacher Stephan, Univ.-Doz. Dr.Magometschnigg Dieter, Univ.-Prof Dr.Maier Manfred, Univ.-Prof. Dr.Makrai Anabel, Dr.Maktari Adil, Dr.Malfertheiner Peter, Univ.-Prof. DrMalzer Reinhard, Dr.Manfreda Diether, Dr.Mang Thomas, Dr.Mangge Harald, Univ.-Prof. Dr.Mangweth-Matzek Barbara, Univ.-Prof. Dr.Marberger Michael, Univ.-Prof. Dr.Margreiter Markus, Dr.Margreiter Raimund, Univ.-Prof. Dr.Marko Christiane, Prim. Dr.Marksteiner Josef, Univ.-Prof. Dr.Marosi Christine, Univ.-Prof. Dr.Marszalek Martin, Dr.Marth Christian, Prim. Univ.-Prof. Dr.Mascherbauer Julia, Dr.Mathies Rainer, OA Dr.Mathis Gebhard, Prim. i. R. Univ.-Prof. Dr.Marth Christian, Univ.-Prof. Dr.Maurer Gerald, Univ.-Prof. Dr.Mayer Gert, Univ.-Prof. Dr.Mayer Peter, OA Dr.Mayr Harald, Prim. Dr.Mechtler Reli, Dr.Meidlinger Bettina, Mag.Mensdorff-Pouilly Martina, Dr.Meran Johannes Gobertus, Prim. Univ.-Prof. Dr.Merhaut Christian, OA Dr.Meryn Siegfried, Univ.-Prof. Dr.Metz-Gercek Sigrid, MMag.Mikosch Peter, OA Univ.-Doz. Dr.Miksche Michael, Univ.-Prof. Dr.Miller Karl, Prim. Univ.-Doz. Dr.Miller-Mayer Edith, Dr.Minar Erich, Univ.-Prof. Dr.Minder Elisabeth, Prof. Dr.Mischinger Hans-Jörg, Univ.-Prof. Dr.Misof Barbara, Dr.Mittermayer Friedrich, Priv.-Doz. Dr.Mittermayer Helmut, Univ.-Prof. Dr.Mlineritsch Brigitte, Dr.Moder Gernot, Dr.Mohn-Staudner Andrea, OÄ Dr.Mörtl Deddo, Dr.Moser Gabriele, Univ.-Prof. Dr.Moshammer Hanns, OA Dr.Mostbeck Gerhard, Prim. Univ.-Prof. Dr.Mühlbacher Ferdinand, Univ.-Prof. Dr.Mulac Karl, OA Dr.Müller Christian, Univ.-Prof. Dr.Müller Ludwig, Univ.-Prof. Dr.Müller Markus, Univ.-Prof. Dr.Müller Thomas, OA Dr.Müller-Ringl Heidemarie, Dr.Müllner Marcus, Univ.-Doz. Dr.Munda Petra, Univ.-Prof. Dr.Mur Erich, Univ.-Doz. Dr.Muschitz Christian, Dr.Mustak Monika, Dr.

NNanobachvili Josif, Dr.Nehammer Christian, Dr.Nehrer Stefan, Univ.-Prof. Dr.Nell-Duxneuner Valerie, Dr.Nesser Hans Joachim, Prim. Dr.Neuberger Manfred, Univ.-Prof. Dr.Neuhold Stephanie, Dr.Neuner Otto, Univ.-Prof. DDr.Niebauer Josef, Prim. Univ.-Prof. DDr.Niederle Bruno, Univ.-Prof. Dr.Niessner Herwig, Univ.-Prof. Dr.Nipitsch Birgit, Mag. Dr.Nothnagl Thomas, OA Dr.Novacek Gottfried, Univ.-Prof. Dr.

OOberbauer Rainer, Univ.-Prof. Dr.Oberhuber Georg, Univ.-Prof. Dr.Obermayer-Pietsch Barbara, Univ.-Prof. Dr.Oberndorfer Stefan, Dr.Oberwalder Peter J., OA Dr.Ohnutek Irene, Dr.Oismüller Renée, Dr.Olschewski Horst, Univ.-Prof. Dr.Ostertag Peter, Prim. Dr.

PPabinger-Fasching Ingrid, Univ.-Prof. Dr.Pacher Richard, Univ.-Prof. Dr.Pachinger Otmar, Univ.-Prof. Dr.Pachofszky Thomas, Ass. Dr.Pall Georg, OA Dr.Pamperl Ines, Dr.Panny Michael, Dr.Panzer Simon, Univ.-Prof. Dr.Partsch Josef, Dr.Patocka Kurt, OA Dr.Partsch Hugo, Univ.-Prof. Dr.Patsch Josef, Univ.-Prof. Dr.Paul Gernot, Dr.Paulke-Korinek Maria, Mag. Dr.Paulweber Bernhard, Univ.-Doz. Dr.Pauly Peter, Prim. Dr. MSCPechlaner Christoph, Univ.-Prof. Dr.Peck-Radosavljevic Markus, Univ.-Prof. Dr.Pehamberger Hubert, Univ.-Prof. Dr.

Peichl Peter, OA Dr.Peintinger Michael, Dr.Penner Edward, Univ.-Prof. Dr.Pernkopf Dominik, Dr.Pertussini Esther, Dr.Pesendorfer Franz Xaver, Univ.-Prof. Dr.Petera Peter, OA Dr.Petritsch Wolfgang, Univ.-Prof. Dr.Petzer Andreas, Prim. Univ.-Prof. Dr.Pfeilschifter Johannes, Prof. Dr.Pflüger Heinz, Prim. Univ.-Prof. Dr.Pichelmayer Oskar, Dr.Pichler Hannes, Prim. Univ.-Prof. Dr.Pichler Max, Univ.-Prof. Dr.Pichler Philipp, Dr.Pidlich Johann, Prim. Univ.-Doz. Dr.Pieber Thomas, Univ.-Prof. Dr.Pieske Burkert, Univ.-Prof. Dr.Pirich Christian, Univ.-Prof. Dr.Pirker Robert, Univ.-Prof. Dr.Pietschmann Peter, Univ.-Prof. Dr.Pilger Ernst, Univ.-Prof. Dr.Pils Katharina, Prim. Dr.Pilz Heidemarie, OÄ Univ.-Prof. Dr.Pilz Stefan, Dr.Pinter Georg, Prim. Dr.Piribauer Maria, Dr.Pirich Christian, Prim. Univ.-Prof. Dr.Pirker Robert, Univ.-Prof. Mag. Dr.Plank Johannes, Dr.Plank Maria-Luise, Dr.Plas Eugen Univ.-Doz. Dr.Ploner Ferdinand, OA Dr.Pluschnig Ursula, Dr.Podczeck-Schweighofer Andrea, Prim. Univ.-Doz.Dr.Pohanka Erich, Univ.-Prof. Dr.Pohl Gudrun, Priv.-Doz. Dr.Pohl Wolfgang, Prim. Univ.-Doz. Dr.Pokorny Rudolf, OA Dr.Polterauer Peter, Univ.-Prof. Dr.Pölzl Gerhard, Univ.-Doz. Dr.Ponholzer Anton, Dr. FEBUPopp Wolfgang, Prim. Univ.-Prof. Dr.Porsche Ulrike, Mag. Dr. AHPHPortugaller Rupert, Univ.-Prof. Dr.Possinger Kurt, Univ.-Prof. Dr.Postius Stefan, Dr.Pötter Richard, Univ.-Prof. Dr.Prager Rudolf, Univ.-Prof. Dr.Prause Wolfgang, Dr.Pressl Harald, Dr.Presterl Elisabeth, Univ.-Prof. Dr.Priglinger Ute, Dr.Prior Christian, Univ.-Prof. Dr.Prischl Friedrich, Univ.-Doz. Dr.Probst Peter, Univ.-Prof. Dr.Probst-Braunsteiner Theresa, Dr.Pronai Wolfgang, OA Dr.Propst Albert, Univ.-Doz. Dr.Prosch Helmut, Dr.Puchner Rudolf, Dr. MSC MBAPummer Karl, Univ.-Prof. Dr.Punzengruber Christian, Univ.-Prof. Dr.Pürerfellner Helmut, Priv.-Doz. OA Dr.Puschendorf Bernd, Univ.-Prof. Dr.Putz-Bankuti Csilla, Dr.Putzer Daniel, Univ.-Ass. Dr.Puxbaum Hans, Univ.-Prof. Dipl.-Ing. Dr.

QQuasthoff Stefan, Univ.-Prof. Dr.Quittan Michael, Prim. Univ.-Prof. Dr. MSC

RRaber Wolfgang, Univ.-Prof. Dr.Rainer Franz, Prim. Univ.-Prof. Dr.Rainer Michael, Priv.-Doz. Dr.Raith Johann, Dr.Ramschak Heimo, OA Dr.Ramskogler Katrin, Dr.Rappersberger Klemens, Univ.-Prof. Dr.Rauchenwald Michael, Univ.-Doz. Dr.Rauscha Friedrich, Ass.-Prof. Dr.Rauscher Helmuth, Univ.-Doz. Dr.Rebhandl Erwin, Dr.Redlich Kurt, Univ.-Prof. Dr.Rega-Kaun Gersina, Dr.Rehak Thomas, Dr.Reibenwein Jochen, Dr.Reichenpfader Peter, Dr.Reinisch Walter, Univ.-Prof. Dr.Reiner Franz, OA Dr.Reiner Georg, Prim. Univ.-Prof. Dr.Reiter Werner, OA Dr. FEBURendl Gundula, Dr.Renner Friedrich, Prim. Univ.-Prof. Dr.Renner Maria-Klara, Dr.Renner Wilfried, Mag. Dr.Resch Alexandra, Univ.-Prof. Dr.Resch Gudrun, Dr.Resch Heinrich, Prim. Univ.-Prof. Dr.Retschitzegger Harald, Dr.Rettenbacher Lukas, OA Univ.-Doz. Dr.Richter Leo, Dr.Richter Werner O., Prof. Dr.Rieder Anita, Univ.-Prof. Dr.Riedl Claus, Prim. Univ.-Doz. Dr.Riedler Josef, Prim. Univ.-Prof. Dr.Rieger Armin, Ass.-Prof. Dr.Riemer Herbert, Dr.Rintelen Bernhard, OA Dr.

Robl Tanja, Dr.Roden Michael W., Prim. Prof. Dr.Röger Maria Gabriela, Prim. Dr.Rohla Miklos, OA Dr.Roithinger Franz Xaver, Univ.-Doz. Dr.Rosenhek Raphael, Univ.-Prof. Dr.Rosenkranz Alexander R., Univ.-Prof. Dr.Rössler Karl, Prim. Univ.-Prof. Dr.Rudnicki Michael, Dr.Ruf Bernhard, Prof. Dr.Ruis Maria, Dr.Rumpold Holger, Dr.Ruttmann-Ulmer Elfriede, Univ.-Prof. Dr.

SSäemann Marcus, Univ.-Doz. Dr.Sagaster Peter, Univ.-Doz. Dr.Saletu Bernd, Univ.-Prof. Dr.Salmhofer Wolfgang, Univ.-Prof. Dr.Samonigg Hellmut, Univ.-Prof. Dr.Sandner-Kiesling Andreas, Univ.-Prof. Dr.Sawicki Peter T., Univ.-Prof. Dr.Sebesta Christian, Prim. Dr.Seddiq Nazdar, Ass. Dr.Seel Stefanie, Dr.Seiberl Gertrude, OÄ Dr.Seinost Gerald, Univ.-Prof. Dr.Semjonov Axel, PD Dr.Semlitsch Barbara, DGKSSemlitsch Georg, OA Dr.Senn Hans-Jörg, Prof.Sevelda Paul, Univ.-Prof. Dr.Shnawa-Amann Nadja, OÄ Dr.Siebenhofer-Kroitzsch Andrea, Univ.-Doz. Dr.Siebert Franz, Prim. Dr.Sieghart Susanne, OÄ Dr.Sieghart Wolfgang, Dr.Siegmeth Walter, Prim. i. R. Dr.Silberbauer Karl, Univ.-Prof. Dr.Siller-Matula Jolanta, Dr.Simhandl Christian, Prim. Univ.-Prof. Dr.Singer Ernst, Univ.-Prof. Dr.Singer Franz, Prim. Univ.-Doz. Dr.Sinzinger Helmut, Univ.-Prof. Dr.Sitte Harald, Univ.-Prof. Dr.Sittenthaler Christa, Ass.Dr.Skrabal Falko, Prim. Univ.-Prof. Dr.Skoro-Sajer Nika, Dr.Skoumal Martin, OA Dr.Skrobek-Engel, GiselaSlany Jörg, Univ.-Prof. Dr.Smeikal Michael, Ass. Dr.Smetana Ronald, Univ.-Prof. Dr.Smolen Josef, Univ.-Prof. Dr.Smolle-Jüttner Freyja-Maria, Univ.-Prof. Dr.Sommer Johann, Dr.Sommerhuber Andreas, OA Dr.Sormann Siegfried, OA Dr.Spacek Anna, Univ.-Prof. Dr.Spechtenhauser Bernhard, Prim. Dr.Sperr Wolfgang, Univ.-Prof. Dr.Spiegel Wolfgang, Dr.Summesberger Wolfgang, OA Dr.Sunk Ilse-Gerlinde, Dr.Swoboda Herwig, Prim. Univ.-Doz. Dr.Szépfalusi Zsolt, Univ.-Prof. Dr.

SCHSchatzl Georg, ao. Univ.-Prof. Dr.Scheffer Doris, Dr.Scheidl Stefan, OA Dr.Scheithauer Werner, Univ.-Prof. Dr.Schernthaner Guntram, Univ.-Prof. Dr.Schett Georg, Univ.-Prof. Dr.Schiller Lothar, Prim. Dr.Schillinger Martin, Univ.-Prof. PD Dr.Schinko Herwig, Prim. Dr.Schirmer Michael, Prim. Univ.-Prof.Schlager Andreas, Univ.-Prof. Ing. Dr.Schlarp Oliver, OA Dr.Schlick Werner, Univ.-Prof. Dr.Schmid Barbara A.Schmid Peter, Prim. Univ.-Prof. MR Dr.Schmid-Scherzer Karin, Dr.Schmidinger Herwig, Univ.-Prof. Dr.Schmidinger Manuela, Univ.-Prof. Dr.Schmidt Reinhold, Univ.-Prof. Dr.Schmied Brigitte, OÄ Dr.Schmölzer Isabella, Dr.Schmutzhard Erich, Univ.-Prof. Dr.Schnabel Anton, Dr.Schnack Christoph, Univ.-Doz. Dr.Schneeweiß Bruno, Prim. Univ.-Prof. Dr.Schobersberger Wolfgang, Univ.-Prof. Dr.Schöfl Rainer, Prim. Univ.-Doz. Dr.Scholl Tonja, Dr.Scholz Michael, OA Dr.Scholze Jürgen, Prof. Dr.Schöpflin Andrea, Dr.Schramek Paul, Prim. Univ.-Prof. Dr.Schrank Roman, Mag.Schratzberger Peter, Univ.-Doz. Dr.Schrei Karl, Prim. Dr.Schreiber Florian, Univ.-Prof. Dr.Schröck Thomas, Dr.Schukro Christoph, Dr.Schumacher Martin, Univ.-Prof. Dr.Schumacher Sabine, Dr.Schütz Matthias, Dr.Schütz-Fuhrmann Ingrid, OÄ Dr.Schwarz Bernhard, Univ.-Prof. Dr.Schwarz Christoph, Dr.

Schwarzmaier-D’Assie Alexandra, Dr.Schweitzer Ekkehard, Dr.Schwetz Ines, Dr.

STStackl Walter, Prim. Univ.-Prof. Dr.Stadlbauer Vanessa, Ass. Dr.Stamm Tanja, Dr.Standl Eberhard, Prof.Stanek Brigitte, Univ.-Prof. Dr.Stanek Gerold, Univ.-Prof. Dr.Stange Eduard F., Prof. Dr.Stark Gerhard, Prim. Univ.-Doz. Dr.Stärker Lukas, Kad.-Stv. Doz (FH) Dr.Stauber Rudolf, Univ.-Prof. Dr.Stechemesser Lars, Dr.Stefenelli Thomas, Prim. Univ.-Prof. Dr.Steger Christina, Dr.Steger Günther, Univ.-Prof. Dr.Stein Thomas, Dr.Steinbrenner Dietmar, Prim. MR Dr.Steindl Martin, Dr.Steinkogler Martin, Dr.Stejskal Gabriele, Dr.Stemberger Heinrich, Univ.-Prof. Dr.Sterz Fritz, Univ.-Prof. Dr.Steurer Günter, Univ.-Prof. Dr.Steurer Michael, Univ.-Prof. Dr.Stiebellehner Leopold, Univ.-Doz. Dr.Stierer Michael, Univ.-Prof. Dr.Stift Anton, OA Dr.Stix Günther, Dr.Stöger Herbert, ao. Univ.-Prof. Dr.Stöllberger Claudia, Univ.-Prof. Dr.Stoschitzky Kurt, Univ.-Doz. Dr.Stradner Martin H., Dr.Strametz-Juranek Jeanette, Univ.-Prof. Dr.Strasser Michael, Dr.Strau Günter, OA Dr.Strehblow Christoph, Dr.Strohmer Bernhard, OA Dr.Strohscheer Imke, OÄ Dr.Strunk Dirk, Priv.-Doz. Dr.Studnicka Michael, Prim. Univ.-Prof. Dr.Studnicka-Benke Andrea, Dr.Stuby Ulrike, OÄ Dr.Stulnig Thomas, Univ.-Prof. Dr.Stümpflen Andreas, OA Dr.Stur Michael, Univ.-Prof. Dr.Sturm Wolfgang, OA Dr.

TTaghavi Shahrokh, Univ.-Prof. Dr.Teleky Bela, Univ.-Prof. Dr.Thaler Josef, Prim. Univ.-Prof. Dr.Thalhammer Florian, Univ.-Prof. Dr.Thallinger Christiane, Univ.-Doz. Dr.Thau Kenneth, Univ.-Prof. Dr.Theuretzbacher Ursula, Dr.Thiel Irene, Dr.Thonhofer René, OA Dr.Thudt Karin, OÄ Dr.Thumb Norbert, Prim. i. R. Univ.-Prof. Dr.Thurnher Siegfried, Prim. Univ.-Prof. Dr.Tilg Herbert, Prim. Univ.-Prof. Dr.Tilz Gernot, Univ.-Prof. Dr.Titscher Georg, OA Dr.Todt Hannes, Univ.-Prof. Dr.Tomek Sandra, Dr.Toplak Hermann, Univ.-Prof. Dr.Tragl Karl Heinz, Prim. Univ.-Prof. Dr.Traindl Otto, Prim. Univ.-Doz. Dr.Trauner Michael, Univ.-Prof. Dr.Traxler Peter, Dr.Tribl Barbara, Univ.-Prof. Dr.Trinker Martin, Prim. Dr. MSC MBATschakoschian Sasan, Dr.Tudela-Lopez EmilieTurnheim Klaus, Univ.-Prof. Dr.Tytgat Guido N.J., Prof.

UUhor Wilhelm, Dr.Uitz Elisabeth, OÄ Dr.Ulmer Hanno, Univ.-Prof. Mag. Dr.Ulreich Anton, Prim. Dr.Ulsperger Ernst, OA Dr.Urban Christian, Univ.-Prof. Dr.

VValent Peter, Univ.-Prof. Dr.Valentin Thomas, Dr.Valipour Arschang, OA Dr.Vana-Poduschka Irene, Dr.Vansteenkiste Johan, Dr.Veegh Werner, OA Dr.Veichtlbauer Christoph D., Dr.Ventzislav Petkov, Ass.-Prof. Dr.Verebes Julijana, Dr.Vetter Norbert, Prim. Dr.Virgolini Irene, Univ.-Prof. Dr.Vock Paul, OA Dr.Vogel Wolfgang, Univ.-Prof. Dr.Vogelsang Harald, Univ.-Prof. Dr.Vonbank Karin, OÄ Dr.Vorauer Martin, OA Dr.Vutuc Christian, Univ.-Prof. Dr.

WWacheck Volker, Dr.Wagner Christian, OA Dr.Wagner Ernst, Prim. Dr.

Wagner Martin, Dr.Wagner Peter, OA Dr.Wagner Teresa, Univ.-Prof. Dr.Waldhäusl Werner, Univ.-Prof. em. Dr.Waldner Raimund, OA Dr.Walek Hans, Dr.Wallner Gerhard M., Dr.Wallner Hubert, OA Dr.Wallner Manfred, OA Dr.Wallner Sandra, Dr.Walter Andreas, Prim. Dr.Walter Harald, Univ.-Prof. Dr.Wanivenhaus Axel, Univ.-Prof. Dr.Wanke Theodor, Univ.-Doz. Dr.Wantke Felix, Univ.-Doz. Dr.Wascher Thomas C., Univ.-Prof.Watschinger Bruno, Univ.-Prof. Dr.Watzinger Norbert, Univ.-Prof. Dr.Watzke Herbert, Univ.-Prof. Dr.Wawrowsky Günther, Dr.Weber Heinrich, Prim. Univ.-Prof. Dr.Weber Heinz, Prim. Univ.-Prof. Dr.Weber Kurt, Univ.-Prof. Dr.Wechsler-Fördös, Agnes, OÄ Dr.Wehkamp Jan, Dr.Weidinger Franz, Univ.-Prof. Dr.Weihs Wolfgang, Dr.Weilhartner Johannes, Dr.Weindl Manfred, Dr.Weiss Günter, Univ.-Prof- Dr.Weiss Maria, Dr.Weiss Werner, Prim. Univ.-Doz. Dr.Weissel Michael, Univ.-Prof. Dr.Weissinger Manfred, Prim. Univ.-Doz. Dr.Weitgasser Raimund, Univ.-Doz. Dr.Weixler Dietmar, Dr. MASWellan Max, Mag.Weltermann Ansgar, Univ.-Prof. Dr.Wenisch Christoph, Univ.-Doz. Dr.Wenzel Catharina, Dr.Wenzel René R., Prim. Univ.-Doz. Dr.Wenzl Heimo, Univ.-Doz. Dr.Werner Irene, Dr.Werni Michaela, OÄ Dr.Wewalka Günther, Univ.-Prof. Dr.Widder Joachim, Univ.-Doz. Dr.Widhalm Kurt, Univ.-Prof. Dr.Wiedermann Christian, Univ.-Prof. Dr.Willeit Johann, Univ.-Prof. Dr.Willinger Birgit, Univ.-Prof. Dr.Willvonseder Robert, Prim. Univ.-Prof. Dr.Wiltschke Christoph, Univ.-Prof. Dr.Wimberger Franz, OA Dr.Winkler Andreas, Prim. Dr.Winkler Heinz, Dr.Winkler Norbert, Dir. Univ.-Prof. Dr.Winkler Stefan, Univ.-Prof. Dr.Winkler Walther-Benedikt, OA Dr.Wirnsberger Gerhard, Univ.-Prof. Dr.Witt Armin, Dr.Wohak Karl, OA Dr.Woisetschläger Christian, Dr.Wojnarowski Claudia, Univ.-Doz. Dr.Wojta Johann, Univ.-Prof. Dr.Wolf Christopher, Dr.Wolf Dominik, Dr.Wolfram Johanna, Ass.-Prof. Dr.Wögerbauer Thomas, Dr.Wolf Christopher, Dr.Wöll Ewald, Prim. Univ.-Doz. Dr.Wolner-Strohmeyer Gudrun, Dr.Wunderlich Max, Univ.-Prof. Dr. FRCS+

YYazdani-Biuki Babak, OA Dr.

ZZach Maximilian, Univ.-Prof. Dr.Zacharasiewicz Angela, Dr.Zagler Bernd, Dr.Zangerle Robert, Univ.-Prof. Dr.Zapotoczky Johann, Univ.-Prof. Dr.Zauner Dorothea, Dr.Zdrahal Franz, Dr.Zechmann Wolfgang, Prim. Univ.-Doz. Dr.Zedtwitz-Liebenstein Konstantin, Dr.Zehetgruber Manfred, Univ.-Prof. Dr.Zeimet Alain G., Univ.-Prof. Dr.Zeisler Harald, Univ.-Prof. Dr.Zeitelberger-Renz Astrid, Dr.Zenker Gerald, Prim. Univ.-Prof. Dr.Zielinski Christoph, Univ.-Prof. Dr.Zierhofer-Tonar Ursula, Dr.Ziesche Rolf, Univ.-Prof. Dr.Zifko Udo, Prim. Univ.-Doz. Dr.Zigeuner Richard, Ass.-Prof. Dr.Zink Michael, OA Dr. DEAAZirm Bernhard, Prim. Dr.Zitt Emanuel, Dr.Zöch Gerald, Univ.-Doz. Dr.Zöchbauer-Müller Sabine, Univ.-Prof. Dr.Zojer Niklas, Priv.-Doz. OA Dr.Zoller Heinz, Univ.-Prof. Dr.Zollner Gernot, Univ.-Doz. Dr.Zollner-Schwetz Ines, Dr.Zweiker Robert, Univ.-Prof. Dr.Zwettler Elisabeth, Dr.Zwiauer Karl, Prof. Dr.Zwick Hartmut, Prim. Univ.-Prof. Dr.Zwick Ralf Harun, Dr.Zwierzina Heinz, Univ.-Prof. Dr.

E ine erste oberflächliche Betrachtung dieses State-ments lässt zweifellos die Adjektive „überholt“, „ver-messen“ und „überheblich“ aufkommen. Im Zeitalter

der immer mehr in die Tiefe gehenden Spezialisierung unddes enormen täglichen Zuwachses an neuen Erkenntnissenmag es doch vermessen erscheinen, an dem Ganzheitsprin-zip in der Versorgung des Patienten/der Patientin festhaltenzu wollen. Befreit von jeglichen standespolitischen Überle-gungen sowie finanziellen und strukturellen Strukturen wirdman den enormen medizinischen Erkenntnisgewinn im letz-ten Jahrzehnt der tiefen Spezialisierung in der Erforschungder Krankheitsprozesse zuschreiben müssen, ebenso wiedie daraus entstandenen Therapiemöglichkeiten. Gleichzei-tig erfuhren wir, dass die molekularbiologischen und mole-kulargenetischen Abläufe in den einzelnen Organen sehrähnlich, zum Teil sogar identisch sind und lediglich die klini-sche Expression in Abhängigkeit vom Organbefall eineandere ist. Entsprechend komplex wird das klinischeErscheinungsbild, wenn – wie meistens der Fall – mehrereOrgane betroffen sind und dadurch die Komorbidität bzw.Multimorbidität des/der internistischen Patienten/Patientinwiderspiegelt.Im Verstehen und im Interpretieren der klinischen Sympto-me internistischer Erkrankungen bedarf es daher einesumfassenden und generalisierten Wissens, das keineOrgangrenzen kennt. Das therapeutische Vorgehen istjedoch so extrem von der Entwicklung medizintechnischerMöglichkeiten geprägt, dass deren ganzheitliche Beherr-schung in der Tat nicht realistisch ist.Die falsche Interpretation dieser Entwicklung führte in eini-gen Ländern dazu, dass der Facharzt für Innere Medizinabgeschafft wurde. Dies erwies sich jedoch ausnahmslosals eine Fehlentscheidung und wurde wieder rückgängiggemacht. Österreich bleibt dieses Experiment erspart undkönnte sich auf eine echte Modernisierung des derzeitigenAusbildungssystems für InternistInnen konzentrieren.

Derzeitiges Ausbildungssystem

Die derzeitige Ausbildung wird in erster Linie durch dieAusbildungsstätte geprägt. Dementsprechend unterschied-lich ist auch der „Outcome“. Die breite Entwicklung derInneren Medizin ist die eine Seite, die unterschiedlichenBedürfnisse in einem abgestuften Versorgungskonzept, dieKarrieremöglichkeiten und die Migrationsfähigkeit inner-halb Europas sind die anderen Seiten, die es bei einermodernen Ausbildung zu berücksichtigen gilt. Es stehtdaher außer Zweifel, dass das Ausbildungssystem sowohleine/n internistische/n AllrounderIn – eine/n Generali-sten/Generalistin – hervorbringen muss als auch eine/nhochspezialisierte/n Internisten/Internistin, dessen/deren

Expertise für eine optimale Versorgung erforderlich ist. Dasderzeitige Ausbildungssystem, in dem jede/r SpezialistInprimär ein/e Facharzt/Fachärztin für Innere Medizin werdenmuss – zumindest in der Papierform –, berücksichtigtjedoch weder die unterschiedlichen Strukturen in den Abtei-lungen für Innere Medizin und in den Universitätsklinikennoch erlaubt es eine Durchlässigkeit bei geänderten Bedürf-nissen in der medizinischen Versorgung und Karrieremög-lichkeiten.

Modernes Ausbildungskonzept

Basierend auf der Überzeugung und Notwendigkeit, dassein internistisches Basiswissen sowohl für den/die Genera-listen/Generalistin als auch für den/die Spezialisten/Spezia-listin eine Voraussetzung für die weitere Ausbildung ist,wird ein „Common Trunk“ am Beginn der Ausbildung mitverpflichtender Rotation für zwei bis drei Jahre notwendig.Um den bereits erwähnten unterschiedlichen Versorgungs-bedürfnissen und Karrieremöglichkeiten gerecht zu wer-den, sollte danach die Wahlmöglichkeit zwischen einerumfangreichen Ausbildung zum/zur Facharzt/Fachärztin fürInnere Medizin oder einer Spezialausbildung in einem derinternistischen Additivfächer gegeben sein, sodass nachsechs Jahren der Erwerb des Faches in der gesamten Inne-ren Medizin oder in einem internistischen Teilgebiet mög-lich wird. Eine daran anschließende Ausbildung in eineminternistischen Teilgebiet für den/die Facharzt/Fachärztin für

Innere Medizin bzw. im gesamten Fach „Innere Medizin“ füreine/n Facharzt/Fachärztin in einem internistischen Teilge-biet würde der erforderlichen Flexibilität entsprechen.Dieses offene Ausbildungssystem würde sowohl der Spezia-lisierung in der Inneren Medizin als auch der generellenAusbildung Rechnung tragen, ohne die Innere Medizin zuzerteilen bzw. die notwendige Spezialisierung zu hemmen.Ein derartiges modernes Ausbildungskonzept erfordertjedoch auch parallele Adaptierungen in den Versorgungs-strukturen und in den Ausbildungsstätten, um berechtigtefinanzielle und strukturelle Sorgen auszuräumen. EineModernisierung der Ausbildung zum/zur Facharzt/Fachärz-tin für Innere Medizin oder zum/zur Facharzt/Fachärztineines/einer internistischen SpezialistIn ist aktueller denn je,verlieren doch die Führungsebenen, sowohl in den Univer-sitäten als auch in den Krankenhäusern, zunehmend anAttraktivität. Gleichzeitig wird es immer schwieriger, echteGeneralistInnen auszubilden.

Fazit: Eine Modernisierung des Ausbildungssystems in derInneren Medizin ist eine Pflicht der Stunde. Bleibt esungehört, wird es künftig zwar FachärztInnen für InnereMedizin geben, deren fachliche Breite wird jedoch immerschmäler werden. ■

„Die Innere Medizin ist die Kerndisziplin der gehobenen medizinischen Grundversorgung.Als solche verfolgt sie das Ziel, das Grundlagenverständnis der Krankheitsprozesse mit der auf den ganzen Menschen zielenden klinischen Umsetzung zu verbinden.“ (Auszug aus dem Mission Statement der European Federation of Internal Medicine, EFIM). Univ.-Prof. Dr.

Ernst PilgerPräsident der ÖsterreichischenGesellschaft für Innere Medizin,Vorstand der Universitätsklinik für Innere Medizin Graz

Internistinnenausbildung im Umbruch

„Common Trunk“ mit Rotation,Möglichkeit zur Spezialisierung



Seit 2004 enthält UNIVERSUM INNERE MEDIZIN Supplements mit „State of the Art“-Beiträgen, die inhaltlich mit dem Themenkatalog für die Facharztprüfung „Innere Medizin“ abgestimmt sind. Die bisher veröffentlichten Beilagen können auf der Internetseiten der Österreichischen Gesellschaft für Innere Medizin (www.oegim.at) unter der Rubrik „Facharztprüfung/FAP-Supplements“.

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U NIVERSUM INNERE MEDIZIN feiert in diesem Jahrsein 10-jähriges Bestehen. Als Fachmedium derÖsterreichischen Gesellschaft für Innere Medizin

konnte sich das Blatt unter der Ägide des MedMedia Verlagsrasch durchsetzen. Bei medizinischen Themen immer ander Spitze und was die Rahmenbedingungen für die Ärzteanbelangt, immer am Puls der Zeit – das sind die Ziele, diesich UNIVERSUM INNERE MEDIZIN von Anfang an gestellthat. Die Leserinnen und Leser erkennen das an: 88 % derFachärzte für Innere Medizin kennen das Blatt, 46 % lesenes regelmäßig, weitere 48 % immerhin gelegentlich. Mehrals 90 % der Befragten beschäftigten sich also regelmäßigoder immer wieder mit den Inhalten von UNIVERSUM INNEREMEDIZIN. Das ist eines der Ergebnisse einer Umfrage, dieUNIVERSUM INNERE MEDIZIN zur Tätigkeit der Fachärztin-nen und Fachärzte für Innere Medizin im August dieses Jah-res durchführen ließ*. Die Umfrage konzentrierte sich aberim Weiteren auf das Berufsumfeld der Internisten, welcheTrends sie für ihr Fach erwarten und was die Probleme inihrem Berufsalltag sind.Eines der wichtigsten Themen waren die Veränderungen imBerufsbild, die in den vergangenen 10 Jahren zu verzeich-nen waren. Die überwältigende Mehrheit, nämlich 55 % derBefragten, nannte die zunehmende Spezialisierung als das,was die Entwicklung in den vergangenen Jahren prägte(Abb. 1). Sie sehen Zusatzfächer in ihrem Beruf immerwichtiger werden, die ganzheitliche internistische Behand-lung durch die einzelnen Kollegen nimmt demgegenüberrelativ an Bedeutung ab. Wenngleich in einer weiteren Frage50 % der Befragten fanden, dass es keinen Bedarf für wei-tere Spezialisierungen gebe, sahen 47 % diesen Bedarfaber sehr wohl. Eine beachtliche Frontstellung (Abb. 2).Bei den verzeichneten Änderungen im Berufsbild folgtenach der Spezialisierung mit 18 % die Technisierung. Dabeiwurde unter anderem die Zunahme der invasiven Untersu-chungs- und Behandlungsmethoden genannt. Punkte wieWissenserweiterung, Administration und Dokumentationkamen danach. Interessantes Detail: Zeitmangel als Prob-lemfaktor schien erst ganz hinten auf der Liste auf.

Am meisten Fortschritte in der Kardiologie und Onkologie

Die wichtigsten Therapiefortschritte der vergangenen Jahreverzeichneten die Kollegen in der Kardiologie (38 %) und inder Onkologie (28 %) – in diesen Gebieten erkannten dieKollegen auch am ehesten Bedarf für weitere Spezialisie-rungen. Bei den Nennungen der Therapiefortschritte folgtendanach Rheumatologie, Diabetes-Therapie, Antikörperthe-rapien und ganz allgemein die medikamentösen Therapien.Relativ weit hinten bei den Nennungen lagen Fortschritte inder Immunologie oder Thromboseprophylaxe.Wie sehen die Ärzte die Zusammenarbeit und die Kommu-nikation zwischen den niedergelassenen Kollegen und denInternisten im Spital? Das war eine weitere Frage dieser

Untersuchung. Anders als zwischen Allgemeinmedizinernund Verschreibern im Spital scheint sich hier in der Regelkeine Kluft aufzutun. 52 % der Befragten bewerteten die

Zusammenarbeit zwischen niedergelassenen Internistenund Ärzten im Spital als „sehr gut“. Nur „teilweise befriedi-gend“ wurde sie von 30 % benannt. Für „schwierig“ wurde

UNIVERSUM INNERE MEDIZIN befragte Fachärztinnen und Fachärzte für Innere Medizin zu Änderungen im Berufsbild, zu den DauerthemenErstattungskodex, Chefarzt und Elektronische Gesundheitsakte und dazu, wie sie die künftige Entwicklung in ihrem Fach sehen.

Internistenreport 2009

Ein Jahrzehnt innere Medizin aus Sicht unserer Leser



janeinkann/will nicht sagen

Abb. 2: Frage: Sehen Sie persönlich Bedarf für zunehmende Spezialisierung im Fach der inneren Medizin?

0 % 10 % 20 % 30 % 40 % 50 % 60 %

Spezialisierung

Technisierung

Wissenserweiterung

Administration/Dokumentation

Abgrenzung Allgemeiinmediziner/Hausarzt

„es ändert sich ständig was“

Behanldung/Therapie

Prävention/Gesundheitserhaltung

Intervention

allgemeine Verschlechterung

Multimorbidität

Wahlarztsystem

Zeit als Problemfaktor

Abb. 1: Frage: Was waren nach Ihrer Ansicht in den vergangenen 10 Jahren die wesentlichsten Änderungen beim Berufsbild des Facharztes für Innere Medizin?

3 %

47 %

50 %

55 %

18 %

8 %

7 %

7 %

5 %

3 %

3 %

3 %

2 %

2 %

2 %

2 %

sie von 15 % der Teilnehmerinnen und Teilnehmer einge-stuft. Die, die in der Kommunikation Probleme sahen, kriti-sierten vor allem das Fehlen dieser Kommunikation (33 %)und zu 20 %, dass das Gesundheitssystem diese Kommu-nikation eben einfach nicht vorsehe.Mit dem Erstattungskodex (EKO) haben sich die Internisteneinigermaßen abgefunden (Abb. 3): 27 % der Befragtenräumten ein, dass es sich damit gut arbeiten ließe, 12 %sagten, sie hätten sich „daran gewöhnt“. Dem stehen abernoch immer rund 42 % gegenüber, die den EKO nach wievor als „hemmend“ oder, „stark hemmend“ bezeichnen undLücken im Therapieangebot sehen. Im Detail wurden durch-aus kritische Bemerkungen zum EKO gemacht wie„bedenklich“, „Eingriff in die ärztliche Handlung“, „sehr zeit-aufwändig“. Andere fügten sich als Realisten dem Procede-re und sagten darüber: „kompliziert, aber notwendig“ oder„nach gewissen Umstellungen lässt sich damit gut arbei-ten“. Generika werden von der Mehrzahl der Ärzte als sinn-volle und nützliche Ergänzung gesehen, 70 % äußerten sichin Summe dazu positiv.

Chefärzte werden mehrheitlich akzeptiert

Die Bewilligungspraxis der Chefärzte wurde von mehr vonrund 43 % der Kollegen als positiv bis zufrieden stellendeingestuft, 39 % sahen sie negativ. „In Ordnung und zufrie-den stellend“ war mit 16 % der Nennungen die am häufigs-ten vergebene Bewertung, gefolgt von 15 %, die die Zusam-menarbeit mit „es lässt sich gut damit arbeiten/funktioniertgut“ beschrieben. Weitere 12 % sahen „keine Probleme“.Aber doch 9 % beklagten, dass die Entscheidungen derChefärzte willkürlich und nicht nachvollziehbar seien. Eswurden auch Wartezeiten von mehreren Tagen geschildertoder einbekannt, dass man versuche, die Notwendigkeit fürBewilligungen möglichst zu umgehen.Ähnlich eher auf der positiven Seite, aber bei weitem nichtenthusiastisch ist die Einstellung zum Arznei-Bewilligungs-Service, dem ABS. 7 % empfinden die elektronische Zusam-menarbeit als „sehr gut“, 27 % als „gut“, 15 % immerhinnoch als „befriedigend“. „Weniger gut“ und „nicht gut“wurde sie von 12 bzw. 15 % bezeichnet. Entsprechend auch

die Kommentare dazu. Sie reichten von „funktioniert“ und„ist in Ordnung“ bis „an sich unsinnig“ und „sehr chaotischund sehr schlecht organisiert“. Es gibt den Eindruck, dassdie Bewilligungspraxis der Chefärzte und Kassen nicht ein-heitlich ist, dass das Schicksal der Verordnung davonabhängen kann, wer gerade der diensthabende Chefarzt ist.Wie bei der Kommunikation zwischen Internisten im Spitalund niedergelassenen Internisten ist auch die Tatsache,dass im Spital oft Medikamente außerhalb des EKO verord-net werden, kein gravierendes Problem für die Weiterbe-handlung in der Ordination, wie das oft von Allgemeinmedi-zinern so geschildert wird (Abb. 4): 34 % der befragtenInternisten gaben an, von dieser Situation „gar nicht behin-dert“ zu werden, 25 % sehen sich „wenig betroffen“. 28 %halten diese Tatsache der unterschiedlichen Verordnungs-praxis aber doch für „sehr unbefriedigend“. Immerhin 40 %

der befragten Kollegen, die auch in einem Spital arbeiten,bekannten ein, sich bei ihren Verschreibungen „nichtimmer“ an den EKO zu halten, 13 % gar „nie“. Die EKO-Vor-gaben „immer“ zu beachten, gaben demgegenüber 27 %an. Falls außerhalb des EKO verordnet wird, so die mit 30 %häufigste Erklärung der Spitalskollegen, dann deswegen,weil kein geeignetes Medikament im EKO vorgesehen sei.17 % meinten, dass das Spital eben andere Medikamentezur Verfügung habe.

Wenig Beschäftigung mit ELGA und elektronischem Rezept

Dass die Elektronische Gesundheitsakte (ELGA) innerhalbder nächsten 3 Jahre verwirklicht werden wird, erwarteten42 % der befragten Internisten, 35 % aber nicht. Bei jenen,die ELGA erwarten, überwiegt die positive Einstellung dazu,wenn auch viele Vorbehalte zum Ausdruck kommen. 17 %haben „starke Bedenken“ dagegen. Erstaunliche 43 % vonihnen wollten sich zu ELGA aber nicht weiter äußern. DasThema fortschreitende Elektronisierung des Gesundheitssys-tems scheint in der Praxis nicht so präsent zu sein wie in deröffentlichen Diskussion. Das zeigt sich auch bei der Fragenach dem elektronischen Rezept. Der Hauptverband arbei-tet daran, die Hälfte der befragten Ärzte hatte sich damitaber noch gar nicht beschäftigt.Abschließend wurde in dieser Untersuchung gefragt, welchewissenschaftlichen Fortschritte die Internisten für die nächs-ten Jahre erwarten. Das Spektrum der Antworten war breit.Es dominierte weit vorne die Onkologie mit 30 % Nennun-gen. Danach kamen Immunologie mit 12 %, Diabetesthera-pie und Kardiologie mit jeweils 10 %. Immerhin 8 % rech-neten mit keinen Fortschritten. In künstliche Organe oderStammzellen wurden nur von 2 % der Befragten Hoffnungengesetzt. Auf einem der hintersten Plätze fand sich die oraleThrombose-Prophylaxe wieder. ■

Dr. Irmgard Bayer

* Stichprobe: 100 niedergelassene Fachärztinnen und Fachärzte für Innere Medizin.Erhebungszeitraum: August 2009.



27 %

12 %

22 %

12 %

8 %

19 %es lässt sich gut damit arbeitenhaben uns daran gewöhnthemmendstark hemmendLücken im Therapieangebotkann/will nicht sagen

Abb. 3: Frage: Wie beurteilen Sie die gegenwärtige Situation in Bezug auf den Erstattungskodex?

Abb. 4: Frage: Viele Medikamente, die die Patienten im Spital bekommen, sind nicht im Erstattungskodex gelistet.Wie beurteilen Sie diese Situation?

13 %

28 %

25 %

34 %

halte das für sehr unbefriedigendbetrifft mich wenigbehindert mich gar nichtkann/will nicht sagen

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EIN JAHRZEHNTFORTSCHRITTE

Innere Medizin auf dem Weg zu neuen Standards und neuen Herausforderungen


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P rimärprävention beginnt somit eigentlich schon beimungeborenen Kind im Mutterleib bzw. bereits präkon-zeptionell im Hinblick auf Ausschluss möglicher

Noxen (z. B. Substitution eines mütterlichen Folsäureman-gels; Optimierung der Stoffwechselkontrolle bei einer diabe-tischen Mutter).Mit den neuen Möglichkeiten der genetischen Diagnostikwird vielleicht der Begriff „Primärprävention“ um ein prä-konzeptionelles Screening erweitert. Samen- und Eizellenmit genetischen Defekten oder Genpolymorphismen, dieeine erhöhte Anfälligkeit für bestimmte Erkrankungen dar-stellen, könnten vor Befruchtung eliminiert bzw. gentechno-logisch „repariert“ werden. Der Weg zum „super gesunden,super resistenten Supermenschen“ stünde demnach baldoffen.

Zurück von der vermutlich nicht allzu fernen Zukunftin die Gegenwart: Auch ohne die Mittel der Gentechnik hatsich die Lebenserwartung im Laufe des 20. Jahrhunderts inÖsterreich annähernd verdoppelt. Während um 1900 Män-ner im Durchschnitt etwas über 40 Jahre und Frauen 45Jahre alt wurden, betrug die Lebenserwartung in Österreich2007 bei Männern etwa 81 und bei Frauen 85 Jahre. Dabeiist auch im Zeitraum zwischen 1997 und 2007 bei Männerndie Lebenserwartung um knapp 2 Jahre, bei Frauen umetwa 1,5 Jahre angestiegen.

Diese exorbitante Zunahme hat sicherlich nichts mit dergenetischen Basis der Österreicher zu tun, sondern ist dieFolge verbesserter Lebens- und Arbeitsbedingungen sowieder ausgezeichneten medizinischen Versorgung, vor allemauch der chronisch kranken und betagten Menschen. So istes besonders beachtenswert, dass sich die altersspezifischeMortalität an koronarer Herzerkrankung zwischen 1980 und2004 annähernd halbiert hat, bei Männern war die Redukti-on noch stärker als bei Frauen (Abb. 1).Diese frohe Botschaft wird interessanterweise von unserenKardiologen medial nicht sehr laut verbreitet, sondern eswird immer wieder unterstrichen, dass die Herzerkrankungder „Killer Nummer 1“ in Österreich ist und somit vermehrtmedizinische Ressourcen der Kardiologie zur Verfügunggestellt werden müssen. Unerwähnt bleibt dabei meist, dassin einer alternden Bevölkerung kardiovaskuläre Todesursa-chen relativ und auch absolut zunehmen, da ja der Menschletztlich an etwas versterben muss (Abb. 2). Sollte estatsächlich gelingen, jede Krebserkrankung zu heilen undjeden Unfall zu verhindern bzw. jede Infektion zu bekämp-fen, so würden 100 % aller Menschen an einem Herz-Kreis-lauf-Versagen versterben. Interessante Daten wurden dazuvon der Wiener Gerichtsmedizinerin Frau Prof. Dr. Berzlano-vich publiziert1.Bemerkenswert ist auch, dass die so genannte „Hochtech-nologie-Medizin“, z. B. Transplantationsmedizin und „State

of the Art“-Onkologie, kaum einen Beitrag zur Änderung dergenerellen Lebenserwartung einer größeren Populationbeiträgt, da numerisch zu wenige Individuen davon profitie-ren und der absolute Zuwachs der Lebenserwartung dieserMenschen zu gering ist. Dies soll keinesfalls eine Wertungverschiedener Medizinbereiche darstellen, da für denbetroffenen Patienten entscheidend ist, wie sich eine Thera-piemöglichkeit auf seine persönliche Lebenserwartung undLebensqualität auswirkt und nicht auf die allgemeine.Zudem gibt der freie Zugang zur Spitzenmedizin auch alljenen Sicherheit, die – Gott sei Dank! – diese (noch) nichtbenötigen, da man in unserer Solidargesellschaft zumindestweiß, dass im Bedarfsfall diese Therapieoptionen offenstünden.

Zurück zur „Primärprävention“: Was soll nun beim anund für sich gesunden Menschen verhindert werden? Diekoronare Herzerkrankung? Der Schlaganfall? Der Diabetesmellitus? Der Krebs? Die Osteoporose? Die Demenz? Allealtersassoziierten Erkrankungen? Das Altern? Der Tod?Aus der Aufstellung wird klar, dass man die meisten deroben angeführten Erkrankungen bzw. Konditionen nicht ver-ändern kann, sondern sich in vielen Fällen maximal der Zeit-punkt des Auftretens hinausschieben lässt: Wirklich„gesund“ sterben die wenigsten Menschen einen natürli-chen Tod.Im medizinischen Alltag, ob im Spital oder in der Praxis, wirdimmer deutlicher, dass es heute eine Vielzahl hochbetagterMenschen gibt, die von Seiten des kardiovaskulärenSystems weitgehend beschwerdefrei sind, aber aufgrundweit fortgeschrittener Osteoporose unter chronischenSchmerzsyndromen leiden bzw. schwere demenzielleZustandsbilder aufweisen, die eine dauernde Betreuung undPflege erforderlich machen. Demzufolge werden selektivePrimärpräventionsstrategien, z. B. fokussiert auf das Herz-Kreislauf-System, zu kurz greifen, um einer großen Anzahlvon Menschen ein zumindest biologisch „erfolgreichesAlter“ zu ermöglichen. Ziel einer generellen Prävention istdie so genannte „Compression of Morbidity“, die ein Hi-nausschieben behindernder Krankheitsbilder bis knapp vorden Tod bedeutet, um die von Schmerzen, Behinderung undPflegebedürftigkeit gekennzeichnete letzte Lebensphasemöglichst kurz zu halten. Ob dies nun tatsächlich möglich istbzw. welche Strategien am besten dazu geeignet sind, die-ses Ziel zu erreichen, ist ein heißes Thema in der Geronto-logie und Geriatrie.Visionäre Science-Fiction-Autoren haben immer wieder inihrer Phantasie Gesellschaften beschrieben, die einerseits

Im medizinischen Kontext bedeutet Prävention die Verhinderung bzw. Vorbeugung von Erkrankungen beim Gesunden. Demnach wäre das effektivste und einfachste Mittel der Primärprävention generell eine „gesunde“ Lebensweise.

Prim. Univ.-Prof. Dr.Peter Fasching 5. Medizinische Abteilung mit Rheumatologie und Stoffwechselkrankheiten,Wilhelminenspital der Stadt Wien

Wirklich „gesund“ sterben die wenigsten Menschen einen natürlichen Tod

Primärprävention und Lebenserwartung

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1980 200482 84 86 88 90 92 94 96 98 00 02

Männer

Abb. 1: Sterblichkeit nach Todesursache 1980–2004: altersstandardisierte Sterbeziffern auf 100.000 Personen

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0

1980 200482 84 86 88 90 92 94 96 98 00 02

Frauen

Quelle: Statistik Austria – WHO-World-Standardbevölkerung, Kodierung nach ICD-10

bösartige Neubildungen Krankheiten der VerdauungsorganeKrankheiten des Herz-Kreislauf-Systems sonstige KrankheitenKrankheiten der Atmungsorgane Verletzungen und Vergiftungen



eine staatliche Geburtenkontrolle betreiben und anderer-seits das maximale Lebensalter der Bürger gesetzlich fest-schreiben und dies auch entsprechend umsetzen (siehe„Brave New World“).

„Medikamentöse“ Primärprävention in Österreich

Bezüglich kardiovaskulärer Erkrankungen sind generischeStatinpräparate nun in der Grünen Box kassenfrei ver-schreibbar, falls der Arzt aufgrund des generellen Risikopro-fils des Patienten eine Lipidsenkung für indiziert hält. Frühermusste bereits ein kardiovaskuläres Ereignis eingetretensein, um die damals noch teure Statintherapie zu rechtferti-gen (Sekundärprävention). Klare Indikationsstellungen bzw.Zielwerte der medikamentösen Lipidsenkung in der sogenannten Primärprävention gibt es aber trotz zahlreicherExpertenstatements nicht (z. B. Score-Risikochart derEuropäischen Kardiologiegesellschaft; Abb. 3).Auch rezente Studien helfen in der Praxis nicht wirklich wei-ter. Die jüngst publizierte JUPITER-Studie2 bringt zwar zuTage, dass bei kardiovaskulär asymptomatischen Menschenmit erhöhten CRP-Werten und „normalem LDL-Cholesterin“(< 130 mg/dl) eine Senkung des LDL auf 55 mg/dl mitRosuvastatin kardiovaskuläre Ereignisse innerhalb von 2Jahren annähernd halbiert, sie lässt uns aber damit alleine,wie diese Ergebnisse im Alltag umzusetzen sind.

„Poly-Pille“: Auch die vor einigen Jahren akademischgeführte Diskussion um die „Poly-Pille“ wurde bis jetzt nichtwirklich klar abgeschlossen. Macht es Sinn, klinisch asym-ptomatischen Menschen ab einem Alter von 40 oder 50Jahren eine Fixkombination von lt. wissenschaftlicher Evi-denz nachweislich kardiovaskulär präventiv wirksamenMedikamenten zu geben? Diese Polypille könnte z. B. auseinem ACE-Hemmer wie Ramipril in einer Dosis von 10 mg,einem Statin wie Simvastatin in einer Dosis von 40 mg undzusätzlich Aspirin 100 mg bestehen.Möglicherweise wären auch die halben Dosen bereits wirk-sam. Speziell zu Sicherheitsfragen dieser Poly-Pille gibt eskeine Antworten. Wer würde profitieren, wer würde ungüns-tige Konsequenzen erleiden, wie sieht das gesellschaftlicheNettoresultat aus, was bedeutet die Intervention für den Ein-zelnen, wie würden sich medizinische Kosten verschieben?Die Kosten für die Poly-Pille wären vermutlich vernach-lässigbar (alle Substanzen sind generisch und wären inentsprechender Menge billig herstellbar). Würden wirdann in 10 bis 20 Jahren weniger Kardiologien benötigen,

aber dafür mehr Rehabilitations- und Pflegeinstitutionenfür Osteoporose und Demenz, da immer mehr Menschenkardiovaskulär gesund ein sehr hohes Lebensalter errei-chen?

Themenwechsel zur Osteoporose: Während vor etwa 20Jahren fast jeder postmenopausalen Frau eine Osteoporo-sepräventionstherapie bestehend aus Hormonpräparatenverordnet wurde (zumeist von Gynäkologen), sehen Osteo-porosespezialisten derzeit die Indikation zur Osteoporosebe-handlung im Frakturrisiko der nächsten 10 Jahre (FRAX-Score). Das Frakturrisiko hängt aber nicht ausschließlich mitder Knochenfestigkeit zusammen, sondern ist auch durchdas generelle Sturzrisiko einer Person massiv beeinflusst.Da somit die Wahrscheinlichkeit für Stürze im hohen Alterenorm zunimmt, wäre demnach annähernd jede 80-jährigePerson hinsichtlich der Osteoporosetherapie bedürftig,während eine 50-jährige Frau mit bereits deutlich reduzier-ter Knochendichte keine Osteoporosetherapie erhalten

würde, da ihr 10-Jahres-Frakturrisiko aufgrund der geringe-ren Sturzwahrscheinlichkeit deutlich niedriger liegt. Wie dieKnochen dieser Frau in 20 bzw. 30 Jahren ausschauen,wird vom FRAX-Score nicht erfasst.Natürlich ist es in Zeiten des geschärften Ressourcenbe-wusstseins und auch des Sicherheitsdenkens, was Medika-mente betrifft, notwendig, für eine Intervention eine „Num-ber needed to treat“ bzw. einen Behandlungszeitraum anzu-geben, der erforderlich ist, um die gewünschten Effekteauch zu realisieren.Demzufolge wird eine Lipid- bzw. Osteoporosetherapie, diebei einer klinisch asymptomatischen 40- oder 50-jährigenPerson begonnen wird, bezogen auf das weitere Lebenanders zu bewerten sein als eine medikamentöse Interven-tion in einer Hochrisikoklientel mit einer hohen Wahrschein-lichkeit des Schadenseintritts in den nächsten 5 bis 10 Jah-ren.

ABSCHLIESSEND ist nochmals festzuhalten, dass es Stim-men gibt, die meinen, dass die weitere Zunahme der mittle-ren Lebenserwartung in den nächsten Jahren zum Stillstandkommen wird bzw. die Lebenserwartung sogar rückläufigsein könnte, da insbesondere in Populationen wie in denUSA der krankheitsfördernde Lebensstil – vor allem dieenorme Zunahme der Adipositas aufgrund von Bewegungs-mangel und Überernährung – durch prämature Manifestati-on von arterieller Hypertonie, Fettstoffwechselstörungen undDiabetes mellitus die Lebenserwartung dieser kommendenGeneration verkürzen wird.Damit wird wieder klar, dass eine Primärprävention imeigentlichen Sinn die Förderung gesunder Lebensweisenmit besonderer Betonung der Erhaltung des Normalge-wichts durch regelmäßige körperliche Aktivität und adäqua-te Ernährung bedeuten kann.Womit wir wieder am Anfang wären ... ■

1 Berzlanovich A.M. et al., Do centenarians die healthy? An autopsy study. J Gerontol A BiolSci Med Sci 2005; 60:862–865

2 Ridker P.M. et al., N Engl J Med 2008; 359:2195–207

100

90

80

70

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20

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0

1–4 5–920–24

25–2910–14

15–1935–39

30–3440–44

45–4950–54

55–5960–64

65–6970–74

75–7980–84

85–8990+

Von

100

Ster

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llen

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Alter in vollendeten Jahren

Abb. 2: Prozentverteilung der Gestorbenen 2004 – nach Todesursache je Altersgruppe

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Alter

4 5 6 7 8 4 5 6 7 8 4 5 6 7 8 4 5 6 7 8

Cholesterin mmol

Syst

olis

cher

Blu

tdru

ck

Frauen

Nichtraucher Raucher

Männer

Nichtraucher Raucher

Abb. 3: Europäische Guidelines zur kardiovaskulären Prävention (III)

Herz

Krebs

Quelle: Statistik Austria – WHO-World-Standardbevölkerung, Kodierung nach ICD-10

Verletzungen und Vergiftungen Krankheiten der Atmungsorganesonstige Krankheiten Krankheiten des Herz-Kreislauf-SystemsKrankheiten der Verdauungsorgane bösartige Neubildungen

© ESC 2003

150mg/dl

200 250 300

Score :15 % und darüber 10–14 %5–9 %3–4 %2 %1 %< 1 %

10-Jahres-Risiko einer tödlichen kardiovaskulärenErkrankung bei Populationen mithohem kardiovaskulären Risiko



D ie INTERHEART-Studie hatbestätigt, dass weltweit mehrals 90 % der Herzinfarkte

durch altbekannte, „konventionelle“Risikofaktoren erklärt werden können.Der Rest geht zum Teil auf das Konto„neuer“ Risikofaktoren, zum Teil aufdas von seltenen, nicht-atherosklero-tischen Ursachen wie Vaskulitiden,Koronarembolien, Koronardissektionenetc. Neuere Risikofaktoren, wie etwaerhöhtes hochsensitives C-reaktivesProtein (CRP) oder der Homocystein-spiegel, sind für die Durchführung kli-nischer Studien interessant, summie-ren aber wahrscheinlich nur eine Viel-zahl von subklinischen konventionellenRisikofaktoren wie mäßig erhöhtesLDL-Cholesterin oder leicht erhöhtenBlutdruck etc. und stellen somit eherSurrogatparameter dar. Für den Indivi-dualfall können sie allenfalls als Hin-weis dienen, dass ein zunächst alsgering oder mäßig eingestuftes Risiko

vielleicht doch höher ist. Die Konsequenz ist nicht der Versuch einer gezielten Senkung desCRP oder eines erhöhten Homocysteins – beides hat sich als nutzlos erwiesen –, sonderndie Intensivierung der Behandlung der etablierten Risikofaktoren durch Lebensstilmaßnah-men oder stärkere Senkung, etwa von LDL-Cholesterin oder Blutdruck.

Diffuse vaskuläre Schädigung

Im Blutdruckbereich gibt es als neue Risikofaktoren verschiedene Parameter einer erhöhtenGefäßsteifigkeit, allen voran eine beschleunigte aortale Pulswellengeschwindigkeit, aberauch ein erhöhter Pulsdruck oder erhöhte Blutdruckschwankungen, die auf einfache Weiseeinen generalisierten makrovaskulären Schaden anzeigen. Die Mikroalbuminurie ist hinge-gen als Hinweis auf eine diffuse Schädigung der Mikrozirkulation aufzufassen. All dieseParameter sollten Motivation für eine beherztere Blutdruck- und sehr oft auch Cholesterin-senkung sein.

Zusatzinformation aus 24-Stunden-Blutdruckmessung

Nicht so sehr Risikofaktoren, sondern Indikatoren eines erhöhten Risikos lassen sich ausambulanten 24-Stunden-Blutdruckmessungen erkennen. Das sind unter anderem fehlendeoder überschießende nächtliche Blutdrucksenkung oder paradoxer nächtlicher Blutdruckan-stieg; ausgeprägter morgendlicher Blutdruckanstieg („Early Morning Surge“) bzw. hohe mor-gendliche Blutdruckwerte vor Einnahme der Frühmedikation weisen auf eine zu kurze Wirk-samkeit der Blutdruckmedikamente hin (die bei Blutdruckmessung untertags in der Ordina-tion entgeht) und auf eine besonders ungünstige Prognose. ■

Von den zahlreichen „neuen“ kardiovaskulären Risikofaktor konnte sich bisher kein einziger als primäres Therapieziel etablieren. Die Reduktion von hsCRP, Homocystein, Mikroalbuminurie und BNP – um einige zu nennen – kann aber zur Beurteilung für die Effizienz einer Therapie herangezogen werden.

Univ.-Prof. Dr.Jörg SlanyFA für Innere Medizin und Kardiologie,Wien

Therapie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Alte und neue Risikofaktorenund deren Bedeutung


Epidemiologische Studien belegen zweifelsfrei, dass dieGlukosekonzentration im Blut bzw. Plasma positiv mit

dem Auftreten vaskulärer Komplikationen auf atherosklero-tischer Basis assoziiert ist. Das gilt für den diabetischen wieauch für den nicht-diabetischen Bereich der Glukosekon-zentration sowie für den Typ-2- wie auch für Typ-1-Diabe-tiker. In Anbetracht des dramatischen Überwiegens vonTyp-2-Diabetes existieren für diese Diabetesform jedochdeutlich mehr Studien.Analysiert man speziell die Situation im nicht-diabetischen

und „frühdiabetischen“ Bereich, so ist dabei die postpran-dial bzw. im oralen Glukosetoleranztest (OGGT) nach 2Stunden ermittelte Glukosekonzentration der beste Prädik-tor für vaskuläre Ereignisse. Interventionsstudien im diabe-tischen Bereich belegen überdies, dass die therapeutischeReduktion der Glukosekonzentration das kardiovaskuläreRisiko vermindert. Glukose ist damit zweifelsfrei als kardio-vaskulärer Risikofaktor etabliert.Es wäre daher konsequent, ein HbA1c < 6,5 % für alle Pati-enten zu fordern. Eine differenziertere Betrachtung rezenter

Studien (UKPDS-Follow-up, ACCORD, ADVANCE, VADT) legtjedoch nahe, dass sich der Stellenwert der Glukose alsRisikofaktor im Laufe des Typ-2-Diabetes verändert: Jekürzer die (bekannte) Dauer der Erkrankung und je vaskulärgesünder die Patienten, desto größer der zu beobachtende


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Univ.-Prof. Dr.Thomas C. Wascher1. Medizinische Abteilung,Hanusch-Krankenhaus, Wien

Dynamik der Risikobeeinflussung

Risikofaktor Blutzucker

Wenn auch die Entdeckung der natriuretischen Peptidelänger zurückliegt, so kann die klinische Entwicklung

mit 10 Jahren sehr gut datiert werden. Innerhalb dieser Zeitentwickelte sich dieser Laborparameter neben dem Tropo-nin und dem D-Dimer zu einem der wichtigsten Parametervor allem auch in der POC-Diagnostik.Primär galt das Interesse der Herzinsuffizienz. Die Tatsa-che, dass das Atrial Natriuretic Peptide (ANP) und dasBrain Natriuretic Peptide (BNP) bzw. die inaktiven Frag-mente der Vorläufermoleküle NT-proANP und NT-proBNPmit der Schwere der Erkrankung korrelieren, teilten siemit vielen anderen Parametern in der Herzinsuffizienz (HI).Als Prognosemarker jedoch reichte kein anderer Parame-ter an das BNP, NT-proBNP und NT-proANP heran – Mar-ker wie die Auswurffraktion oder das NYHA-Stadium kön-nen heute nicht mehr ernsthaft für solche Fragestellun-gen herangezogen werden. In weiterer Folge etabliertensich vor allem BNP und NT-proBNP zu den wichtigstenScreeningparametern bei der Differenzialdiagnose einerunklaren Klinik (vor allem Dyspnoe). Dies betrifft aller-dings im Wesentlichen die Ausschlussdiagnostik. Ursäch-

lich dafür ist die Tatsache, dass letztlich alle kardialenErkrankungen eine Erhöhung der natriuretischen Peptidezur Folge haben.So muss man heute beim BNP von einem kardialen Markersprechen und nicht mehr isoliert von einem HI-assoziiertenMarker. Dies macht auch insofern Sinn, als die HI die End-strecke aller kardialen Erkrankungen darstellt. Komplizierterwird die Interpretation der Befunde durch die Tatsache, dassauch Patienten mit einer HI Normalbefunde aufweisen undmanche Risikopatienten – z. B. Diabetiker – ohne jeglichenkardialen Befund pathologische Werte haben. Macht mansich allerdings bewusst, dass BNP ein kardialer Stressmar-ker ist, so erklärt sich ein Normalbefund durch eine beste-hende Homöostase bei einem erkrankten Patienten. Umge-kehrt kann ein erhöhter Wert als eine erste molekulare Ant-wort auf eine Belastung des Herzens verstanden werden,ohne dass eine sonstige Diagnostik bereits einen Befundzeigt. Das scheinbare Paradox löst sich auch in demMoment, wo wir BNP nicht mehr primär als Screeningmar-ker für eine spezifische Erkrankung verstehen, sondern alsRisikomarker. Tatsächlich verhält es sich so, dass ein Pati-

ent mit einer manifesten kardialen Erkrankung, aber norma-lem BNP ein vergleichbares Risiko hat, ein kardiales Ereig-nis zu entwickeln, wie ein gesunder Mensch mit einem Nor-malbefund. Umgekehrt verhält es sich ebenso: Ein sogenannter gesunder Mensch mit einem erhöhten Wert hatein identes Risiko wie ein Herzkranker mit einem gleichenBNP-Wert. Dies zieht sich auch durch die Fragen Alter,Geschlecht, Nierenfunktion, wo immer wieder von falschpositiven Befunden gesprochen wird.So bekommt das BNP innerhalb kurzer Zeit einen drittenwichtigen (möglicherweise den wichtigsten) Stellenwert –nämlich die Risikoabschätzung. Dies dürfte für den nieder-gelassenen Arzt von unschätzbarem Wert sein. Schließlichist er nunmehr in der Lage, mit einem simplen Labortestseine Patienten (zumindest die mit Risikoprofil) in stabilePatienten und solche mit der Notwendigkeit einer besonde-ren Obsorge zu trennen. ■


Benefit einer guten Blutzuckereinstellung. Bei manifesterkoronarer Herzkrankheit scheint jedoch durch eine strikteBlutzuckereinstallung (HbA1c 6,5 % und weniger) keintatsächlicher Benefit mehr erzielbar zu sein.

Zusammenfassend kann man feststellen, dass alle Patien-ten mit Typ-2-Diabetes nach Diagnosestellung ein HbA1c <6,5 % erreichen sollten. Dieses sollte so lange wie möglichaufrechterhalten werden. Intensivierungen der Therapie

sollten mit dem geringstmöglichen Risiko für deutlicheGewichtszunahme oder schwere Hypoglykämien erfolgen.Bei Manifestation einer KHK sollte ein höheres HbA1c-Zielvon z.B. 7,0–7,5 % vereinbart werden. ■

Homocystein ist eine Aminosäure, die bei Umwandlungvon Methionin in Cystein intermediär gebildet wird.

Eine Erhöhung der Serumwerte ist mit einem erhöhtenRisiko für Atherosklerose, frühzeitigen Herzinfarkt, Schlag-anfall, aber auch schlechterem Outcome nach Angiopla-stie und insgesamt einer Zunahme der kardiovaskulärenMortalität verbunden. Insgesamt steigt das Herz-Kreislauf-Risiko, abhängig von der Höhe des Homocystein-Spiegels,um ca. 20 %. Vergleicht man dies mit klassischen Risiko-faktoren wie Hypertonie, Hypercholesterinämie, Rauchenoder Diabetes, so erhöhen diese das Risiko um 300 bis400 %.Wichtige Ursachen für erhöhte Homocystein-Konzentratio-nen sind entweder ein genetischer Defekt oder ein ali-mentärer Mangel an Folsäure, Vitamin B6 und B12 – derSerumspiegel dieser Vitamine korreliert gut mit denHomocystein-Werten. Auch Zigarettenkonsum oder chroni-

sche Nierenkrankheiten können die Homocystein-Spiegelerhöhen.Homocystein hat atherogene Eigenschaften und führt zueiner Störung der Endothelfunktion, einer vermehrter Mono-zyteneinwanderung subendothelial, zur Schaumzellbildungund zur Proliferation der glatten Muskelzellen. Zusätzlichbeeinflusst Homocystein die Blutgerinnung und ist dadurchprothrombotisch.Die Therapie mit Folsäure, Vitamin B6 und B12 senkt dieHomocystein-Werte innerhalb weniger Wochen um rundein Drittel und kann bei vielen Patienten mit leichter bismittlerer Hyperhomocysteinämie die Werte normalisieren.Trotz der Homocystein-Senkung konnte jedoch in großenklinischen Studien kein Vorteil dieser Substanz gegenüberPlacebo gezeigt werden. In der HOPE-2- und der NORVIT-Studie wurden bei kardiovaskulären Hochrisikopatientennicht nur kein Benefit dieser Therapie, sondern teilweise

sogar ein Nachteil gezeigt. Auch nach einer Koronarinter-vention hat die Vitaminsupplementierung keinen Vorteilgebracht. Für Patienten in der Primärprävention liegen der-zeit noch keine Daten aus Endpunktstudien vor. Derzeit kön-nen für diese Patienten nur die oben erwähnten Ergebnisseder Sekundärpräventionsstudien extrapoliert werden.Insgesamt können durch die Therapie mit Folsäure, VitaminB6 und B12 zwar die Homocystein-Spiegel im Blut gesenktwerden, die kardiovaskuläre Prognose bleibt jedoch größten-teils unbeeinflusst. Da in einzelnen Studien unter Vitaminthe-rapie die kardiovaskuläre Ereignisrate sogar anstieg, mussvon einer solchen Therapie derzeit abgeraten werden. ■


Prim. Univ.-Doz. Dr.Otto Traindl1. Medizinische Abteilung,LK Weinviertel Mistelbach

Hoffnungen nicht erfüllt

Risikofaktor Hyperhomocysteinämie

Univ.-Doz. Dr.Martin HülsmannUniversitätsklinik für Innere Medizin II,Wien

Von der Prognose über die Diagnose der Herzinsuffizienz zum Screening von kardialen Risikopatienten

Risikofaktor Brain Natriuretic Peptide


Target-orientierte Therapie ein Klischee oder wirk-lich ein Paradigmenwechsel? Allein die Zielstruktur,das Target, wäre für eine engere Definition von Tar-get-orientierten Therapien zu wenig, weil jede

medizinisch wirksame Therapie ein Target benötigt. Alleklassischen Zytostatika weisen molekulare Angriffspunkteauf – der Punkt ist jedoch, dass verschiedene Angriffspunk-te oft erst im Nachhinein entdeckt wurden. Im Sinne empi-rischer Therapien wurde in der Klinik eine Effektivität fest-gestellt und erst viel später herausgefunden, wie die Wir-kung eigentlich zu erklären ist. Ein wichtiger Punkt bestehtdarin, dass es im Einzelfall nicht möglich ist, den Wert einerChemotherapie, die kurativ sein kann, vorherzusagen: Derprädiktive Wert ist vorwiegend ein statistischer. Unter zielge-richteten neuen, Target-orientierten Therapien wird einerational designte Substanz verstanden. Eine molekulareZielstruktur (Target) mit nachgewiesener tumorbiologischerBedeutung wird definiert und darauf aufbauend eine Sub-stanz designt, die das Target gezielt hemmt. Voraussetzungdafür war eine Entwicklung weg von der phänotypischenBetrachtung von Tumoren hin zur genotypischen Charakte-risierung mit molekularbiologischen Techniken. Imatinib warder schlagende Beweis dafür, dass ein dereguliertes Tyro-sinkinase-Signaling für die Pathogenese humaner Tumoren

entscheidend ist – und bleibt dennoch eine Ausnahme, danicht jedes tumorbiologisch relevante Target ursächlich mitder Erkrankung in Zusammenhang steht. Prinzipiell kom-men Zielstrukturen in Betracht, die essenzielle Regulatoren

der Zellproliferation, Metastasierung und des Überlebensvon Tumorzellen sind. Diese können entweder in vertikalerHinsicht inhibiert werden, d. h. es werden Therapiestrategi-en kombiniert, die sequenzielle Schritte eines Pathways dar-stellen (wie etwa die HER2-Rezeptor-Inhibition mit Antikör-pern oder Tyrosinkinasehemmern); oder man kombiniertTherapien mit funktionell verschiedenen Pathways, die addi-tiv und/oder synergistisch sind, das heißt an verschiedenenPathways ansetzen. Dabei bieten zielgerichtete Therapienimmer wieder auch Überraschungen, denn der Erfolg ein-zelner Substanzen ist in einzelnen Indikationen auch nichtimmer voraussagbar. Im Bereich der EGFR-Inhibition hatman dramatisch dazugelernt, was die Individualisierunganbelangt, während die komplexen und vielfach redundan-ten Signalwege etwa im Bereich der Angiogenese eine Dis-kriminierung des Therapieerfolgs noch erschweren. ImMoment geht es vielfach darum, Target-orientierte Therapi-en mit entsprechenden Biomarkern in klinischen Prüfpro-grammen zu begleiten und dann zu lernen, welche Patien-ten einen Benefit mitnehmen. Dabei ist nicht zu übersehen,wie entscheidend Target-orientierte Therapien die Prognosebereits verbessert haben, vor allem auch bei Tumoren, die inder zytostatischen Ära als besonders aggressiv oder thera-pieresistent galten. ■

Krebs-Therapie I

Das Jahrzehnt der zielgerichteten Therapien


Durch Erkennen des HER2-Moleküls als negatives Pro-gnostikum Mitte der 1980er-Jahre, durch die Entwick-

lung des klinisch einsetzbaren Antikörpers Trastuzumab undv. a. durch die erfolgreiche Durchführung entsprechendkonziser, prospektiv-randomisierter klinischer Studien mitTrastuzumab Mitte der 1990er-Jahre wurde die medika-mentöse Therapie bei Brustkrebs revolutioniert und nebenden hormonellen Therapiemaßnahmen eine weitere zielge-richtete Tumortherapie etabliert.

Neudefinition der Palliativ-Perspektive: Waren bis zurklinischen Etablierung von Trastuzumab die Erfolge derdamals zur Verfügung stehenden Zytostatika meist nurdurch Verbesserung der Ansprechraten, manchmal durchdie marginale Verlängerung des progressionsfreien Überle-bens und fast nie durch eine signifikante und für die Betrof-fenen auch relevante Verbesserung des absoluten Überle-bens gekennzeichnet, so änderten die ersten palliativenTrastuzumab-Studien diese Situation schlagartig: in Kombi-nation mit Taxanen konnte neben einer Verdoppelung derAnsprechraten auch eine mehr als deutliche Verlängerungdes absoluten Überlebens um ca. 50 % demonstriert wer-den. Diese bis dahin noch nie gesehenen klinischen Ergeb-nisse führten bei der amerikanischen Zulassungsbehörde

FDA wegen der hohen Relevanz erstmals bei einem Tumor-medikament zu einer beschleunigten Registrierung.Es zeigte sich in diesen Studien aber auch sehr rasch, dassdie Ansprechwahrscheinlichkeit und damit der potenzielleBenefit für die Patienten essenziell von der Expression desentsprechenden prädiktiven Markers, dem HER2-Molekülan den Tumorzellen abhängt, was nur bei ca. 15–20 % allermalignen Brusttumoren zutrifft, und dass nicht alle beimMammakarzinom aktiven Zytostatika mit Trastuzumabkombinierbar sind, da z. B. die potenzielle Kardiotoxizitätder Anthrazykline inakzeptabel erhöht wird.

Schlüsselstudien zur adjuvanten Therapie: Folgerichtigwurden weltweit nach Publikation der Ergebnisse in der Pal-liativtherapie einige große Schlüsselstudien zur adjuvantenTrastuzumab-Therapie initiiert, deren erste Ergebnisse 2005präsentiert wurden und die Erwartungen fast noch übertrof-fen haben: nach einer medianen Nachbeobachtungszeit vonnur 2 Jahren war die Anzahl der Rückfälle und Generalisie-rungen praktisch halbiert und die Mortalität am Karzinomum ein Drittel gesenkt. Somit konnte gezeigt werden, dassder adjuvante Trastuzumab-Einsatz offenbar geeignet ist,die Biologie und den natürlichen Verlauf dieser Erkrankungentscheidend und positiv zu beeinflussen.

Onkologische Herausforderungen der Zukunft: Diesetherapierevolutionierenden Ergebnisse mit Trastuzumabbeim Mammakarzinom haben zu einem entsprechendenSchub in der translationalen Forschung geführt, sodassheute mit Lapatinib bereits eine weitere HER2-aktive Sub-stanz zur Verfügung steht und eine Reihe weiterer Antikör-per gegen verschiedene HER2-Epitope wie z. B. Pertuzumabbzw. andere „kleine Moleküle“ wie z. B. Neratinib bereits inPhase-III-Studien untersucht werden.Unser Augenmerk muss allerdings auch vermehrt auf dieSuche weiterer, therapieassoziierter Faktoren und dierasche Entwicklung der entsprechenden Therapeutikagerichtet sein, da die ca. 80 % der Patientinnen mit HER2-negativen Tumoren bzw. 40 % mit hormon-unabhängigenTumoren ebenfalls rasch therapeutischer Interventionenzusammen mit oder jenseits von zytostatischer Chemothe-rapie bedürfen. ■

ao. Univ.-Prof. Dr.Günther Steger Klinische Abteilung für OnkologieUniversitätsklinik für Innere Medizin I, Medizinische Universität Wien

Revolution der medikamentösen Brustkrebstherapie

Targeted Therapies beim Mammakarzinom

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Bessere Prognose durch sequenziellen Einsatz

Targeted Therapies beim Nierenzellkarzinom

Exerzierfeld für Pionierarbeiten

Targeted Therapies in der Hämatoonkologie

Bei kaum einer anderen Tumorentität wurden in denletzten 3 Jahren so dramatische therapeutische Ver-

besserungen erreicht wie beim metastasierten Nierenzell-karzinom. Diesem Fortschritt gingen neue Erkenntnisseüber den zugrunde liegenden Pathomechanismus derErkrankung und dessen starker Verknüpfung mit aktivier-

ten intrazellulären Signalwegen voraus. Die gleichzeitigeEntwicklung neuer Substanzen, die in der Lage sind, anverschiedensten Stellen innerhalb der überaktivierten Sig-naltransduktionskaskaden inhibierend einzugreifen, führteschließlich zu einer erheblichen Verbesserung der Progno-se von Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom.

In der Ära vor zielgerichteten Therapien war dasmediane Überleben von Patienten mit Nierenzellkarzi-nom etwa 15 Monate. Heute, unter Einsatz aller neuenmodernen Therapiestrategien, liegt das mediane Über-leben bei über 26 Monaten; tatsächlich ist aber dieseZeitspanne noch deutlich unterschätzt, denn mitzunehmender Verfügbarkeit moderner Therapien undderen sequenziellem Einsatz wurden in Abhängigkeitvon der Patientenpopulation schon mediane Überle-benszeiten von über 43 Monaten erreicht. Hinzukommt ein zunehmend optimales Nebenwirkungsma-nagement, das es erlaubt, neue Substanzen länger undadäquater dosiert einzusetzen. Es ist zu erwarten, dassmit der derzeit weltweit laufenden Untersuchung prä-diktiver Faktoren in den nächsten Jahren weitere Fort-schritte gelingen werden. Auch Kombinationen moder-ner Therapien werden hierbei noch großes Potenzialhaben. Der aktuelle Therapiealgorithmus (Tab.) kann inden nächsten Jahren noch erheblich modifiziert wer-den, sicher ist aber, dass diese neuen Substanzen imVergleich zum früheren Standard Interferon-alphaeinen Paradigmenwechsel in der Therapie des metas-tasierten Nierenzellkarzinoms herbeigeführt haben. ■

ao. Univ.-Prof. Dr.Manuela SchmidingerUniversitätsklinik für Innere Medizin I,Klinische Abteilung für Onkologie,Medizinische Universität Wien

Die Hämatoonkologie gilt nicht ohne Grund als Königsdis-ziplin der Krebsmedizin, nachdem dort in den letzten 10

Jahren basierend auf den Erkenntnissen der modernen bio-medizinischen Forschung neue molekulare Krebsdiagnostikund innovative, molekular orientierte Krebstherapien zuersten bahnbrechenden Erfolgen führten.

Eines der neuen Krebsmedikamente, das basierend aufKenntnis der molekularen Targetstruktur synthetisiert undmittels Hochdurchsatzverfahren entwickelt wurde, war deroral applizierbare Tyrosinkinase-Hemmer Imatinib (Glivec®).Der therapeutische Erfolg von Imatinib in der Primärtherapieder chronisch-myeloischen Leukämie (CML) mit 5-Jahres-Remissionsraten von über 90 % bei in der Regel ausge-zeichneter Verträglichkeit setzte einen neuen Standard. ObImatinib auch kuratives Potenzial besitzt, ist aktuell einewichtige Fragestellung in klinischen Studien. Im Fall vonResistenzentwicklungen gegen Imatinib können heute Tyro-sinkinase-Blocker der 2. Generation (Dasatinib [Sprycel®]);Nilotinib [Tasigna®]) eingesetzt und, bei Verfügbarkeit einesSpenders, mit einer nachfolgenden allogenen Stammzell-transplantation kombiniert werden. Imatinib hat in Kombina-tion mit Chemotherapie und allogener Stammzelltransplan-

tation auch zu einer signifikanten Verbesserung der Thera-pieergebnisse bei der Philadelphia-Chromosom-positivenakuten lymphatischen Leukämie (ALL) geführt. Erste klini-sche Studien mit spezifischen Inhibitoren der bei myleopro-liferativen Syndromen (z. B. Polycythaemia vera) häufig akti-vierten JAK2-Kinase brachten ebenfalls günstige Resultatemit dramatischen klinischen Besserungen. Diese positivenErgebnisse müssen aber in größeren Patientenkollektivenbestätigt werden.

Myelodysplastische Syndrome: Das bisher unzureichen-de Armentarium zur Behandlung des myelodysplastischenSyndroms (MDS) mit hohem Transformationsrisiko und derakuten myeloischen Leukämie (AML) im höheren Lebensal-ter wurde vor kurzem durch die demethylierende und diffe-renzierungsinduzierende Substanz Azacitidin (Vidaza®)bereichert. Die parenterale Applikation von Azacitidin führt inca. 40 % der Fälle zu klinischen, z. T. auch zytogenetischenRemissionen bei guter Tolerabilität.

Non-Hodgkin-Lymphome: Die Einführung chimärer undhumanisierter monoklonaler Antikörper stellt eine weitereErfolgsgeschichte in der Hämatoonkologie dar. Der chimäre

Anti-CD20-Antikörper Rituximab (MabThera®) in Kombinati-on mit konventioneller Chemotherapie steigerte das 5-Jah-res-Überleben von Patienten mit CD20-positivem aggressi-vem Non-Hodgkin-Lymphom um mehr als 20 %. Die An-wendung von Rituximab zur Induktions- und Erhaltungsthe-rapie indolenter CD20-positiver Non-Hodgkin-Lymphomeerhöhte signifikant die Remissionsrate und Remissionsdau-er bei dieser Lymphom-Entität. Auch für die Behandlung derchronisch-lymphatischen Leukämie (CLL) stehen heuteneben konventionellen und neuen Zytostatika monoklonaleAntikörper (Rituximab, Alemtuzumab [Mabcampath®]) zurVerfügung. Eine erfolgreiche Weiterentwicklung des Antikör-pertherapieprinzips sind Immunkonjugate wie das Immuno-toxin Gemtuzumab (Myelotarg®) zur Behandlung der CD33-positiven AML und das Radioimmunkonjugat Zevalin® (Anti-CD20-Antikörper + 90Yttrium) z. B. zur Induktions- undKonsolidierungstherapie follikulärer Non-Hodgkin-Lym-phome. ■

Tab.: Therapiealgorithmus des metastasierten Nierenzellkarzinoms

Histologie Therapielinie Setting# TherapieErstlinietherapie bei klarzelligem RCC gutes/intermediäres Profil Sunitinib oder Bevacizumab + IFN

(Hochdosis-Interleukin-2*)ungünstiges Profil Temsirolimus

Zweitlinietherapie bei klarzelligem RCC Zytokin-refraktär Sorafenib oder Sunitinibnach VEGFR-TKI** Everolimus, Anderer TKI nach Bevacizumab Sunitinibnach Temsirolimus klinische Studie

Nicht-klarzelliges RCC klinische Studie TemsirolimusSunitinib oder Sorafenib

# nach Motzer, J Clin Oncol 2002: MSKCC-Risikogruppen* nur hochspezifisches Patientengut** TKI: Tyrosinkinaseinhibitornoch nicht in diesen Therapie-Algorithmus eingegangen ist der TKI Pazopanib, der ebenfalls in einer Phase-III-Studie deutliche Überlegenheit zum Vergleichsarm gezeigt hat und dessen Zulassung nun angestrebt wird.

modifiziert nach „Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinom – Leitfaden für die klinische Praxis“, Focused Publishing, Medmedia Verlag 2009

Univ.-Prof. Dr.Günther GastlUniversitätsklinik für Innere Medizin V,Medizinische Universität Innsbruck


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Von der Chemotherapie zu personalisierten Therapiestrategien

Targeted Therapies beim NSCLC

Multiple Myelome: Durch die Entwicklung der Target-ori-entierten Therapeutika Bortezomib und Thalidomid wurdenauch die Behandlungsergebnisse beim multiplen Myelomsignifikant verbessert. Die mittlere Überlebenszeit vonMyelom-Patienten konnte damit mehr als verdoppelt (6–8Jahre) werden. Die Hemmung der proteosomalen Proteinde-gradation durch Bortezomib (Velcade®) führt in Myelomzellenzum Zelltod und stellt heute eines der wichtigsten Therapie-prinzipien in der Myelom-Therapie dar. Auch die Erkenntnis,dass Tumorwachstum nicht nur durch Tumorzellen, sondernauch durch das umgebende Tumorstroma und die Reaktivitätdes Immunsystems gesteuert wird, hat zu einer Renaissancevon Thalidomid und zur Entwicklung besser tolerabler Thali-domid-Analoga (z. B. Lenalidomid = Revlimid®) geführt.Sowohl Bortezomib als auch Thalidomid und Lenalidomidwerden heute z. B. kombiniert mit Kortikosteroiden standard-

mäßig in der Primärtherapie des multiplen Myeloms einge-setzt und bei jüngeren Patienten mit einer nachfolgendenautologen Stammzelltransplantation kombiniert.

Die Herausforderungen der Zukunft liegen in der Suchenach neuen, für die Tumorbiologie relevanten molekularenTargets in Tumorzellen und Tumorstroma, in der Etablierungneuer Diagnoseverfahren zur molekularen Typisierunghämatologischer Neoplasien, in der Entwicklung neuer Tar-get-orientierter Therapeutika und ihrer optimalen Kombina-tion mit bestehenden Therapieprinzipien und in der Über-windung von primären und erworbenen Tumorresistenzen.Die Hämatoonkologie bietet sich dazu als Exerzierfeld fürweitere Pionierarbeiten an. ■

Literatur beim Verfasser

Die Entwicklung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzi-noms (NSCLC) der letzten 10 Jahre (1999–2009) hat

das damalige diagnostische und therapeutische Vorgehengrundlegend verändert.Die 1990er-Jahre waren die Ära der „neuen“ Chemothe-rapeutika. Mit der Einführung der Drittgenerations-Sub-stanzen wie Gemcitabine, Docetaxel, Paclitaxel undNavelbine konnte in der Kombination mit den Platinen beifortgeschrittenen Stadien ein mittleres Über-leben von 8 bis 10 Monaten und eine 1-Jah-res-Überlebensrate von ca. 30 % erzielt wer-den.2002 wurden erste Ergebnisse mit neuenEGFR-Rezeptorinhibitoren (Gefitinib, Erlotinib)vorgestellt. Auch stark vorbehandelte Patientenprofitierten mit diesen gut verträglichen Tablet-ten durch eine Stabilisierung der Erkrankung(„clinical benefit“). 2004 konnte die Wirksamkeitder antiangiogenen Therapie auch beim NSCLCbelegt werden (Bevacizumab), wobei die Indika-tion aus Toxizitätsgründen auf Nicht-Platte-nepithel-Karzinome limitiert wurde. In Rahmender Entwicklung von Pemetrexed, einem neuenMultienzym-Inhibitor, wurde gezeigt, dass derhistologische Subtyp (Adeno- und großzelligesKarzinom) ein prädiktiver Faktor für das Anspre-chen ist. 2008 wurde die Kombination einerChemoimmuntherapie mit dem Anti-EGFR-Anti-körper Cetuximab vorgestellt und eine Verbes-serung des Überlebens belegt.Unter der Verwendung von modernen Viertge-nerationsprotokollen unter Einbeziehung vonBevacizumab, Cetuximab oder Pemetrexedkonnte in Studien ein mittleres Überleben von11–15 Monaten erreicht werden.

Die aktuellste Entwicklung beim NSCLC stellt die Optioneiner Erstlinientherapie mit EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitorenbei Patienten mit nachgewiesener aktivierender EGFR-Mutation dar. Bei diesen hochselektionierten Patienten istmit einer 1-Jahres-Überlebensrate von ca. 70 % zu rech-nen! Ganz wesentlich ist auch, dass in den vergangenen 10Jahren ein deutlicher Fortschritt in der Bildgebung, derEndoskopie, der Strahlentherapie und der Chirurgie erfolgt

ist. Besonders sei der nun hohe Stellenwert der PET-Unter-suchung im Lymphknotenstaging betont.

Der Paradigmenwechsel beim NSCLC lässt sich wie folgtzusammenfassen.1. Neben der klassischen Chemotherapie konnten neue

Wirkprinzipien (Anti-EGFR, Anti-Angiogenese) in derRoutine etabliert werden.

2. Dadurch ist heute eine differenziertere Diagnostik erfor-derlich (histologischer Subtyp, Mutationsanalyse), die dieGrundlage für eine personalisierte Therapieplanung ist.

3. Die hohe Qualität der radiologischen Diagnostik und dieEinbindung der metabolischen Aktivität (PET) haben diepräoperative Diagnostik grundlegend verändert.

4. Verbesserungen der Strahlentherapie (z. B. stereotak-tische Bestrahlung), die technische Weiterentwicklungder Chirurgie (z. B. Roboterchirurgie) und vor allem eineoptimierte interdisziplinäre Kooperation („Tumorboard“)waren weitere Schritte.

All diese Entwicklungen haben das Bild des NSCLC grund-legend verändert und zu einer verbesserten Prognose fürbetroffene Patienten geführt. In Anbetracht der weiterhinhohen Mortalität ist wohl der entscheidendste Faktor ineiner besseren Prophylaxe zu suchen. Entsprechende Anti-raucherkampagnen wurden bis dato aber nur halbherzigdurchgeführt. ■

ao. Univ.-Prof. Dr.Wolfgang Hilbe Hämatologie und Onkologie,Universitätsklinik für Innere Medizin 5,Medizinische Universität Innsbruck

Abb.: EGFR-Signalling-Pathway

Modifiziert nach: Gazdar A., N Engl J Med 2009; 10.1056/NEJMe0905763

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In vielen Fällen Therapiestandard

Targeted Therapies bei gastrointestinalen Tumoren


Der Einsatz von zielgerichteten Therapien hat dieBehandlung von gastrointestinalen Tumoren in den

letzten 10 Jahren entscheidend geprägt. Am eindrucks-vollsten sind dabei die Erfolge beim gastrointestinalenStromatumor (GIST) und beim kolorektalen Karzinom.

GIST: Dieser mesenchymale Tumor ist durch die Expres-sion und Mutation des c-Kit-Rezeptors charakterisiert.

Durch den Tyrosinkinasehemmer (TKI) Imatinib wird die-ser Rezeptor blockiert, und es gelingt in 80–90 % derFälle, die fortgeschrittene Krankheit eine bestimmte Zeitzu kontrollieren. Imatinib ist heute die Standardtherapieim palliativen Setting und bei großen Tumoren auch inder adjuvanten Situation. Als Zweitlinientherapie ist derMulti-TKI Sunitinib zugelassen.

Kolorektales Karzinom: Beim kolorektalen Karzinom istder epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) in 80bis 90 % verstärkt exprimiert. Die monoklonalen Antikör-per Cetuximab und Panitumumab blockieren diesenRezeptor und führen bei einem Teil der Patienten selbstbei Versagen aller sonstigen Therapiemaßnahmen füreine bestimmte Zeit zu einer Tumorkontrolle. Seit kurzemist bekannt, dass diese Therapie nur bei Patienten Erfolgverspricht, deren Tumor den Wildtyp des K-ras-Gens auf-weist (ca. 60 %). Eine weitere Form einer Antikörperthe-rapie stellt die Blockade der Gefäßneubildung (Angioge-nese) durch den gegen den VEGF-gerichteten (VascularEndothelial Growth Factor) Antikörper Bevacizumab dar.Beim metastasierenden kolorektalen Karzinom konntegezeigt werden, dass Bevacizumab die Wirksamkeit derverschiedenen etablierten Chemotherapien deutlich stei-gern kann.

Andere Tumoren: Hier sind die Kombination von Gemcita-bine mit dem TKI Erlotinib beim Pankreaskarzinom und aufBasis ganz rezenter Daten auch Trastuzumab beim HER2-positiven Magenkarzinom zu erwähnen. ■

Univ.-Prof. Prim. Dr.Josef ThalerAbteilung für Innere Medizin IV,Klinikum Wels-Grieskirchen

Abb. 1: Signaltransduktionspathways nach EGFR-Aktivierung

Modifiziert nach Ciardiello F. und Tortora G., N Engl J Med 2008;358:1160–1174

Abb. 2: Infolge von Mutationen des c-Kit-Gens (z.B. in Exon 11 oder 9) liegt der entsprechende Rezeptor beigastrointestinalen Stromatumoren in konstitutiv aktivierterForm vor. Der Tyrosinkinasehemmer Imatinib bindet an dieintrazelluläre Domäne und unterdrückt das Signaling.

Modifiziert nach Savage D. und Antman K., N Engl J Med 2002;346:683–693


FACHKURZINFORMATION:Glivec 100 mg Filmtabletten, Glivec 400 mg FilmtablettenQUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG: Jede Filmtablette enthält 100 mg (400 mg) Imatinib (als Mesilat). Liste der sonstigen Bestandteile: Kern: Mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Hypromellose, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid. Film: Eisen (III)-oxid (E 172), Eisenoxydhydrat x H2O (E 172),Macrogol, Talkum, Hypromellose. Anwendungsgebiete: Glivec ist angezeigt zur Behandlung von Erwachsenen und Kindern mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom (bcr-abl)-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (CML), für die eine Knochenmarktransplantation als Erstbehandlungsmöglichkeit nicht inBetracht gezogen wird. Erwachsenen und Kindern mit Ph+-CML in der chronischen Phase nach Versagen einer Interferon-Alpha-Therapie, in der akzelerierten Phase oder in der Blastenkrise. Erwachsenen mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) in Kombination miteiner Chemotherapie. Erwachsenen mit rezidivierter oder refraktärer Ph+ ALL als Monotherapie. Erwachsenen mit myelodysplastischen/myeloproliferativen Erkrankungen (MDS/MPD) in Verbindung mit Genumlagerungen des PDGF-Rezeptors (platelet-derived growth factor). Erwachsenen mit fortgeschrittenem hypereosino-philem Syndrom (HES) und/oder chronischer eosinophiler Leukämie (CEL) mit FIP1L1-PDGFR·-Umlagerung. Die Wirkung von Glivec auf das Ergebnis einer Knochenmarktransplantation wurde nicht untersucht. Glivec ist angezeigt zur Behandlung c-Kit-(CD 117)-positiver nicht resezierbarer und/oder metastasierter malignergastrointestinaler Stromatumoren (GIST) bei Erwachsenen. Adjuvanten Behandlung Erwachsener mit signifkantem Risiko eines Rezidivs nach Resektion c-Kit-(CD 117)-positiver GIST. Patienten mit einem niedrigen oder sehr niedrigen Rezidivrisiko sollten keine adjuvante Behandlung erhalten. Behandlung Erwachsener mit nichtresezierbarem Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) und Erwachsener mit rezidivierendem und/oder metastasiertem DFSP, die für eine chirurgische Behandlung nicht in Frage kommen. Bei Erwachsenen und Kindern mit CML basiert die Wirksamkeit von Glivec auf den hämatologischen und zytogenetischen Gesamtan-sprechraten und auf dem progressionsfreien Überleben, bei Ph+ ALL und MDS/MPD auf den hämatologischen und zytogenetischen Gesamtansprechraten, bei HES/CEL auf der hämatologischen Ansprechrate, bei nicht resezierbaren und/oder metastasierten GIST und DFSP auf den objektiven Ansprechraten und bei adjuvan-ter Behandlung der GIST auf dem rezidivfreien Überleben. Die Erfahrung mit der Anwendung von Glivec bei Patienten mit MDS/MPD in Verbindung mit PDGFR-Genumlagerungen ist sehr begrenzt (siehe Abschnitt 5.1). Außer für neu diagnostizierte CML in der chronischen Phase liegen keine kontrollierten Studien vor, die einenklinischen Vorteil oder ein verlän¬gertes Überleben bei diesen Erkrankungen belegen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. INHABER DER ZULASSUNG: Novartis Europharm Limited, Wimblehurst Road, Horsham, West Sussex, RH12 5AB,VEREINIGTES KÖNIGREICH.ABGABE: NR, apothekenpflichtig PHARMAKOTHERAPEUTISCHE GRUPPE: Protein-Tyrosinkinase-Inhibitor; ATC-Code : L01XE01. Weitere Informationen betreffend Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkung mit anderen Mitteln, Nebenwirkungen und Gewöhnungseffekte sind den veröffent-lichten Fachinformationen zu entnehmen. Stand: März 2009 nach pos CHMP-opinion

Tasigna 200 mg HartkapselnQUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG: Eine Hartkapsel enthält 200 mg Nilotinib (als Hydrochlorid 1 H2O). Sonstige Bestandteile: Lactose-Monohydrat: 156,11 mg pro Kapsel. Liste der sonstigen Bestandteile: Inhalt der Kapsel: Lactose-Monohydrat, Crospovidon, Poloxamer 188, Hochdisperses Siliciumdioxid,Magnesiumstearat. Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E171), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172). Druckfarbe: Schellack, Eisen(III)-oxid (E172), Entölte Phospholipide aus Sojabohnen (E322). Anwendungsgebiete: Tasigna ist angezeigt für die Behandlung von Erwachsenen mit Philadelphia-Chromosom positiver chronischermyeloischer Leukämie (CML) in der chronischen und akzelerierten Phase mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vorbehandlung einschließlich Imatinib. Wirksamkeitsdaten zu Patienten mit CML in der Blastenkrise liegen nicht vor. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonsti-gen Bestandteile. Pharmakotherapeutische Gruppe: Protein-Tyrosinkinasehemmer; ATC-Code: L01XE08. INHABER DER ZULASSUNG: Novartis Europharm Limited, Wimblehurst Road, Horsham, West Sussex, RH12 5AB, Vereinigtes Königreich. ABGABE: NR, apothekenpflichtig. Informationen betreffend Warnhinweise und Vor-sichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkung mit anderen Mitteln, Nebenwirkungen und Gewöhnungseffekte sind den veröffentlichten Fachinformationen zu entnehmen. Stand: 06 / 2009, Tasigna_FKI_08062009.doc. Var. II / 008 (Track No. 2008-PSB/GLC-0132-s) genehm lt. Commission Decision vom 08.06.2009.

EXJADE 125 mg/- 250mg/- 500mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum EinnehmenQUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG: 1 Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält: 125mg/250mg/500mg Deferasirox. Dieses Arzneimittel enthält Laktose. Liste der sonstigen Bestandteile: Laktose-Monohydrat, Crospovidon Typ A, Mikrokristalline Cellulose, Povidon, Natriumdodecy-lsulfat, Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat. Anwendungsgebiete: EXJADE ist angezeigt zur Behandlung der chronischen Eisenüberladung auf Grund häufiger Transfusionen (? 7 ml/kg/Monat Erythrozytenkonzentrat) bei Patienten mit Beta-Thalassämia major im Alter von 6 Jahren und älter. EXJADE ist auch ange-zeigt zur Behandlung der chronischen, transfusionsbedingten Eisenüberladung, wenn eine Deferoxamin-Therapie bei folgenden Patientengruppen kontraindiziert oder unangemessen ist: - bei Patienten mit anderen Anämien, - bei Patienten im Alter zwischen 2 und 5 Jahren, - bei Patienten mit Beta-Thalassämia major mitEisenüberladung auf Grund seltener Transfusionen (< 7 ml/kg/Monat Erythrozytenkonzentrat). Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Kombination mit anderen Eisenchelattherapien, da die Sicherheit solcher Kombinationen nicht belegt ist (siehe Abschnitt 4.5 der ver-öffentlichten Fachinformation). Patienten mit einer Kreatininclearance < 60ml/min. INHABER DER ZULASSUNG: Novartis Europharm Limited, Wimblehurst Road, Horsham, West Sussex, RH12 5AB Vereinigtes Königreich. Abgabe: NR, apothekenpflichtig. Pharmakotherapeutische Gruppe: Eisenchelator, ATC-Code: V03AC03. Wei-tere Informationen betreffend Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkung mit anderen Mitteln, Nebenwirkungen und Gewöhnungseffekte sind den veröffentlichten Fachinformationen zu entnehmen. Stand: 25.03.2009, Var. II/015 (Tracking Number 2007-PSB/GLC-0069-e) lt. CommissionDecision 25.03.2009. (The Decision also covers variations II-010 – Track No: 2008-PSB/GLC-0148-s)

Sandostatin LAR 10 mg-Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension, Sandostatin LAR 20 mg-Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension, Sandostatin LAR 30 mg-Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer InjektionssuspensionQUALITATIVE UND QUANTITATIVE Zusammensetzung: 1 Durchstichflasche enthält: 11,2 mg Octreotidacetat entsprechend 10 mg Octreotid bzw. 22,4 mg Octreotidacetat entsprechend 20 mg Octreotid bzw. 33,6 mg Octreotidacetat entsprechend 30 mg Octreotid. LISTE DER SONSTIGEN BESTANDTEILE: Die Durchstichflascheenthält als Hilfsstoffe Poly (DL-Lactid-Co-Glycolid) mit 78,35% des Nominalfüllgewichts und Mannitol mit 17%. 1 Fertigspritze (Suspendierungsmittel) zu 2,5 ml enthält Carboxymethylcellulosenatrium, Mannitol und Wasser zu Injektionszwecken. ANWENDUNGSGEBIETE: Behandlung der Akromegalie bei Patienten, die auf einesubkutane Behandlung mit Sandostatin ansprechen; Patienten, bei denen eine chirurgische Behandlung oder Radiotherapie ungeeignet oder nicht wirksam ist oder zur Überbrückung, bis die Radiotherapie ihre volle Wirkung zeigt (siehe Abschnitt 4.2). Behandlung von Symptomen, die mit funktionellen gastro-entero-pank-reatischen endokrinen Tumoren einhergehen, bei Patienten, die auf eine subkutane Behandlung mit Sandostatin ansprechen: Karzinoide mit Merkmalen des Karzinoid-Syndroms; VIPome; Glucagonome; Gastrinome/Zollinger-Ellison Syndrom; Insulinome zur präoperativen Kontrolle der Hypoglykämie und zur Erhaltungsthera-pie; GRFome. GEGENANZEIGEN: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels (siehe Abschnitt 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile). PHARMAKOTHERAPEUTISCHE GRUPPE: Anti-Wachstumshormon ATC-Code: H01CB02. INHABER DER ZULASSUNG: Novartis Pharma GmbH,Wien. VERSCHREIBUNGSPFLICHT / APOTHEKENPFLICHT: Rp, apothekenpflichtig. Informationen betreffend Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkung mit anderen Mitteln, Nebenwirkungen und Gewöhnungseffekte sind den veröffentlichten Fachinformationen zu entnehmen. Stand: 02/2008

Femara 2,5 mg - FilmtablettenBezeichnung des Arzneimittels: Femara 2,5 mg – Filmtabletten. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG: Wirkstoff: Letrozol. 1 Filmtablette enthält 2,5 mg Letrozol. Sonstige Bestandteile: 1 Filmtablette enthält 61,5 mg Lactose. Liste der sonstigen Bestandteile: Die Tabletten enthalten: Lactose-Monohydrat,mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Natrium-Stärke-Glykolat, Magnesiumstearat und Kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid. Überzug: Hypromellose, Macrogol 8000, Talk, Titandioxid (E 171), gelbes Eisenoxid (E 172). Anwendungsgebiete: Adjuvante Therapie postmenopausaler Frauen mit hormonrezeptorpositivem Mamm-akarzinom im Frühstadium. Erweiterte adjuvante Therapie des hormonabhängigen Mammakarzinoms im Frühstadium bei postmenopausalen Frauen nach vorheriger adjuvanter Standardtherapie mit Tamoxifen über 5 Jahre. First-line-Behandlung des hormonabhängigen fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopau-salen Frauen. Fortgeschrittenes Mammakarzinom bei Frauen mit einem postmenopausalen Hormonstatus, nachdem nach Behandlung mit einem Antiöstrogen ein Rückfall oder ein Fortschreiten der Erkrankung eingetreten ist. Der postmenopausale Hormonstatus kann bei diesen Frauen auf natürliche Weise eingetreten oderkünstlich hervorgerufen worden sein. Die Wirksamkeit bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-negativem Mammakarzinom wurde nicht nachgewiesen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Prämenopausaler Hormonstatus; Schwangerschaft, Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6Schwangerschaft und Stillzeit und 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit). Pharmakotherapeutische Gruppe: Enzymhemmer. Nicht-steroidaler Aromatasehemmer (Hemmer der Östrogen-Biosynthese); Antineoplastisches Mittel. ATC-Code: L02B G04. INHABER DER ZULASSUNG: Novartis Pharma GmbH, Wien. VERSCHREI-BUNGSPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT: NR, apothekenpflichtig. Informationen über Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln oder sonstige Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit sowie Angaben über Gewöhnungseffekte sind der veröffentlichten Fachin-formation zu entnehmen. Stand: 07/2009

ZOMETA® 4 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG: Eine Durchstechflasche enthält 4 mg Zoledronsäure (wasserfrei), entsprechend 4,264 mg Zoledronsäuremonohydrat. Liste der sonstigen Bestandteile: Durchstechfl asche mit Pulver: Mannitol (Ph.Eur.), Natriumcitrat. Ampulle mit Lösungsmittel: Wasser für Injektions-zwecke. Anwendungsgebiete: Prävention skelettbezogener Komplikationen (pathologische Frakturen, Wirbelkompressionen, Bestrahlung oder Operation am Knochen oder tumorinduzierte Hyperkalzämie) bei Patienten mit fortgeschrittenen, auf das Skelett ausgedehnten, Tumorerkrankungen. Behandlung der tumorinduziertenHyperkalzämie (TIH). Gegenanzeigen: ZOMETA® 4 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung ist bei stillenden Frauen sowie bei Patienten mit klinisch bedeutsamer Überempfi ndlichkeit gegenüber Zoledronsäure, anderen Bisphosphonaten oder einem der sonstigen Bestandteile von ZOMETA® kontra-indiziert. INHABER DER ZULASSUNG: Novartis Europharm Limited, Wimblehurst Road, Horsham, West Sussex, RH12 5AB, Vereinigtes Königreich. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rp, apothekenpflichtig. Pharmakotherapeutische Gruppe: Bisphosphonat, ATC-Code: M05 BA 08. Informationen betreffend Warnhinweiseund Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkung mit anderen Mitteln, Nebenwirkungen und Gewöhnungseffekte entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation. Novartis Pharma GmbH, 1235 Wien, Brunner Straße 59, Tel.: +43 1 866 57-0, Fax: +43 1 866 57-739, www.novartis.at * Rosen L. S. et.al.: Long-term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma: a randomized, double-blind, multicenter, comparative trial. Cancer. 2003;98:1735-1744.


E rste Veröffentlichungen zur Bedeutung der endokri-nen Therapie in der Behandlung des Mammakarzi-noms erschienen schon Ende des 19. Jahrhunderts.

Erstmalig wurde der Zusammenhang von ovarieller Funkti-on und dem Wachstum von Brustkrebs 1882 von ThomasWilliam Nunn beschrieben. 1889 stellte dann der deutscheChirurg Albert Schinzinger seine Idee der Ovarektomie alsTherapie des Mammakarzinoms im Rahmen des deutschenChirurgenkongresses vor. Leider wurde diese Hypothese nieals volle Publikation veröffentlicht, und so ist bis heute Geor-ge Thomas durch seine Publikation von Fallberichten in derFachzeitschrift Lancet als Erstbeschreiber bekannt. In der inBezug auf das Mammakarzinom bis heute am häufigstenzitierten Arbeit beschreibt Beatson die Remission des fort-geschrittenen Mammakarzinoms durch eine Ovarektomie.Über Jahre hinweg wurde dann die ovarielle Ablation einge-setzt, ohne dass die Wirksamkeit in prospektiven randomi-sierten Studien bewiesen war. Die Ergebnisse der erstenrandomisierten Studien waren nicht überzeugend, so dassdie ovarielle Ablation von der zytostatischen Behandlung inden Hintergrund gedrängt wurde. Erst mit der Metaanalyseder Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBC-

TCG) 1996 konnte der positive Effekt der ovariellen Ablati-on, sowohl auf das krankheitsfreie (DFS) als auch auf dasGesamtüberleben (OS), gezeigt werden.Ende der 1980er Jahre wurde dann eine Reihe von Studienlanciert, die die Wirksamkeit von Ovarsuppression oderOvarablation im Vergleich zur Chemotherapie oder in Kom-bination mit Chemotherapie getestet haben. Leider habendie meisten dieser Untersuchungen Tamoxifen – unter derAnnahme, dass es bei prämenopausalen Frauen nicht wirk-sam sei – nicht in das Studienprotokoll inkludiert. Erst imJahr 2000 konnte durch die Metaanalyse der EBCTCG auchder letzte Zweifler über die Effektivität von Tamoxifen über-zeugt werden: 5 Jahre adjuvante Therapie mit Tamoxifenvermochte die Rezidivrate und mammakarzinomassoziierteMortalität um 31 % zu reduzieren. Dies geschieht unabhän-gig vom Alter, Nodalstatus oder auch der Verwendung vonChemotherapien. Wird Tamoxifen über 5 Jahre eingenom-men, ist der positive Effekt auf das krankheitsfreie und dasGesamtüberleben deutlich höher als bei einer Einnahme von1 oder 2 Jahren.Eine kürzlich veröffentlichte Metaanalyse hat die Daten von16 randomisierten Studien mit insgesamt über 9000 prä-

menopausalen, hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom-patientinnen zusammengefasst: GnRH-Analoga zeigen eineähnliche oder sogar im Ansatz bessere Wirksamkeit als dieadjuvanten Chemotherapien der ersten Generation (zumeistCMF). Die Kombination von GnRH-Analoga mit Tamoxifenwar gegenüber Tamoxifen alleine oder Chemotherapie nicht

Im Zeitalter der so genannten „Targeted Therapies“ wird oftmals vergessen, dass die „zielgerich-teteste“ Therapie überhaupt, in Form der Antihormontherapie, bereits seit über 100 Jahren in derBehandlung des Mammakarzinoms erfolgreich eingesetzt wird. Leider ist die endokrine Therapiesowohl im adjuvanten Bereich als auch im metastasierten Bereich erst in den letzten 10 bis 20 Jahren in ihrem vollem Umfang und ihren Möglichkeiten erkannt und erforscht worden. Univ.-Prof. Dr.

Christian MarthDirektor des Departments für Frauenheilkunde,Universitätsklinik für Gynäkologieund Geburtshilfe,Innsbruck

OA Dr.Michael HubalekUniversitätsklinik für Gynäkologie und Geburtshilfe,Leiter des Brustgesundheits-zentrum Tirol,Innsbruck

Krebs-Therapie II

Hormontherapie bei Mammakarzinom

Abb. 1: Östrogenrezeptor-Signaling-Pathways Abb. 2: Wirkmechanismus von Tamoxifen und Aromatasehemmern

Modifiziert nach Yager J. and Davidson N., N Engl J Med 2006; 354:270–282 Modifiziert nach Smith I. and Dowsett M., N Engl J Med 2003; 348:2431–2442


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signifikant überlegen. Allerdings konnte durch die Kombina-tion von GnRH-Analoga und Chemotherapie ein Vorteilgegenüber der alleinigen Chemotherapie gezeigt werden.Dieser zusätzliche Effekt scheint vor allem bei jüngerenFrauen (unter 40 Jahre) gegeben zu sein. Dies sind jenePatientinnen, bei welchen deutlich seltener eine chemothe-rapieinduzierte Amenorrhoe auftritt. Problematisch erscheintallerdings, dass in den meisten Einzelstudien dieser Meta-analyse Tamoxifen nicht in beiden Behandlungsarmen ver-abreicht wurde.Leider wurde die endokrine Therapie ihre Wirksamkeitbetreffend über viele Jahrzehnte unterschätzt, was sichheute in einem Defizit von Studien bezüglich optimalerDosierung und Dauer der Behandlung äußert. So bleibenweiterhin zahlreiche Fragen, die den Einsatz von GnRH-Ana-loga und Tamoxifen betreffen, unbeantwortet. Die ATAC-Stu-die und die BIG-1-98-Studie haben den Vorteil der Therapiemit einen Aromatasehemmer gegenüber von Tamoxifen inder Postmenopause eindrücklich bewiesen. Nach derzeiti-ger Studienlage scheint jedoch die Kombination von GnRH-Analoga mit Aromataseinhibitoren in der Prämenopause kei-nen entscheidenden Benefit zu erbringen. Dies konnte erst-mals durch die vor kurzem publizierte, bahnbrechende Stu-die 12 der ABCSG bestätigt werden. Offensichtlich ist dieendokrine Situation, die durch eine ovarielle Suppressionverursacht wird, von der natürlichen Menopause unter-

schiedlich. Im Rahmen der natürlichen Menopause verblei-ben möglicherweise mehr Androgene, die dann zu Östroge-nen konvertiert werden können. Diese besondere Situationkönnte eine Erklärung für die gegenüber der medikamentösinduzierten Ovarialsuppression bessere Wirksamkeit vonAromataseinhibitoren in der natürlichen Postmenopausedarstellen. Allerdings sind diesbezüglich weitere Studiener-gebnisse abzuwarten.Eine wesentliche Erkenntnis der letzten 10 Jahre ist, dassendokrine Therapieformen sehr wohl mit erheblichenNebenwirkungen behaftet sein können. Die Behandlung vonklassischen klimakterischen Beschwerden bis hin zu trophi-schen Störungen wie Scheidentrockenheit oder Dyspareu-nie müssen heute zum Standardwissen in der Nachbehand-lung des endokrin-responsiven Mammakarzinoms gehören.Ein nicht unbedeutendes Problem stellt die oft mangelhafteCompliance in Bezug auf die endokrine Therapie dar. Hiersind weitere Studien notwendig, um die dauerhafte Einnah-me der endokrinen Therapie durch die Patientin zu gewähr-leisten.Bezüglich der klinischen Erforschung von osteologi-schen Effekten der endokrinen Therapie hat die ABCSGebenfalls weltweit Vorreiterrolle. Im Rahmen der ABCSG-12-Studie konnte aufgezeigt werden, dass der Hor-montherapie-induzierte Knochenverlust durch Bisphos-phonate erfolgreich verhindert werden kann. Weltweites

Aufsehen erlangte jedoch die Erkenntnis im Rahmendieser Studie, dass Zoledronsäure neben der Stabilisie-rung der Knochenmasse zu einer signifikanten Redukti-on der lokalen und systemischen Rezidive führt. Laufen-de Untersuchungen bezüglich der Intervention durchmonoklonale Antikörper am RANK-Liganden werden inden kommenden Jahren weitere Erkenntnisse in dieseRichtung bringen.

Bei postmenopausalen Patientinnen war über Jahre dieTherapie mit Tamoxifen der goldene Standard. Nachdem inder Second-Line-Therapie die Aromataseinhibitoren alseffektivere Medikamente bestätigt wurden, sind auch eineReihe von adjuvanten Studien im letzen Dezennium zu die-ser Thematik publiziert worden. Neben einer Upfront-Thera-pie mit Aromataseinhibitoren wurde, vor allem auch von derABCSG ausgehend, eine sequenzielle Gabe favorisiert. Nach2–3 Jahren Therapie mit dem Antiöstrogen Tamoxifenwurde erst in weiterer Folge auf Aromataseinhibitorengewechselt. Die Etablierung der Aromataseinhibitoren hatohne Zweifel in den letzten Jahren stattgefunden, und diesesind heute in der adjuvanten Therapie der hormonrezeptor-positiven Patientinnen mit Mammakarzinom nicht mehrwegzudenken.Eine weitere Erkenntnis, die vor allem auch in den letztenJahren durch zahlreiche Publikationen untermauert wurde,ist der so genannte „Cross-Talk“ zwischen Wachstumsfak-toren und den Hormonrezeptoren. Diese Interaktion kannzum einen zu einer Hormonresistenz führen, kann aber zumanderen auch ausgenützt werden, um die Wirkung derendokrinen Therapie zu verstärken. Diesbezüglich können inZukunft neue therapeutische Möglichkeiten erwartet wer-den.

ZUSAMMENFASSUNG: Trotz der über 100-jährigenGeschichte der endokrinen Therapie hat sich diese erst inden vergangenen 10 Jahren als wirksamste Behandlungs-form des Hormon-responsiven Mammakarzinoms etablierenkönnen. Diese zielgerichtete Therapieform ist zusehendsaus dem Schatten der Chemotherapie getreten und stelltheute eine der wichtigsten Säulen in der Behandlung vonBrustkrebs dar.Trotz der großen Menge an Daten, welche aus multiplenStudien generiert wurden, sind noch zahlreiche Fragen inBezug auf die endokrine Therapie offen. Insbesondere Fra-gestellungen wie Dauer der Therapie, Sequenz und vorallem auch die Kombination mit anderen Targeted Therapieswerden uns auch noch in den kommenden 10 Jahrenbeschäftigen. ■

Tab.: Meilensteine der endokrinen Therapie beim Mammakarzinom im letzten Jahrhundert

1900 Untersuchungen zur Wirksamkeit der Ovarektomie für das metastasierte Mammakarzinom1923 Östrogene in den Ovarien nachgewiesen1933 Östrogenbehandlung löst Mammakarzinome in Mäusen aus1938 Diethylstilbestrol beschrieben1944 Hochdosis-Östrogentherapie für das metastasierte Mammakarzinom1958 Entwicklung von nicht-steroidalen Antiöstrogenen1962 Nachweis des Östrogenrezeptors1967 Tamoxifen entdeckt1975 Einführung der Östrogenrezeptorbestimmung SAE für die Vorhersage der Hormonbehandlung1976 Tamoxifen verhindert Mammakarzinome in Ratten1977 Tamoxifen wird für die Behandlung des Mammakarzinoms zugelassen1977 Aromataseinhibitoren werden erstmals entwickelt1979 Tamoxifen adjuvant nachgewiesen1986 Klonierung des Östrogenrezeptors1987 Selektive Östrogenrezeptormodulation1989 Tamoxifen – Chemopräventionsuntersuchungen1995 Koregulatoren der Östrogenrezeptorwirkung werden nachgewiesen1998 Mammakarzinom – Risikoreduktion durch endokrine Manipulation


FACHKURZINFORMATION:Lovenox 20 mg / 40 mg / 60 mg / 80 mg / 100 mg / 120 mg / 150 mg-Spritzampullen, Lovenox 10 x 20 mg Pen / 10 x 40 mg Pen, Lovenox 100 mg/1 ml Ampullen, Lovenox 100 mg/10 ml Stechampullen, Lovenox 100 mg/ml Durchstichflasche.Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Lovenox 20 mg / 40 mg / 60 mg / 80 mg / 100 mg / 120 mg / 150 mg Spritzampullen: 1 Fertigspritze zu 0,2/0,4/0,6/0,8/1,00/1,2/1,5 ml enthält Enoxaparin-Natrium (niedermolekulares Heparin-Natrium; mittleres Molgewicht ca. 4500) 20,00 mg / 40,00 mg / 60,00 mg /80,00 mg / 100,00 mg / 120,00 mg / 150,00 mg, entsprechend ca. 2.000 / 4.000 / 6.000 / 8.000 /10.000 / 12.000 / 15.000 IE Anti-Faktor Xa* (ca. 500 -1.000 / 1.000-2.000 / 1.500-3.000 / 2.000-4.000 / 2.500-5.000 / 3.000-6.000 / 3.750-7.500 aPTT) - Lovenox 10 x 20 mg Pen / 10 x 40 mg Pen: 1 Pen zu 3,0ml enthält Enoxaparin-Natrium (niedermolekulares Heparin-Natrium: mittleres Molgewicht ca. 4500) 200,00 mg / 400,00 mg, entsprechend ca. 20.000 /40.000 IE Anti-Faktor Xa* (ca. 5.000-10.000 / 10.000-20.000 aPTT), entsprechend 10 Einzeldosen zu 20 mg / 40 mg Enoxaparin-Natrium - Lovenox 100 mg/1 ml Ampul-len: 1 Ampulle zu 1,0 ml enthält Enoxaparin-Natrium (niedermolekulares Heparin-Natrium; mittleres Molgewicht ca. 4500) 100,00 mg, entsprechend ca. 10.000 IE Anti-Faktor Xa* (ca. 2.500-5.000 aPTT) - Lovenox 100 mg/10 ml Stechampullen / Lovenox 100 mg/ml Durchstichflasche: 1 Durchstichflasche zu 10,0 ml / 3ml enthält Enoxaparin-Natrium (niedermolekulares Heparin-Natrium; mittleres Molgewicht ca.4500) 100,00 mg / 300,00 mg, entsprechend ca. 10.000 / 30.000 IE Anti-Faktor Xa* (ca. 2.500-5.000 / 7.500-15.000 aPTT) - *Die aPTT ist ein Maß für die gerinnungshemmende Wirkung, während die Anti-Xa-Aktivität die anti-thrombotische Wirkung widerspiegelt. Die Aktivität liegt zwischen 90 und 125 I.E. Anti-Faktor-Xa-Aktivität je Milligramm, berechnet auf die getrocknete Substanz. Das Verhältnis der Anti-Faktor-Xa-Aktivität zur Anti-Faktor-IIa-Aktivität liegt zwischen 3,3 und 5,3. Liste der sonstigen Bestandteile: Lovenox 20 mg / 40 mg / 60mg / 80 mg / 100 mg / 120 mg / 150 mg Spritzampullen, Lovenox 100 mg/1 ml Ampullen, Lovenox 100 mg/10 ml Stechampullen: Wasser für Injektionszwecke - Lovenox 100 mg/10 ml Stechampullen: zusätzlich Natriumchlorid - Lovenox 10 x 20 mg Pen / 10 x 40 mg Pen / Lovenox 100 mg/ml Durchstichflasche: Benzy-lalkohol, Wasser für Injektionszwecke • Anwendungsgebiete: Lovenox 10 X 40 mg Pen ; Lovenox 40 mg / 60 mg / 80 mg / 100 mg / 120 mg / 150 mg Spritzampullen, Lovenox 100 mg / ml Durchstichflasche; Lovenox 100mg / 1 ml Ampullen: Zur Behandlung tiefer Venenthrombosen und zur Therapie der Pulmonalembo-lie. Zur Behandlung der instabilen Angina pectoris und des nicht-transmuralen Myokardinfarkts. Zur Behandlung des akuten Myokardinfarkts mit ST-Streckenhebung (STEMI) • Zusätzlich für Lovenox 100 mg /1 ml Ampullen: Zur Antikoagulation bei Hämodialyse und Hämofiltration • Zusätzlich für Lovenox 40 mg Spritzam-pullen / Lovenox 10 x 40 mg Pen: Zur Prophylaxe thromboembolischer Komplikationen bei Hochrisikopatienten. Zur Reisethromboseprophylaxe bei Personen mit hohem Risiko zur Entwicklung einer tiefen Venenthrombose, die nicht mit anderen Antikoagulantien behandelt werden • Lovenox 20 mg Spritzampullen / Lovenox10 X 20 mg Pen : Zur Prophylaxe thromboembolischer Komplikationen bei Patienten mit mittlerem Thromboembolierisiko • Lovenox 100 mg/10 ml Stechampullen: Zur Antikoagulation bei der Hämodialyse und Hämofiltration • Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Heparin oder Heparin-Derivate, einsch-ließlich anderer niedermolekularer Heparine, oder einen der sonstigen Bestandteile; Thrombozytopenie mit positivem In-vitro-Aggregationstest in der Gegenwart dieses niedermolekularen Heparins; Hämorrhagische Diathese, z.B. Purpura, Hämophilie, Patienten mit erhöhter Kapillarpermeabilität; Hämorrhagischer Insult, Enze-phalomalazie, akute intrakranielle Blutungen; Operationen am Zentralnervensystem sowie am Auge, proliferative Retinopathia diabetica; Ulcus pepticum, Blutungen im Gastrointestinaltrakt; Blutungen in der Lunge, aktive Tuberkulose; schwere Leberinsuffizienz, Pankreatitis; Blutungen der Niere und der ableitenden Harnwege;unkontrollierte schwere Hypertonie; Endocarditis lenta; Abortus imminens • Zusätzlich für Lovenox 10 x 20 mg Pen / 10 x 40 mg Pen / Lovenox 100 mg/ml Durchstichflasche: Anwendung bei Säuglingen und Kindern bis 3 Jahren: Lovenox 10 x 20 mg Pen /10 X 40 mg Pen / Lovenox 100 mg/ml Durchstichflasche beinhal-tet Benzylalkohol als Konservierungsstoff und darf daher nicht bei Säuglingen und Kindern bis 3 Jahren angewendet werden. Benzylalkohol kann bei Säuglingen und Kindern bis zu 3 Jahren toxische und allergische Reaktionen hervorrufen (die Verabreichung von Medikamenten, die Benzylalkohol beinhalten, wurde mit tödli-chen Fällen von „Gasping Syndrome“ assoziiert) • Zulassungsinhaber: sanofi-aventis, Wien • Verschreibungspflicht / Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig • Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, Heparingruppe (ATC-Code B01AB05) • Stand der Information: Juli 2008. Weitere Angaben zuden besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen sowie den Gewöhnungseffekten sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.

TORISEL 25 mg/ml Konzentrat und Verdünnungsmittel zur Herstellung einer InfusionslösungPharmakotherapeutische Gruppe: Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01XE09. Qualitative und quantitative Zusammensetzung: 1 ml des Konzentrates enthält 25 mg Temsirolimus. Nach der Verdünnung enthält die Lösung 10 mg/ml Temsirolimus. Konzentrat: 474 mg Ethanol, all-rac-·-Tocopherol (E307), Propylenglycol,Citronensäure (E 330). Verdünnungsmittel: Polysorbat 80 (E 433), Macrogol 400, 358 mg Ethanol. Anwendungsgebiete: Nierenzell-Karzinom: TORISEL ist angezeigt zur first-line-Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzell-Karzinoms [renal cell cancer, RCC] bei Patienten, die mindestens drei von sechs prognostischen Risi-kofaktoren aufweisen (siehe Fachinformation Abschnitt 5.1).Mantelzell-Lymphom: TORISEL ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierendem und/oder refraktärem Mantelzell-Lymphom [mantle cell lymphoma, MCL], (siehe Fachinformation Abschnitt 5.1). Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegenTemsirolismus, seine Metabolite (einschließlich Sirolimus), Polysorbat 80 oder einen der sonstigen Bestandteile von TORISEL. Die Anwendung von Temsirolimus bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom mit mäßigen oder schweren Leberfunktionsstörungen wird nicht empfohlen (siehe Fachinformation Abschnitt 4.4). Inhaber derZulassung: Wyeth Europa Ltd., Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH, Vereinigtes Königreich. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig. Weitere Angaben zu den Abschnitten „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“, „Nebenwirkun-gen“ und „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“ sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. II/03 (07.Jan.2009) II/06 & IA/05 (26.Mai.2009) II/01 (21.Aug.2009)

Vidaza® 25 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Injektionssuspension.Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Azacitidin. Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Azacitidin. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml Suspension 25 mg Azacitidin. Sonstige Bestandteile: Mannitol (E421). Anwendungsgebiete: Vidaza® ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten, die für eineTransplantation hämatopoetischer Stammzellen nicht geeignet sind und eines der folgenden Krankheitsbilder aufweisen: myelodysplastische Syndrome (MDS) mit intermediärem Risiko 2 oder hohem Risiko nach International Prognostic Scoring System (IPSS), chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) mit 10–29 % Kno-chenmarkblasten ohne myeloproliferative Störung, akute myeloische Leukämie (AML) mit 20–30 % Blasten und Mehrlinien-Dysplasie gemäß Klassifikation der World Health Organisation (WHO). Gegenanzeigen: Bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Fortgeschrittene malig-ne Lebertumore. Stillzeit. Inhaber der Zulassung: Celgene Europe Ltd, Riverside House, Riverside Walk, Windsor, SL4 1NA, Vereinigtes Königreich. Zulassungsnummer: EU/1/08/488/001. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig. Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastisches Mittel. ATC-Code: L01BC07. Informationen zu besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit sowie Nebenwirkungen sind der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) zuentnehmen. Stand der Information: Dezember 2008. Meldungen von Nebenwirkungen oder Produkt-Complaints bitte per Fax an 01/8120334 oder per E-Mail an [email protected]



M ehr und mehr sticht in der Therapie der Osteo-porose die Vielfalt der Wirkansätze (Tab.) hervor:von Antiresorptiva wie Bisphosphonaten, bei

denen sich die Anzahl der Derivate und neuen Applikations-formen fast jährlich vergrößert und somit Unverträglichkei-ten und Compliance-Problemen vorgebeugt werden kann,bis zu Knochenanabolika wie pulsatil verabreichten Para-thormon-Präparaten. Strontiumranelat als eine bislangunterschätzte Option und selektive Östrogenrezeptor-Modu-latoren (SERM), deren Weiterentwicklung noch nicht abzu-sehen ist, bereichern unsere Möglichkeiten. In der neuenSubstanzgruppe der Biologika wird für Denosumab diebaldige Zulassung erwartet. Über allem steht jedoch dieBasistherapie mit Kalzium und Vitamin D, die aktuell einefulminante Aufwertung erfährt.

Kalzium/Vitamin D als Kausaltherapie

Voraussetzung jeder Osteoporosetherapie ist eine Komedi-kation mit Kalzium und Vitamin D. Nach eigenen Studienbeträgt in Österreich die durchschnittlich zugeführte Kalzi-ummenge 500–600 mg. Neben einer generellen Supple-mentierung von 1.000 IE Vitamin D3 täglich sollten bei insti-tutionalisierten Personen oder anderen Risikogruppen füreinen Vitamin-D-Mangel täglich 2.000 IE Vitamin D3 verab-reicht werden. Vitamin D ermöglicht eine Steigerung dertransintestinalen Kalziumabsorption und reguliert eine Reiheanderer physiologischer Funktionen wie Blutdruck, Immun-system sowie die Entstehung autoimmunologischer, chro-nisch-entzündlicher und maligner Erkrankungen.Die Metaanalysen randomisierter, kontrollierter Studien zuHüftfrakturen und nicht-vertebralen Frakturen zeigen eineneindeutigen und dosisabhängigen Effekt einer Vitamin-D/Kalzium-Supplementation. Durch die Gabe von minde-stens 800 IE Vitamin D kann eine statistisch signifikanteReduktion von nicht-vertebralen Frakturen gezeigt werden.Vitamin D als Monobasistherapie alleine zeigt schon deutli-che Effekte bei älteren und Vitamin-D- defizienten Patientenund reduziert nicht nur das Fraktur-, sondern auch Sturzri-siko. Diese Effekte sind auch durch Interaktionen mit demMuskelgewebe und der neuromuskulären Erregungsüber-tragung zu erklären. Während nach dem letzten Stand dietägliche Verabreichung von 1.000 IE Vitamin D3 für Erwach-sene als sichere Substitutionsdosis gilt, sollte bei Risiko-gruppen eine Vitamin-D-Defizienz mit einer Aufsättigungs-dosis von zumindest 100.000 IE rasch ausgeglichen wer-den. Dieser Aufsättigungsdosis muss eine tägliche Einnah-me von 2.000 IE folgen.

Bisphosphonate bleiben Goldstandard

Die Bisphosphonate wirken antiresorptiv durch das Eingrei-fen in den Mevalonat-Zyklus der Osteoklasten. Sie erreichen

eine Reduktion der Aktivierung der Osteoklasten, eine Ver-minderung der Osteoklastendifferenzierung und Förderungder Apoptose. Knochenbiopsien zeigen, dass Risedronat undAlendronat die Aktivierung von „Basic Multicellular Units“um bis zu 87 % verringern. Die Bestimmung der biochemi-schen Marker des Knochenumsatzes lassen deutlich erken-nen, dass sowohl die Abbau- als auch die Aufbauvorgängevermindert sind. Die Bilanz verschiebt sich hin zum Kno-chenaufbau im Ausmaß von ca. 1–2 % pro Jahr.

Perorale Bisphosphonate: Beobachtungszeiträume vonmittlerweile mehr als 10 Jahren belegen die Wirkung undauch die Sicherheit der Substanzen. Für die Behandlung derOsteoporose des Mannes sind Alendronat, Risedronat undneuerdings auch Zoledronat zugelassen. Nach mehrjährigerBisphosphonat-Therapie und stabilen Verhältnissen (keineneue Fraktur, stabile Knochendichte, kein erhöhter Knoche-numsatz) kann durchaus eine 2–3-jährige Behandlungs-pause eingelegt werden. Die in letzter Zeit häufig diskutier-ten Kieferosteonekrosen sind unter normalen Bedingungen(sanierte Kiefer) und Dosierungen nicht zu beobachten undspielen ausschließlich bei Tumorpatienten eine Rolle.

Parenterale Bisphosphonate: Mit den parenteralen Bis-phosphonaten (Ibandronat, Zoledronat) kann eine Verbesse-rung der Verträglichkeit und der Compliance, die unter per-oralen Bisphosphonaten unter 50 % nach 2 Jahren sinkt, bisauf nahezu 100 % erzielt werden.Zoledronat, ein N-Bisphosphonat der dritten Generation,kann durch seine Biokinetik und hohe Wirkpotenz 1-maljährlich intravenös gegeben werden. Die in der HORIZON-Studie publizierten Frakturdaten zeigen die 3-Jahres-Inzi-denz von Wirbelfrakturen um 70 % und für Hüftfrakturenum 40 % reduziert. Die Reduktion aller nicht-vertebralenFrakturen betrug 25 %. In einer weiteren Studie über fast2 Jahre wurde auf die sekundäre Frakturprävention beiMännern und Frauen mit Hüftfrakturen ein Augenmerkgelegt, wobei die erste Zoledronat-Infusion 90 Tage nachder Operation erfolgen musste (Abb. 1). Das Risiko fürdas Auftreten neuer Hüftfrakturen war unter Zoledronatum 30 % vermindert. Interessanterweise kam es gleich-zeitig auch zum Absinken der Mortalitätsrate gegenüber

Placebo um 28 %. Da in dieser Studie die Wirkung auchbei Männern gezeigt werden konnte, ist Zoledronat nun-mehr auch zur Behandlung der Osteoporose des Manneszugelassen.Jüngst konnte eine Non-Inferiority-Studie über 12 Monategegenüber peroralem täglichen Risedronat (5 mg) bei Pati-enten mit Glukokortikoid-induzierter Osteoporose zeigen,dass Zoledronat eine deutlichere Wirkung auf die lumbaleKnochendichte hat.Mit Ibandronat (3 mg/3 ml) konnte ein weiteres N-Bis-phosphonat zur Behandlung entwickelt werden, das alle 3Monate intravenös verabreicht wird. In einer kontrollierten,randomisierten, doppelblinden Studie zeigte die i. v. Gabevon Ibandronat nach 2 Jahren einen signifikant stärkerenZuwachs der Knochendichte an der Lendenwirbelsäule undHüftregion gegenüber oralem Ibandronat. In einer Metaana-lyse sämtlicher Ibandronat-Studien (n = 8.710), die dieWirksamkeit von hoch dosiertem Ibandronat (3 mg/Quartali. v. bzw. 150 mg oral/Monat) gegenüber jener der 2,5-mg-Dosierung/Tag und Placebo hinsichtlich des Frakturrisikosverglich, zeigte die genannte Hochdosis-Gruppe (mit einer„Annual Cumulative Dose“, definiert als jährliche Dosis inmg x Bioverfügbarkeit, von � 10,8 mg) gegenüber Placeboeine signifikante Reduktion des Risikos für Schlüsselfraktu-ren (34,4 %, p = 0,032) sowie alle nicht-vertebralen Frak-turen (29,9 %, p = 0,041) und klinischen Frakturen (28,8 %,p = 0,010).Eine Nebenwirkung, die besonders bei i. v. Bisphosphonatenbeobachtet wird, ist die Entwicklung von grippeähnlicherSymptomatik mit Glieder- und Knochenschmerzen im Sinnevon Akutphasenreaktionen. Ausreichende Hydrierung undGabe von Paracetamol vor Verabreichung hat sich in einemderartigen Fall als praktikable Lösung erwiesen. Die einmalbeschriebenen Herzrhythmusstörungen sind in anderenStudiensettings nicht beobachtet worden.

Bei der Behandlung der Osteoporose können wir heute auf eine breite Palette zugelassener Substanzen mit evidenzbasierter Anti-Fraktur-Wirksamkeit zurückgreifen.

Univ.-Prof. Dr.Heinrich ReschII. Medizinische Abteilung mitRheumatologie/Osteologie &Gastroenterologie,KH der Barmherzigen Schwestern/Akademisches Lehrkrankenhaus der Medizinischen Universität Wien

Osteoporose-Therapie

Zahlreiche neue Wirkansätze

Tab.: Die 4 großen Substanzgruppen der nahen Zukunft

1. Antiresorptiv 2. Knochenanabol 3. „Dual Acting“ 4. BiologikaBisphosphonate NaF Strontiumranelat RANKL-AK (Denosumab)- Etidronat MFP (DABA – Dual Acting KATHEPSIN-K-AK- Alendronat Teriparatid

Bone Agents)SCL-AK

- Risedronat- Ibandronat- Zoledronat

RaloxifenCalcitonin

Östrogenrezeptor-Modulatoren

Unter den selektiven Östrogenrezeptor-Modulatoren(SERMs) ist Raloxifen bislang das bestuntersuchte Molekül.Es beeinflusst den Knochenumbau und den Kalziumstoff-wechsel, indem es zu einer Verminderung der Knochenre-sorption und einer positiven Verschiebung der Kalziumbilanzführt. SERMs besitzen durch die Anbindung an die Östro-genrezeptoren einen Wirkmechanismus, der klinisch imWesentlichen zu ähnlichen Effekten hinsichtlich der Präven-tion vertebraler Frakturen führt wie unter Bisphosphonaten.Nach 4 Jahren Therapie beträgt die Reduktion der Zahl derneuen Wirbelkörperfrakturen bei Frauen ohne prävalenteFrakturen 49 % bzw. 34 % bei Frauen mit prävalenten Frak-turen. Die Risikoreduktion für nicht-vertebrale Frakturenkonnte nur in einer Post-hoc-Analyse in einem Hochrisiko-kollektiv gezeigt werden. Patientinnen mit zumindest einerWirbelkörperfraktur hatten nach 3-jähriger Raloxifen-Thera-pie ein um 47 % niedrigeres Risiko, eine periphere Frakturzu erleiden, als Patientinnen der Placebogruppe. Darüberhinaus kann eine Risikoreduktion für die Entwicklung einesinvasiven Mammakarzinoms nach 4 bzw. 8 Jahren von 62% und 68 % nachgewiesen werden. Daraus ergibt sich derSchluss, dass Raloxifen für Frauen mit erhöhtem Mamma-karzinom-Risiko eine logische Osteoporosetherapie undKarzinomprävention darstellen könnte.

Strontiumranelat mit dualem Wirkmechanismus

Strontiumranelat führt über einen noch nicht ganz geklärtenmolekularen Mechanismus (Calcium-sensing Receptor,RANKL/OPG-Regulation) zu einer Förderung der Osteoblas-tenproliferation und einer Reduktion der Osteoklastenakti-vität und -zahl und damit zu einem erhöhten Knochenanbauund einer simultanen Verringerung des Knochenabbaus.Biochemisch ist dies auch an den erhöhten Aufbaumarkernund den erniedrigten Abbaumarkern unter Therapie nachzu-vollziehen. Für Strontiumranelat in einer Dosis von 2 g täg-lich bestätigt die derzeitige Studienlage die Wirksamkeitbezüglich der Reduktion des Frakturrisikos.Verglichen mit Placebo zeigt sich in der TROPOS-Studienach 5 Jahren Therapie eine Reduktion des vertebralenFrakturrisikos um 24 % (p < 0,01) sowie peripherer Fraktu-ren um 15 % (p = 0,03). Bei Hochrisikopatienten über 74Jahre (T-Score 2,4) findet sich nach 5-jähriger Therapie

eine Verringerung der Oberschenkelhalsfrakturen um 43 %(p = 0,36) gegenüber Placebo (Abb. 2). Eine Analyse dergepoolten Daten der SOTI- und der TROPOS-Studie bei Pati-entinnen über 8 Jahre ergab, dass eine Behandlung mitStrontiumranelat das vertebrale Frakturrisiko um 32 % unddas nicht-vertebrale Frakturrisiko um 31 % absenkt. Histo-morphometrische Untersuchungen von Beckenkammbiopsi-en ergeben Hinweise, dass unter SR normal mineralisierterKnochen gebildet wird und darüber hinaus nach 3 JahrenTherapie im Vergleich zu Placebo die Trabekelzahl um 14 %(p = 0,05) und die Kortikalisdicke um 18 % (p = 0,008)zunimmt. Auch bei über durchschnittlich 32 Monate mit Bis-phosphonaten vorbehandelten Patienten zeigt sich eineZunahme des Knochenvolumens nach 12-monatiger Thera-pie mit Strontiumranelat. An unerwünschten Wirkungen vonStrontiumranelat sind Übelkeit und Diarrhöen zu erwähnen;in den Phase-III-Studien fand sich unter Strontiumranelateine erhöhte jährliche Inzidenz an venösen thromboemboli-schen Ereignissen (0,7 %). Des Weiteren wurde über Hyper-sensitivitätsreaktionen (DRESS-Syndrom) berichtet

Osteoinduktive Substanzen

Teriparatid (rhPTH 1-34) und intaktes rhPTH 1-84:Den einzigen rein osteoinduktiven Therapieansatz stellenderzeit die Parathormon-(PTH)-Analoga dar. Sie wirken

über die Aktivierung von ruhenden Belegzellen zu aktivenOsteoblasten und Hemmung der Osteoblasten-Apoptose,die in einer vermehrten Mineralisation und periostalen Kno-chenneubildung ihre Wirkung zeigen. Das Resultat ist einKnochen mit einer dickeren Kortikalis wie auch einer Ver-dichtung des Trabekelwerkes und verbesserten Konnekti-vität, wodurch eine erhöhte Festigkeit erzielt werden kann.Im „Fracture Prevention Trial“, der Zulassungsstudie zuTeriparatid, zeigte sich eine Abnahme des relativen Risikosfür eine neue Wirbelkörperfraktur um 65 % und für nicht-vertebrale Frakturen um 53 %. Ähnliche Ergebnisse wur-den in einer kleineren Studie mit Männern erzielt. rhPTH (1-84) weist ebenso eine gute Wirksamkeit bei vertebralenFrakturen auf. Nicht aber für nicht-vertebrale Frakturen. FürHüftfrakturen gibt es für beide Derivate leider keine ausrei-chenden Daten. In der EUROFORS-Studie konnte gezeigtwerden, dass die Zunahme der Knochendichte unter Teri-paratid zwischen sämtlichen Patientengruppen vergleich-bar ist – unabhängig ob vorher unbehandelt, mit Bisphos-phonaten vorbehandelt oder bei Therapieversagern. Neue-re Daten bei Glukokortikoid-induzierter Osteoporose (GIOP)zeigen klare Vorteile von Teriparatid gegenüber Alendronat.Die Weiterbehandlung nach Beendigung einer 18-monati-gen PTH-Therapie mit Bisphosphonaten scheint angezeigt,da es nach Beendigung der PTH- Medikation unbehandeltzu einem relativ raschen Knochensubstanzverlust kommt.

Calcitonin

Calcitonin kommt heute keine Bedeutung in der Primärthe-rapie der Osteoporose zu. Calcitonin, das in Injektionsformfür s. c. Applikation und als Nasalspray erhältlich ist, wirdbesonders als Koanalgetikum bei einer frischen Wirbelkör-perfraktur verwendet.

Blick in die Zukunft

Von den neueren Substanzen wie Kathepsin-K-Antagonistenwie Odanacatib (hemmt Kathepsin K, eine der stärksten Pro-teasen in der Bürstensaumregion des Osteoklasten, ohne dieIntegrität der Zelle zu beeinflussen) und einem Anti-Sclerostin-Antikörper (hemmt Sclerostin, einen Inhibitor der Osteo-blastenproduktion, der vom Osteozyten exprimiert wird) ist derRANK-Ligand-AK Denosumab am weitesten entwickelt.Der vollhumane monoklonale IgG2-Antikörper Denosumabsetzt mit seinem Wirkmechanismus am endogenenRANK/RANKL-Osteoprotegerin-System zur Steuerung desKnochenstoffwechsels an: nach subkutaner Injektion bindet



Abb. 2: TROPOS-Studie: Risikoreduktion von Hüftfrakturen durch Strontiumranelat über 5 Jahre (Patientinnen über 74 Jahre; Wirbelsäulen- und Schenkelhals-BMD < –2,4)

12

8

4

0

Nach 5 Jahren Therapie

Patie

ntin

nen

mit

Hüftf

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PlaceboStrontiumranelat

RR = –43%

Abb. 1: Prozentueller Unterschied im Anstieg der Knochendichte an der Hüfte nach 24 Monaten in Relation zum Zeitpunkt der Erstverabreichung von Zoledronat (Aclasta®) nach Hüftoperation

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Posthoc-Analyse; * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001; Data on file

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*


er mit hoher Spezifität an RANKL und inhibiert in einem anti-resorptiven Therapieansatz die Reifung und Aktivierung derOsteoklasten. Denosumab wird unter anderem für die

Behandlung der postmenopausalen Osteoporose entwickelt.Nach 48 Monaten Denosumab bei postmenopausalen Frau-en mit erniedrigter Knochendichte betrug der Zuwachs der

Knochenmineraldichte (BMD) an der Lendenwirbelsäule biszu 11,8 % und an der Hüfte 6,1 %. Bei Unterbrechung derDenosumab-Therapie kam es zu einem Absinken der BMD;nach neuerlicher Denosumab-Gabe stieg die BMD wiederrasch an. Dies zeigt eindrucksvoll die schnelle Wirkung vonDenosumab, aber auch die Reversibilität und das rascheneuerliche Ansprechen nach Therapieunterbrechung.In der doppelblinden placebokontrollierten Phase-III-StudieFREEDOM mit weltweit 7.868 postmenopausalen Frauenmit Osteoporose zeigt sich eine hochsignifikante Risikore-duktion sowohl von Wirbelkörperfrakturen (bis zu 70 %) alsauch Hüftfrakturen (40 %). In der STAND-Studie (Phase III)wurde die Wirkung von Denosumab an mit Alendronat Vor-behandelten untersucht (Abb. 3). Der Gewinn an BMD ander Hüfte, am distalen Radius und an der Lendenwirbelsäu-le war nach Umstellung auf den vollhumanen RANKL-Anti-körper signifikant höher als unter Beibehaltung der oralenantiresorptiven Therapie. In allen oben erwähnten Studien,mit immerhin fast 10.000 Patientinnen, waren die Neben-wirkungen auf dem Niveau von Placebo oder auf demNiveau einer oralen Bisphosphonat-Therapie. Eine erhöhteKarzinominzidenz wurde ebenso wie das Auftreten vonAutoantikörpern gegen Denosumab nicht beobachtet. ■

Literatur beim Verfasser

Der Österreicher, Univ.-Prof. Dr. Erwin Wagner, tätig am nationalen spanischen Krebsfor-schungszentrum in Madrid (CNIO), wurde mit dem internationalen Forschungspreis derÖsterreichischen Gesellschaft zur Erforschung des Knochens und Mineralstoffwechsel(ÖGEKM) ausgezeichnet. Als Sponsor der Auszeichnung tritt erneut Meda Pharma GmbH, inKraft. Das in Wien ansässige Pharmaunternehmen setzt damit seine lange Tradition in deraktiven Forschungsförderung fort. Der Forschungspreis wird für aktuelle Arbeiten molekula-rer, zellulärer, (patho-)physiologischer oder klinischer Aspekte im Knochen- und Mineralme-tabolismus, die in neuen Erkenntnissen und Konzepten münden, verliehen. Preisträger derim 3-Jahres-Intervall verliehenen prestigereichen Auszeichnung inkludierten bedeutendeWissenschaftler wie Gerald Karsenty (New York), Sigeake Kato (Tokyo), Jack Martin (Mel-bourne) und Hiroshi Takayanagi (Tokyo).

Der diesjährige Preisträger wurde für sein Engagement im Bereich der Knochenbiologie derletzten drei Jahre honoriert. Wagners Team ist es gelungen, jene Steuerungsmechanismenaufzuklären, die für die Kontrolle der Osteoklasten ausschlaggebend sind, indem bei Mäu-

sen das Gen für das Protein Fra-2 ausgeschaltet wurde. Die Knochen dieser Tiere wiesendaraufhin gigantisch große Osteoklasten und die entsprechenden Knochenschäden auf(Bozec et al., Nature 2008; 454:221-225). Eine weitere in „Nature Cell Biol“ (Meixner A. etal., Nature Cell Biol 2008; 10:1003-1011) publizierte Arbeit untersuchte die Auswirkungeiner geänderten AP-1-Expression in der Haut. Letztlich soll eine in Bone publizierte Studieüber die AP-1-Dimer-Formation in Osteoklasten (Bakiri L. et al., Bone 2007; 40:867-875)in Kombination mit neuen Tools für eine kontrollierte Transgen-Expression die Basis für neueUntersuchungen in der Knochen-Pathophysiologie liefern.

Erwin Wagner leitete 20 Jahre eine Forschungsgruppe zuständig für Säugetiergenetik undGentransferstudien am Mausmodell am Forschungsinstitut für Molekulare Pathologie (IMP)am Vienna Bio Center. Die Entdeckerfreude hat den Wittgenstein-Preistäger (1996) von Graznach Berlin und Innsbruck, nach Philadelphia, Heidelberg, Wien und letztlich Madridgebracht, wo er aktuell als Vizedirektor und Direktor des neu gegründeten „Cancer Cell Bio-logy Program“ fungiert. Entgeltliche Einschaltung

Der diesjährige internationale Forschungspreis der ÖGEKM ging an Univ.-Prof. Dr. Erwin Wagner. Die mit 7.500 Euro dotierte Auszeichnung wurde demPreisträger im Zuge der Eröffnungszeremonie des „36th European Symposium on Calcified Tissue“ (23.–27. Mai, Wien) verliehen.

Meda Pharma fördert Forschung

Erwin Wagner erhält internationale Auszeichnung der ÖGEKM

Abb. 3: Denosumab: Prozentuelle Änderung der Knochendichte an allen Skelettlokalisationen nach 12 Monaten im Vergleichzu Alendronat

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Alendronat 70 mg QW (wöchentlich)Denosumab 60 mg Q6M (alle 6 Monate)

Lendendwirbelsäule Trochanter† Schenkelhals 1/3 Radius†

* p < 0,0001; ** p = 0,0002; † Posthoc-Analyse Brown et al. JBMR 2009; 24 (1): 153-161

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P aradigmenwechsel“ ist fast eine Untertreibung,bedenkt man, auf wie vielen Stufen neues Denken indie Handlungsebenen bei der chronischen Polyarthri-

tis (vulgo: rheumatoide Arthritis, RA) und anderen entzündli-chen Gelenkerkrankungen Eintritt, ja Einzug gefunden hat.Und das nicht bloß auf den Ebenen der Therapie.

Das Messen als Maß der Dinge

Zunächst einmal ist in der Rheumatologie das „Messen“endgültig eingetroffen. Es klingt dies zwar banal, aber wervermag wirklich abzuschätzen, wie schwierig es außerhalbvon Eprouvetten ist, Inhalte und deren Änderungen (halb-wegs) exakt zu messen? Krankheitssymptome, Ergebnisseder physikalischen Untersuchung, körperliche Funktions-fähigkeit, röntgenologische Zeichen der Gelenkschädigung– all diese Charakteristika haben im Laufe etwa des ver-gangenen Jahrzehnts ihre Entwicklung oder endgültige Vali-dierung erfahren, sind zu verlässlichen Messgrößen gewor-den, die empfänglich für Zustandsänderungen sind undausgezeichnet zwischen Scheiningredienzen und aktivenMedikamenten und zwischen effektiveren und weniger wirk-samen Substanzen unterscheiden helfen.Diese Messgrößen haben mehr oder weniger komplexeBezeichnungen, wie Disease Activity Score using 28 jointcounts (DAS28) oder Simplified Disease Activity Index (SDAI)oder Clinical Disease Activity Index (CDAI) oder Health Assess-ment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) oder van derHeijde modified Sharp Score (vdH-TSS) – und doch hat jederRheumatologe eine Beziehung zu ihnen entwickelt, assoziiertmit ihnen bestimmte Größenordnungen (in exakt diesem dop-pelten Sinne: Größe und Ordnung), versteht ihr Wesen (zumin-dest so halbwegs …) und die Nützlichkeit ihrer Änderungen beiVerbesserung (oder Gefahr bei Verschlechterung). Keine Labor-werte sind das und doch Nutzbarkeitswerte – und in vielerleiHinsicht mit Laborwerten eng assoziiert und gut korreliert.Inzwischen wissen wir auch durch geistreich ausgeheckteklinische Studien, dass wir um die klinische Maxime „Mes-sen, messen, messen!“ nicht herumkommen, weil eine anderartigen Messergebnissen ausgerichtete Therapie bzw.entsprechende Therapieänderungen („treatment to target“)zu wesentlich besseren Behandlungsergebnissen führt alsdie traditionelle „Wie geht es Ihnen denn heute?“-Medizin –und durch das Messen bleibt sogar mehr Zeit, sich mit denPatientinnen über ihr Befinden, die Befunde und die einzu-schlagenden Therapiemöglichkeiten ausführlicher, weil ziel-orientierter zu unterhalten.

Neuer Umgang mit alten Bekannten

Ein zweiter Paradigmenwechsel betrifft die zuvor angedeu-tete frühere Zaghaftigkeit im Umgang mit der Dosis des

mittlerweile zum Goldstandard avancierten Basistherapeuti-kums Methotrexat (MTX). Hatte man früher Bedenken, MTXin einer die 10-mg-Marke deutlich übersteigenden Dosie-rung einzusetzen, gelten heute 20–30 mg 1-mal wöchent-lich als Standarddosis. Dies wurde durch die Erkenntnismöglich, dass die Gabe von Folsäure die unerwünschtenWirkungen dramatisch reduziert, nicht aber die Wirkung(was zugleich darauf hinweist, dass der Wirkmechanismusvon MTX bei der RA nicht von einer Folatantagonisierungabhängt).Und ein drittes Umdenken (wie oft haben wir hier im Laufeder Jahrzehnte hin und her und wieder hin gedacht!) betrifftden Einsatz von Glukokortikoiden: in mittelhohen Dosen (bis60 mg Prednison) für kurze Frist in rasch absteigenderWeise bis zu einer Erhaltungsdosis appliziert, vermögen Glu-kokortikoide in Kombination mit Basistherapeutika, insbe-sondere MTX, eine den Biologika ähnliche Effizienz zu ent-falten und die Gelenkdestruktion deutlich hintanzuhalten.Allerdings sind die unerwünschten Wirkungen bei längererals nur kurzfristiger Einnahme von Glukokortikoiden proble-matisch.Und noch eine wichtige Neuerung gab es, die – wäre ihrnicht das Schicksal beschieden gewesen, etwa zeitgleichmit den ersten Biologika auf den Markt zu kommen – alskleine Sensation aufgefasst worden wäre: mit Leflunomidwurde nach längerer Zeit in den späten 1990er-Jahrenerstmals wieder ein synthetisches Basistherapeutikumgefunden und zugelassen. Damit hat sich die Zahl der heuteeingesetzten synthetischen Basistherapien auf etwa 5 bis 6erweitert: MTX, Salazopyrin (SSZ; ein vielleicht immer nochunter seinem möglichen Wert gehandeltes Medikament),Azathioprin, Chloroquin (für mildeste Verläufe), eben Leflun-omid und – gelegentlich – parenterales Gold.All diese Erkenntnisse hatten allerdings für die Therapie desMorbus Bechterew kaum Folgen, für die Psoriasisarthritisaber sehr wohl, denn dort kamen mit Leflunomid (und auchCyclosporin A) zusätzlich zu MTX und SSZ neue Basisthera-pien zum Einsatz.

Durchbruch für Biologika

Die wohl spannendste und wesentlichste Neuerung warjedoch die Einführung der Biologika. In der Tat ist vermutlichin keinem Fachbereich derartiger Druck in Richtung der Ent-wicklung und zugleich derartige Annahme von Biologikathe-rapien entstanden wie in der Rheumatologie. Im Jahre 1994wurde die erste kontrolliere Studie eines Biologikums, Inflxi-mab, durchgeführt, und in der Zwischenzeit ist es mehr alsein Jahrzehnt her, dass diese Therapien erstmals zugelas-sen wurden. Den TNF-Inhibitoren Adalimumab, Etanerceptund Infliximab folgten vor kurzem das B-Zellen-depletieren-de Rituximab, der Kostimulationshemmer Abatacept und der

Antikörper gegen den Interleukin-6-Rezeptor Tocilizumab.Auch der IL-1-Rezeptorantagonist Anakinra ist für dieBehandlung der RA zugelassen, scheint aber geringer effek-tiv zu sein als die anderen Biologika. Inzwischen sind auchzwei weitere TNF-Inhibitoren, Golimumab und Certolizumab-Pegol verfügbar. Damit gibt es für die Therapie der RA 9 (!)Biologika – mehr an Zahl als synthetische Basistherapeuti-ka. All diese Substanzen verbessern, insbesondere in Kom-bination mit den synthetischen Basismedikamenten, dieSymptome der RA ebenso wie die körperliche Funktions-fähigkeit und reduzieren oder stoppen die Progression derGelenkschädigung. Die Stärke der Biologika liegt somit beider RA, vermutlich mit Ausnahme von Tocilizumab, wenigerin ihrer Effizienz als Monotherapie, als vielmehr in der Kom-bination mit anderen Basistherapeutika, insbesondere MTX:Adalimumab, Etanercept, Infliximab, Abatacept, Rituximabsind in dieser Kombination besonders effektiv.Von zusätzlicher Bedeutung ist es, dass all diese Überle-gungen nicht bloß für die RA gelten, sondern in besonderemMaße auch für die Psoriasisarthritis und die ankylosierendeSpondylitis (AS) , den M. Bechterew. Für letztere Erkrankunggab es bis zum Einsatz der Biologika praktisch keine suffizi-ente Therapieform – dies hat sich mit dem Erfolg der TNF-Blocker, die auch bei der Psoriasisarthritis hocheffizientsind, sehr deutlich geändert. Jedoch sind beim M. Bechter-ew die TNF-Inhibitoren als Monotherapie effizient.

Therapieziel ist die Remission

Ein – zumindest aus der Sicht des Verfassers – allerletzterParadigmenwechsel sollte erwähnt werden: Es ist mittler-weile unbestritten, dass der einzige Zustand, der zu einemoptimalen klinischen, funktionellen und strukturellenZustand bei RA führt, die Remission ist, also die Reduktionder Krankheitsaktivität (unter Therapie) auf den „Normalzu-stand“. Mit immer mehr verfügbaren, effizienten Therapienwird dieses Ziel immer häufiger erreicht. Zweck der Thera-pie der RA ist es daher heute wie in Zukunft, möglichst vielePatientinnen in Remission zu bringen. Dass dies hic et nuncund künftig in zunehmendem Maße möglich ist, ist derwahre, vielleicht erfreulichste Paradigmenwechsel – dasErgebnis unserer neueren klinischen Einsichten und derneuen therapeutischen Möglichkeiten.Die Zeit ist wohl nicht fern, in der wir für alle Patientinnenund Patienten mit rheumatoider Arthritis, ankylosierenderSpondylitis und Psoriasisarthritis heilungsähnliche Zuständeerreichen werden – und derweil müssen wir wieder zuneuen Ufern aufbrechen: Wie heilen wir diese Krankheitenwirklich (also Remissionserhalt nach Absetzen der Therapi-en) und wie „reparieren“ wir die zerstörten Gelenke, füllendie Erosionen, richten den Knorpel wieder auf? Ziele für dienächsten paradigmatischen Neuerungen … ■

Wenn wir uns in Anbetracht der heutigen Möglichkeiten an jene Zeiten zurückerinnern, in denenintramuskuläre Goldinjektionen und zaghafte Methotrexat-Applikationen für die rheumatoideArthritis gang und gäbe und zugleich Ultima Ratio waren und Indomethacin die optimierte Standardtherapie für den Morbus Bechterew, dann möchte man ein Dankbarkeitsstoßgebet gen Himmel oder wo immer hin richten, und dies nicht nur einmal.

Univ.-Prof. Dr.Josef S. SmolenKlinische Abteilung für Rheumatologie,Klinik für Innere Medizin III,Wien, und2. Medizinische Abteilung,Zentrum für Diagnostik und Therapie rheumatischer Erkrankungen, KrankenhausHietzing, Wien

Rheuma-Therapie

Paradigmenwechsel durch zielgerichtete Therapie



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Die letzten Jahrzehnte haben einen Paradigmenwechsel im Management der rheumatoidenArthritis (RA) gebracht. Während die Therapie im Stadium der Früharthritis in den 1980er-Jahren kein Thema war, wird mittlerweile ein möglichst früher Therapiebeginn angestrebt.Dies sei, wie Professor Paul Emery, Akademische Abteilung für muskuloskelettale Erkran-kungen, Universität von Leeds, UK, anlässlich der heurigen Jahrestagung der European Lea-gue against Rheumatism (EULAR 2009)* erläuterte, einer der entscheidenden Faktoren fürdie immer bessere Prognose von Patienten mit RA. Dazu tragen Biologika mit unterschied-lichen Wirkmechanismen und diagnostische Marker und Parameter für die Erkrankungsak-tivität wesentlich bei.

Remission oder niedrige Krankheitsaktivität als Ziel: Patienten mit RA profitieren voneiner frühen und intensiven Therapie mit DMARD (Disease-modifying Antirheumatic Drugs)bzw. mit Kombinationstherapien, wobei die Therapie anhand engmaschiger Kontrollen ent-sprechend angepasst wird. Behandlungsziel ist die Remission oder zumindest eine geringeKrankheitsaktivität.Da die RA als chronische Erkrankung oft über mehrere Jahrzehnte verläuft, wird von RA-Therapeutika ein anhaltender Effekt auf die klinische Symptomatik und die radiologischeProgression der Gelenkdestruktion bei hoher Sicherheit und guter Verträglichkeit gefordert.Bei Patienten, die auf konventionelle DMARD, allen voran Methotrexat (MTX), nicht ausrei-chend ansprechen, ist eine Umstellung auf eine Kombinationstherapie mit TNF-alpha-Blocker empfohlen. Bei fehlendem Ansprechen oder Wirkverlust bietet sich die Umstellungauf eine Substanz mit einem unterschiedlichen Wirkprinzip an, wie den Costimulationsmo-dulator Abatacept.

Rasches Ansprechen, anhaltender Behandlungserfolg: Das umfassende Studienpro-gramm zu Abatacept belegt nicht nur eine rasche, sondern auch eine anhaltende Wirksam-keit.Wie die AIM-Studie zeigt, spricht ein Viertel der Patienten bereits nach 15 Tagen auf dieKombinationstherapie von Abatacept mit MTX an (DAS-28-Veränderung � 1,2), nach 4Monaten sind es bereits 79 % und nach 6 Monaten 85 %1. Die Raten unter Placebo plusMTX liegen mit 14 % nach 15 Tagen, 51 % nach 4 Monaten und 57 % nach 6 Monatendeutlich darunter.Die Responseraten steigen im Verlauf der Behandlung weiter an. Nach einem halben Jahrwaren in der AIM-Studie 16,7 % der Patienten der Abatacept-Gruppe in Remission, und bei31,5 % wurde eine niedrige Krankheitsaktivität erreicht. Nach einem Jahr erhöhte sich derAnteil auf 25,4 % bzw, 44,1%. Die Open-Label-Verlängerungsstudie der AIM-Studie2 belegtdie Nachhaltigkeit des Therapieerfolgs. Unter Abatacept erhöhten sich die Ansprechraten biszum Studienende nach 5 Jahren weiter. Nach diesem Zeitraum waren 33,7 % der Patien-ten in Remission, 54,7 % erreichten eine geringe Krankheitsaktivität (Abb. 1).Patienten, die zu Beginn der Verlängerungsphase von Placebo auf Abatacept umgestelltworden waren, zeigten bereits nach einem halben Jahr eine vergleichbare Verbesserung wiePatienten, die von Beginn an mit Abatacept therapiert worden waren.Die gute klinische Wirkung von Abatacept spiegelt sich auch im Effekt auf die Gelenksitua-tion wider. Im Therapieverlauf wurde die Progression der Gelenkdestruktion zunehmendgebremst. So betrug die Veränderung des Genant-modified Sharp-Score nach dem erstenBehandlungsjahr 0,80 (Placebo 1,48), sank im zweiten Jahr bereits auf 0,41 und verringer-te sich kontinuierlich bis auf 0,26 im fünften Jahr der Therapie mit Abatacept. Emery dazu:

„Die hemmende Wirkung von Abatacept auf die Gelenkdestruktion wird im Therapieverlaufalso immer stärker.“

70 % der Patienten 5 Jahre lang unter Abatacept-Therapie: Mit 70,4 % beendete dieüberwiegende Mehrzahl der Patienten, die in die Verlängerungsstudie aufgenommen wurde,die insgesamt fünfjährige Studie3. „Diese Daten sind bemerkenswert“, betonte Emery:„Denn selbst unter Methotrexat, das viel besser vertragen wird als andere konventionelleDMARD, ist nach rund 3 Jahren nur mehr die Hälfte der Patienten unter Therapie. Abataceptist eine sehr gut verträgliche Substanz mit langer Wirksamkeit. Das dürfte auf den Wirkme-chanismus zurückzuführen sein, der sich von jenem einer Zytokinblockade unterscheidet.“

Umstellung von Infliximab auf Abatacept erfolgreich: Beim heurigen EULAR wurdenauch erstmals die Daten der Verlängerungsstudie der ATTEST-Studie präsentiert. In dieserStudie wurde Abatacept mit Placebo und Infliximab mit Placebo bei Methotrexat-Non-Res-pondern verglichen. Im primär angesetzten Studienzeitraum von 6 Monaten waren Abata-cept und Infliximab wirksam. Nach einem Jahr kam es unter Abatacept, nicht aber unterInfliximab zu einer weiteren Verbesserung in den ACR-Ansprechraten. Nach dem ersten Stu-dienjahr wurden die Patienten der Infliximab-Gruppe für die einjährige Verlängerungsphaseauf Abatacept umgestellt. Durch den Switch zu Abatacept verbesserte sich das Therapieer-gebnis der initial mit Infliximab behandelten Patienten nach insgesamt 24 Monaten auf dasNiveau der Abatacept-Gruppe (Abb. 2).„Bei Patienten, bei denen es aus den verschiedensten Gründen zu einem Wirkverlustkommt, war unter Abatacept eine „Recovery-Response“ zu verzeichnen. Das ist ein erfreu-liches Ergebnis für Patienten, die auf TNF-Blocker nicht ansprechen“, sagte Emery.Das gute Sicherheitsprofil von Abatacept wird mittlerweile durch Daten zu über 10.300 Pati-entenjahren bestätigt.

Dopplersonographie verbesserte Diagnostik und Verlaufskontrolle: Sowohl für dieFrühdiagnose als auch für die Kontrolle des Therapieansprechens bringt die Ultrasonogra-phie einen großen Fortschritt, da sich damit, so Professor Walter Grassi, Abteilung für Rheu-matologie, Universität Ancona, Italien, geringste Gelenkschäden nachweisen lassen: „ImGegensatz dazu kann das Röntgen sogar für fortgeschrittene anatomische Gelenkschädenblind sein.“Mit der Dopplersonographie sind bereits Erosionen < 0,5 mm2 nachweisbar. Frühe Zeicheneiner schweren RA sind nahe dem Knorpel und/oder Knochenprofil gelegene „Hot Spots“oder auch nur minimal unscharfe Konturen des subchondralen Knochens. „Das intraarti-kuläre Dopplersignal ist zudem ein aussagekräftiger Marker für die Krankheitsaktivität,wobei eine starke Assoziation zum entzündlichen Schmerz bestehen dürfte“, führte Grassiaus.Die Remission ist sonographisch durch einen Pannus ohne Dopplersignal gekennzeichnet,oder, wie es Grassi ausdrückte: „Kein ,Feuer‘ mehr im Gelenk.“ Und das ist das Ziel.

* Satellitensymposium Bristol-Myers Squibb „Altering the Course of Rheumatoid Disease“, EULAR 2009, Kopenhagen, 11. 6. 2009

1 Kremer J.M. et al., Arthrisi Rheum 2008; 58(Suppl 9) Poster #3782 Bristol Myers-Squibb; Data on file3 Bristol Myers-Squibb; Data on file4 Schiff M. et al., Abstract SAT 0103, EULAR 2009, Kopenhagen

Entgeltliche Einschaltung

Nach 5 Jahren ist unter dem Costimulationsmodulator Abatacept ein Drittel der Patienten mit rheumatoider Arthritis in Remission und über 70 % stehenimmer noch unter Therapie. Redaktion: Dr. Claudia Uhlir

EULAR: 5-Jahres-Daten zu Abatacept (Orencia®)

Durch Costimulationsmodulation zur langfristigen Remission

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Abb. 1: Über 5 Jahre erreichen immer mehr Patienten unter Abatacept eine Remission oder eine niedrige Krankheitsaktivität2

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Abb. 2: ACR-Response über 2 Jahre unter Abatacept bzw. nach Switch von Infliximab zu Abatacept nach 1 Jahr4

Switch der Infliximab-Patienten zu Abatacept

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I n Vordergrund stehen das Erreichen und die Aufrechter-haltung der klinischen Kontrolle, was auch bei einerGroßzahl der Patienten mit der derzeitig verfügbaren

Therapie möglich ist. Gelingt keine ausreichende Kontrollemit der primären Behandlung, ist eine Intensivierung derMedikation erforderlich, wobei Kombinationen von etablier-ten Substanzen an Bedeutung gewinnen.Es sollten vorrangig Behandlungsformen eingesetzt werden,die eine rasche Wirksamkeit zeigen, einfach in der Handha-bung sind und eine geringe Nebenwirkungsrate aufweisen.Inhalative Glukokortikoide (ICS) spielen unbestritten eineelementare Rolle ab der frühesten Stufe der Asthma-Thera-pie. Weiters erbrachten fundierte Untersuchungen konsis-tente Daten, die zeigen, dass Asthma-Patienten mit einerKombination von ICS und einem lang wirksamen Beta-2-Mimetikum (LABA) mit der Zunahme der Erkrankung einenklaren Benefit haben und diese Behandlungsstrategie einerMonotherapie mit einer höheren ICS-Dosis überlegen ist.

Stufenschema der Asthmakontrolle ermöglicht indi-vidualisierte Therapie: Eine Möglichkeit, die Therapie-empfehlungen beim Asthma bronchiale patientenorientierterzu gestalten und eine Übertragung in die Praxis zu erleich-tern, ist eine Klassifikation auf dem Boden der Asthmakon-trolle. Diese Vorgangsweise ermöglicht, eine breite Anwen-dung, da sie unabhängig von der jeweiligen Behandlungoder dem Einfluss anderer Faktoren als Richtgröße für dasindividuelle Vorgehen dienen kann.Statt der Klassifikation nach Schweregraden wird derBehandlung der Grad der aktuellen Krankheitskontrolle, denein Patient individuell aufweist, zugrunde gelegt.Die neuen Asthma-Richtlinien werden damit der Dynamikdes Asthmas besser gerecht und berücksichtigen individu-elle Unterschiede sowohl im Hinblick auf die Schwere derklinischen Manifestation, die Schwankungen der Krankheit-saktivität als auch den Einfluss der Behandlung auf dieErkrankungen.Jeder Asthmapatient wird zu jedem Zeitpunkt einer Asthma-kontrollstufe zugeordnet („kontrolliertes Asthma“, „teilweisekontrolliertes Asthma“, „unkontrolliertes Asthma“), dadurchwird das Therapieziel definiert, was mit der Klassifikationnach Schweregraden nicht möglich war.

Welche Medikation in welcher Kontrollstufe? Währenddie Stufen der Asthmakontrolle das Therapieziel bestimmen,wird die in Frage kommende Medikation in 5 Behandlungs-schritten festgelegt (Abb.). In jedem Behandlungsschrittsind etablierte Behandlungsoptionen festgelegt, die mitZunahme der Erkrankung um wirksame Medikamenten-kombinationen erweitert werden. Niedrig dosiertes ICS wird

ab der Behandlungsstufe 2 eingesetzt und kann bei nichtausreichendem Erfolg mit einem LABA kombiniert werden.Aufgrund additiver Effekte, die ICS und LABA ausüben,reicht in der Regel ein niedrig dosiertes Glukokortikosteroidaus, um rasch eine Kontrolle des Asthmas zu erlangen. Fun-dierte Untersuchungen konnten belegen, dass die Kombina-tionstherapie mit niedrig dosiertem ICS und einem LABAeiner Monotherapie mit höher dosiertem Glukokortikostero-iden in Bezug auf Verbesserung der Symptomlage, Verbes-serung der Lungenfunktion bzw. Exazerbationsrate signifi-kant überlegen. Diese Ergebnisse erklären sich aus synergis-tischen Interaktionen dieser beider Substanzen auf moleku-larer Ebene, die in weiterer Folge eine komplementäre Aus-wirkung auf die komplexe Pathophysiologie des Asthmabronchiale haben.Auf der Basis der gesamten heute verfügbaren Literaturwird die Kombinationstherapie mit ICS und LABA seit dergrundlegenden Arbeit von Greening et al. 1994 für die Asth-makontrolle empfohlen, falls ICS alleine nicht ausreichen.Die Ergebnisse dieser Studie wurden in zahlreichen rando-

misierten kontrollierten Untersuchungen in vollem Umfangund höchsten Evidenzgrad bestätigt.Jedoch bedarf die Behandlungsstrategie mit Fixkombinatio-nen einer differenzierten Vorgangsweise.

Fixkombinationen aus Controller und Reliever beiallen Asthmatikern? Ungeachtet der wissenschaftlichenRationale und der derzeitigen Datenlage ist es evident, dassAsthma-Patienten ungerechtfertigterweise häufig Fixkombi-nationen verschrieben bekommen, obwohl sie mit einerniedrig dosierten ICS-Monotherapie zufrieden stellend ein-gestellt werden könnten. Auch wenn die positiven Erkennt-nisse aus Studien mit Kombinationspräparate zu einem sogenannten Paradigmenwechsel in der Asthma-Therapiegeführt haben, sollte eine uneingeschränkte Verschreibungdieser Medikamente nicht daraus resultieren.

Nach den aktuellen internationalen Empfehlungen richtet sich die Behandlung des Asthma bronchiale nicht mehr nach dem Schweregrad, sondern vielmehr nach der jeweiligen Asthma-Kontrolle. Somit orientieren sich die Richtlinien eher nach dem praktischen Umgang mit Asthmapatienten und setzen ein entsprechendes Therapieziel.

Univ.-Doz. Dr.Wolfgang PohlAbteilung für Atmungs- und Lungenerkrankungen,Krankenhaus Hietzing mit Neurologischem ZentrumRosenhügel, Wien

Asthma-Therapie

Rückgrat des Therapiealgorithmus ist heute die Asthma-Kontrolle



Abb.: Globale Strategie für Asthma-Management und Asthma-Prävention

Aus: Moderne Athmatherapie, Uni-Med Verlag Hsg.: W. Pohl 2007

Sowohl die „starre“ Therapiestrategie (morgendliche undabendliche Einnahme von Salmeterol/Fluticason oder For-moterol/Budesonid) als auch das SMART-Konzept (mor-gendliche und abendliche Einnahme von Formoterol/Bude-sonid und zusätzlich als Bedarfsmedikation) zeigen hervor-ragende Therapieerfolge. Jedoch stellt sich die Frage, obdiese Therapieformen bei allen Asthmatikern angezeigtsind.In der Realität ist es wohl so, dass heute der größere Teil derPatienten mit einem Asthma bronchiale unabhängig vomSchweregrad, also auch Patienten mit einer formal leicht-gradigen Verlaufsform, primär mit einer Fixkombination ein-gestellt werden. Früher wurde die ICS-Dosis bis zu einervertretbaren Tageskonzentration gesteigert und erst dannbei weiterhin bestehenden Symptomen eine LABA-Therapieverabreicht. Diese Vorgangsweise erscheint seit der Ein-führung von Fixkombinationen als überholt. Es bleibenjedoch Fragen weiterhin unbeantwortet – wie z. B., ob dieVerabreichung einer Fixkombination bei einem Teil von Pati-enten auch zu einer Unterdosierung führen kann. Vor allemdie starke Wirkung der lang wirksamen Bronchodilatatorenkönnte Hinweise auf eine ungenügende Basistherapie mitICS überdecken. Es gibt derzeit in der Routine keine Unter-suchungsmethode, die verlässlich (z. B. beim nicht-eosino-philen Asthma) die Wirksamkeit der antiinflammatorischenTherapie überprüfen könnte (inklusive NO-Messung). Dem-entsprechend könnte die herkömmliche Vorgangsweise derICS-Titration zumindest bei einer Subgruppe von Patientenvon Vorteil sein, da sie eher der Asthma-Pathophysiologieentspricht. Diese Behandlungsstrategie gewinnt insofern anBedeutung, da Asthma allenfalls als ein Syndrom mit unter-schiedlichen pathophysiologischen Aspekten und unter-schiedlichen Phänotypen gesehen wird und eine aus-schließliche primäre Therapie mit Fixkombinationen eineSimplifizierung der Erkrankung darstellen würde.Wird damit die Therapie mit Fixkombinationen in Fragegestellt und kann diese bereits wieder als historisch ange-sehen werden?Keineswegs, sofern eine optimale Betreuung der Patientengesichert ist (fundierte Diagnose) und regelmäßige Verlaufs-kontrollen den Therapieerfolg überprüfen (s. Asthmakon-trollstufen).

„Smartes“ Konzept mit Fixkombination auch zurBedarfstherapie: Die synergistische Wirkung einer kombi-nierten Gabe von LABA und ICS ist bis auf molekularerEbene nachvollziehbar und hat einen maßgeblichen Anteildaran, dass bei den einzelnen Patienten rasch eine Asthma-kontrolle zu erzielen ist. Fixkombinationen sind ein wichtigerSchritt, die asthmabezogene Lebensqualität zu verbessern,sofern mit einer primären Glukokortikoid-Monotherapiekeine ausreichende Kontrolle möglich ist.Besonders das SMART-Konzept mit Formoterol und Budeso-nid stellt hier eine attraktive Behandlungsform dar, mit derasthmatische Verschlechterungen frühzeitig durchbrochenwerden können. Ausschlaggebend dafür ist das einzigartigeTherapieprinzip, wo Asthma-Patienten sowohl die Basis- alsauch die Bedarfstherapie in einem Inhalator verabreichtbekommen. Formoterol ist ein Beta-2-Mimetikum, das sichdurch eine lang anhaltende Wirksamkeit bei zugleichraschem Wirkeintritt (innerhalb von 3 Minuten) auszeichnet.Budesonid hat sich bereits seit langem in der Asthma-Thera-pie etabliert und nimmt Einfluss auf die asthmatische Spätre-aktion, zeigt aber auch sofortige Effekte. Durch die gleichzei-tige Einnahme von Formoterol und Budesonid kann nicht nureine rasche Symptomfreiheit erreicht werden, sondern auchfrühzeitig auf eine inflammatorische Aktivität reagiert werden.Dadurch können Exazerbationen im Keim erstickt werden, dadiese nicht wie „aus dem heiteren Himmel“ entstehen, son-dern in der Regel bereits 2 Wochen vorher zu einem kontinu-ierlichen Abfall der Lungenfunktion führen, einhergehend miteiner Zunahme der Symptome (Tattersfield, 1999). DiesesBehandlungsregime hat nicht nur weniger schwere Asthma-Exazerbationen zur Folge, es führt auch dazu, dass mildeasthmatische Beschwerden seltener auftreten und der Asth-ma-Symptom-Score deutlich gesenkt werden kann.Einen Paradigmenwechsel in der Asthmatherapie hat eineReihe von Studien eingeleitet, die belegen konnten, dass diekombinierte Gabe von Budesonid und Formoterol mit nureinem Inhalator in der Akut- wie auch Erhaltungstherapievorteilhaft ist. Sie bewirkt sogar eine bessere Asthma-Kon-trolle als die herkömmliche Strategie einer Bedarfstherapiemit einem kurz wirksamen Beta-2-Mimetikum.Der Vorteil des SMART-Konzepts liegt unter anderem auchdarin, dass bei einer Verschlechterung der Asthma-Kontrol-

le (Hinweis einer zunehmenden inflammatorischen Aktivität)Patienten eigenständig auf diese reagieren können undnicht nur ihren obligaten Bronchodilatator zur Symptomkon-trolle einnehmen, sondern auch mit der gleichzeitigen Ein-nahme des ICS dem Fortschreiten der Entzündung frühzei-tig entgegenwirken können. Dieser Vorteil ist nicht zuletztbemerkenswert, da Patienten mit dem SMART-Konzept imGesamten gesehen seltener Bedarfsinhalationen verbrau-chen, das wiederum in einer geringeren Steroidbelastungresultiert, bei gleichzeitig verbesserter Asthmakontrolle.Selbstverständlich ist das SMART-Konzept nicht für jedenAsthma-Patienten geeignet. Asthmatiker mit einer mangel-haften Symptom-Perzeption und gut geschulten Patienten,die auf eine individuelle Feinsteuerung ihrer BehandlungWert legen, wird man eher ein konventionelles Behand-lungsregime empfehlen. Dies gilt auch für Patienten, die zueiner situationsinadäquaten Anwendung der Bedarfsmedi-kation neigen. Für Patienten mit Exazerbationen, mit hoherVariabilität der Asthmakontrolle, mit Wunsch nach Selbstbe-stimmung in der Therapie und für eher einfach strukturiertePatienten zur Minimierung des Schulungsbedarfs kannSMART eine logische Alternative sein.

Patientencompliance bleibt trotz Fixkombinationenein Problem: Abschließend sei noch darauf hingewiesen,dass die Compliance, die bei Patienten mit Asthma äußerstmangelhaft ist, durch die Verabreichung von Fixkombinatio-nen nicht verbessert wurde. Vielmehr zeigt die Realität, dassdie Patienten auch ihre Fixkombination (betrifft tägliche kon-sequente Einnahme) bedarfsgesteuert einsetzen. Die Ergeb-nisse aus Studien zur Behandlung von Asthma-Patientenstellen bezüglich Auswahl der Teilnehmer, Schulung undÜberprüfung der Inhalationstechnik eine artifizielle Situationdar, die in die tägliche Praxis so kaum vorkommt. Insofernsind die meisten Studien nicht so ohne Weiteres in die Rea-lität übertragbar. Um eine bessere Asthma-Kontrolle beiPatienten zu bewirken, muss in erster Linie die Schulung inder täglichen Praxis forciert werden. Abhängig von dendabei gewonnen Erkenntnissen (z. B. individuelle Bedürfnis-se der Patienten) kann in weiterer Folge entschieden wer-den, welche inhalative Medikation eine optimale Behand-lungsform darstellt. ■



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Im Jahre 1982 entdeckten Barry Marshall und seinPathologe Robin Warren in Perth/Australien in Magen-schleimhautbiopsien einen auf Campylobacter-Nährbo-

den wachsenden Keim, der wegen seiner spiralen Strukturspäter Helicobacter pylori (H. p.) genannt wurde. Es dauerteeinige Jahre, bis die ungläubige Welt von Marshall über-zeugt werden konnte, dass dieser Keim enorm wichtig ist.23 Jahre später war aber auch das Nobelkomitee über-zeugt, und Marshall und Warren erhielten 2005 den Nobel-preis für Medizin und Physiologie. Die Folgen der Helico-bacter-Infektion sind mannigfaltig. Einige davon sind in derTabelle angeführt.

Gastritis

Eine akute Infektion führt zu Magenschmerzen und einerakuten oberflächlichen hämorrhagischen Gastritis. Oft folgtin dieser Zeit eine passagere Achlorhydrie. Diese akuteGastritis geht dann in eine chronische Gastritis und chroni-sche Besiedelung der Magenschleimhaut mit dem Keimüber. Obwohl die Helicobacter-Infektion bei asymptomati-schen Personen häufig ist, kann man jetzt ungefähr sagen:Lebensalter minus 10, d. h. 50-Jährige haben in westlichenLändern etwa eine 40%ige Chance, H.p.-positiv zu sein.Medizinstudenten in Graz und in einigen anderen europäi-schen Städten sind zu 12 % H.p.-positiv. Wenngleich diesePersonen asymptomatisch sind, so findet sich endoskopischund histologisch immer eine Gastritis.

Ulcera

Früher waren Patienten mit Ulcus duode-ni in über 90 % der Fälle H.p.-positiv,Patienten mit Ulkus ventriculi in etwa 60%. Nach mehr als 20 Jahren sind dieseRaten gesunken. Das Ulcus duodeni istseltener geworden: Ulcus-duodeni-Pati-enten sind heute nur mehr in etwa 50 %positiv, Patienten mit Ulcus ventriculi inetwa 40 %. Es findet sich also eine ver-minderte Widerstandskraft der Schleim-haut, wenn diese Infektion vorhanden ist.Dass die Ulcera immer im Bulbus duode-ni sind, erklärt sich dadurch, dass dortMagenschleimhaut-Heterotopien vorhan-den sind, in denen H. p. sitzt. Jenseits derMagenschleimhaut im Verdauungstrakthat H. p. keine Chance und geht im Stuhlab, wo er aber als Antigen diagnostischnachweisbar ist und auch für eine Neuin-fektion zur Verfügung steht. Neben Sero-logie, Atemtest und Histologie bietet die

Stuhlantigenbestimmung eine der diagnostischen Möglich-keiten. Die Einnahme von nicht-steroidalen Antirheumatikaerhöht die Ulkushäufigkeit etwa 5-fach. Bei Helicobacter-Positivität wird diese Rate noch einmal verdoppelt.

MALT-Lymphom

Das MALT-Lymphom ist eine seltene, aber besondere Kom-plikation der Helicobacter-Infektion. Hier kommt es zu einermonoklonalen Vermehrung von B-Lymphozyten, die beiniedrigmalignem Status durch eine Antibiotikabehandlungund Helicobacter-Eradikation in 75 % der Fälle wieder zumRückgang gebracht werden kann. Bei hochmalignem MALT-Lymphom ist doch zumeist der Zug abgefahren, zusätzlichzur antiobiotischen Behandlung ist eine standardonkologi-sche Therapie notwendig.

Magenkrebs

Es wurde früher immer schon gelehrt, dass ein Magenge-schwür zu Magenkrebs führen kann. Die Verbindung in die-ser Kausalität liegt aber bei der Helicobacter-Infektion.Immunologische Studien haben gezeigt, dass bei Helicobac-ter-Positiven das Magenkarzinomrisiko auf ein 3- bis 6-Faches erhöht ist. Jetzt liegen auch die ersten Interventi-onsstudien vor: Eine Metaanalyse von 5 prospektiven Studi-en zeigt, dass eine Eradikation von H. p. das Risiko eineszukünftigen Auftretens von Magenkrebs zumindest halbiert.

Eine Number-Needed-to-Treat-Analyse hat ergeben, dass227 Patienten behandelt werden müssen, um ein Magen-karzinom zu verhindern. Da bei Magenkarzinom die Pro-gnose immer noch sehr schlecht ist, erschien die Eradika-tion als eine sehr nützliche Maßnahme. Die einwöchigeHelicobacter-Eradikation kostet nur 80 Euro. Wenn manfür 227 Patienten Diagnostik und Therapie samt Zweitbe-handlungen bei einigen Patienten berechnet, so kommtman ungefähr auf 25.000 Euro, die ein verhindertesMagenkarzinom an Kosten bringt. Gesundheitspolitischerscheint das eine überaus günstige Investition zu sein.Neue Chemotherapien und Biologika in der Onkologiekosten etwa 25.000 Euro, um nur ein Jahr Lebensverlän-gerung, z. B. bei Brustkrebs, zu erreichen. Da in Österreichdie Inzidenz des Magenkarzinoms in den letzten 75 Jahrenetwa auf ein Drittel zurückgegangen ist (derzeit 13 neueFälle pro 100.000 Einwohner pro Jahr) ist die Diskussionüber ein Massenscreening nicht sehr aktuell, aber es istimmerhin ein gutes Thema für Streitgespräche. DieMagenkrebsprophylaxe ist auch der Grund, warum mansich bei jeder Helicobacter-Eradikation über den Therapie-erfolg durch einen Atemtest vergewissern soll. Bei derBehandlung einer wichtigen Infektion sollte man auchsicher sein, dass die Therapie zur Keimelimination führte.Unlängst hatte ich einen Patienten, der ein Magenkarzi-

nom bei Helicobacter-positivem Magen hatte.Vier Jahre vorher hatte er eine Eradikationsbe-handlung. aber niemand kümmerte sich umdie Bestätigung des Erfolgs. Vielleicht wäre derPoint-of-no-Return in der Karzinogenese nochnicht erreicht gewesen?

Andere Folgen

Auch bei asymptomatischen Personen führt dieHelicobacter-Präsenz im Magen zu einer vehe-menten immunologischen Antwort, die wir sehrwohl im Serum durch Antikörper feststellenkönnen; in der Schleimhaut durch lokale Infil-tration mit Lymphozyten und Plasmazellen undder Ausbildung von Keimfollikeln im Magen, dienormalerweise dort nicht vorhanden sind. DieseAktivierung des Immunsystems führt auch zuanderen immunologischen Phänomenen, so z.B. vermehrte Autoimmun-Thyroiditis, vermehrtRenaud-Phänomen und diverse Hautmanife-stationen wie Urtikaria oder Erythema annulare.Mit dem Fokus auf chronische Entzündungwurde Helicobacter über die Aktivierung der

Während des Medizinstudiums in Wien musste ich 1963 im medizinisch-chemischen Praktikumunter Aufsicht von Prof. Kaiser den Analysegang zur Milchsäurebestimmung im Magensaft erlernen. Dies wurde als Test in der Magenkarzinomdiagnostik gelehrt, da bei Achlorhydrie durchdie bakterielle Überwucherung mit Laktobazillen eben Milchsäure gebildet wird. Man meinte aber,dass der gesunde säureproduzierende Magen relativ keimfrei sei. Dem ist aber nicht so. o. Univ.-Prof. Dr.

Günter J. KrejsKlinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie,Medizinische Universität Graz

Ulkus-Therapie

Helicobacter und die Folgen



Abb.: Barry Marshall bei seinem Festvortrag im Rahmen der 36. Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft für Innere Medizin in Graz, September 2003


Akutphasenproteine auch für andere Prozesse wie z. B. Plaquebildung und koro-nare Herzkrankheit inkriminiert, doch sind hier die kausalen Zusammenhängenicht ganz eindeutig.

Kein „Magic Bullet“

Fünfzehn Jahre nach der Entdeckung des Helicobacters wurde 1979 das gesam-te Genom, was übrigens mit 1,6 Millionen Nukleotiden nicht übermäßig groß ist,identifiziert. Die jetzige Postgenomphase erlaubt die Erkennung von wichtigenZusammenhängen zwischen exprimierten Proteinen und biologischem Verhaltenund den Genen, die für verschiedene Proteine kodieren. Dennoch haben wir2009 keine Monotherapie, das „Magic Bullet“ ist noch nicht gefunden und zurBehandlung brauchen wir immer noch einen Protonenpumpenhemmer und zweiAntibiotika. Auch gibt es noch keine erfolgreiche Impfung. Dem Keim ist alsonicht so leicht an den Kragen zu gehen, doch wir alle arbeiten daran. ■

Tab.: Folgen der Magenschleimhaut-Infektion mit H. pylori

• akute Gastritis• Magen- und Zwölffingerdarmgeschwür• nicht sehr bedeutender Co-Faktor bei Reizmagen („non-ulcer dyspepsia“)• MALT-Lymphom• Magenkrebs• Neigung zu Autoimmunphänomenen, z. B. Autoimmunthyreoiditis• Urtikaria und andere Hautaffektionen• schlechte sexuelle Performance

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Chronische Hepatitis B

In Österreich liegt die Prävalenz der chronischen Hepatitis Bbei ca. 0,3–0,5 %.

Aktuelle Therapiekonzepte: Die Indikation zur Behand-lung besteht bei HBeAg+ als auch bei Hepatitis B mit „Pre-Core-Mutante“ (HBeAg–-CHB) in Abhängigkeit von der ent-zündlichen Aktivität, der Höhe der Virusreplikation und dembereits vorliegenden Leberschaden.Für die Behandlung der CHB stehen zwei unterschiedlichetherapeutische Ansätze zur Verfügung: Während es durchimmunstimulierende Therapeutika wie Interferon-� (IFN-�)zur verminderten Virusvermehrung und im Idealfall zurimmunologischen Kontrolle der Erkrankung mit anhalten-dem Ansprechen („Sustained Response“) ohne weiterenBedarf an antiviralen Substanzen kommt, wird durch direktantiviral wirkende Substanzen wie Nukleosid- und Nukleotid-analoga (Blockade der HBV-DNA-Polymerase) zumeist nureine Virussuppression mit kontinuierlich weiterzuführenderantiviraler Therapie erzielt.

Kriterien für die Wahl des Therapiekonzeptes: Die The-rapie der CHB sollte eine hohe Wirksamkeit im Sinne einerpotenten Virussuppression mit negativem HBV-DNA-Nach-weis, Elimination von HBeAg bei Positivität sowie im Idealfalldie Elimination von HBsAg aufweisen. Weitere Anforderun-gen sind ein günstiges Resistenzprofil und eine gute Ver-träglichkeit.Ein Überblick über die vorhandenen Daten und Erfahrungenzeigt, dass sowohl IFN-� (zumeist eingesetzt als Peg-IFN-�2a) als auch Nukeosid- und Nukleotidanaloga Vor- undNachteile aufweisen.Die Therapie mit IFN-� verbessert bei HBeAg+-CHB-Patien-ten sowohl mit als auch ohne Zirrhose das Überleben. ImVergleich zu Lamivudin kommt es unter IFN-� innerhalbeines Jahres nach erreichter HBeAg-Serokonversion undAbsetzen der Therapie bei deutlich weniger Patienten zueinem Relapse. Das Ansprechen der HBV-Genotypen A undB auf IFN-� ist deutlich besser als jenes der Typen C und D.Peg-IFN-� hat aber relevante Nebenwirkungen und ist beiPatienten mit dekompensierter Lebererkrankung kontraindi-ziert.Nukleosid-/Nukleotidanaloga bieten eine sehr gute Verträg-lichkeit, die Anwendbarkeit ist unabhängig vom Besteheneiner Zirrhose, und sie können oral appliziert werden. IhreLangzeitwirkung kann durch das Auftreten von Resistenzenlimitiert sein.Die potentesten Virostatika sind die Nukleosidanaloga Ente-cavir und Telbivudin sowie das Nukleotidanalogon Tenofovir,

wobei Entecavir und Tenofovir zudem eine extrem niedrigeResistenzentwicklung bei nicht vorbehandelten Patientenaufweisen, die für Telbivudin etwas höher liegt.Bei auf Lamivudin resistenten Patienten ist Telbivudin zumeistwirkungslos und die Gefahr einer Resistenzentwicklung mit Ent-ecavir erhöht, sodass bei diesen Patienten Tenofovir die Thera-pie der Wahl darstellt. Adefovir spielt heute wegen der geringenantiviralen Potenz kaum mehr eine Rolle, ebenso wie Lamivu-dine wegen der inakzeptabel hohen Resistenzentwicklung.Auf die Hepatitis-D-Superinfektion wird hier nicht eingegan-gen, auf diese sollte aber zumindest bei Patienten aus Süd-europa, Osteuropa oder den Staaten der früheren Sowjet-union gescreent werden.

Chronische Hepatitis C

Obwohl seit 2002 die Standardtherapie der Hepatitis C unver-ändert aus einer Kombination von pegyliertem Interferon undRibavirin besteht, konnten in den letzten Jahren bedeutendeFortschritte erzielt werden. Diese betreffen Verbesserungenim Bereich der Virusdiagnostik und verbesserte prognostischeMarker für ein Therapieansprechen, die dazu geführt haben,individualisierte Therapiedauern zu empfehlen.

Standardtherapie: Weiterhin stellt die Kombinationsthera-pie aus pegyliertem Interferon-� (Peg-IFN) und Ribavirin dieStandardtherapie der chronischen Hepatitis C dar.Schon bisher und auch weiterhin ist der Genotyp des Hepa-titis-C-Virus der wichtigste Prädiktor für ein virologischesAnsprechen, der bereits vor Therapie bestimmt wird undneben der Wahrscheinlichkeit eines Behandlungserfolgesauch Therapiedauer und Dosis des Ribavirins bestimmt.Ebenso wichtig ist die Viruskinetik in den ersten 4 bis 12Wochen der Behandlung, gemessen mittels TaqMan®-HCV-PCR-Assay. Durch diesen wurde die Detektionsgrenze von50 auf 15 U/ml abgesenkt und der lineare Bereich derQuantifizierung auf 69.000 000 U/mL angehoben.

Steuerung der Therapiedauer: Ein sehr schnelles virolo-gisches Ansprechen mit PCR-Negativität vier Wochen nachTherapiebeginn (Rapid Viral Response: RVR) ist sowohl fürdie Vorhersage eines Therapieerfolgs als auch für eine mög-liche Steuerung der Therapiedauer wichtig. Die SVR-Ratenvon nicht vorbehandelten GT-1/4-Patienten liegen heutezwischen 50 und 60 %, von GT-2/3-Patienten um die 90 %.Das bessere Therapieansprechen von Genotyp-2- oder -3-Patienten ist im Wesentlichen eine Folge der höheren Wahr-scheinlichkeit einer RVR bei diesen Genotypen. Andererseitssollte bei Genotyp-3-Patienten ohne RVR sogar eine Thera-pieverlängerung auf 48 Wochen erwogen werden.

Auch Therapieverkürzungen auf 16 Wochen sind bei Patien-ten mit Genotyp-2/3-Infektion möglich, führen aber zuetwas erhöhten Relapseraten. Eine Verkürzung kann beiPatienten mit sehr schnellem virologischen Ansprechen(RVR) und schlechter Therapietoleranz erwogen werden.Eine Therapieverlängerung bei GT-1/4-Patienten, die keineRVR aufweisen, ist durch randomisierte Studien klar belegt.So wurde gezeigt, dass durch eine Therapieverlängerung auf72 Wochen bei Patienten ohne RVR die Dauerheilungsratevon 32 auf 45 % angehoben werden kann. Eine Therapie-verlängerung ist vermutlich bei Patienten mit virologischemAnsprechen ohne HCV-Negativierung zur Woche 12 sinnvoll.

Nebenwirkungsmanagement: Die RVR kann eine weiterewichtige Hilfestellung im Rahmen des Nebenwirkungsmana-gements, vor allem der Anämie, bei Patienten mit Genotyp-1-Infektion spielen. In einer rezenten retrospektiven Analysekonnte gezeigt werden, dass es bei Genotyp-1-Patienten zukeinem relevanten Wirkungsverlust der Kombinationsthera-pie kommt, solange zumindest 60 % der Gesamtdosis imVerlauf der Therapiedauer eingenommen werden. Erst beieiner Verringerung der Ribavirindosis unter 60 % sinken dieDauerheilungsraten dramatisch ab – nicht aber bei Patientenmit sehr raschem virologischen Ansprechen (RVR). EineDosisreduktion des Ribavirins bei Patienten mit RVR undschwerer Anämie ist vertretbar und einem vollständigen The-rapieabbruch vorzuziehen.

Mögliche Neuentwicklungen in der Therapie: Sehrviel wurde in den letzten Jahren über neue Protease- undPolymerase-Inhibitoren in der Therapie der chronischenHepatitis C geschrieben. Für die Protease-InhibitorenTelapravir und Boceprevir liegen Erfolg versprechendePhase-II-Daten mit SVR-Raten bei GT-1-Patienten um die70 % vor. Klar ist, dass diese Proteaseinhibitoren nur inKombination mit Peg-IFN und Ribavirin eingesetzt werdenkönnen.

ZUSAMMENFASSUNG: In den letzten Jahren konnte einedeutliche Verbesserung in der Diagnostik, in der Genotyp-und patientengerechten Auswahl des therapeutischen Regi-mes sowie in der Prävention von Komplikationen der chro-nischen Virushepatitis erzielt werden. Die größten Verbesse-rungen in der nächsten Zeit aus gesundheitspolitischerSicht sind durch die konsequente Detektion von chronischinfizierten Patienten mit konsekutiver Therapie zu erzielen.Im Einzelfall schwer therapierbarer Patienten werden dieneuen Substanzen in einigen Jahren auch einen echtenFortschritt bringen. ■

Die chronische Virushepatitis hat das Feld der Hepatologie in den letzten Jahrzehnten entscheidendgeprägt. Waren die 1960er-, 1970er- und 1980er-Jahre vor allem durch die Suche nach denErregern der Virushepatitis, der Entwicklung diagnostischer Tests und von Schutzimpfungengeprägt, so sind die letzten 20 bis 25 Jahre von dramatischen Fortschritten im Bereich der Therapieder chronischen Virushepatitis gekennzeichnet. Die Herausforderung heute liegt vor allem in derzeitgerechten Diagnosestellung der chronischen Hepatitis, damit durch die passende Therapie dieSpätkomplikationen möglichst effektiv verhindert werden können.

Univ.-Prof. Dr.Markus Peck-RadosavljevicAbteilung für Gastroenterologieund Hepatologie,Universitätsklinik für Innere Medizin III,AKH Wien

Hepatitis-Therapie

Bessere Diagnostik,individualisierte Therapiekonzepte



HIV-Therapie 2009

Therapierevolution schon 1996: Das große Sterben deran AIDS erkrankten Personen konnte in Ländern wie Öster-reich, die über gut entwickelte und ausreichend finanzierteGesundheitssysteme verfügen, seit 1996 massiv verringertwerden. 1996 war jenes Jahr, das die HIV-Therapie (huma-nes-Immundefizienz-Virus) mit der Einführung der hochakti-ven, antiretroviralen Therapie (HAART) revolutionierte. Seit-her erhalten HIV-Infizierte eine Kombinationstherapie von 3Medikamenten aus zwei unterschiedlichen Substanzgrup-pen. Für HIV-infizierte Patienten bedeutet dies, dass siefrüher oder später mit der Einnahme ebendieser HAARTbeginnen müssen, um den Ausbruch von AIDS zu verhin-dern. Diese Therapie muss ein Leben lang 1- bis 2-mal täg-lich eingenommen werden, zeitlich möglichst exakt, umResistenzbildungen zu vermeiden. Die Adhärenz konntejedoch durch die Entwicklung einfacher Regime bis hin zureinmal täglichen Kombinationstablette deutlich erleichtertwerden.

Dank HAART medikamentös beherrschbare, chroni-sche Erkrankung: Seit dem Einsatz von antiretroviralenSubstanzen wird die Diskussion über den Zeitpunkt desrichtigen Therapiebeginnes geführt, „hit hard and early“bis „more cautious“ sind nach wie vor die Schlagwörter.Grundlagen für Diskussionen bieten einerseits der guteOutcome der Therapie, andererseits die Toxizitäten unddie Nebenwirkungen. Seit der vorzeitig beendetenSMART-Studie wissen wir, dass eine lebenslange, konti-nuierliche HAART die Lebenserwartung der Patientenerhöht. Ein überraschendes Ergebnis dieser Studie war,dass durch HAART nicht nur typische AIDS-definierendeErkrankungen sondern auch non-AIDS Erkrankungen,

wie kardiovaskuläre und Lebererkrankungen, reduziertwerden können.Im Jahre 2009 HIV-infiziert zu sein heißt, nicht mehr anAIDS sterben zu müssen. Die HIV-Infektion ist von einer zu100 % in AIDS und schließlich letal endenden Erkrankung ineine medikamentös beherrschbare, chronische Erkrankungverwandelt worden.

Neue Substanzgruppen: In den letzten Jahren wurden,zusätzlich zu den 4 bisherigen Substanzgruppen, 2 neuezugelassen: der Integrase-Inhibitor Raltegravir und derKorezeptor-Antagonist Maraviroc.Die Integrase ist eine der drei Schlüsselenzyme im Repli-kationszyklus des HI-Virus. Diese wird durch den Integra-sehemmer blockiert und sorgt, in Kombination mit einemoptimierten Backbone, für einen rapiden Abfall der Virus-last und gutes immunologisches Ansprechen.Mitte der 90er Jahre wurden die CCR5- und CXCR4-Rezep-toren als wichtigste Korezeptoren für den Eintritt des HI-Virus in die CD4+-Zellen identifiziert. HI-Viren benutzenzumeist einen der beiden Korezeptoren für den Eintritt in dieZielzelle. Varianten, welche beide Rezeptoren benutzen, exi-stieren, ebenso die Möglichkeit des Tropismus-Shifts. KannMaraviroc eingesetzt werden, so ist auch hier der Abfall derViruslast beeindruckend.2009 wurde ein interessanter Case-Report im NEJM publi-ziert, welcher die Korezeptor-Bedeutung darstellt. Ein HIV-positiver Patient, der an einer akuten myeloischen Leukämieerkrankt war, wurde allogen stammzelltransplantiert. In derFolge blieb der Patient ohne HAART für 20 Monate unter derVirusnachweisgrenze. Grund dafür war, dass der Stammzell-spender einen CCR5-Gendefekt aufwies, welcher ihn vor derKrankheitsprogression schützte. Dieser Fall demonstriert diewichtige Rolle des CCR5-Korezeptors in der HIV-Infektion.

Transmissions-Prävention 2009

Viruslast und Infektionsrisiko: Galt die Verwendung desKondoms seit Anbeginn der AIDS-Epidemie als die Schutz-möglichkeit vor der HIV-Transmission, so beginnt seinePosition als einzige Schutzmaßnahme zu wanken. Durch dieguten Ergebnisse der HAART sterben in so genannten„Erste-Welt-Ländern“ immer weniger Menschen an AIDS.Die Erkrankung ist weniger medial präsent, die Furcht, anAIDS zu erkranken, schwindet. 2007 stieg die Anzahl dererfassten Neuinfektionen in Österreich erstmals seit 1993wieder auf über 500 pro Jahr an. Eine Erkenntnis, die da-raus resultiert, ist, dass wieder mehr ungeschützterGeschlechtsverkehr praktiziert wird. Aus zahlreichen Publi-kationen weiß man nun, dass das Infektionsrisiko in Zusam-menhang mit der Höhe der Viruslast der Indexperson steht.

Unter wirksamer antiretroviraler Therapie keinesexuelle Transmission? 2008 wurde das mittlerweileweltberühmte und viel diskutierte Papier der Eidgenössi-schen Kommission für AIDS-Fragen (EKAF Schweiz, Verna-zza et al.) mit dem Titel „HIV-infizierte Menschen ohne ande-re STD sind unter wirksamer antiretroviraler Therapie nichtinfektiös“ veröffentlicht. In dieser Arbeit wird festgehalten,dass ein HIV-positiver Mensch das HI-Virus sexuell nichtweitergibt, wenn er folgende Kriterien erfüllt:• Die antiretrovirale Therapie wird regelmäßig einge-

nommen und der Therapieerfolg regelmäßig kontrolliert.• Die Viruslast liegt seit mindestens 6 Monaten unter

der Nachweisbarkeitsgrenze.• Es bestehen keine Infektionen mit anderen sexuell

übertragbaren Erregern.

Fast drei Jahrzehnte ist es nun her, dass über die ersten Fälle von AIDS (Acquired ImmunodeficiencySyndrome) berichtet wurde. Zum damaligen Zeitpunkt war noch nicht klar, in welchem Ausmaßdiese neue Erkrankung die Welt verändern würde. Nach den Forschungserkenntnissen und gesell-schaftspolitischen Veränderungen von mehr als einem Vierteljahrhundert ist nun der Zeitpunkt füreinen Paradigmenwechsel gekommen. Prim. Dr. Norbert Vetter

II. Interne Lungenabteilung,Otto-Wagner-Spital Wien

Dr. Christian ZaglerII. Interne Lungenabteilung,Otto-Wagner-Spital Wien

HIV-Therapie

HIV-infiziert zu sein heißt nicht mehr,an AIDS sterben zu müssen



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Dieses Statement eröffnet eine völlig neue Perspektive fürserodiskordante Paare, neue Wege der Präventionsarbeitund kann Menschen mit und ohne HIV-Infektion Ängstenehmen. Die derzeitige Lage ist vergleichbar mit 1986 undder Aussage „HIV ist durch Küssen nicht übertragbar“. DieAussage konnte nie wissenschaftlich bewiesen werden,doch über die Jahre gesehen erscheint sie als plausibel. DerUnterschied zu 1986 ist jener, dass die Datenlage zumEKAF-Statement 2008 viel besser ist.

„Licence to Love“ – schwanger ohne Ansteckung:Folgen haben diese neuen Erkenntnisse auch für das ThemaSchwangerschaft. Bei der Internationalen AIDS-Konferenz2007 präsentierten Vernazza et al. Ergebnisse ihres „Licen-ce to Love“-Projekts. 22 serodiskordante Paare (MannHIV+/Frau HIV–) mit Kinderwunsch praktizierten ungeschütz-ten Geschlechtsverkehr nach den Vorgaben des EKAF-Sta-tements, die Frauen erhielten zusätzlich 2-malig Präexposi-tionsprophylaxen (PrEP) mit Tenofovir. Nach 3 Versuchenwaren bereits mehr als 50 % der Frauen schwanger, nachmaximal 10 Versuchen 15 der 21 Teilnehmenden. Alle Frau-en waren 3 Monate nach der Exposition HIV negativ getestetworden.

Wirksame Postexpositionsprophylaxe (PEP): Bisherwurden die optimalen Bedingungen zur Minimierung desTransmissionsrisikos beschrieben. Wie können sich Men-schen schützen, wenn sie dem HI-Virus im beruflichen odernicht beruflichen Setting ausgesetzt waren? In diesen Fällen steht bis zu 72 Stunden nach Expositioneine 4-wöchige antiretrovirale Therapie zur Verfügung, kurz

genannt PEP (Postexpositionsprophylaxe). Die Entscheidungzur Einleitung einer PEP sollte von Spezialisten getroffenwerden, da immer das Nutzen-Risiko-Verhältnis bestimmtwerden muss. Studien haben die Wirksamkeit der HIV-PEPgezeigt, unter anderem auch der Fall eines jungen Mannes,der sich 4 ml HIV-kontaminierten Blutes injiziert hatte. 22Stunden nach dem Vorfall wurde an unserer Abteilung eineextendierte PEP eingeleitet und somit eine Infektion verhin-dert.

HIV-Diagnostik 2009

Neue HIV-Schnelltestung: Seit 2008 ist in Österreich dieHIV-Schnelltestung zugelassen. Wir wissen mittlerweile,dass die meisten HIV-Transmissionen in der Phase der aku-ten Infektion stattfinden und die oftmals kolportierte erhöh-te Suizidgefahr der Betroffenen nach Mitteilung eines posi-tiven HIV-Testergebnisses nicht verifizierbar ist. In Anbe-tracht dessen ist es wichtig, die HIV-Testmöglichkeit schnellund niederschwellig anzubieten. Dazu eignet sich der inÖsterreich zugelassene „Determine HIV 1/2“-Test, welcherein Ergebnis ohne Labor in bis zu 30 Minuten möglichmacht. Die Sensitivität und Spezifität des Schnelltests betra-gen an die 100 %. Nichtsdestotrotz soll ein Schnelltest rich-tungsweisend sein und ersetzt keinesfalls den ELISA-Testund den anschließenden Western-Blot-Bestätigungstest.Erst bei einem positiven Bestätigungstest handelt es sichum eine gesicherte HIV-Infektion, die den Betroffenen alssolche mitgeteilt werden darf. ■

Literatur bei den Verfassern

• Therapie: Mit der Einführung der hochaktiven,antiretroviralen Therapie (HAART) 1996 ist die HIV-Infekti-on von einer zu 100 % letal endenden Erkrankung ineine medikamentös beherrschbare, chronische Erkran-kung verwandelt worden. Mittlerweile stehen mit derZulassung des Integrase-Inhibitors Raltegravir und desKorezeptor-Antagonisten Maraviroc zur HAART insgesamt6 Substanzgruppen zur Verfügung.

• Prävention: Aus zahlreichen Publikationen weiß mannun, dass das Risiko einer sexuellen Transmission inZusammenhang mit der Höhe der Viruslast der Indexper-son steht (z. B. Eidgenössische Kommission für AIDS-Fra-gen [EKAF], Schweiz: „HIV-infizierte Menschen ohneandere STD sind unter wirksamer antiretroviraler Thera-pie nicht infektiös“. Vernazza et al., 2008).

• Diagnostik: Seit 2008 ist in Österreich die HIV-Schnell-testung mit dem „Determine HIV 1/2“-Test zugelassen.Die Sensitivität und Spezifität des Schnelltests betragenan die 100 %. Nichtsdestotrotz handelt es sich erst beieinem positiven Bestätigungstest (ELISA, Western-Blot)um eine gesicherte HIV-Infektion, die den Betroffenen alssolche mitgeteilt werden darf.

FACT-BOX


V In der Diabetestherapie betreffen die wesentlichenNeuerungen der letzten Jahre die erweiterten Thera-piemöglichkeiten in der antiglykämischen Behand-

lung bei Typ-2-Diabetes (Tab.). Technische Entwicklungenführten zu Verbesserungen in der Insulinpumpentherapie,die Anpassung der Insulintherapie wurde durch die Ein-führung der Glukosesensortechnik vor allem für Typ-1-Dia-betiker erleichtert.

Diabetes mellitus Typ 1

Analoginsuline: Der Goldstandard in der Insulintherapiedes Typ-1-Diabetikers ist die funktionelle Insulintherapie.Kurz wirksame Insulinanaloga (Lispro, Aspart, Glulisin) mitder Möglichkeit der Verabreichung ohne Spritz-Ess-Abstand und mit einem reduzierten Hypoglykämierisikoverbessern die Lebensqualität. Bei Kombination mit kurzwirksamen Insulinanaloga ermöglichen lang wirksameInsulinanaloga (Glargin, Detemir) eine Reduktion der Appli-

kationsfrequenz des Basisinsulins und zeigen aufgrund desWirkprofils ein gegenüber NPH-Insulin reduziertes Hypogly-kämierisiko.

Die Insulinpumpentherapie, in der kurz wirksames Insu-lin bzw. Insulinanaloga zum Einsatz kommen, wurde durcheine Reihe technischer Weiterentwicklungen verbessert. DieSoftware der neuen Insulinpumpengeneration gestattet dieEingabe und damit Auswahl unterschiedlicher Basalratenund auch Bolusvarianten. Indikationen zur Insulinpum-pentherapie sind ein ausgeprägtes Dawn-Phänomen, einstark schwankender Insulinbedarf, die Optimierung der gly-kämischen Kontrolle bei geplanter Schwangerschaft bzw.die Insulintherapie bei Schwangerschaft, eine gestörteHypoglykämiewahrnehmung sowie eine progredienteschmerzhafte Neuropathie. Die Anwendbarkeit eines Gluko-sesensors vor allem in Kombination mit Insulinpumpensys-temen (Abb.) ermöglicht eine besonders exakte Anpassungdes Insulinbedarfs.

Diabetes mellitus Typ 2

Die Therapiemöglichkeiten bei Typ-2-Diabetes wurden inden letzten Jahren durch neue antidiabetische Substanz-klassen, wie die Glitazone und Inkretintherapeutika, erwei-tert.Glitazone: Aus der Gruppe der seit Ende der 1990er-Jahreverfügbaren Glitazone stehen mit den Ergebnissen der PRO-active-Studie Outcome-Daten für die antidiabetische Thera-pie mit Pioglitazon zur Verfügung. Für Rosiglitazon führte diePublikation einer retrograden Datenanalyse zur Diskussionüber die Sicherheit hinsichtlich koronarischämischer Er-

Die Entwicklungen der letzten Jahre haben die therapeutischen Optionen vor allem bei Typ-2-Diabetes erweitert. Leitlinienempfehlungen nationaler und internationaler Fachgesellschaftenerleichtern die Therapiewahl in der klinischen Praxis.

Prim. Univ.-Prof. Dr.Monika LechleitnerAnna-Dengel-Haus,Landeskrankenhaus Hochzirl

Diabetes-Therapie

Vervielfältigung der Therapiemöglichkeiten

eignisse. Die im Juni 2009 im Rahmen der Jahrestagungder Amerikanischen Diabetesgesellschaft präsentierteRECORD-Studie mit 4.458 Studienteilnehmern fand unterRosiglitazon jedoch keine Zunahme der kardiovaskulärenMortalität oder Hospitalisierungsrate.

Inkretintherapeutika: Als aktuelle neue Therapieoptionensind GLP-1-Analoga und DPP-4-Inhibitoren (Gliptine) anzu-führen. Der Entwicklung der Inkretinmimetika bzw. der DPP-4-Inhibitoren liegt der Nachweis der Beeinflussung derInselzellfunktion durch gastrointestinale Hormone zugrunde.Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1) stimuliert die pankreati-sche Insulin-Sekretion und hemmt die Glukagon-Sekretion.Die therapeutische Anwendbarkeit von GLP-1 wardurch die rasche Metabolisierung begrenzt, erstdie Modifizierung des Moleküls bzw. die Einführungvon DPP-Inhibitoren ermöglichte den breiteren kli-nischen Einsatz dieses Wirkprinzips.Exenatid weist eine hohe Homologie zu GLP-1auf, ist jedoch inert gegenüber der raschen enzy-matischen Metabolisierung durch die Dipeptidyl-peptidase. Exenatid wird 2-mal täglich subkutanverabreicht. Weitere GLP-1-Analoga, wie Liraglut-ide, können in einem verlängerten Intervall appli-ziert werden. Die so genannten DPP-4-Inhibitoren(Sitagliptin, Vildagliptin) verhindern den enzymati-schen Abbau von endogenem GLP-1 und könnenoral verabreicht werden. Gastrointestinale Neben-wirkungen sind unter DPP-4-Inhibitoren eher sel-ten, im Hinblick auf das Körpergewicht wurde eingewichtsneutraler Effekt in den klinischen Studienbeschrieben. Für die klinische Praxis ist zu er-

wähnen, dass die Wirksamkeit der Inkretin-Mimetika undDPP-4-Inhibitoren vom Vorhandensein stimulierbarerBetazellen abhängt. Im fortgeschrittenen Sekundärversa-gen und bei Indikation zur Insulinsubstitution ist keine aus-reichende Effektivität in Bezug auf die glykämische Kon-trolle mehr zu erwarten. DPP-4-Inhibitoren sind in Europanicht für die Erstlinientherapie zugelassen, ergänzen dasWirkprofil von Metformin bzw. Glitazonen, Fixkombinatio-nen von Sitagliptin und Vildagliptin mit Metformin stehenzur Verfügung.

Multifaktorielle Intervention: Zur Reduktion der diabe-tischen Spätkomplikationen ist neben der glykämischen

Kontrolle die Bedeutung der antihypertensiven und lipid-senkenden Therapie in der Behandlung des Typ-2-Diabe-tikers zu betonen. Die günstigen Langzeiteffekte einerintensivierten multifaktoriellen Intervention mit Optimie-rung der glykämischen Kontrolle, einer Therapie mit ACE-Hemmern, Aspirin und medikamentöser Lipidsenkungkonnten in einer aktuellen Datenanalyse der STENO-2-Studie bestätigt werden. Nach Abschluss der Studie miteiner Dauer von 7,8 Jahren und einer anschließendenBeobachtungszeit von 5,5 Jahren waren die Gesamtmor-talität und kardiovaskuläre Mortalität in der intensiviertbehandelten Gruppe signifikant geringer als bei konventio-nell behandelten Patienten. Auch die mikrovaskuläreEreignisrate, wie die Progression der Nephropathie undRetinopathie, wurde durch die intensivierte Interventionanhaltend günstig beeinflusst.

Schattenseiten der Therapie

Gekennzeichnet waren die letzten Jahre auch von Diskus-sionen um die Sicherheit in der Therapie vor allem des Typ-2-Diabetes. So wiesen die Ergebnisse von Studien(ACCORD, VADT), an denen Patienten mit lang dauerndemDiabetes, einer komplexen Vortherapie und manifesten kar-diovaskulären Erkrankungen teilnahmen, auf eine erhöhteMortalität bei rascher und intensiver Blutzuckersenkung hin.Die ADVANCE-Studie, die Langzeitauswertungen der UKPDSsowie eine Meta-Analyse rezenter Studien bestätigtenhingegen die Sicherheit und Effektivität einer verbessertenglykämischen Kontrolle in Bezug auf die diabetischenSpätkomplikationen. In der Zusammenschau der aktuellenErgebnisse wird bei Patienten mit lang dauerndem Typ-2-Diabetes und mit manifesten diabetischen Spätkomplikatio-nen eine vorsichtige und den individuellen Gegebenheitenangepasste Intensivierung der antiglykämischen Therapieempfohlen.

Aktuelle Diskussionen beziehen sich auf eine retro-grade Datenauswertung, die eine mögliche Zunah-me des Tumorrisikos unter dem Langzeitinsuli-nanalogon Glargin beschreibt. Weitere Studienzeigten hingegen kontroversielle Ergebnisse, undbei laufenden Studien, wie der ORIGIN-Studie mit12.612 Teilenehmern, werden derzeit Zwischen-analysen durchgeführt.

AUSBLICK: Wünschenswert sind vor allem beiTyp-2-Diabetes Daten zur Langzeitsicherheit neuerTherapieformen wie der Inkretintherapeutika sowieStudienergebnisse zum Einfluss unterschiedlicherantidiabetischer Therapieformen auf die kardiovas-kuläre Ereignisraten. Ob durch die neuen antidia-betischen Therapieformen, wie Glitazone undInkretintherapeutika, das Betazellversagen verhin-dert werden kann, werden Studienergebnisse dernächsten Jahre zeigen. ■



Tab.: Zugelassene antidiabetische Wirkstoffklassen

Jahr der Einführung HbA1c-Reduktion inApplikation bzw. Zulassung durch Monotherapie

FDA/EMEA (Prozentpunkte)

Insulin subkutan 1921 � 2,5inhalierbares Insulin1 inhalativ 2006/2006 1,5Sulfonylharnstoffe oral 1946/1948 1,5Biguanide (Metformin) oral 1995/19592 1,5Alpha-Glukosidasehemmer oral 1995/1991 0,5–0,8Glitazone oral 0,8–1,0

- Troglitazon 1997/n.z.3

- Rosiglitazon 1999/2000- Pioglitazon 1999/2000

Glinide oral 1997/1998 1,0–1,5GLP-1-Analoga subkutan 2005/2006 0,6Amylin-Analoga (Pramlintid) subkutan 2005/n.z.4 0,6DPP-4-Inhibitoren oral 2006/2006 0,5–0,91 2007 weltweit vom Markt genommen2 auf Basis nationaler Zulassungen; harmonisierte Fachinformation seit 20013 in den USA 1997 wegen Hepatotoxizität vom Markt genommen; in Europa nicht zugelassen4 in Europa nicht zugelassen Nach: Nathan, NEJM 2007; 356:437, ergänzt um europäische Zulassungsdaten

Abb.: Kombination von Insulinpumpe und Sensor zur kontinuierlichen Glukosemessung im interstitiellen Gewebe (Paradigm REAL Time)

FACHKURZINFORMATION:ORENCIA 250 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.Pharmakotherapeutische Gruppe: Selektive Immunsuppressiva, ATC-Code: L04AA24. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG: Jede Durchstechflasche enthält 250 mg Abatacept. Nach Rekonstitution enthält jeder ml 25 mg Abatacept. Abatacept ist ein Fusionsprotein, das mittels rekombinanter DNA-Techno-logie aus Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters gewonnen wird. Sonstige Bestandteile: (0,375 mmol Natrium je Durchstechflasche) Maltose, Natriumdihydrogenphosphat 1 H2O, Natriumchlorid. ANWENDUNGSGEBIETE: ORENCIA ist in Kombination mit Methotrexat indiziert zur Behandlung der mäßigen bis schweren akti-ven Rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen, wenn das Ansprechen auf andere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs), einschließlich mindestens eines Tumor-Nekrose-Faktor-(TNF)-Inhibitors, nicht ausreichend ist oder wenn diese nicht vertragen werden. Abatacept reduziert in Kombination mit Methotrexat dieProgression der Gelenkschädigung und verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit. GEGENANZEIGEN: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Schwere und unkontrollierte Infektionen wie Sepsis und opportunistische Infektionen (siehe Fachinformation, Abschnitt 4.4 Besondere Warn-hinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER: Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge UB8 1DH, Vereinigtes Königreich. Kontakt in Österreich: Bristol-Myers Squibb GesmbH, 1101 Wien, Tel. +43 1 60143 -0. VERSCHREI-BUNGSPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT: NR, apothekenpflichtig. Stand: Mai 2009. Weitere Angaben zu den besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen sowie den Gewöh-nungseffekten sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.

RoActemra 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Jeder ml des Konzentrats enthält 20 mg Tocilizumab*. Jede Durchstechflasche enthält 80 mg Tocilizumab* in 4 ml (20 mg/ml). Jede Durchstechflasche enthält 200 mg Tocilizumab* in 10 ml (20 mg/ml). Jede Durchstechflasche enthält 400 mg Tocilizumab* in 20 ml (20 mg/ml).*humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper gegen den humanen Interleukin-6-(IL-6)-Rezeptor produziert mit rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters. Sonstige Bestandteile: Jede 80 mg Durchstechflasche enthält 0,10 mmol (2,21 mg) Natrium. Jede 200 mg Durchstechflasche enthält0,20 mmol (4,43 mg) Natrium. Jede 400 mg Durchstechflasche enthält 0,39 mmol (8,85 mg) Natrium. Anwendungsgebiete: RoActemra ist, in Kombination mit Methotrexat (MTX), für die Behandlung erwachsener Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis (RA) angezeigt, die unzureichend auf eine vor-angegangene Behandlung mit einem oder mehreren krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) oder Tumornekrosefaktor-(TNF)-Inhibitoren angesprochen oder diese nicht vertragen haben. RoActemra kann bei diesen Patienten als Monotherapie verabreicht werden, falls eine Methotrexat-Unverträglichkeit vorliegtoder eine Fortsetzung der Therapie mit Methotrexat unangemessen erscheint. Gegenanzeigen: - Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. - Aktive, schwere Infektionen (siehe veröffentlichte Fachinformation Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwen-dung“). Liste der sonstigen Bestandteile: Sucrose, Polysorbat 80, Dinatriumhydrogenphosphat 12 H2O, Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Wasser für Injektionszwecke. Inhaber der Zulassung: Roche Registration Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Vereinigtes Königreich. Verschreibungs-pflicht/Apothekenpflicht: rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Interleukin-Inhibitoren, ATC-Code: L04AC07. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wech-selwirkungen sowie Informationen zu Schwangerschaft und Stillzeit und zu Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.


Die zulassungsrelevante Studie erreicht den primären Endpunkt des progressionsfreienÜberlebens bei Patienten mit KRAS-Wildtyp. Ursprünglich war die Studie für einen Ver-gleich des Behandlungseffekts in der Gesamtpopulation ausgelegt. Sie wurde jedochdahingehend verändert, dass die Ergebnisse stattdessen im Hinblick auf das Vorliegenoder Fehlen aktivierender KRAS-Mutationen im Tumor selber untersucht wurden. Fürüber 90 % der 1.183 an der Studie beteiligten Patienten wurde der KRAS-Status desTumors ermittelt. Hervorzuheben ist, dass bei Patienten mit aktiver KRAS-Mutation dasPFS im Vectibix-Arm signifikant kürzer war. Diese Daten bestätigen frühere Erkenntnis-se zur Kombination von Oxaliplatin-haltiger Chemotherapie mit Anti-EGFR-Antikörpern.„Unsere Studie unterstreicht die Bedeutung des KRAS-Status für die Identifikation dergeeigneten Patientenpopulation für eine Behandlung mit Vectibix® gemäß der weltwei-ten Indikation“, so Dr. Roger M. Perlmutter, Executive Vice President für F&E bei Amgen.

Vectibix® als Zweitlinientherapie: Amgen gab auch die positiven Top-Line-Er-gebnisse einer Phase-III-Studie bekannt, in der die Wirksamkeit von Vectibix® in Kom-bination mit FOLFIRI (Irinotecan-haltige Chemotherapie) als Zweitlinientherapie bei1.186 Patienten mit metastasiertem Kolorektalkrebs untersucht wurde. Die unabhängig

voneinander untersuchten primären Endpunkte sind das progressionsfreie Überlebenund die Gesamtüberlebenszeit. Im Vergleich zur Gabe von FOLFIRI allein verbesserteVectibix® in Kombination mit FOLFIRI das progressionsfreie Überleben von Patienten mitmetastasierten kolorektalen Karzinomen des KRAS-Wildtyps signifikant. Trotz einesnumerisch höheren Wertes ergab die Verbesserung der medianen Gesamtüberlebens-rate im Vectibix®-Arm keine statistische Signifikanz.Die detaillierten Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten der beiden Studien werden imSeptember 2009 am europäischen Krebskongress ECCO 15th ESMO 34th vorgelegt.

Weitere Informationen:AMGEN GmbH

Dr. med. Barbara Möller, MPH, Sen. Corporate Affairs ManagerE-Mail: [email protected]

Dr. Wolfgang Töglhofer, Medical DirectorE-Mail: [email protected]

Vectibix® bei metastasiertem kolorektalen Karzinom

Signifikante Verbesserung des progressionsfreien ÜberlebensVectibix® (Panitumumab) verlängert in Kombination mit FOLFOX (Oxaliplatin-haltige Chemotherapie) als First-Line-Therapie bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom (mKRK) und KRAS-Wildtyp das progressionsfreie Überleben (PFS – Progression-free Survival) gegenüber FOLFOX allein signifikant.

Bayer HealthCare feiert 40 Jahre innovative Blutzuckermessung

Im Jahr 1969 stellte die damalige Ames-Divison von BayerHealthCare mit dem Ames® Reflectance Meter das erstetragbare Blutzuckermessgerät vor. Es war der Vorläufer desAmes® Glucometer, des ersten „persönlichen“ Glukose-messgeräts, das 1981 auf den Markt kam. Seither hatBayer HealthCare dank ständiger Erweiterung seines Know-hows eine beeindruckende Reihe technologischer Pionier-leistungen erarbeitet.

Eindrucksvolle technische Fortschritte: Wurden in denAnfangszeiten der Selbstüberwachung Blutmengen von 20bis 30 µl benötigt, genügt heute ein Bruchteil davon (0,6 µl),um den richtigen Blutzuckerwert zu bestimmen. Zudemwurde die Messdauer des Multitest-Systems Breeze® 2 undanderer Geräte in den letzten Jahren auf 5 Sekunden redu-

ziert. Anwender können jetzt ihren Blutzuckerwert schnell und einfach kontrollieren.Mit jeder neuen Generation sind die Produkte kleiner und benutzerfreundlicher geworden.Contour® TS beispielsweise ist ein echter Trendsetter mit einem modernen Design, das aufdie „klinische“ Anmutung seiner Vorgänger verzichtet, nicht jedoch auf deren Qualitäten!

Auch die Funktionalität der Geräte immer raffinier-ter: 1985 entwickelte Bayer das Glucometer® II, daserste Blutzuckermessgerät mit Messwertspeicher.1992 wurde das Glucometer Elite® vorgestellt, daserste Überwachungssystem mit Kapillarspalt- oder„Sip-in“-Technologie und das erste, das mit demkleinem Probenvolumen von nur 3 Mikrolitern Blut auskam. 2003/2004 brachte BayerHealthCare als erster Anbieter Blutzuckerüberwachungssysteme mit No Coding™-Tech-nologie auf den Markt und konnte damit erneut Maßstäbe in Sachen Diabetesmanage-ment setzen.

Die Entwicklung geht weiter: Heute wird an der Verbesserung hochentwickelter Leis-tungsmerkmale wie der Vor- und Nachmahlzeit-Markierungsfunktion gearbeitet, um dieprä- und postprandialen Blutzuckerwerte besser kontrollieren zu können. Damit könnenDiabetiker ein normales, gesundes Leben führen, d. h. ihre Lebensqualität wird verbessert.

Weitere Informationen: Bayer Austria GmbH, Herbststraße 6–10, 1160 Wien Infohotline: 0800/220 110

PHARMANEWS

FACHKURZINFORMATION:Afinitor 5 mg/10 mg Tabletten.QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG: Jede Tablette enthält 5 mg bzw. 10 mg Everolimus. Sonstige Bestandteile: Jede Tablette enthält 149 bzw. 297 mg Lactose. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. Anwendungsgebiete: Afinitor ist zur Behandlung von Patienten mit fort-geschrittenem Nierenzellkarzinom indiziert, bei denen es während oder nach einer gegen VEGF gerichteten Therapie zu einer Krankheitsprogression kommt. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Rapamycin-Derivate oder einen der sonstigen Bestandteile. INHABER DER ZULASSUNG: Novartis Euro-pharm Limited, Wimblehurst Road, Horsham, West Sussex, RH12 5AB, Vereinigtes Königreich; Pharmakotherapeutische Gruppe: Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01XE10 VERSCHREIBUNGSPFLICHT / APOTHEKENPFLICHT: Rp, apothekenpflichtig; Informationen betreffend Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für dieAnwendung, Wechselwirkung mit anderen Mitteln, Nebenwirkungen und Gewöhnungseffekte entnehmen Sie bitte den veröffentlichten Fachinformationen.1) Motzer R. et al, The Lancet 2008:372:449-456

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EIN JAHRZEHNTKLINISCHE FORSCHUNG

Reviewer von UNIVERSUM INNERE MEDIZIN präsentieren Studien, die bewegten

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In dieser Untersuchung wurden Patienten mit S. aureus inder Blutkultur bezüglich Verlauf der Erkrankung und Kom-

plikationen beobachtet. Das Ergebnis war, dass bei denjeni-gen, bei denen ein Infektiologe für das Management bera-tend beigezogen wurde und dessen Vorschläge auch befolgtwurden, das Therapieergebnis signifikant besser war.

Besondere Umstände erfordern besondere Aware-ness: Es gibt eine Reihe von Gründen, warum die Be-

Kurz gefasst handelt es sich um eine Zulassungsstudie,in der Patienten mit S.-aureus-Bakteriämie mit und

ohne Endokarditis entweder mit Daptomycin alleine oder derStandardtherapie bestehend aus Staphylokokken-Penicillinoder Vancomycin in Kombination mit Gentamicin therapiertwurden. Ohne jetzt auf Details und Ergebnisse dieser Studieund die dabei mögliche Kritik näher einzugehen, sind fol-gende Punkte bemerkenswert:

Begrüßenswerte Aufgabenstellung: Zulassungsstudiensind Voraussetzung für die Markteinführung eines Antibioti-kums für die Verwendung in der untersuchten Indikation. Esist leider Usus geworden, die Diagnose „Haut- und Weich-teilinfektionen“ als „Einstiegs-Indikation“ für neue Kok-kentherapeutika zu strapazieren. Zu kritisieren ist dabei,dass die Mehrzahl der inkludierten Patienten nicht sehr

schwer krank ist und bei diesen Infekten die chirurgischeTherapie oft heilt und der Anteil des Antibiotikums am Ver-lauf schlecht zu definieren ist. Umso mehr ist eine Zulas-sungsstudie, bei der die Patienten zumindest eine positiveBlutkultur mit S. aureus hatten, zu begrüßen. Damit ist einegewisse Schwere der Erkrankung gegeben und der Thera-pieerfolg ist auch wesentlich dem Antibiotikum zuschreib-bar.

Wer will, der kann auch: Seit Jahren wird über die opti-male Therapie der Endokarditis, insbesondere die Frage, obund wie lange eine Kombination mit Aminoglykosiden not-wendig ist, diskutiert; mehrheitlich enden diese Überlegun-gen mit der Floskel „... further studies are needed!“. Mit die-ser Studie ist gezeigt, dass klinische Studien zum ThemaEndokarditis möglich sind, man muss sie nur machen.

Kriterium Toxizität: Retrospektiv wurden die Therapie-gruppen auch in Hinblick auf Verträglichkeit ausgewertet;der Umstand, dass die Gentamicin-Kombinationen, sowohlmit Vancomycin als auch mit dem Staphylokokkenpenicillin,signifikant nephrotoxischer waren als die Daptomycin-Monotherapie, ist Inhalt einer gut publizierten Folgearbeit.Aber auch wenn Gentamicin gemeinsam mit Daptomycingegeben wurde, war die Toxizität geringer als in den Stan-dardkombinationen, dieser nephroprotektive Effekt vonDaptomycin lässt sich auch experimentell nachweisen. DieDiskussion, ob im Lichte dieser Daten Aminoglykoside ganzallgemein wieder stärker an Bedeutung gewinnen könnten,hat bereits begonnen.

Fazit: Folgt man den Daten dieser beiden Studien, ist dieTherapie der S.-aureus-Rechtsherzendokarditis die alleinigeGabe von Daptomycin, unabhängig davon, ob der ErregerMethicillin-empfindlich oder -resistent ist. Geringere Toxi-zität bei gleich guter Wirksamkeit sind gute Argumente.Zusammenfassend kann diese Studie also in einigen Berei-chen als Denkanstoß gesehen werden.

Eine einzelne Studie als Top der letzten 10 Jahre zu definieren ist mir nicht möglich, aber zwei Studien, zufällig vom selben Autor, die aus recht unter-schiedlichen Gründen für mich interessant sind, möchte ich präsentieren. In einem Fall ist die kompromisslose Aufgabenstellung einer zulassungsrele-vanten Studie zu begrüßen, der zweite Fall zeigt, dass die Konsultation des Infektionsarztes nicht nur hinsichtlich eines rationaleren Antibiotikaeinsat-zes anzuraten ist, sondern dessen „Treffsicherheit“ bei der Initialtherapie auch den Therapieerfolg verbessert.

OA Dr. Oskar JanataKrankenhaushygieneSMZ Ost – Donauspital undGeriatriezentrum,Wien

Infektiologie

Zur vorbildlichen Daptomycin-Zulassung beiEndokarditis und zu den Benefits einer Infektvisite

Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus aureus.Fowler V. G. Jr. et al., N Engl J Med 2006; 355 (7):653-665

• Hintergrund: Für die Therapie der Staphylococcus-aureus-Bakteriämie und -Endokarditis sind alternative Therapien nötig.

• Methode: 124 Patienten mit Staphylococcus-aureus-Bakteriämie mit oder ohne Endokarditis wurden zu 6 mgDaptomycin/kg KG i. v. randomisiert, 122 zu Gentamycin in niedriger Dosis plus entweder ein gegen Staphylokokkengerichtetes Penicillin oder Vancomycin. Primärer Endpunkt war der Therapieerfolg zu Therapieende nach 42 Tagen.

• Ergebnisse: Zu Studienende war nach der modifizierten Intention-to-Treat-Analyse bei 44,2 % der Patienten derDaptomycin-Gruppe ein Therapieerfolg zu verzeichnen, verglichen mit 41,7 % in der Kontrollgruppe. Das Ergebnisentsprach den Vorgaben für den Nachweis einer Non-Inferiority von Daptomycin. Die gleichen Erfolgsraten zeigtensich in den Subgruppen der Patienten mit komplizierter Bakteriämie, rechtsseitiger Endokarditis und Methicillin-Resistenz. Unter Daptomycin kam es häufiger zu einem mikrobiologischen Versagen als in der Vergleichsgruppe (19 vs. 11 Patienten). Bei 6 dieser 19 Patienten der Daptomycin-Gruppe fanden sich Isolate mit verringerter Empfindlichkeit gegenüber Daptomycin, bei den mit Vancomycin behandelten Patienten traten vergleichbare Fälleverringerter Empfindlichkeit auf. Im Vergleich zu Daptomycin brachen unter Vancomycin tendenziell mehr Patientendie Therapie aufgrund von Unwirksamkeit ab (17 vs. 8 Patienten, p = 0,06). Unter Daptomycin entwickelten 11,0 %der Patienten eine signifikante Niereninsuffizienz verglichen mit 26,3 % unter Standardtherapie (p = 0,004).

• Conclusio: Daptomycin (6 mg/kg KG) ist bei Staphylococcus-aureus-Bakteriämie mit oder ohne Endokarditis einerStandardtherapie nicht unterlegen.

Outcome of Staphylococcus aureus bacteremia according to compliance with recommendations of infectious diseases specialists: experience with 244 patients.Fowler V. G. Jr. et al., Clin Infect Dis 1998 Sep; 27 (3):478-486

• Hintergrund und Methode: Um den Einfluss von Empfehlungen von Infektiologen auf das Outcome von Patientenzu untersuchen, wurde der Verlauf von 244 hospitalisierten Patienten mit Staphylococcus-aureus-Bakteriämie bis zu12 Wochen nach der ersten positiven Blutkultur evaluiert. Verglichen wurden die Therapieerfolge bei Patienten, beidenen die Managementempfehlungen berücksichtigt wurden, mit jenen, bei denen ihnen nicht gefolgt wurde.

• Ergebnisse: Bei 112 Patienten (45,9 %) wurden die Empfehlungen umgesetzt, bei 132 Patienten (54,1 %) wurdensie teilweise oder völlig ignoriert. Die Befolgung der Empfehlungen erhöhte die Chance für die Heilung der

Fachkurzinformation siehe Seite 61

Als Ursache für die antibiotikaassoziierte hämorrhagischeKolitis wurde aufgrund von Fallberichten und kleineren

Serien neben allergischen Reaktionen und einer mukosalenIschämie eine Infektion mit Klebsiella oxytoca vermutet. Mitunserer Studie konnte erstmals der Beweis für den kausa-len Zusammenhang erbracht werden. Bis dahin hatte einTiermodell zur antibiotikaassoziierten hämorrhagischenKolitis für die Erfüllung der Koch’schen Postulate gefehlt.In unserer Untersuchung waren bei 5 von 6 Patienten mit kolo-skopisch verifizierter antibiotikaassoziierter hämorrhagischer

Kolitis Zytotoxin-produzierende K.-oxytoca-Stämme nachweis-bar. Der von einem erkrankten Patienten isolierte Stamm vonK. oxytoca wurde auf Sprague-Dawley-Ratten übertragen, dieunter Therapie mit Amoxicillin-Clavulansäure ebenfalls einerechtsseitige hämorrhagische Kolitis entwickelten. Ohne dieseantibiotische Therapie kam es bei den Ratten weder zu einerBesiedelung des Kolons noch zu einer Kolitis. Die histologi-schen Charakteristika der Kolitis im Tiermodell entsprachenjenen von Patienten mit antibiotikaassoziierter Kolitis.Die Studienergebnisse lassen darauf schließen, dass bei

manchen Menschen zumindest zeitweise eine Besiedelungdes Kolons mit K. oxytoca vorliegt (1,6 % der gesunden Pro-banden in unserer Studie). Ein Antibiotikatherapie dürftedurch Selektion zu einer Überwucherung toxinproduzieren-der K.-oxydoca-Stämme führen.Da Klebsiellen durch Produktion von Betalaktamase inhohem Maß gegen Penicillin resistent sind, tritt die antibio-tikaassoziierte hämorrhagische Kolitis besonders unter The-rapie mit Penicillinderivaten auf. Die Überwucherung mit K.oxytoca im Kolon führt durch hohe Zytotoxinkonzentrationenzur mukosalen Schädigung. Eine zusätzliche Gabe vonNSAR dürfte den Verlauf aggravieren.In der Praxis empfiehlt es sich, bei Patienten mit C.-diffi-cile-negativer antibiotikaassoziierter Kolitis eine Infektionmit K. oxytoca in die differenzialdiagnostischen Überle-gungen einzubeziehen. In diesen Fällen genügt es, Anti-biotika und NSAR abzusetzen und mit einer symptomati-schen Therapie zu beginnen. Die Diagnose erspart denPatienten eine weitere, eventuell schädliche Pharmako-therapie. ■

handlung einer Infektion mit S. aureus in der Blutkultur trotzAntibiogramm-gerechter Therapie nicht den Erfolg zeigt,den man sich wünscht: das Vorliegen einer Endokarditis, einnicht entfernter „Fokus“, nicht erkannte Streuherde und infi-zierte Fremdkörper und die Gabe von Vancomycin bei

Methicillin-empfindlichen Isolaten sind mögliche Ursachen.Für die S.-aureus-Bakteriämie gelten daher auch besonde-re Spielregeln: die Abklärung in Hinblick auf eine Endokardi-tis, die Abnahme von Kontroll-Blutkulturen 72–96 Stundennach Therapiebeginn und keine unnötige Gabe von Van-

comycin gehören dazu. Dass bei diesen Patienten der Infek-tionsarzt, dem die Problematik dieser Infekte vertraut ist,hilft, den Therapieerfolg zu verbessern, ist gut zu wissen.

Potenzial weit über die Kostenreduktion hinaus: Sichtetman die Literatur über den Infektionsarzt, so fällt auf, dass inder Mehrzahl der Studien der Haupteffekt einer Infektvisite,insbesondere an Intensivstationen, eine Reduktion des Ver-brauchs an Carbapenemen nebst einer meist erreichbarenKosteneinsparung ist. Zu den Ausnahmen gehört eine Publi-kation über die Therapie der gramnegativen Bakteriämie; istdiese Infektion im Spital erworben, „errät“ der Infektiologesignifikant häufiger die richtige Initialtherapie als andereÄrzte. Und dann eben das bessere Therapieergebnis bei S.-aureus-Bakteriämie, bei diesen Patienten sollte eine Beratungdurch einen Infektkundigen Teil des Managements sein. ■

ao. Univ.-Prof. Dr.Thomas HinterleitnerAbteilung für Gastroenterologieund Hepatologie, MedizinischeUniversitätsklinik Graz

Gastroenterologie

Bei antibiotikaassoziierter hämorrhagischerKolitis auch an Klebsiella oxytoca denken

Klebsiella oxytoca as a causative organism of antibiotic-associated hemorrhagic colitis.Högenauer C. et al., N Engl J Med 2006; 355 (23):2418-2426

• Hintergrund: Die antibiotikaassoziierte hämorrhagische Kolitis ist eine Clostridium-difficile-negative Sonderform der antibiotikaassoziierten Kolitis. Die Ursache ist unbekannt, frühere Berichte deuteten auf Klebsiella oxytoca alsErreger hin.

• Methode: 22 konsekutive Patienten mit Verdacht auf antibiotikaassoziierte Kolitis, bei denen C. difficile nicht nach-weisbar war, wurden einer diagnostischen Koloskopie unterzogen. Von jenen Patienten, bei denen die Koloskopie dieDiagnose antibiotikaassoziierte hämorrhagische Kolitis erbrachte, erfolgte eine Untersuchung der Stuhlproben auf K. oxytoca. K.-oxytoca-Stämme wurden isoliert und mit einem Gewebekulturassay auf Zytotoxinproduktion getestet.Zusätzlich wurden Stuhlproben von 382 gesunden Probanden auf K. oxytoca hin analysiert.Ein In-vivo-Tiermodell (Sprague-Dawley-Ratten) für die antibiotikaassoziierte Diarrhö wurde entwickelt.

• Ergebnisse: Bei 6 der 22 Patienten bestand eine koloskopisch gesicherte antibiotikaassoziierte hämorrhagischeKolitis. Bei 5 von ihnen war K. oxytoca, aber kein anderer pathogener Darmkeim nachweisbar. Vor dem Auftreten der Kolitis hatten alle 5 Patienten Penicillin erhalten, zwei standen zusätzlich unter Therapie mit nicht-steroidalenAntirheumatika (NSAR). Alle isolierten K.-oxytoca-Stämme produzierten Zytotoxin.In einem Kollektiv der gesunden Bevölkerung wiesen wir K. oxytoca in 1,6 % nach. Im Tiermodell wurde K. oxytocanur im Kolon von Ratten gefunden, die im Zuge der Inokulierung mit K. oxytoca Amoxicillin-Clavulansäure erhaltenhatten. Bei diesen Ratten führte die Infektion mit K. oxytoca zu einer rechtsseitigen hämorrhagischen Kolitis, die beinicht-infizierten Ratten weder unter Amoxicillin-Clavulansäure noch unter Indomethazin oder einer Kombinationenbeider Substanzen auftrat.

• Conclusio: Die Erfüllung der Koch’schen Postulate für Zytotoxin-produzierende K. oxytoca weist darauf hin, dass K. oxytoca zumindest in einigen Fällen von antibiotikaassoziierter hämorrhagischer Kolitis der ursächliche Erreger ist.Bei Patienten mit C.-difficile-negativer antibiotikaassoziierter Kolitis sollte daher eine Infektion mit K. oxytoca inBetracht gezogen werden.



Staphylococcus-aureus-Bakteriämie im Vergleich zu Patienten, bei denen der Empfehlung nicht gefolgt wurde (p < 0,01), und dies, obwohl bei Ersteren die Rate an metastatischen Infektionen zu Studienbeginn höher war (p < 0,01). Der größte Risikofaktor war das Ignorieren der Empfehlung, einen infizierten Katheter zu entfernen.Diese Patienten hatte ein 6,5-fach höheres Risiko für ein Wiederaufflammen der Infektion als Patienten, bei denender infizierte Katheter entfernt wurde.

• Conclusio: Eine Empfehlung zum patientenspezifischen Management von Patienten mit Staphylococcus-aureus-Bakteriämie kann das klinische Outcome verbessern.



Mehrere Botschaften machen diese holländische Studie(von Professor Breedveld in Leiden konzipiert) zu einer

der wesentlichsten Arbeiten dieser Jahre, ich habe sie daherals Klassiker stellvertretend für viele andere Strategie –Untersuchungen ausgesucht, aus denen sich das Materialfür Leitlinien und Richtlinien entwickelt:

Dokumentation ist essenziell: Therapieentscheidungenerfolgen zielgerichtet, um möglichst eine Remission derchronischen Polyarthritis zu erreichen. Sie basieren auf derDokumentation der Krankheitsaktivität durch einen der Indi-zes oder Scores (hier der DAS28, errechnet aus der Zahl dergeschwollenen und druckschmerzhaften Gelenke, BSG oderCRP). Alle 3 Monate wurde die individuelle Patientin demSpezialisten vorgestellt, der nach einem sehr strukturiertenPlan die immunmodulierende Basistherapie variierte.

Ein guter Plan hilft zum Erfolg: Gibt es Unterschiede imVerlauf in Abhängigkeit von der Strategie? Als Messgrößen

für das Fortschreiten der Erkrankung wurde die Funktion(HAQ-Wert) sowie die Beurteilung der Röntgenbilder heran-gezogen. Einbezogen in die Studie wurden Patienten miteiner RA, die nicht länger als 2 Jahre bestanden hatte, alsoder frühen rheumatoiden Arthritis zugeordnet werdenkonnte. Die endgültige Auswertung erfolgt nach 5 Jahren.

„Hit hard and early“: Gleich am Anfang kräftig in dieEntwicklung des Teufelskreises aus chronischer Entzün-dung, Destruktion etc. einzugreifen ( mit ordentlich Korti-son oder gleich TNF-Antagonisten) scheint hier langfris-tig mehr zu bringen, als hintereinander oder auch gleich-zeitig mit Kombinationen mehrerer Chemikalien zu ar-beiten. Diese Meinung ist auch 2009 in der rezentenSWEFOT-Studie aus dem Karolinska-Spital im „Lancet“erschienen.

Machbarkeit und Sicherheit: Was aus den ersten Jahrender BeSt und ähnlicher Strategie-Studien nicht so ohne Wei-

teres überprüfbar ist, ist die Kostenfrage: einerseits ökono-misch (die Biologika sind ja teuer), dann aber auch sicher-heitsmäßig (wo es bis dato keine Signale für neue oderhöhere Gefahren gibt), schließlich aber auch in Bezug aufdie Lebensqualität in einem ganzheitlichen Sinn (wiewohlwir Behandler da alle sehr optimistisch sind).

Overtreatment: Dem Konzept eines Strategievergleichs istes inhärent, einen randomisierten Gruppenvergleich zumachen. Das wesentlichste Merkmal dieser Studie (dasbereits in die tägliche Praxis übernommen wurde) ist dieregelmäßige Erfassung der Krankheitsaktivität, der Funktionund Leistungsfähigkeit. So ist eine Verabreichung zu vieleroder zu starker Medikamente in der Frühphase dieserKrankheit teilweise zu vermeiden, wiewohl die RA gerade inder Frühphase oft ein hohes destruktives Potenzial hat.Immerhin kann man aber 40 % der RA-Patientinnen auchmit einer konventionellen Monotherapie (Methotrexat etc.)ausreichend behandeln.

FAZIT: Bei Polyarthritis (natürlich auch bei Psoriasis, Bech-terew etc.) ordentlich zu untersuchen, regelmäßig zu doku-mentieren und einen gezielten Plan zu verfolgen führt zueiner verantwortungsvollen und effizienten Betreuung dieserPatienten. ■

Univ.-Prof. Dr.Winfried GraningerAbteilung für Rheumatologie,LKH-Universitätsklinikum Graz

Rheumatologie

Revolution bei chronischer Polyarthritis:Wann mit Biologika beginnen?

Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoidarthritis (the BeSt study): a randomized, controlled trial.Goekoop-Ruiterman Y. P. et al., Arthritis Rheum 2005; 52 (11):3381-3390

• Hintergrund: Verschiedene Therapiestrategien führen nachweislich zu einer Verbesserung der rheumatoidenArthritis. Unklar ist jedoch die optimale Strategie gegen die fortschreitende Gelenkzerstörung und die funktionelleVerschlechterung. In dieser Studie wurde der Effekt von 4 unterschiedlichen Therapieregimen auf das klinische undradiologische Outcome von Patienten mit RA untersucht.

• Methode: Im Rahmen einer randomisierten Multicenterstudie wurden 508 Patienten zu einem von 4 Therapie-regimen randomisiert. Gruppe 1: sequenzielle Therapie mit einer DMARD-Monotherapie (Disease-Modifying Anti-rheumatic Drug); Gruppe 2: Step-up-Kombinationstherapie; Gruppe 3: initiale Kombinationstherapie mit Hochdosis-Prednisolon in sinkender Dosis; Gruppe 4: initiale Kombinationstherapie mit dem TNF-alpha-Blocker Infliximab. DieTherapieanpassung mit dem Ziel einer geringen Krankheitsaktivität (Disease Activity Score von 44 Gelenken ≤ 2,4)erfolgte im Intervall von 3 Monaten.

• Ergebnisse: Eine initiale Kombinationstherapie entweder mit Prednisolon (Gruppe 3) oder mit Infliximab (Gruppe 4)führte zu einer rascheren funktionellen Verbesserung als die sequenzielle Monotherapie (Gruppe 1) und die Step-up-Kombinationstherapie (Gruppe 2).Die Scores des Dutch Health Assessment Questionnaire (D-HAQ) nach 3 Monaten: Gruppe 1 und 2: 1,0; Gruppe 3und 4: 0,6 (p < 0.001). Nach einem Jahr: Gruppe 1 und 2: 0,7, Gruppe 3 und 4: 0,6 und 0,5 (p = 0,009). Diemedianen Zunahmen des radiographischen Total-Sharp/Van-der-Heijde-Gelenkscores betrugen 2,0, 2,5, 1,0, und0,5 in den Gruppen 1 bis 4 (p < 0,001). Bezüglich der Zahl der unerwünschten Nebenwirkungen und der Thera-pieabbrüche bestand kein Unterschied zwischen den 4 Gruppen.

• Conclusio: Bei Patienten mit Früharthritis führt eine initiale Kombinationstherapie mit entweder Prednisolon oderInfliximab zu einer rascheren funktionellen Verbesserung und einer geringeren radiologischen Progression nacheinem Jahr als eine sequenzielle Monotherapie oder eine Step-up-Kombinationstherapie.

Die Innovationen in der Behandlung chronisch-entzündlicher Erkrankungen des Bewegungsapparates waren in den letzten 10 Jahren so zahlreich undso dramatisch, dass manche Patientinnen jetzt anhaltend und kortisonfrei ohne Schmerzen und ohne Schwellungen leben können. Um die Zahl derPatienten in Remission noch größer zu machen, bedarf es einer guten Strategie bei der Auswahl der Heilmittel. Die BeSt-Studie ist eine der grundle-genden Studien für ein zielgerichtetes Vorgehen anhand der dokumentierten Krankheitsaktivität.

Eine Errungenschaft, die die antithrombotische Therapieverändern dürfte, sind die neuen oralen Antithrombotika

Dabigatran (Pradaxa®) und Rivaroxaban (Xarelto®), für diezumindest Non-Inferiorität in der Prophylaxe der venösenThromboembolie (VTE) nach elektivem Kniegelenk- und

Hüftgelenkersatz im Vergleich zu niedermolekularen Hepari-nen nachgewiesen wurden. Sie sind in beiden Indikationenzugelassen. Die spannende Frage ist allerdings die nachdem Outcome einer Langzeitbehandlung mit diesen Sub-stanzen. Erste Antworten darauf gibt die RELY-Studie zu

Dabigatran in der Indikation Vorhofflimmern, die am heuri-gen Kongress der European Society of Cardiology (ESC) inBarcelona Ende August vorgestellt wurde. Dies ist somit dieerste publizierte Phase-III-Studie mit neuen Antithrombotikain einer Langzeitbehandlung über median 2 Jahre. Sie zeigt,dass Dabigatran in niedrigerer Dosierung (110 mg) gegenInsult und systemischen Embolien ähnlich protektiv wirktwie Warfarin, bei geringeren Raten an schweren Blutungen.Höhere Dosierung von Dabigatran (150 mg) hatten einenhöheren protektiven Effekt als Warfarin, bei vergleichbarenBlutungsraten.

Aus den angiologisch relevanten Studien der vergangenen 10 Jahre die bedeutendste(n) auszuwählen ist eine schwierige Aufgabe. Zwei Studien,die exemplarisch für wichtige Entwicklungen auf dem Gebiet der Gefäßmedizin stehen, sind die Metaanalyse zum neuen oralen Antithrombotikum Dabigatran (für Xarelto® ist derzeit keine publizierte Metanalyse vorhanden) und die GetABI-Studie, die die hohe Prävalenz der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (PAVK) aufzeigt und auf die Bedeutung der ABI-Messung zur Früherkennung dieser Hochrisikoerkrankunghinweist.

ao. Univ.-Prof. Dr.Marianne Brodmanngeschäftsführende Abteilungs-leiterin der Klinischen Abteilungfür Angiologie, MedizinischeUniversität Graz

Angiologie

Neue, viel versprechende Antithrombotikaund ein Plädoyer für die ABI-Bestimmung

Efficacy and safety of dabigatran etexilate for the prevention of venous thromboembolism following totalhip or knee arthroplasty. A meta-analysis.Wolowacz S.E. et al., Thromb Haemost 2009; 101 (1):77-85

• Hintergrund: Fragestellung: Dabigatran-Etexilat zur Prävention der venösen Thromboembolie (VTE) wurde in 3 Phase-III-Studien untersucht. Die vorliegende Metaanalyse evaluierte die Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Dabigatran in der empfohlenen Dosis von 220 µg 1-mal täglich zur Prophylaxe der VTE nach Knie- undHüfttotalendoprothese.

• Material und Methode: Für die statistische Analyse wurden die Studien RE-MODEL und RE-NOVATE kombiniert,die Dabigatran mit Enoxaparin 40 mg 1-mal täglich nach Knie- bzw. Hüfttotalendoprothese verglich, sowie RE-MOBILIZE, die Dabigatran mit Enoxaparin 30 mg 2-mal täglich nach Knietotalendoprothese verglich.

• Ergebnisse: Zwischen Dabigatran und Enoxaparin wurden weder bei der Analyse der zwei Studien (alle: p > 0,15)noch bei der gemeinsamen Auswertung aller 3 Studien (alle: p > 0,30) signifikante Unterschiede bei den analysier-ten Endpunkten gefunden.

• Conclusio: Die Metaanalyse von RE-MODEL und RE-NOVATE unterstützen die Schlussfolgerung aus den einzelnenStudien, dass Dabigatran Enoxaparin 40 mg 1-mal täglich nicht unterlegen ist, dies bei vergleichbarem Sicherheits-profil. Die Metaanalyse aller 3 Studien erbrachte keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen inBezug auf die analysierten Endpunkte. Eine Heterogenität zwischen den Studien kann nicht ausgeschlossen werden.

High prevalence of peripheral arterial disease and co-morbidity in 6880 primary care patients: cross-sectional study.Diehm C. et al., Atherosclerosis 2004; 2 (1):95-105

• Fragestellung: Epidemiologie, Komorbiditäten und Risikofaktorenprofil von Patienten mit peripherer arterieller Ver-schlusskrankheit (PAVK) in der allgemeinmedizinischen Praxis.

• Material und Methode: Deutschlandweit bestimmten 344 Allgemeinmediziner den Ankle-Brachial-Index (ABI) beiunselektierten Patienten im Alter > 65 Jahren durch beidseitige Dopplerultraschalluntersuchung. Die weitereAbklärung umfasst die Anamnese mit dem Fokus auf atherothrombotischen Erkrankungen, die klinische Untersu-chung und den WHO-Fragebogen zur Claudicatio intermittens.

• Ergebnisse: Insgesamt wurden 6.880 Patienten (42,0 % Männer, Durchschnittsalter 72,5 Jahre, Body Mass Index27,3 kg/m2, RRsyst/RRdiast 143,7/81,8 mmHg) eingeschlossen. Die Prävalenz der PAVK für Männer/Frauen, definiertals ABI < 0,9, lag bei 19,8 %/16,8%. Patienten mit PAVK waren etwas älter als Patienten ohne PAVK, bei ihnenbestand häufiger Diabetes (36,6 vs. 22,6 %), Hypertonie (78,8 vs. 61,6 %), Lipidstoffwechselerkrankungen (57,2

Hinsichtlich der PAVK hat im letzten Jahrzehnt ein gewis-ser Paradigmenwechsel stattgefunden. Bei den behan-

delnden Ärzten ist heute durchaus das Bewusstsein veran-kert, dass die PAVK per se einen Marker für ein sehr hoheskardiovaskuläres Risiko darstellt. In den Interventionsstudienzum Management der PAVK konnte gerade für das Kollektivder PAVK-Patienten eine klare Risikoreduktion durch Beein-flussung der einzelnen Risikofaktoren gezeigt werden. DieTASC-II-Guidelines aus 2007 stellen gut ausgearbeiteteRichtlinien zur Diagnostik und Therapie (Risikomanagementund Indikation zur Revaskularisation) dar.Noch immer wird die überwiegende Mehrzahl der Patientenmit PAVK im Stadium 2 diagnostiziert. Wie hoch die Prävalenzder Erkrankung in der allgemeinmedizinischen Praxis ist,zeigt die GetABI-Studie aus dem Jahr 2006. Knapp 20 % der



über 65-jährigen Männer und fast 17 % der über 65-jähri-gen Frauen in allgemeinmedizinischen Ordinationen weiseneinen pathologischen Ankle-Brachial-Index als Zeichen füreine PAVK auf. Die Komorbiditätsrate ist bei PAVK-Patientenausgesprochen hoch. Bei 4 von 5 der Männer mit PAVKbestand eine Hypertonie, über ein Drittel waren Diabetiker,die Prävalenz der Lipidstoffwechselstörungen lag über 50 %.Um das hohe Risiko dieser Patienten durch ein effektives

Risikofaktorenmanagement und die Gabe eines Thrombo-zytenfunktionshemmers so weit wie möglich zu senken,müssen sie frühzeitig erkannt werden.

ABI-Bestimmung als Standard bei Risikopatienten:Das geeignetste Screening-Instrument für die allgemeinme-dizinische Praxis ist die ABI-Bestimmung. Durch entspre-chendes Screening von Patienten mit Beinschmerzen, von

Patienten über 50 Jahren mit kardiovaskulären Risikofakto-ren und von Patienten im Alter von 70 Jahren und darüberauch ohne entsprechende Risikofaktoren ließe sich die Dun-kelziffer der PAVK drastisch senken und das Leben der Pati-enten verlängern.Die ABI-Bestimmung ermöglicht nicht nur die DiagnosePAVK, der ABI spiegelt darüber hinaus das kardiovaskuläreRisiko wider, wie ebenfalls im GetABI-Kollektiv gezeigt wer-den konnte (Diehm C. et al., Eur Heart J 2006; 27:1743-1749). Verglichen mit einem ABI � 1,1 ist das Mortalitäts-risiko bei einem ABI von 0,7–0,89 um 70 % erhöht und beieinem ABI < 0,5 um 260 %. Ein besonders hohes Risikohaben Patienten mit PAVK mit vorangegangenen kardiovas-kulären Ereignissen. Die ABI-Bestimmung mit nachfolgenderangiologischer Abklärung bei PAVK-Diagnose sollte bei Risi-kogruppen, allen voran Diabetikern, auch in der allgemein-medizinischen Ordination Standard sein. ■



Wenn ich mich auf eine Lieblingsstudie festlegenmuss, dann ist es die ASCOT-Studie. An fast 20.000

Hypertonikern mit hohem Risiko konnte überzeugendgezeigt werden, dass die Kombination eines Angiotensin-hemmers mit Amlodipin einer konventionellen Therapie aufBasis von Atenolol und einem Diuretikum überlegen istund dass eine intensive Motivation der Studienärzte not-

wendig und erfolgreich ist, um die vereinbarten Titrations-schritte zur Zielwerterreichung umzusetzen. Die Erfolgeeiner zusätzlichen Cholesterinsenkung in mehr als derHälfte des Kollektivs waren entscheidend für die Etablie-rung des Prinzips des umfassenden („global“) Risikomana-gements von Hypertonikern. Substudien zeigten u. a., dassein Alpharezeptorenblocker „on top“ dieser Medikationen

nicht zu vermehrter Herzinsuffizienz oder Angina pectorisführt, dass in therapierefraktären Fällen die Zugabe vonniedrig dosiertem Spironolakton hervorragend wirkt unddass die Überlegenheit des Amlodipin-Arms möglicherwei-se auf eine stärkere Blutdrucksenkung während derNachtstunden zurückzuführen ist (ähnlich wie für dieHOPE-Studie anzunehmen ist). ■

Univ.-Prof. Dr.Jörg SlanyFA für Innere Medizin und Kardiologie,Wien

Kardiologie

Hypertonietherapie: Überlebensvorteil durch umfassendes Risikomanagement

ASCOT-Studie: Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): A multicentre randomised controlled trial.Dahlöf B. et al., Lancet 2005; 366:895-906

• Hintergrund: Der Vergleich von Atenolol plus Thiaziddiuretikum mit Amlodipin plus Perindopril sollte zeigen, obneuere Antihypertensiva in der Prävention der koronaren Herzerkrankung (KHK) Vorteile gegenüber Diuretika undBetablockern bringen.

• Methode: Die prospektive randomisierte kontrollierte Multicenterstudie schloss 19.257 Patienten mit Hypertonieund mindestens drei weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren ein. Die Patienten wurden zu Amlodipin (5–10 mg)plus Perindopril (4–8 mg) oder Atenolol (50–100 mg) plus Bendroflumethazin (1,25–2,5 mg) und Kalium nachBedarf randomisiert. Primärer Endpunkt war nicht-tödliche, auch stumme Myokardinfarkte und tödliche KHK.

• Ergebnisse: Die Studie wurde nach einem medianen Follow-up von 5,5 Jahren vorzeitig abgebrochen. Zu diesemZeitpunkt lagen die Daten von 106.153 Patientenjahren vor. Verglichen mit dem Atenolol-Regime erreichten in derAmlodipin-Gruppe tendenziell weniger Patienten den primären Endpunkt (429 vs. 474; p = 0,1052), es wurden sig-nifikant weniger tödliche und nicht-tödliche Schlaganfälle (327 vs. 422; p = 0,0003) sowie kardiovaskuläre Ereignis-se und Interventionen (1.362 vs. 1.602; p < 0,0001) verzeichnet, und auch die Gesamtmortalität (738 vs. 820; p =0,025) und die Rate der Diabetes-Neumanifestationen (567 vs. 799; p < 0,0001) waren signifikant verringert.

• Conclusio: Das Amlodipin-Regime verhinderte mehr schwere kardiovaskuläre Ereignisse und induzierte wenigerFälle von Diabetes als das Atenolol-Regime. Dieser Unterschied dürfte nicht allein auf die bessere Blutdruckkontrollezu erklären sein.

vs. 50,7 %) oder andere zusätzliche atherothrombotische Erkrankungen (zerebrovaskuläre Ereignisse: 15,0 vs.7,6 %, kardiovaskuläre Ereignisse: 28,9 vs. 17,0 %).

• Conclusio: Die Ergebnisse zeigen die hohe Prävalenz der PAVK in der allgemeinmedizinischen Praxis. Bei PAVK-Patienten bestehen häufig Komorbiditäten, allen voran andere Manifestationen der Atherosklerose. Die Bestimmungdes ABI mit dem Dopplerultraschall ist eine nicht-invasive, kostengünstige und zuverlässige Methode zur Identifizie-rung von Patienten mit einem Risiko für eine PAVK.


Die Ergebnisse der UPLIFT-Studie, einer der größten jedurchgeführten Studien zur COPD, haben einen

wesentlichen Beitrag zum besseren Verständnis des Ver-laufs der COPD geleistet. Mit Tiotropium konnte zwar derrasche Lungenfunktionsverlust nicht beeinflusst werden,jedoch zeigten die Patienten mit Beginn der Tiotropium-Medikation eine signifikante Verbesserung der Lungenfunk-tion über den gesamten Untersuchungszeitraum. Ähnlichwie in der TORCH-Studie, wo der primäre Endpunkt, dieMortalität, unter einer Fluticason/Salmeterol-Behandlungnur knapp verfehlt wurde, konnte auch in UPLIFT der primä-re Endpunkt, die Verlangsamung des Lungenfunktionsab-falls, nicht erreicht werden. UPLIFT und TORCH stehen aberin einer Reihe mit vorangegangenen wegweisenden COPD-Studien, die unsere Behandlungsregime noch längerbestimmen werden. In beiden Untersuchungen lassen kon-sistente Daten zu mehreren sekundären Endpunkte, wie z.B. Exazerbationsrate und Lebensqualität, den klaren Benefiteiner Therapie mit Tiotropium bzw. Fluticason/Salmeterolerkennen, wie in weiterer Folge auch an Hand von Post-hoc-Analysen demonstriert wurde. Bei TORCH zeigte sich einklarer Trend zu einem Überlebensvorteil durch die Kombina-tion von Fluticason/Salmeterol gemeinsam mit einer Ver-langsamung des Lungenfunktionsverlustes.

Jährlicher Lungenfunktionsverlust im Stadium II amhöchsten: Eine rezente Subgruppenanalyse der UPLIFT-Studie (ATS 2009) liefert erstmals Daten jener Patienten, diezum Zeitpunkt der Randomisierung im Stadium II nachGOLD waren, jenem Stadium, in dem die meisten Patientenerstdiagnostiziert werden. Von den insgesamt 5.993 COPD-Patienten, die in der UPLIFT-Studie 4 Jahre lang beobachtetwurden, waren 2.739 im GOLD-Stadium II (ca. 46 %).

Bei den Lungenfunktionsuntersuchungen wurde eineMethodik der Broncholyse angewendet, die eine maximaleBronchodilatation gewährleisten sollte. Nach Erhebung derAusgangswerte (Pre-Dose-FEV1) wurde die Studienmedika-tion und danach hoch dosiertes Ipratropium und eine Stun-de später hoch dosiertes Salbutamol verabreicht. Erst 90Minuten nach Inhalation der Studienmedikation wurde dieSpirometrie wiederholt (Post-Dose-FEV1), sodass in beiden

Behandlungsarmen alle 6 Monate die höchste erreichbareLungenfunktion gemessen wurde. Dieses aufwändige Sche-ma wurde gewählt, um den Einfluss des Bronchialtonus aufdas Post-Dose-Ergebnis zu minimieren und so die struktu-rellen Komponenten der Obstruktion bei der COPD besserbeurteilen zu können.Der Ausgangswert vor Inhalation der Studienmedikation lagin der Tiotropium-Gruppe über die gesamten 4 Jahre um100–119 ml (p < 0,001) höher als in der Kontrollgruppe.Während die 1.355 Stadium-II-Patienten in der Kontroll-gruppe durchschnittlich 49 ml/Jahr an FEV1 verloren, lagdieser Wert mit 43 ml/Jahr bei den 1.384 mit Tiotropiumbehandelten Patienten signifikant darunter (p < 0,02).Es zeigte sich, dass der jährliche Verlust an Lungenfunkti-on im Stadium II größer ist als in den Stadien III und IV.

Prim. Univ.-Doz. Dr.Wolfgang PohlAbteilung für Atmungs- und Lungenerkrankungen,Krankenhaus Hietzing, Wien

Pneumologie

Wegweisende COPD-Studien:UPLIFT und TORCH

UPLIFT: Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease.Tashkin D. P. et al., NEJM 2008; 359:1543-1554

• Hintergrund: Vorangegangene Studien, die die Verbesserung verschiedenste Parameter von Patienten mitchronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) durch Tiotropium zeigen, gaben Anlass zur Untersuchung desLangzeiteffekts von Tiotropium.

• Methode: In der 4-jährigen randomisierten Doppelblindstudie wurde Tiotropium mit Placebo bei Patienten mit COPD verglichen, bei denen jede COPD-Medikation mit Ausnahme von inhalativen Anticholinergika eingesetztwerden durfte. Patientencharakteristika: Alter � 40 Jahre, FEV1 � 70 nach Bronchodilatation, FEV1/FVC � 70;primäre Endpunkte: mittlerer FEV1-Abfall vor und nach Bronchodilatation, beginnend am Tag 30; sekundäre End-punkte: FVC, Veränderungen des St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), Exazerbationen, Mortalität.

• Ergebnisse: Die signifikante durchschnittliche Verbesserung des FEV1 in der Tiotropium-Gruppe im Vergleich zuPlacebo blieb während der gesamten Studiendauer bestehen (87–103 ml vor Bronchodilatation; 47–65 ml nachBronchodilatation). Die Unterschiede im FEV1-Abfall zwischen beiden Gruppen nach Tag 30 waren nicht statistischsignifikant. Der durchschnittliche absolute SGRQ-Sore war unter Tiotropium zu jedem Zeitpunkt der 4-jährigen Studiebesser (niedriger) als unter Placebo (2,3–3,3 Einheiten; p < 0,001). Nach 4 Jahren und 30 Tagen war eine Therapiemit Tiotropium mit einem geringeren Risiko für Exazerbationen, Hospitalisierung und respiratorischer Insuffizienzassoziiert.

• Conclusio: Bei Patienten mit COPD verbesserte Tiotropium die Lungenfunktion sowie die Lebensqualität undverringerte die Zahl von Exazerbationen, führte aber zu keiner signifikanten Verringerung des FEV1-Abfalls.

TORCH: TOwards a Revolution in COPD Health. Salmeterol and Fluticasone Propionate and Survival in Chronic Obstructive Pulmonary Disease.Calverley P. M. A. et al., NEJM 2007; 356:775-789

• Hintergrund: Der Effekt von lang wirksamen Betamimetika und inhalativen Steroiden auf das Überleben vonPatienten mit COPD ist unklar.

• Methode: In der 3-jährigen randomisierten Doppelblindstudie wurde die Kombination Salmeterol 50 µg/Fluticason500 µg 2-mal täglich in einem Inhaler mit Placebo, Salmeterol alleine und Fluticason alleine verglichen. PrimärerEndpunkt war die Gesamtmortalität unter der Kombinationstherapie versus Placebo. Ebenfalls erhoben wurden dieExazerbationshäufigkeit, der Gesundheitszustand und spirometrische Parameter.

• Ergebnisse: Im Studienzeitraum verstarben 875 der 6.112 Patienten (Salmeterol/Fluticason: 12,6 %, Placebo:15,2 %; Salmeterol: 13,5 %, Fluticason: 16,0 %). Die Risikoreduktion durch Salmeterol/Fluticason von 2,6 Prozent-punkten bzw. 17,5 % war statistisch nicht signifikant (p = 0,052). Im Vergleich zu Placebo verringerte die Kombi-nationstherapie die jährliche Exazerbationsrate von 1,13 auf 0,85, verbesserte den Gesundheitszustand und diespirometrischen Parameter (p < 0,001 für alle Variablen im Vergleich zu Placebo). Nebenwirkungen auf Augen undKnochen unterschieden sich in beiden Gruppen nicht. Das Pneumonierisiko war unter Fluticason höher (Kombina-tionstherapie: 19,3 %, Fluticason-Monotherapie: 18,3 %) als unter Placebo (12,3 %; p < 0,001 zwischen beidenVerumgruppen und Placebo).

• Conclusio: Die Reduktion der Gesamtmortalität durch die Kombinationstherapie Salmeterol/Fluticason erreichtekeine statistische Signifikanz. Alle anderen Outcome-Parameter wurden signifikant verbessert.



Tiotropium verminderte den FEV1-Abfall bei Patienten imStadium II signifikant, was die Wertigkeit des möglichstfrühen Beginns einer stadiengerechten Therapie unter-streicht.

Gute reversible Bronchokonstriktion schließt COPDnicht aus: Hervorzuheben ist außerdem die Differenz zwi-schen Pre- und Post-Dose-FEV1 in der UPLIFT-Studie, diewährend des gesamten Beobachtungszeitraums bei etwa200 ml und somit deutlich höher lag, als man für eineCOPD-Population dieses Schweregrades erwarten würde.Diese Ergebnisse werden ein Umdenken auslösen. Denn inder klinischen Routine wird eine gute Reversibilität bishermit der Diagnose Asthma bronchiale gleichgesetzt. UPLFTstellt das nur in Diskussion. In den gängigen Definitionender COPD wird die Obstruktion als „partiell reversibel“beschrieben. Die Reversibilität wird einerseits über dasFEV1/FVC-Verhältnis bestimmt, andererseits über die Ver-änderung des FEV1 im Verhältnis zum Ausgangswert oderzum Sollwert nach Inhalation eines Bronchodilatators. Einesignifikante Bronchodilatatorreaktion liegt entsprechend derGuidelines bei einem Anstieg des FEV1 um mindestens 12 %

und mindestens 200 ml verglichen mit dem Ausgangwertvor. Diese wird mit der Diagnose eines Asthma bronchialegleichgesetzt. Jedoch konnten die Lungenfunktionsanalysender UPLIFT-Studie eindrucksvoll dokumentieren, dass eineCOPD mit einer „partiell reversiblen“ Obstruktion (Anstiegdes FEV1 im Broncholysetest > 12 % und um > 200 ml)einhergehen kann. Dies konnte bei 64 % der Patienten imStadium II, bei jedem zweiten Patienten im Stadium III undim Stadium IV immer noch bei jedem 5. COPD-Patientennachgewiesen werden.Jedoch ist das Manöver der forcierten Exspiration währendder Spirometrie stark mitarbeitsabhängig. Bei submaximalerAnstrengung des Patienten kann weder der Schweregradder Obstruktion noch das Ansprechen auf einen Bronchodi-latator mit Sicherheit bestimmt werden. In diesen Fällen istgenerell eine bodyplethysmographische Untersuchungerforderlich. Durch die Bestimmung der Atemmittellage undder inspiratorischen Kapazität ergeben sich außerdem wich-tige Hinweise auf die körperliche Belastbarkeit. Das Verhält-nis zwischen inspiratorischer Kapazität und totaler Lungen-kapazität korrespondiert zudem eng mit der Prognose.Auf jeden Fall ergeben sich aus den neuesten Subgruppen-

analysen der UPLIFT-Studie interessante Erkenntnisse: dieReversibilität der Obstruktion sollte nicht als alleiniges Krite-rium zur Unterscheidung zwischen Asthma bronchiale undCOPD herangezogen werden. Erst wenn sich FEV1/FVC nachInhalation mit einem hoch dosierten kurz wirksamen Bron-chodilatator vollständig normalisiert, liegt mit an Sicherheitgrenzender Wahrscheinlichkeit Asthma vor. Ist diese Reakti-on unvollständig (d. h. das FEV1/FVC-Verhältnis normalisiertsich nicht) ist eine COPD nicht auszuschließen – unabhän-gig davon, wie ausgeprägt der FEV1-Anstieg ist.

Klinische Parameter zu Differenzierung von Asthmaund COPD heranziehen: Da sich Asthma von COPDbezüglich anderer Parameter wie z. B. Klinik, Symptome,Beginn der Erkrankung, Raucher- und Allergieanamneseebenso unterscheidet, gelingt in Zusammenschau derBefunde inklusive Lungenfunktion und Broncholysetestpraktisch immer eine eindeutige Zuordnung der Patientenzu einer der beiden Krankheiten. Eine diagnostische Her-ausforderung stellen rauchende Asthmatiker dar, und essollte nicht unerwähnt bleiben, dass etwa 10 % der Patien-ten beide Krankheiten haben. ■


FACHKURZINFORMATION:Cubicin 350 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung, Cubicin 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder InfusionslösungBezeichnung des Arzneimittels: Cubicin 350 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung, Cubicin 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG: Eine Durchstechflasche enthält 350 mg bzw. 500 mg Daptomycin. Ein ml ent-hält 50 mg Daptomycin nach Rekonstitution mit 7 ml (bei 350 mg) bzw. 10 ml (bei 500 mg) Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) oder Wasser für Injektionszwecke. Liste der sonstigen Bestandteile: Natriumhydroxid. Anwendungsgebiete: Cubicin ist für die Behandlung der folgenden Infektionen bei Erwachsenen angezeigt(siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen (cSSTI). Rechtsseitige infektiöse Endokarditis (RIE) aufgrund von Staphylococcus aureus. Es wird empfohlen, bei der Entscheidung über die Anwendung von Daptomycin die antibakterielle Empfindlichkeit des Erregers zu berücksichtigen. Die Entschei-dung sollte von Fachleuten getroffen werden. Siehe Abschnitte 4.4 und 5.1. Staphylococcus aureus Bakteriämie (SAB), assoziiert mit RIE oder mit cSSTI. Daptomycin ist ausschließlich gegen grampositive Bakterien aktiv (siehe Abschnitt 5.1). Im Fall von Mischinfektionen, bei denen der Verdacht auf gramnegative und/oderbestimmte Arten anaerober Bakterien besteht, sollte Cubicin gemeinsam mit (einem) geeigneten antibakteriellen Wirkstoff(en) angewendet werden. Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen denWirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibakterielle Substanzen zur systemischen Anwendung, Sonstige antibakterielle Substanzen, ATC-Code: J01XX09. INHABER DER ZULASSUNG: Novartis Europharm Limited, Wimblehurst Road, Horsham, West Sussex, RH12 5AB, VereinigtesKönigreich. Informationen betreffend Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkung mit anderen Mitteln, Nebenwirkungen und Gewöhnungseffekte sind den veröffentlichten Fachinformationen zu entnehmen. Stand: 07/2009

Rasilez 150 mg Filmtabletten / Rasilez 300 mg FilmtablettenBezeichnung des Arzneimittels: Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg Filmtabletten, Rasilez HCT150 mg/25 mg Filmtabletten, Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg Filmtabletten, Rasilez HCT, 300 mg/25 mg Filmtabletten; Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Jede Filmtablette enthält 150 mg Aliskiren (als Hemifumarat) und 12,5mg Hydrochlorothiazid. Jede Filmtablette, enthält 150 mg Aliskiren (als Hemifumarat) und 25 mg Hydrochlorothiazid. Jede Filmtablette, enthält 300 mg Aliskiren (als Hemifumarat) und 12,5 mg Hydrochlorothiazid. Jede Filmtablette enthält 300 mg Aliskiren (als Hemifumarat) und 25 mg Hydrochlorothiazid. Sonstige Bestand-teile: Jede Tablette enthält 25 mg Lactose-Monohydrat und 24,5 mg Weizenstärke. Jede Tablette enthält 50 mg Lactose-Monohydrat und 49 mg Weizenstärke. Jede Tablette enthält 25 mg Lactose-Monohydrat und 24,5 mg Weizenstärke. Jede Tablette enthält 50 mg Lactose-Monohydrat und 49 mg Weizenstärke. Liste dersonstigen Bestandteile: Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Lactose-Monohydrat, Weizenstärke, Povidon, Magnesiumstearat, Hochdisperses Siliciumdioxid, Talkum; Filmüberzug: Talkum, Hypromellose, Macrogol, Titandioxid (E 171); zusätzlich bei 150 mg/25 mg, 300 mg/12,5 mg und 300 mg/25 mg: Eisen(III)-oxid (E 172, rot); zusätzlich bei 150 mg/25 mg und 300 mg/25 mg: Eisen(III)-hydroxid-oxid (E 172, gelb); zusätzlich bei 300 mg/12,5 mg: Eisen(II, III)-oxid (E 172, schwarz); Anwendungsgebiete: Behandlung der essenziellen Hypertonie bei Erwachsenen. Rasilez HCT ist bei Patienten indiziert, deren Blutdruck mit Aliskiren oderHydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend kontrolliert werden kann. Rasilez HCT ist als Ersatztherapie bei Patienten indiziert, die mit der gleichzeitigen Gabe von Aliskiren und Hydrochlorothiazid in der gleichen Dosierung wie in der Kombinationstablette ausreichend kontrolliert werden können. Gegenanzeigen: Überempfind-lichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile (siehe Abschnitt 6.1 der veröffentlichten Fachinformation) oder gegen andere Sulfonamid-Derivate; Angioödem unter Aliskiren in der Vorgeschichte; Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester, Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6 der veröffentlichten Fachinforma-tion); Schwere Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min/1,73 m2); Therapieresistente Hypokaliämie, Hyperkalzämie; Schwere Leberinsuffizienz; Die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren und Ciclosporin, einem hochpotenten P-Glykoprotein-(P-gp-) Inhibitor, und anderen potenten P-gp-Inhibitoren (Chinidin, Verapamil) ist kontra-indiziert (siehe Abschnitt 4.5 der veröffentlichten Fachinformation). Pharmakotherapeutische Gruppe: Renin-Inhibitor (Aliskiren) Kombinationen mit Diuretika (Hydrochlorothiazid); ATC-Code: C09XA52; Inhaber der Zulassung: Novartis Europharm Limited, Wimblehurst Road, Horsham, West Sussex, RH12 5AB, Vereinigtes Köni-greich; Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig Informationen betreffend Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung mit anderen Mitteln, Nebenwirkungen und Gewöhnungseffekte sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. Stand 01/2009. BEZEICHNUNG DESARZNEIMITTELS: Rasilez 150 mg Filmtabletten, Rasilez 300 mg Filmtabletten QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG: Jede Filmtablette enthält 150 mg Aliskiren (als Hemifumarat). Jede Filmtablette enthält 300 mg Aliskiren (als Hemifumarat). Liste der sonstigen Bestandteile: Crospovidon, Magnesiumstearat,Mikrokristalline Cellulose, Povidon, Hochdisperses Siliciumdioxid, Hypromellose, Macrogol, Talkum, Eisen(II,III)-oxid (E 172), Eisen(III)-oxid (E 172), Titandioxid (E 171). Anwendungsgebiete: Behandlung der essenziellen Hypertonie. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.Angioödem unter Aliskiren in der Vorgeschichte. Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitt 4.6 der veröffentlichten Fachinformation). Die gleichzeitige Anwendung von Aliskiren und Ciclosporin, einem hochpotenten P-gp-Inhibitor, und anderen potenten P-gp-Inhibitoren (Chinidin, Verapamil) ist kontraindi-ziert (siehe Abschnitt 4.5 der veröffentlichten Fachinformation). Pharmakotherapeutische Gruppe: Renin-Inhibitor, ATC-Code: C09XA02. INHABER DER ZULASSUNG: Novartis Europharm Limited, Wimblehurst Road, Horsham, West Sussex, RH12 5AB. Vereinigtes Königreich. Informationen betreffend besondere Warnhinweiseund Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen. und Nebenwirkungen sind den veröffentlichten Fachinformationen zu entnehmen. Stand 04/2009

SPIRIVA® 18 Mikrogramm - Kapseln mit InhalationspulverQualitative und quantitative Zusammensetzung: Jede Kapsel enthält 22,5 Mikrogramm Tiotropiumbromid Monohydrat entsprechend 18 Mikrogramm Tiotropium. Die aus dem Mundstück des HandiHaler® abgegebene Dosis beträgt 10 Mikrogramm Tiotropium. Tiotropiumbromid ist ein langwirksamer, spezifi scher Muskarin-Rezeptor-Antagonist, in der klinischen Medizin häufi g als Anticholinergikum bezeichnet. Liste der sonstigen Bestandteile: Laktose Monohydrat (enthält Milcheiweiß). Anwendungsgebiete: Tiotropium ist indiziert als Bronchodilatator zur Dauerbehandlung der Symptome von Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenkrankheit(Chronic Obstructive Pulmonary Disease = COPD). Gegenanzeigen: Tiotropiumbromid-Inhalationspulver ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Tiotropiumbromid, Atropin oder einem seiner Derivate, z.B. Ipratropium oder Oxitropium, oder gegenüber dem sonstigen Bestandteil Laktose Monohydrat(enthält Milcheiweiß). Inhaber der Zulassung: Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim am Rhein, Deutschland. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig. Weitere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkung mit anderen Mitteln und Neben-wirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. Raucherentwöhnung ist die wichtigste präventive Maßnahme und unterstützt die Therapie. (Arznei & Vernunft 2001). IND kassenfrei: COPD ab Stadium II nach Erstverordnung durch Pulmologen. SPI-050-08/1/5.12.2008 SV047-08/09.12.2008. SPIRIVA®

wurde von Boehringer Ingelheim entwickelt und wird gemeinsam mit Pfizer vertrieben.

Als meine persönliche „Lieblingsstudie“ der letzten 10Jahre würde ich die HYVET-Studie bezeichnen. Sie

zeigt, dass sich bei über 80-jährigen Personen mit arteriel-ler Hypertonie eine Blutdrucksenkung mit Indapamid inoder ohne Kombination mit Perindopril auf einen Zielwertvon 150/80 mmHg günstig auf die weitere Prognose aus-wirkt. Die Senkung der Rate tödlicher und nicht-tödlicherSchlaganfälle um 30 % verfehlte die Signifikanz zwarknapp, die Gesamtmortalität (Abb.) und das Auftretenneuer Fälle von Herzinsuffizienz wurde aber signifikantreduziert (21 % bzw. 64 %). Auch die kardiovaskuläre Mor-talität war um 23 % verringert, der Unterschied zu Placebowar aber ebenfalls nicht statistisch signifikant. Im aktivenBehandlungsraum waren weniger schwere unerwünschteEreignisse (SAEs; Serious Adverse Events) zu beobachtenals im Placeboarm.

Warum habe ich diese Studie nun als meine „Lieb-lingsstudie“ nominiert? Dies hängt natürlich auch mitmeiner persönlichen beruflichen Entwicklung zusammen.1997 bin ich von der Universitätsklinik Wien in das Geria-triezentrum Baumgarten gewechselt, wo ich mich beson-ders um die internistische Problematik hochbetagter Per-sonen gekümmert habe. Besonders auffällig erschien mirdamals, dass es so gut wie keine prospektiven randomi-sierten Interventionsstudien bei über 80-jährigen Perso-nen gab. So wurde die Frage der optimalen Blutdruck-einstellung beim über 80-jährigen Patienten stets sehrkontroversiell diskutiert, da einige epidemiologische Stu-dien den „klassischen Schätzwert“ des systolischen Blut-druck (100 + Lebensalter in Jahren) auch als optimalenZielwert unterstützten. In den Subanalysen der großenHypertoniestudien musste festgestellt werden, dass beiden eingeschlossenen über 80-jährigen Patienten zwar

Schlaganfälle und kardiovaskuläre Ereignisse signifikantgesenkt werden konnten, die Gesamtmortalität bei denmit Antihypertensiva behandelten Personen aber tenden-ziell stieg.

Erste große Interventionsstudie bei betagten Patien-ten: Die HYVET-Studie, von deren Planung ich etwa im Jahr1998 erfahren habe, war nun die erste numerisch größereStudie, welche ausschließlich Personen über dem 80.Lebensjahr einschloss, um prospektiv-randomisiert denEffekt einer Blutdrucksenkung zu evaluieren. Die Inkludie-rung einer unbehandelten Placebogruppe erschien zum

damaligen Zeitpunkt ethisch vertretbar, da unklar war, obeine Blutdruckbehandlung in dieser Altersgruppe günstigoder schädlich ist.Als primäres Studienziel wurde eine Verringerung der Inzi-denz tödlicher und nicht-tödlicher Schlaganfälle festgelegt,da man hier das größte präventive Potenzial der Blutdruck-senkung sah. Eine signifikante Reduktion der Gesamtmorta-lität hatte bei Studienplanung niemand erwartet. Aus diesemBlickwinkel ist es den Studienleitern und der sponserndenFirma Servier hoch anzurechnen, diese „riskante“ Interven-tionsstudie in einem geriatrischen Patientenkollektiv zu pla-nen und auch zu finanzieren.Nach Abschluss der Studienplanung wurden die ersten Pati-enten im Jahre 2000 eingeschlossen. In den Folgejahrenhabe ich immer voller Neugier den Rekrutierungsverlauf derStudie beobachtet, wobei zwischenzeitlich immer wieder

Prim. Univ.-Prof. Dr.Peter Fasching Vorstand der 5. MedizinischenAbteilung mit Rheumatologie,Stoffwechselerkrankungen undRehabilitation, Wilhelminenspitalder Stadt Wien

Geriatrie

Antihypertensive Therapie nützt auch betagten Patienten

HYVET-Studie (The Hypertension in the Very Elderly Trial) Treatment of Hypertension in Patients 80 Years of Age or Older.Nigel S. B. et al., New Engl J Med 1998; 358:1887-1898

• Hintergrund: Unklar war, ob die Therapie von betagten Patienten mit Hypertonie (� 80 Jahre) einen Nutzen bringt.Vermutet wurde, dass die Blutdrucksenkung das Schlaganfallrisiko senken, die Mortalität aber möglicherweisegleichzeitig erhöhen könnte.

• Methode: 3.845 Patienten aus Europa, China, Australasien und Tunesien im Alter � 80 Jahre mit einem Blutdrucküber 160 mmHg wurden entweder zu Indapamid retard (1,5 mg) oder Placebo randomisiert. Bei Bedarf wurdezusätzlich der ACE-Hemmer Perindopril (2–4 mg) oder Placebo verabreicht. Als Zielblutdruck wurde ein Wert < 150/80 mmHg angestrebt, primärer Endpunkt war tödlicher und nicht-tödlicher Schlaganfall.

• Ergebnisse: Nach 2 Jahren lag der durchschnittliche Blutdruck in der Verumgruppe um 15,0/6,1 mmHg unterjenem der Placebogruppe. Die Intention-to-Treat-Analyse ergab im Indapamid-Arm einen Trend zur Reduktion derInzidenz tödlicher und nicht-tödlicher Schlaganfälle um 30 %, das Signifikanzniveau wurde knapp verfehlt (p =0,06). Signifikant waren die Reduktion der Gesamtmortalität um 21 % (p = 0,02) und die Reduktion der Her-zinsuffizienz-Inzidenz um 64 % (p < 0,001). Die Reduktion der kardiovaskulären Mortalität um 23 % erreichte keineSignifikanz (p = 0,06). In der Verumgruppe traten weniger schwere unerwünschte Ereignisse auf als unter Placebo(358 vs. 448; p = 0,001).

• Conclusio: Die antihypertensive Therapie mit Indapamid (retard) mit oder ohne Perindopril hat bei Patienten � 80 Jahren einen günstigen Effekt.



30

20

10

00 1 2 3 4

Follow-up (Jahre)

Zahl

der

Tod

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Placebo

Indapamid retard ±Perindopril

Abb.: HYVET-Studie: Antihypertensive Therapie mit Indaoamid senkt Gesamtmortalität von Patienten � 80 Jahren um 21 %.

Quelle: Nigel S.B. et al., New Engl J Med 1998; 358:1887-1898

p = 0,019


Zweifel am erfolgreichen Abschluss der Studie aufgrund vonRekrutierungsschwierigkeiten geäußert wurden.Wegen der oben beschriebenen, ethisch durchaus kriti-schen Rahmenbedingungen wurde die Studie durch einwissenschaftliches „Steuerungskommittee“ engmaschigüberwacht.Als Ende 2007 der Unterschied in der Anzahl der aufgetre-tenen Schlaganfälle zwischen Interventions- und Placebo-gruppe signifikant erschien und auch die Gesamtmortalitätin der behandelten Gruppe deutlich reduziert war, wurde dieStudie abgebrochen, da man aus ethischer Sicht eine Fort-führung der Studie in der laufenden Form für nicht zulässighielt.Nach endgültiger Auswertung aller Ergebnisse musstejedoch festgestellt werden, dass der primäre Endpunkt allerSchlaganfälle trotz einer insgesamt 30%igen Reduktion sta-tistisch knapp verfehlt wurde (p = 0,06). Der deutlicheUnterschied in der Schlaganfallsmortalität (–39 %) und derGesamtmortalität (–31 %) blieb aber statistisch hoch signi-fikant erhalten.Die Studie wurde schließlich am 1. Mai 2008 im „New Eng-land Journal of Medicine“ publiziert und hat mich somit ins-gesamt 10 Jahre in meinem Berufsleben begleitet.

Nutzen ohne erkennbare Nebenwirkungen: Für dieklinische Praxis ist abzuleiten, dass auch bei über 80-jährigen Personen eine Blutdrucktherapie mit einemZielwert von 150/80 mmHg basierend auf einer Indapa-mid-Therapie (im Bedarfsfall erweitert um einen ACE-Hemmer) eine Reduktion der Schlaganfall- und Gesamt-mortalität ohne erkennbare Nebenwirkungen bewirkt.Einschränkend ist anzuführen, dass es sich bei den Pati-enten der HYVET-Studie um sehr rüstige und selbststän-dige Personen dieser Altersgruppe handelt. Der Einflusseiner ausgeprägten Multimorbidität oder einer vorhan-denen Demenz auf das Ergebnis der Studie bleibt offen,da solche Personen von der Studie ausgeschlossenwaren.Bezüglich des Neuauftretens einer Demenz unter Blut-drucktherapie versus Placebo wurde im August 2008eine HYVET-Substudie publiziert (HYVET-COG; LancetNeurol 2008; 7:683-689) publiziert, welche in derBehandlungsgruppe eine 14%ige Reduktion neuerDemenzfälle versus Placebo berichtete, jedoch bei deut-licher Verfehlung der statistischen Signifikanz. Wenndiese Daten der HYVET-Studie aber in eine Meta-Analysemit anderen Ergebnissen von Hypertoniestudien zur

Demenzentwicklung eingebracht werden, so ergibt sichunter antihypertensiver Therapie insgesamt eine 13%igeReduktion des Neuauftretens einer Demenz mit eine Sig-nifikanz von p = 0,045.Für mich erscheint damit zumindest sicher, dass eine adä-quate Blutdrucksenkung bei Hochbetagten das Neuauftre-ten einer Demenz nicht fördert oder beschleunigt – eineAngst, die sich früher im Begriff des „Erfordernis-Hoch-drucks“ ausdrückte.

Nicht beantworten kann die Studie die Frage nach demunteren Schwellenwert einer sicheren Blutdrucktherapie imhohen Alter. Eine rezente prospektive Beobachtungsstudieaus Schweden zeigte bei 348 über 85-jährigen Personennach einer Beobachtungsdauer von 4 Jahren, dass einsystolischer Druck von 120 mmHg und darunter mit einersignifikant höheren Mortalität einhergeht im Vergleich zusystolischen Werten zwischen 120 und 160 mmHg. Diestrotz Standardisierung bezüglich anderer Risikofaktoren(J Am Geriatr Soc 2008; 56 1853-1859).Zusammenfassend erscheint für die klinische Praxis einBehandlungszielwert von 150/80 mmHg als durchaus plau-sibel und sicher. ■


FACHKURZINFORMATION:Plavix 75 mg-Filmtabletten, Plavix 300 mg-Filmtabletten.Pharmakotherapeutische Gruppe: Thrombozytenaggregationshemmer, exkl. Heparin, ATC-Code: B01AC-04. Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Jede 75 mg Filmtablette enthält: 75 mg Clopidogrel (als Hydrogensulfat). Sonstige Bestandteile: jede Tablette enthält 3 mg Lactose und 3,3 mg hydriertes Rizinusöl. Jede300 mg Filmtablette enthält: 300 mg Clopidogrel (als Hydrogensulfat). Sonstige Bestandteile: Jede Tablette enthält 12 mg Lactose und 13,2 mg hydriertes Rizinusöl. Sonstige Bestandteile: Kern: Mannitol (E421), Macrogol 6000, mikrokristalline Cellulose, hydriertes Rizinusöl, Hyprolose (5,0 - 16,0 % Hydroxypropoxy-Gruppen).Überzug: Hypromellose (E464), Lactose, Triacetin (E1518), Titandioxid (E171), Eisen (III)-oxid (E172), Carnaubawachs. Anwendungsgebiete: Clopidogrel ist bei Erwachsenen indiziert zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei: Patienten mit Herzinfarkt (wenige Tage bis 35 Tage zurückliegend), mit ischämischem Schlag-anfall (7 Tage bis 6 Monate zurückliegend) oder mit nachgewiesener peripherer arterieller Verschlusskrankheit. Patienten mit akutem Koronarsyndrom: akutes Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina Pectoris oder Non-Q-Wave Myokardinfarkt), einschließlich Patienten, denen bei einer perkutanen Korona-rintervention ein Stent implantiert wurde, in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS). Akuter Myokardinfarkt mit ST-Strecken-Hebung, in Kombination mit ASS bei medizinisch behandelten Patienten, für die eine thrombolytische Therapie in Frage kommt. Weitere Informationen sind in der Fachinformation, Abschnitt 5.1 ent-halten. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Schwere Leberfunktionsstörungen. Akute pathologische Blutung, wie bei Magen-Darm-Geschwüren oder intrakraniellen Blutungen. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig. Inhaber der Zulas-sung: Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC, 174 Avenue de France, F-75013 Paris - Frankreich. Stand: August 2008. Weitere Angaben zu den besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen, Schwangerschaft undStillzeit, Nebenwirkungen sowie den Gewöhnungseffekten sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.

FLUDEX Retard 1,5 mg – Filmtabletten.Qualitative und quantitative Zusammensetzung: 1,5 mg Indapamid pro Retard-Filmtablette. Sonstige Bestandteile: 124,5 mg Lactose-Monohydrat. Hilfsstoffe: Tablette: Hochdisperses Siliciumdioxid, Hypromellose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Povidon. Film: Glycerol, Hypromellose, Macrogol 6000, Magnesium-stearat, Titandioxid. Anwendungsgebiete: Essentielle Hypertonie. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegenüber Indapamid, anderen Sulfonamidderivaten oder einen der sonstigen Bestandteile, Schwere Nierenfunktionsstörungen, Hepatische Enzephalopathie oder schwere Leberinsuffizienz, Hypokaliämie. Wirkstoffgruppe:Pharmakotherapeutische Gruppe: Sulfonamide, rein ATC-Code: C 03 BA 11. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers: Les Laboratoires Servier, 22 rue Garnier, 92200 Neuilly sur Seine – Frankreich. Rezeptpflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig. Weitere Informationen zu Warn-hinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.

Die HERA-Studie wurde im Oktober 2005 im „New England Journal of Medicine“ von Martine J. Piccart-Gebhardt unterKoautorenschaft von Univ.-Prof. Dr. Günther Steger publiziert. Gabriel N. Hortobagyi hat die Ergebnisse im begleitenden

Editorial als noch nie dagewesen kommentiert: Mit einem kurzen Follow-up von 1–2 Jahren konnte das Rezidivrisiko ineinem Ausmaß reduziert werden, wie es bis dahin nur mit 5-jähriger Tamoxifen-Therapie bei Hormonrezeptor-positiverErkrankung möglich war (Reduktion des Rezidivrisikos um 50 %). Was mit Trastuzumab in der HERA-Studie nach 2 Jahrenevident war – ein absoluter Benefit von 6 % – konnte mit den damals besten Studien zur adjuvanten Systemtherapie nacheinem Follow-up von 4–6 Jahren erreicht werden (absoluter Benefit zwischen 2–6 %). Auf der Brustkrebskonferenz in St.Gallen 2009 hat José Baselga zum globalen Impact von Trastuzumab festgehalten, dass die adjuvante Therapie in der Lage

wäre, über einen Zeitraum von 10 Jahren(2005–2015) Rezidive bei mehr als 27.700 Pati-entinnen zu vermeiden (gemessen an 5 Ländernder Europäischen Union: Frankreich, Spanien,Italien, Deutschland, Großbritannien). HER2-Überexpression war vor der Etablierung von Tra-stuzumab mit einer schlechten Prognose assozi-iert – höheres Rezidivrisiko und kürzeres Überle-ben infolge schlecht differenzierter, aggressiverTumoren mit hoher Zellproliferationsrate undtypischerweise geringem Östrogenrezeptor-Gehalt. Auch im metastasierten Setting hat Tras-tuzumab den natürlichen Verlauf der Erkrankungverändern können und langfristig einen Aus-gleich zwischen der prognostisch schlechtenGruppe mit HER2-positivem invasivem Mamma-karzinom und der gleichen, aus historischerSicht besseren Gruppe mit HER2-negativerErkrankung schaffen können: Nach Daten desMD Anderson Cancer Center ist das ÜberlebenHER2-positiver Patientinnen unter Trastuzumabin den ersten 2 Jahren sogar besser (mit einerReduktion des Mortalitätsrisikos um relativ 44 %gegenüber metastasierten Patientinnen mitHER2-negativer Erkrankung). ■

ao. Univ.-Prof. Dr.Günther Steger Klinische Abteilung für OnkologieUniversitätsklinik für Innere Medizin I, Medizinische Universität Wien

Onkologie

HERA-Studie: eindrucksvoller Wirksamkeits-beweis für spezifische Antikörpertherapie

HERA-Studie: Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in HER2-Positive Breast Cancer,Martine J. Piccart-Gebhart, Günther Steger et al. for the Herceptin Adjuvant (HERA) Trial Study Team.N Engl J Med 2005; 353:1659-72

• Hintergrund: Hintergrund: Randomisierte Phase-III-Studie zur Wirksamkeit des monoklonalen Anti-HER2-AntikörpersTrastuzumab in der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms.

• Methode: Trastuzumab (alle 3 Wochen) über 2 Jahre (n = 1.694) oder über 1 Jahr (n = 1.694) bei nodal positivenoder nodal negativen Patientinnen nach lokoregionaler Therapie und zumindest 4 Zyklen einer neoadjuvanten oderadjuvanten Vortherapie.

• Ergebnisse: 1 Jahr Trastuzumab (vs. Observation) reduzierte das Rezidivrisiko um 46 % (HR: 0,54; p < 0,0001).Damit ergab sich für das krankheitsfreie Überleben nach 2 Jahren ein absoluter Benefit von 8,4 %.

• Conclusio: Die 1-jährige Therapie mit Trastuzumab verbessert nach adjuvanter Chemotherapie das krankheitsfreieÜberleben von Frauen mit HER2-positivem Mammakarzinom.


Abb.: Interaktionen zwischen Trastuzumab und Tumorzellen

Modifiziert nach: Burstein H., N Engl J Med 2005; 353:1652-1654


„Die HERA-Studie ist der erste und eindrucksvolle klinische Beweis,dass die adjuvante, spezifischeAntikörpertherapie mit Trastuzumabdie Biologie der HER2-positivenBrustkrebserkrankung deutlich und nachhaltig verändern kann,indem erstmals in der Medizin-geschichte bei einer malignenErkrankung eine 50%ige Reduktionder Rückfallsrate und eine 30%igeReduktion der Mortalität durch eine therapeutische, systemischeBehandlung innerhalb kurzer Zeiterzielt werden konnte. Dadurchwurde neben Chemotherapie, Hormontherapie, Chirurgie undStrahlentherapie eine weitere innovative Therapieoption etabliert,die Tausenden Betroffenen unmittel-bar das Leben rettet und in der Folge den molekularbiologischenTherapieformen den Weg bereitethat, die mittlerweile auch schon zum Teil für den klinischen Einsatzzur Verfügung stehen.“

FACHKURZINFORMATION:Herceptin 150 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats.Qualitative und quantitative Zusammensetzung: 1 Durchstechflasche enthält 150 mg Trastuzumab, einen humanisierten IgG1 monoklonalen Antikörper, der aus einer Säugetierzelllinie (Ovarialzellen des chinesischen Hamsters, CHO) im kontinuierlichen Durchflussverfahren gewonnen wird. Die rekonstituierte Lösung mit Her-ceptin enthält 21 mg/ml Trastuzumab. Anwendungsgebiete: Metastasierter Brustkrebs (MBC): Herceptin ist zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Brustkrebs indiziert, deren Tumoren HER2 überexprimieren: a) als Monotherapie zur Behandlung von Patienten, die mindestens zwei Chemotherapieregime gegen ihremetastasierte Erkrankung erhalten haben. Die vorangegangene Chemotherapie muss mindestens ein Anthrazyklin und ein Taxan enthalten haben, außer diese Behandlung ist für die Patienten nicht geeignet. Bei Patienten mit positivem Hormonrezeptor-Status muss eine Hormonbehandlung erfolglos gewesen sein, außer dieseBehandlung ist für die Patienten nicht geeignet. b) in Kombination mit Paclitaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben und für die ein Anthrazyklin ungeeignet ist. c) in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine Che-motherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben. d) in Kombination mit einem Aromatasehemmer zur Behandlung von postmenopausalen Patienten mit Hormonrezeptor-positivem metastasiertem Brustkrebs, die noch nicht mit Trastuzumab behandelt wurden. Brustkrebs im Frühstadium (EBC): Herceptin ist zurBehandlung von Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium nach einer Operation, Chemotherapie (neoadjuvant oder adjuvant) und Strahlentherapie (soweit zutreffend) indiziert (siehe veröffentlichte Fachinformation Abschnitt 5.1 „Pharmakodynamische Eigenschaften“). Herceptin ist nur bei Patienten anzuwen-den, deren Tumore entweder eine HER2-Überexpression oder eine HER2-Genamplifikation aufweisen, die durch eine genaue und validierte Untersuchung ermittelt wurde (siehe veröffentlichte Fachinformation Abschnitte 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ und 5.1 „Pharmakodyna-mische Eigenschaften“). Gegenanzeigen: - Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Trastuzumab, Mausproteine oder einen der sonstigen Bestandteile. - Patienten mit schwerer Ruhedyspnoe aufgrund von Komplikationen der fortgeschrittenen Krebserkrankung oder die eine unterstützende Sauerstofftherapie benöti-gen. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung: Vorsicht ist bei Patienten mit syptomatischer Herzinsuffizienz, Hypertonie in der Anamnese oder nachgewiesener koronarer Herzkrankheit geboten, und bei Brustkrebs im Frühstadium bei Patienten mit einer linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF)von 55 % oder weniger. Liste der sonstigen Bestandteile: L-Histidinhydrochlorid, L-Histidin, �,�-Trehalosedihydrat, Polysorbat 20. Inhaber der Zulassung: Roche Registration Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Vereinigtes Königreich. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: rezept- und apothe-kenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Substanzen, ATC-Code L01XC03. Weitere besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen sowie Informationen zu Schwanger-schaft und Stillzeit und zu Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.

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Bei Lupus erythematodes sind B-Zellen ein wichtigesBehandlungsziel. Neben Cyclophosphamid stehen mitt-

lerweile unterschiedliche Therapieoptionen zur Beeinflus-

sung der B-Zell-Funktion zur Verfügung. Dazu zählen Rituxi-mab (Depletion mit Anti-CD20-Antikörpern), LJP394/Abeti-mus (Reduktion des Anti-DNA-Titers), CTLA4-Ig (Abatacept

und Belatacept; Blockade der T-Zell-Kostimulation und Beli-mumab (Blockade der B-Zellstimulation via CD40) bzw. Ata-cicept (Blockade der B-Zell-Stimulation mit dem Zytokin

ao. Univ.-Prof. Dr.Alexander R. RosenkranzNephrologie und Hypertensio-logie, Universitätsklinik für Innere Medizin IV, MedizinischeUniversität Innsbruck

Nephrologie

Proteasomen-Inhibition: neue therapeutische Option bei Lupus-Nephritis?

The proteasome inhibitor bortezomib depletes plasma cells and protects mice with lupus-like disease fromnephritis.Neubert K. et al., Nat Med 2008; 14 (7):748-755

Durch Autoantikörper mediierte Erkrankungen wie Myasthenia gravis, autoimmune hämolytsiche Anämie und sys-temischer Lupus erythematodes sind eine therapeutische Herausforderung. Autoantikörperproduzierende langlebigePlasmazellen gehören zu den aktuellen therapeutischen und experimentellen Ansatzpunkten. Mit dieser Studie konntegezeigt werden, dass der Proteasomen-Inhibitor Bortezomib, der für die Therapie des multiplen Myeloms zugelassenist, sowohl kurz- als auch langlebige Plasmazellen eliminiert. Die Therapie mit Bortezomib führt zu einer Depletion vonPlasmazellen, unterdrückte die Autoantikörperproduktion, verbesserte die Glomerulonephritis und verlängerte dasÜberleben von Mäusen mit Lupus-ähnlicher Erkrankung. Mit der Elimination von autoreaktiven Plasmazellen durchProteasomen-Inhibitoren könnte sich eine neue Therapieoption gegen Autoantikörper-mediierte Erkrankungen bieten.



Die Studie ist ausgezeichnet gemacht und zeigt Folgen-des: Wenn mit Krebspatienten Gespräche darüber

geführt werden, wie sie an ihrem Lebensende behandeltwerden wollen, führt das im Vergleich mit Patienten, mit

denen nicht darüber gesprochen wurde, zu einer hochsigni-fikant besseren Lebensqualität in ihrer letzten Lebenswocheund einer Verringerung der Behandlungskosten um mehr alsein Drittel. Der Unterschied war vorwiegend darin begrün-

det, dass bei Patienten, die mit ihren Ärzte Gesprächegeführt hatten, seltener intensivmedizinische Interventionendurchgeführt wurden. Es bestand keine Assoziation zwi-schen Kosten und Überlebenszeit.Damit ist bewiesen, dass eine ständige Forderung der Pal-liativmedizin nach besserer Aufklärung über den Krankheits-verlauf und die Therapieoptionen am Lebensende den Pati-enten hilft und auch das Gesundheitssystem massiv entla-stet. Zudem ist die weit verbreitete Angst, dass damit dasLeben verkürzt werden könnte, unbegründet.Es ist zu hoffen, dass diese Studie dazu beiträgt, die „End-of-Life Conversations“ als wichtigen Bestandteil des Betreu-ungskonzeptes von Krebspatienten fester als bisher zu ver-ankern. ■

Univ.-Prof. Dr.Herbert WatzkeProfessur für Palliativmedizin,Klinik für Innere Medizin I,Medizinische Universität Wien

Health Care Costs in the Last Week of Life – Associations With End-of-Life Conversations.Zhant B. et al., Arch Intern Med 2009; 169 (5):480-488

• Hintergrund: Die Betreuung von Patienten mit Krebserkrankungen im Endstadium ist kostenintensiv.Arzt-Patienten-Gespräche über die Wünsche in Bezug auf das Lebensende verringern die Zahl derintensivmedizinischen Interventionen.

• Methode: „Coping with Cancer“ ist eine longitudinale Multicenterstudie, an der 627 Patienten mit fortgeschrittenenKrebserkrankungen teilnehmen. Die Patienten wurden zu Studienbeginn befragt und bis zu ihrem Tod begleitet. DieAnalyse umfasste die Kosten für die intensivmedizinische Betreuung und Krankenhausaufenthalte, Hospizbetreuungund lebensverlängernde Interventionen (z. B. mechanische Beatmung und Wiederbelebungsmaßnahmen) in denletzten Lebenswochen. Gesucht wurde nach Kostenunterschieden in der Betreuung am Lebensende.

• Ergebnisse: 188 der 603 Studienteilnehmer (31,2 %) berichteten zu Studienbeginn über Gespräche über dasLebensende. Die übrigen 415 Patienten unterschieden sich von dieser Gruppe weder hinsichtlich demographischerCharakteristika, der Art der Krebserkrankungen, der Krankheitseinsicht oder der Behandlungspräferenzen. Wie dieAnalysen zeigten, lagen die Kosten für Patienten, die Gespräche über das Lebensende geführt hatten, um 35,7 %unter jenen von Patienten, die keine solchen Gespräche geführt hatten (1.876 $ vs. 2.917 $; p = 0,002). HöhereKosten gingen mit einer schlechteren Lebensqualität in der letzten Lebenswoche einher.

• Conclusio: Die Gesundheitskosten von Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung, die mit Ärzten über dasLebensende sprachen, sind deutlich niedriger als jene von Patienten, die keine solchen Gespräche führten. HöhereKosten waren mit einer schlechteren Lebensqualität am Lebensende assoziiert.

Palliativmedizin

Aufklärung am Lebensende verbessert die Lebensqualität und senkt die Kosten


BLys). Diese Therapien beeinflussen jedoch kaum langlebi-ge Plasmazellen, die größte Autoantikörper-produzierendeFraktion bei der Lupus-Erkrankung.

Depletion langlebiger Plasmazellen durch Bortezo-mib: In ihrer bahnbrechenden Arbeit mit einem experimen-tellen Autoimmun-Mausmodell konnten Neubert und Mitar-beiter zeigen, dass langlebige Plasmazellen durch den Pro-teasomen-Inhibitor Bortezomib ausgeschaltet werden kön-nen, der bisher erfolgreich in der Myelombehandlung ange-wandt wird. Bortezomib 0,75 mg/kg KG führte zu einerdeutlichen Reduktion (96 %) der B-Zellen in der Milz sowieder B-Zellen im Knochenmark (98 %) und einer nahezukompletten Entfernung von Anti-dsDNA-produzierenden B-Zellen. Es wurden sowohl kurz- als auch langlebige Plas-mazellen depletiert. Der Effekt auf langlebige Plasmazellenwar dem von Dexamethason oder Cyclosphosphamid über-legen. Bortezomib über 10 Monate verabreicht verhinderte

die Formation von Anti-dsDNA-Antikörpern ebenso wie dieProteinurie und die für eine Glomerulonephritis spezifischenhistologischen Veränderungen und verbesserte so das Über-leben der Mäuse deutlich.Weitere Experimente zeigten, dass die Erkrankung auchnach Einsetzen der Anti-dsDNA-Antikörper-Produktion undbei bereits bestehender Proteinurie gestoppt werden kann.5 Tage nach Therapieende war die T-Zell-Antwort wiedernormal. T-Zell-unabhängige Immunantworten, wie die IgM-Antwort, waren auch unter laufender Therapie mit Bortezo-mib nicht betroffen.

Klinische Perspektiven: Die Umsetzung in die Klinikgestaltet sich noch problematisch, da noch unklar ist, ob diebeim Myelom eingesetzten Bortezomib-Dosen von 1 bis1,5 mg/m2 auch bei Lupus wirksam sind. Die weit höhereDosis aus dem Mausmodell in das Humansystem zu extra-polieren ist sehr schwierig, wenn nicht gar unmöglich.

Einen ersten Hinweis für den möglichen klinischen EinsatzBortezomib gibt eine rezente Arbeit von Trivedi et al. (Trans-plantation 2009; 87 [10]:1555-1561), die zeigt, dass miteiner Dosis von 1,3 mg/m2 die Produktion von für die humo-rale Abstoßung bei Nierentransplantierten verantwortlichenHLA-Antikörpern sicher und effizient gesenkt werden konn-te. Nebenwirkungen, wie gastrointestinale Toxizität, Throm-bozytopenie und Parästhesien, waren minimal und transi-ent. In Zukunft muss noch gezeigt werden, ob diese Thera-pie vergleichbar oder besser ist wie neue, gut verträglicheOptionen wie z. B. Mycophenolsäure oder Rituximab. ImMoment ist es schwer vorherzusagen, ob Bortezomib einesichere therapeutische Option in der Behandlung desschweren Lupus darstellen wird. Sicherlich wird es dazu inden nächsten Jahren entsprechende Daten geben. Erste kli-nische Daten aus der Transplantation lassen jedoch Hoff-nung auf eine deutliche Verbesserung der Therapie auch fürden Lupus-Patienten schöpfen. ■


Diese Studie von Kehlet und Kollegen hat die postopera-tive Schmerztherapie weltweit beeinflusst. In der

Tabelle ist die Inzidenz des chronischen postoperativenSchmerzes nach chirurgischen Operationen dargestellt. Hiersieht man ganz deutlich, dass operative Eingriffe mit einembis zu 30–50%igen Risiko für die Entstehung chronischerSchmerzen verbunden sind.Als Schlussfolgerung daraus lässt sich ableiten, dass dieeinzige Möglichkeit, diese Chronifizierung zu verhindern, derrechtzeitige Einsatz von postoperativer multimodalerSchmerztherapie mit Nichtopioiden, Opioiden, rücken-marksnahen Verfahren wie epiduralen Katheterverfahrenund Regionalanästhesieverfahren ist.Durch diese Publikation konnte gezeigt werden, dass derpostoperative chronische Schmerz immer unterbewertetwurde. Es bedarf solcher Arbeiten, welche die Awarenessdurch das Aufzeigen von Risken wecken. Der nächste

Schritt ist die Entwicklung von Lösungsansätzen, um dieChronifizierung der postoperativen Schmerzen zu verhin-dern. ■

Univ.-Prof. Dr.Rudolf LikarAbteilung für Anästhesiologie und Allgemeine Intensivmedizin,LKH Klagenfurt

Schmerzmedizin

Awareness für den postoperativen chronischen Schmerz

Persistent postsurgical pain: risk factors and prevention.Kehlet H. et al., Lancet 2006; 367:1618-1625

Bei 10–50 % der Patienten persistiert der akute postoperative Schmerz nach gängigen chirurgischen Eingriffen, wieLeistenhernienoperationen, Brust- und Thoraxoperationen, Beinamputationen und koronaren Bypassoperationen. Dader Schmerz bei 2–10 % dieser Patienten ein gravierendes Ausmaß annehmen kann, ist persistierender postoperativerSchmerz ein großes, weitgehend unerkanntes klinisches Problem. Hauptursache dafür dürfte iatrogener neuropathi-scher Schmerz sein. Daher sollten chirurgische Techniken etabliert werden, die eine Nervenschädigung weitgehendvermeiden. Auch der Effekt einer aggressiven, frühen Therapie des postoperativen Schmerzes sollte untersucht wer-den, da die Intensität des akuten postoperativen Schmerzes mit dem Risiko für eine Chronifizierung korreliert. LetztenEndes sollte auch die Rolle genetischer Faktoren untersucht werden, da nur ein Teil der Patienten mit intraoperativerNervenschädigung einen chronischen Schmerz entwickelt. Basierend auf dem Wissen über die molekularen Mechanis-men, die zu den Veränderungen im Bereich des peripheren und zentralen Nervensystems im Zusammenhang mit neu-ropathischen Schmerzen führen, gibt es verschiedene Möglichkeiten zur multimodalen pharmakologischen Interventi-on. Diese Publikation gibt einen Überblick über Strategien zur Identifikation von Risikopatienten und über die Präventi-on und Therapie dieser wichtigen Schmerzentität.

Tab.: Postoperativer Schmerzen nach ausgewählten chirurgischen Eingriffen*

Geschätzte Inzidenz Geschätzte Inzidenz schwerer (behindernder)chronischer Schmerzen chronischer Schmerzen (> 5 von 10 Punkten)

Amputation 30–50 % 5–10 %Brustoperationen 20–30 % 5–10 %Thorakotomie 30–40 % 10 %Leistenhernienchirurgie 10 % 2–4 %Koronarer Bypass 30–50 % 5–10 %Kaiserschnitt 10 % 4 %* Ohne Berücksichtigung der Gallenblasenchirurgie, da die präoperative Diagnose des spezifisch von der Gallenblase herrührenden Schmerzes schwierig ist und der postoperative Schmerz

auf andere intraabdominellen Erkrankungen zurückzuführen sein könnte.



Besonders für Ärzte, die Patienten mit erhöhtem kardio-vaskulären Risiko betreuen, ist die JUPITER-Studie eine

jener Studien der letzten 10 Jahre mit der größten klini-schen Relevanz. Denn sie zeigt nicht nur, dass die Lipidsen-kung mit Statinen sicher ist, sondern auch, dass von einerStatintherapie auch Patienten profitieren, deren LDL-Chole-sterinwert unterhalb der Grenze für eine therapeutischeIntervention liegt – zumindest dann, wenn sie ein erhöhteshochsensitives CRP aufweisen.In die JUPITER-Studie waren knapp 18.000 Männer undFrauen ohne klinische Zeichen für eine Erkrankung einge-schlossen. Bei knapp über 40 % bestand ein metabolischesSyndrom. Der mediane LDL-Cholesterinwert lag zu Studien-

beginn bei < 108 mg/dl, HDL-Cholesterin bei median 94mg/dl und die Blutglukose bei median 94 mg/dl. Einschlus-skriterium war ein erhöhtes CRP (� 2,0 mg/l), der Median-wert lag bei Einschluss bei 4,3 mg/l.Die Therapie mit Rosuvastatin erwies sich in diesem Kollek-tiv als hocheffektiv. Das Statin senkte im Vergleich zu Place-bo das kardiovaskuläre Risiko und die Gesamtmortalitätnicht nur im Gesamtkollektiv, sondern auch in jeder analy-sierten Subgruppe. So bei Patienten mit einem Framing-ham-Risk-Score � 10 %, bei jenen mit einem LDL-Choles-terin � 100 mg/dl, bei Personen ohne metabolisches Syn-drom, bei Nichtrauchern und bei Normalgewichtigen (Body-Mass-Index � 25). Das Risiko verringerte sich bei Patienten

mit niedrigem Risiko im selben Maß wie bei Hochrisiko-gruppen. Das Ausmaß der Risikoreduktion war überra-schend hoch, und zwar doppelt so hoch, wie aufgrund dererzielten LDL-Cholesterin-Senkung zu erwarten gewesenwäre.Die JUPITER-Studie belegt aber eben nicht nur den hohenprotektiven Effekt einer Statintherapie gegen kardiovaskulä-re Ereignisse, sondern untermauert wieder einmal dieSicherheit der Statine. Obwohl bei der Hälfte der Probandeneine Senkung des LDL-Cholesterins < 55 mg/dl erzieltwurde, bei einem Viertel sogar < 44 mg/dl, traten in der Ve-rumgruppe nicht mehr Fälle von Myopathie, beeinträchtigterLeberfunktion oder Krebs auf als unter Placebo. Nur dieRate neu diagnostizierter Fälle von Diabetes mellitus undder mediane HbA1c-Wert waren im Rosuvastatin-Armgering, aber signifikant erhöht. Ähnliches hatten bereits Stu-dien mit Pravastatin, Simvastatin und Atorvastatin ergeben.Der Grund dafür ist noch ungeklärt.Angesichts der Verringerung der Hospitalisierungsrate, aberauch der Einsparung von Revaskularisierungen in dem ver-gleichsweise kurzen Zeitraum von median 1,9 Jahren könn-te die Primärprävention mit Statinen bei Patienten miterhöhtem hochsensitivem CRP durchaus kosteneffektivsein. ■

Prim. Univ.-Prof. Dr.Monika Lechleitner Ärztliche Direktorin am LKH Hochzirl

Endokrinologie und Stoffwechsel

Herz-Kreislauf-Prävention mit Statinen:Schutz auch bei normalem LDL-Spiegel

JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin)Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein.Ridker P. M. Et al., N Engl J Med 2008; 359 (21):2195-2207

• Hintergrund: Erhöhte Spiegel von hochsensitivem C-reaktivem Protein (CRP), einem Biomarker für die Entzündung,sind ein Prädiktor für kardiovaskuläre Ereignisse. Statine senken sowohl die Spiegel von hochsensitivem CRP alsauch von Cholesterin. Postuliert wurde, dass Menschen mit erhöhtem hochsensitivem CRP, aber ohne Hyperlipidämievon einer Statintherapie profitieren könnten.

• Methode: 17.802 gesund erscheinende Männer und Frauen mit niedrigem LDL-Cholesterinspiegel (< 130 mg/dl)und erhöhtem Spiegel von hochsensitivem CRP (� 2,0 mg/l) wurden entweder zu Rosuvastatin 20 mg täglich oderzu Placebo randomisiert und bis zum Erreichen des kombinierten Endpunkts von Myokardinfarkt, Insult, arterielleRevaskularisierung, Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris oder kardiovaskulärem Tod nachverfolgt.

• Ergebnisse: Die Studie wurde nach einem medianen Follow-up von 1,9 Jahren (maximal 5,0 Jahren) vorzeitigabgebrochen. Rosuvastatin verringerte den LDL-Cholesterinspiegel um durchschnittlich 50 % und das hochsensitiveCRP um 37 %. Die Inzidenz des kombinierten primären Endpunktes betrug in der Rosuvastatin-Gruppe 0,77/100Patientenjahre des Follow-up im Vergleich zu 1,36 in der Placebo-Gruppe (HR für Rosuvastatin 0,56; p < 0,00001).Die entsprechenden Raten betrugen für Myokardinfarkt 0,46 (p = 0,0002), für Insult 0,52 (p = 0,002), für Revasku-larisierung oder instabile Angina pectoris 0,53 (p < 0,00001), für den kombinierten Endpunkt aus Myokardinfarkt,Insult und kardiovaskulären Tod 0,53 (p = 0,02) und für Tod jeder Ursache 0,80 (p = 0,02). Die Ergebnisse warenin allen analysierten Subgruppen konsistent. In der Rosuvastatin-Gruppe kam es zu keinem vermehrten Auftretenvon Myopathie oder Krebs, jedoch zu einer erhöhten Diabetesinzidenz.

• Conclusio: In dieser Untersuchung bei gesund erscheinenden Personen ohne Hyperlipidämie, aber mit erhöhtemhochsensitivem CRP verringerte Rosuvastatin die Inzidenz schwerer kardiovaskulärer Ereignisse signifikant.

FACHKURZINFORMATION:TANDEMACT® 30 mg/2 mg-Tabletten / TANDEMACT® 30 mg/4 mg-TablettenZusammensetzung: 1 Tablette enthält entweder 30 mg Pioglitazon als Hydrochlorid und 2 mg Glimepirid oder 30 mg Pioglitazon als Hydrochlorid und 4 mg Glimepirid. Sonstige Bestandteile: Mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Hyprolose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Polysorbat. Anwendungsge-biete: Behandlung des Typ 2 Diabetes mellitus bei Patienten, die eine Unverträglichkeit gegenüber Metformin aufweisen oder bei denen Metformin kontraindiziert ist und die bereits mit einer Kombination von Pioglitazon und Glimepirid behandelt werden. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen dersonstigen Bestandteile oder andere Sulfonylharnstoffe oder Sulfonamide, Herzinsuffizienz oder Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte (NYHA Klassen I bis IV), eingeschränkte Leberfunktion, Typ 1 Diabetes mellitus, diabetisches Koma, diabetische Ketoazidose, schwere Nierenfunktionsstörung, Schwangerschaft und Stillzeit.Pharmakologisch-therapeutische Gruppe: Kombinationen oraler Antidiabetika; ATC-Code: A10BD06. Abgabe: Rp, apothekenpflichtig. Packungsgröße: 28 Stück. Stand der Information: März 2009. Zulassungsinhaber: Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd, London, UK. Für weitere Informationen: Take-da Pharma Ges.m.b.H., 1070 Wien, Seidengasse 33-35, Tel. 01/524 40 64, Fax: 01/524 40 66. Weitere Angaben zu Nebenwirkungen, Wechselwirkungen, den besonderen Warnhinweisen zur sicheren Anwendung sowie zur Schwangerschaft und Stillzeit sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. 1) Derosa G,Int J Clin Pract 2007; 61(153):28-36 2) Blake EW, Drugs of Today 2007; 43(7):487-497

COMPETACTTM 15 mg/850 mg FilmtablettenZusammensetzung: 1 Tablette enthält 15 mg Pioglitazon als Hydrochlorid und 850 mg Metforminhydrochlorid. Sonstige Bestandteile: Mikrokristalline Cellulose, Povidon (K30), Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Hypromellose, Macrogol (8000), Talkum, Titandioxid. Anwendungsgebiete: Diabetes mellitus Typ 2, insbe-sondere bei übergewichtigen Patienten, die unter oraler Monotherapie mit Metformin trotz maximal verträglicher Dosen keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreichen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder sonstigen Bestandteile; Herzinsuffizienz oder Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte (NYHA Ibis IV); akute oder chronische Erkrankungen, die Gewebehypoxie verursachen können, wie Herz- oder respiratorische Insuffizienz, kürzlicher Myokardinfarkt, Schock; Leberfunktionsstörungen; akute Alkoholintoxikation, Alkoholismus; diabetische Ketoazidose oder diabetisches Präkoma; Niereninsuffizienz oder Nierenfunktions-störung (Kreatin-Clearance < 60 ml/min); akute Zustände mit dem Risiko einer Veränderung der Nierenfunktion wie Dehydratation, schwere Infektionen, Schock, intravaskuläre Gabe jodhaltiger Kontrastmittel; Stillzeit. Pharmakologisch-therapeutische Gruppe: Orale Antidiabetika. ATC Code: A10BD05. Abgabe: Rp, apotheken-pflichtig. Packungsgröße: 56 Stück. Stand der Information: Oktober 2007. Zulassungsinhaber: Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd, London, UK. Für weitere Informationen: Takeda Pharma Ges.m.b.H., 1070 Wien, Seidengasse 33-35, Tel. 01/524 40 64, Fax: 01/524 40 66. Weitere Angaben zu Neben-wirkungen, Wechselwirkungen und zu den besonderen Warnhinweisen zur sicheren Anwendung sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. 1) Charbonnel B, Schernthaner G, Brunetti P et al, Diabetologia 2005; 48:1093-1104 2) Derosa G, D’Angelo A, Ragonesi PD et al, J Clin Pharm Ther. 2006; 31:375-3833) UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group, Lancet 1998; 352:854-865 4) Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJA et al, Lancet 2005; 366:1279-1289

10 Fragen aus 6 Jahren Facharztprüfungs-Vorbereitung in UNIVERSUM INNERE MEDIZIN

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GEWINNSPIEL

Als Publikationsorgan der Österreichischen Gesellschaft für Innere Medizin leistet UNIVERSUIM INNERE MEDIZIN seinen Beitrag zur Förderung der ärztlichen Aus- und Weiterbildung. Seit dem Jahr 2004 publizieren wir dazu auch „FAP-Supplements“ zur Vorbereitung auf die Facharztprüfung„Innere Medizin“. Anhand der folgenden FAP-Vorbereitungsfragen* können Sie Ihr medizinisches Wissen auf die Probe stellen und mit etwas Glück ein erholsames Thermen-Wochenende gewinnen.

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Welches der folgenden Symptome passt nicht zur Hyperthyreose?(eine Antwort richtig)a. warme, feuchte Hautb. Konzentrationsschwächec. Sinustachykardied. Kälteintoleranze. Gewichtsabnahme

Aus: FAP-Beilage „Schilddrüsenerkrankung“ (5/2006)

Wie hoch ist die Inzidenz chronischer Schmerzen in Österreich?(eine Antwort richtig)a. 5–10 %b. ca. 20 %c. 30 %d. 40 %e. mehr als 50 %

Aus: FAP-Beilage „Schmerztherapie“ (5/2008)

Was sind die Hauptnebenwirkungen der NSAID?(eine Antwort richtig)a. neurologische Erscheinungenb. Veränderungen der plasmatischen Gerinnungc. gastrointestinale Nebenwirkungen und allergische

Reaktionend. Lungenfibrosee. Potenzstörungen und Libidoverlust

Aus: FAP-Beilage „Schmerztherapie“ (5/2008)

Welches ist das typische Symptom für M. Crohn?(eine Antwort richtig)a. Blut im Stuhlb. blutige Diarrhöenc. wässrige Diarrhöend. Erbrechene. Arthritis

Aus: FAP-Beilage „Morbus Crohn“ (1/2007)

Folgende klinische Faktoren sind nicht als Risikofaktoren für eine venöse Thromboembolieanzusehen:(eine Antwort richtig)a. lange Bettlägerigkeitb. eine Leberzirrhosec. eine abdominelle Operationd. chronisch-obstruktive Lungenerkrankung

Aus: FAP-Beilage „Thromboembolie“ (5/2007)

Welche Aussage zum Schlaganfall ist richtig?(eine Antwort richtig)a. Die Häufigkeit ist in Österreich in den letzten Jahren

angestiegen.b. Männer sterben häufiger als Frauen an Schlaganfall.c. Hauptrisikofaktoren sind Hypercholesterinämie und

Hyperhomozysteinämie.d. Gekreuzte Embolie bei offenem Foramen ovale ist

eine häufige Embolieursache.e. Etwa 20 % der ischämischen Insulte entstehen durch

kardiale Embolien.

Aus: FAP-Beilage „Schlaganfall“ (3/2007)

Zur Diagnose eines Asthma bronchiale sind folgende Untersuchungen erforderlich:(eine Antwort richtig)a. eine Spirometrieb. eine Bodyplethysmographiec. eine Diffusionskapazitätsmessungd. eine Spirometrie und ein Bronchospasmolyseteste. eine Blutgasanalyse bei Belastung

Aus: FAP-Beilage „Lungenfunktionsdiagnostik“ (8/2006)

Angiotensin-converting Enzyme (ACE) ...(eine Antwort richtig)a. ist stets mit erhöhten Harnsäurewerten assoziiertb. ist in erhöhter Konzentration für einen systemischen

Lupus erythematosus typischc. erhöhte ACE-Werte werden durch Parvo-B19-Viren

induziertd. kann in erhöhter Konzentration bei einer Sarkoidose

gefunden werden e. ist ein genetisches Merkmal

Aus: FAP-Beilage „Rheuma-Diagnostik“ (3/2008)

Die chronische Herzinsuffizienz ist eine chronische Erkrankung und ...(eine Antwort falsch)a. ist durch eine linksventrikuläre Dysfunktion

charakterisiertb. es liegt häufig eine diastolischen Füllungsstörung vorc. wobei eine erhaltene Linksventrikelfunktion die

Diagnose ausschließtd. hat eine stark altersabhängige Inzidenz

Aus: FAP-Beilage „Chronische Herzinsuffizienz“ (4/2006)

Was ist das primäre Ziel einer Osteoporose-Therapie?(eine Antwort richtig)a. die analgetische Wirkungb. die Knochendichte zu erhöhenc. das Auftreten neuer osteoporotischer Frakturen

verhindernd. die Mobilität zu erhöhen

Aus: FAP-Beilage „Osteoporose “ (3/2005)

Die Gewinnerin/der Gewinner wird per Los unter allen korrekt beantworteten Einsendungen ermittelt und schriftlich verständigt. UNIVERSUM INNERE MEDIZIN und MedMedia Verlag wünschen Ihnen viel Glück!

* Die einzelnen FAP-Supplements stehen auf der Homepage der ÖGIM (www.oegim.at) gesammelt als PDF-Dateien zur Verfügung (auch als Download).

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EIN JAHRZEHNTKONTROVERSEN

Medizin im Wettstreit der Meinungen – UNIVERSUM INNERE MEDIZIN war dabei


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D ie zum Teil seit Jahrzehnten für die Blutverdünnungverwendeten Substanzen (Heparine, Vitamin-K-Antagonisten, Acetylsalicylsäure, Clopidogrel) sind in

der Prophylaxe und Behandlung venöser und arteriellerThromboembolien äußerst wirksam, haben aber doch ent-scheidende Nachteile, die ihren Einsatz im klinischen Alltagoft beeinträchtigen. Nachteile der Vitamin-K-Antagonistensind das enge therapeutische Fenster, die individuell unter-schiedliche Empfindlichkeit und Beeinflussung durch Nah-rung und Medikamente. Der wesentlichste Nachteil der nie-dermolekularen Heparine ist die parenterale Verabrei-chungsform. Dies hat einen negativen Einfluss auf dieLebensqualität der Patienten, ist personalaufwändig undbirgt die Gefahr von Stichverletzungen. NiedermolekulareHeparine, besonders wenn sie in therapeutischer Dosis ver-abreicht werden, können bei Patienten mit Niereninsuffizi-enz kumulieren und eine Blutungsneigung verursachen.Acetylsalicylsäure und Clopidogrel gehen mit einer nichtunbeträchtlichen Rate an gastrointestinalen Nebenwirkun-gen einher und zeichnen sich durch Wechselwirkungen mitanderen Medikamenten (z. B. manche Protonenpumpen-hemmer) aus. Ihre Effektivität wird nicht unwesentlich durchdas Vorhandensein von „Resistenzen“ beeinträchtigt.Über lange Jahre wurde deshalb intensiv nach dem neuen„idealen“ Antithrombotikum gesucht, das sich durch einehohe Bioverfügbarkeit, eine vorhersagbar Dosis-Wirkungs-Beziehung, keine Wechselwirkungen und eine niedrigeNebenwirkungsrate auszeichnet.

Fondaparinux

Ein erster vielversprechender Schritt wurde mit der Ein-führung von Fondaparinux, einem subkutan zu verabrei-chenden indirekten Faktor-Xa-Inhibitor erzielt. Eine über50%ige Reduktion des Risikos venöser Thromboemboliennach Hüft- und Kniegelenksersatzoperation gab Anlass zueiner gewissen Euphorie. Schatten fiel auf diese Ergebnissedurch eine signifikant höhere Blutungsrate bei den mitFondaparinux behandelten Patienten. Eine spätere Analysezeigte zwar, dass das erhöhte Blutungsrisiko vor allem durchBlutungen im Operationsgebiet und ein zu kurzes Intervallzwischen Operation und Applikation bedingt war, die Wach-samkeit im Hinblick auf unerwünschte Wirkungen war abergeweckt.

(Xi)Melagatran

Die orale Verabreichungsform, ein besonders erstrebens-wertes Charakteristikum eines „idealen“ Antikoagulantiums,wäre durch (Xi)Melagatran, einen direkten Thrombininhibi-

tor, erfüllt gewesen. Eine gute Wirkung in der Präventionpostoperativer Thrombosen bei akzeptablem Blutungsrisikoerbrachte die Zulassung. Kurze Zeit später musste die Sub-stanz jedoch wieder vom Markt genommen werden, da eszum Auftreten schwerer, zum Teil tödlicher hepatotoxischerNebenwirkungen gekommen war.

Dabigatran und Rivaroxaban

Dabigatran (Pradaxa®), ein oraler direkter Thrombininhibitor,und Rivaroxaban (Xarelto®), ein oraler direkter Faktor-Xa-Inhibitor, wurden rezent für die Prophylaxe von venösenThromboembolien bei Patienten nach Hüft- oder Kniege-lenksersatzoperationen zugelassen. Beide Substanzenzeichnen sich durch eine hohe Wirksamkeit in der Verhü-tung von Venenthrombosen aus. Rivaroxaban zeigte sich,die Wirksamkeit in dieser Indikation betreffend, gegenüberder Vergleichssubstanz (Enoxaparin) sogar überlegen. DieZahl an Patienten, die in die Phase-III-Studien eingeschlos-sen wurde, war sehr hoch (n = 12.729). Es gilt zu betonen,dass die Fallzahlberechnungen in allen Studien auf den zuerwartenden Raten an venösen Thromboembolien und nichtauf den Blutungsraten basieren. Um die Sicherheit bezogenauf das Blutungsrisiko dieser Substanzen beurteilen zu kön-nen, wären wesentlich höhere Patientenzahlen notwendig.In einer gepoolten Analyse der 4 Zulassungsstudien(RECORD 1–4) für Rivaroxaban fand sich der Hinweis, dassdie bessere Wirkung möglicherweise doch durch ein gering-fügig, jedenfalls signifikant erhöhtes Blutungsrisiko erkauftwird. Über ein erhöhtes Blutungsrisiko bei Dabigatran wurdebislang nicht berichtet, allerdings war Dabigatran in der Pro-phylaxe venöser Thromboembolien auch nicht besser als dieVergleichssubstanz (Enoxaparin).

Prasugrel

In einer randomisierten, doppelblinden Studie wurde Prasu-grel, ein neuer Thrombozytenfunktionshemmer aus derKlasse der Thienopyridine, mit Clopidogrel bei 13.608 Pati-enten mit akutem Koronarsyndrom verglichen, bei deneneine perkutane koronare Intervention geplant war (TRITON-TIMI-38-Studie). Bezogen auf den primären Wirksamkeit-sendpunkt (Tod aus kardiovaskulärer Ursache, nicht tödli-cher MI, oder nicht tödlicher zerebraler Insult) war Prasugrelsignifikant besser als Clopidogrel (Hazard Ratio Prasugrelvs. Clopidogrel, 0,81; 95% CI 0,7–0,9; p < 0,001). Die bes-sere Wirksamkeit von Prasugrel wurde jedoch mit einererhöhten Rate an Blutungskomplikationen (2,4 % bei Pra-sugrel, 1,8 % bei Clopidogrel [Hazard Ratio 1,32; 95% CI,1,03 bis 1,7; p = 0,03]) bezahlt. Subgruppenanalysen ha-

ben ergeben, dass die Wirksamkeit von Prasugrel beson-ders in der Prävention von Stentthrombosen (unabhängigdavon, ob es sich um einen „Bare Metal“- oder einen „Drug-eluting“-Stent gehandelt hat) hoch war. Allerdings war auchin dieser Analyse eine höhere Rate an Blutungskomplikatio-nen in der Prasugrel-Gruppe zu finden. ■

Die Ansprüche an ein neues Antithrombotikum sind hoch. Wie realistisch sind unsere Erwartungenim Hinblick auf maximale Wirksamkeit bei maximaler Sicherheit?

Univ.-Prof. Dr.Sabine EichingerAbteilung fürHämatologie/Hämostaseologie,Universitätsklinik für Innere Medizin I,Medizinische Universität Wien

Neue Antithrombotika

Viel Licht – viel Schatten?

Unsere Erfahrung mit sämtlichen antithrombotisch wirksamenSubstanzen hat gezeigt, dass sich die Schere zwischen anti-thrombotischer Wirkung und Auftreten von Blutungskomplika-tionen sehr schnell öffnen kann. Die Ursache dafür ist vielfäl-tig und liegt nicht nur im unterschiedlichen Wirkprofil der Sub-stanzen, sondern auch in der jeweiligen Dosis, im Zeitabstandzur Operation und vor allem auch im unterschiedlichen Risiko-profil der behandelten Patienten. Einige der neuen Substanzensind erst seit kurzem zugelassen und müssen noch stärker imHinblick auf ihr Nutzen-Risiko-Profil überprüft werden. KaumErfahrung gibt es bei Patienten mit Langzeitindikation für eineantithrombotische Behandlung. Hier werden sich die neuenSubstanzen auch im Hinblick auf mögliche andere Nebenwir-kungen (z.B. Hepatotoxizität, Wechselwirkungen mit anderenSubstanzen, Rebound-Phänomene) und bei Patientengruppenmit unterschiedlichem Risikoprofil sowohl für Thrombosen alsauch für Blutungen bewähren müssen. Besonders interessantwerden die Ergebnisse bezüglich der Blutungskomplikationenbei jenen Patienten sein, die eine Kombination verschiedenerantithrombotisch wirksamer Substanzen erhalten. Das Verhü-ten von (Re-)Thrombosen ist das prinzipielle Ziel eines Anti-thrombotikums. Rezente Studien haben jedoch gezeigt, dassdas Auftreten von Blutungen einen Einfluss auf das Ergebnisder Behandlung hat, der weit über die unmittelbare Blutungs-komplikation hinausgeht. Nicht nur das jeweilige Antithrombo-tikum selbst, sondern auch die Dosis, die Begleitmedikation,spezielle Patientencharakteristika und der Zeitpunkt der Appli-kation können entscheidend für den Erfolg oder Misserfolgeiner Behandlung sein.

RESÜMEE


F rühe Pioniere der Angiogeneseforschung beobachte-ten bereits vor über einem Jahrhundert, dass dasWachstum maligner Tumoren oft von einer erhöhten

Gefäßdichte begleitet wird. Sie vermuteten, dass eineErkrankung des gesamten Gefäßbetts im betroffenen Gebietein Schlüsselereignis im Tumorprozess darstellt. Vor über 65Jahren wurde die Existenz von Angiogenese-induzierendenWachstumsfaktoren postuliert, einige Jahre später wurdedie Versorgung eines wachsenden Tumors mit einem eige-nen Gefäßnetz als essenziell angesehen. Bereits 1971erachtete man die therapeutische Hemmung der Angioge-nese als mögliche wirksame Tumortherapie, und es beganndie Suche nach Angiogesene-stimulierenden sowie Angio-genese-inhibierenden Substanzen. Die aktiven Forschungs-arbeiten führten schlussendlich zur Identifizierung zahlrei-cher Regulatoren der Angiogenese, von denen einige thera-peutisch genutzt werden können.

Angiogenese und Tumorwachstum

Unter physiologischen Bedingungen kommt eine Angioge-nese (Neubildung von Blutgefäßen) nur sehr selten vor, z. B.während der Aufbauphase des Endometriums oder kurzzei-tig bei der Wundheilung. Dieser Prozess läuft unter strengkontrollierten Bedingungen ab. Reguliert wird er von endo-genen Angiogenesestimulatoren und Angiogeneseinhibito-ren, die eine Balance aufrechterhalten. Ganz anders verhältsich die Situation im Tumor: Ab einer gewissen Größe desmalignen Zellklons – ab dem die Versorgung der Tumorzel-len mit Sauerstoff und Nährstoffen nicht mehr alleine überDiffusion aufrechterhalten werden kann – ist der Tumor aufdie Neubildung eines tumoreigenen Gefäßsystems angewie-sen. Ohne diese ist eine weitere Größenzunahme nichtmöglich. Somit sind Wachstum, Progression und Metasta-sierung maligner Tumoren Angiogenese-abhängig. Tumorenkönnen das Gleichgewicht in Richtung Angiogenese-Stimu-lation verschieben. Als Triggerfaktoren werden die Hypoxieim Tumor, die Tumormasse oder der Zellzerfall vermutet. DasUmschalten auf die Angiogenese wird als „angiogenetischerSwitch“ bezeichnet. Dabei kommt es zu einer Zunahmespezifischer Rezeptoren auf der Oberfläche von Endothelzel-len sowie zur Produktion proangiogener Faktoren im Tumor-gewebe.

Wachstumsfaktor VEGF: Einer der wichtigsten Regulato-ren der Angiogenese ist der Wachstumsfaktor VEGF (Vascu-lar Endothelial Growth Factor). VEGF tritt in der Nähe desTumors in bereits bestehende Blutbahnen ein und bindet andie Rezeptoren VEGF-R1 (Flt-1), die lösliche Variante sVEGF-R1 (sFlt-1) und VEGF-R2 (KDR), die nahezu ausschließlichan Endothelzellen exprimiert werden. Die Expression des

Zielgerichtete Strategien werden in Zukunft in der Tumortherapie eine immer größere Rolle spielen.Ein seit vielen Jahren verfolgter vielversprechender Therapieansatz ist die Hemmung der Tumor-angiogenese. Dabei erhebt sich die Frage, ob die Hemmung der Angiogenese ein für alle Tumorenuniverselles Wirkprinzip darstellt.

ao. Univ.-Prof. Dr.Wolfgang EistererUniversitätsklinik für Innere Medizin I,Medizinische UniversitätInnsbruck

Antiangiogenese in der Onkologie

Ein universelles Therapiekonzept?



VEGF ist bei vielen Tumorarten hochreguliert und korreliertmit einer schlechten Prognose zum Beispiel bei Brustkrebs,Kolorektal- und Lungenkarzinom.

Antiangiogenetische Therapie

Basierend auf der Hypothese von Judah Folkman, dass dieBlockierung von Blutgefäßen Tumoren „aushungert“, wur-den eine Vielzahl von therapeutischen Ansätzen zur Blockie-rung der Angiogenese durchgeführt. Nach anfänglichenRückschlägen der antiangiogenetischen Therapie zeigtender monoklonale Antikörper Bevacizumab und die Tyrosin-kinase-Inhibitoren Sunitinib und Sorafenib gute Wirksamkeitin der Behandlung verschiedener Tumorentitäten und ver-längerten das Leben von Patienten.Es ist – von einigen seltenen Ausnahmen abgesehen –wahrscheinlich, dass eine hohe Effizienz in der Krebsthera-pie nur durch die Kombination verschiedener Modalitätenerreicht werden kann. Eine Fülle präklinischer Untersuchun-gen belegt, dass die Kombination mit Zytostatika oderBestrahlung additive oder sogar synergistische antitumorö-se Wirkung aufweist. Kombinationstherapien mit Angioge-nese-inhibierenden Substanzen beschränken sich abernicht nur auf Zytostatika und/oder Strahlentherapie. Datenaus präklinischer und klinischer Forschung unterstreichen,dass die Kombination mit anderen zielgerichteten Therapienwie EGFR oder HER2-Inhibitoren, PDFR7-Bcr-Abl-Inhibitorenoder Proteasom-Inhibitoren äußerst wirksam sein können.

Angiogenesehemmung: ein universelles Wirkprinzip?

Angiogenese wird von verschiedenen Tumorentitäten durchunterschiedliche Mechanismen hervorgerufen. Tumorgefäße

entstehen nicht ausschließlich durch endotheliale Zellaus-sprossung. Angiogenese kann durch eine Anzahl von alter-nativen Mechanismen ausgelöst werden. Das „Recruitment“zirkulierender endothelialer Vorläuferzellen, hauptsächlichaus dem Knochenmark, kann mittels Vaskulogenese zurTumorgefäßneubildung beitragen. Rezente Evidenz belegt,dass Vorläuferzellen wie auch Stromazellen aktiv in denGefäßneubildungsprozess eingebunden werden. AndereAngiogenese-unabhängige Prozesse können sich entlangexistierender Blutgefäße abspielen. Vaskuläres „Mimicry“,die Ausbildung mikrovaskulärer Kanäle, kann auch durchgenetisch dysregulierte Tumorzellen selbst hervorgerufenwerden und erfolgt ebenfalls Angiogenese-unabhängig.Aufgrund der Heterogenität und des unterschiedlichenAblaufs des Gefäßwachstums bei verschiedenen Tumoren-titäten erscheint die therapeutische Beeinflussung durch eineinziges Medikament über viele Entitäten hinweg alsunwahrscheinlich. Dies wird durch die Unterschiede in derWirksamkeit innerhalb klinischer Studien belegt. Kenntnissedes molekularen Ablaufs der Gefäßneubildung bei unter-schiedlichen Tumorentitäten könnten die individuelle Anpas-sung der Therapie erleichtern. Derzeit ist die Kombinationmit Chemo- und oder Strahlentherapie der meistverspre-chende Therapieansatz.

Resistenz gegenüber antiangiogenetischer Therapie

Sowohl in präklinischen als auch in klinischen Studien sinddie Effekte einer antiangiogenetischen Therapie transito-risch und werden bei der Mehrzahl der Patienten von einerProgression der Erkrankung gefolgt. Derzeit werden dafürzwei Mechanismen verantwortlich gemacht: die evasiveResistenz, eine Anpassung der Tumorzelle, die angiogeneti-sche Blockade zu umgehen, und die intrinsische Resistenz.

Im Rahmen der evasiven Resistenz kommt es zu einerRevaskularisierung als Folge einer Hinaufregulierung vonpro-angiogenen Signalen wie auch dem Schutz des Tumor-gefäßes durch pro-angiogene inflammatorische Zellen undAbdeckung durch Perizyten.Die intrinsische Resistenz wird durch ähnliche molekulareund zelluläre Mechanismen wie die evasive Resistenz ver-mittelt. Es wird allerdings vermutet, dass bestimmte Tumor-typen ein präexistent angelegtes „Microenvironment“haben, das diese Resistenz vermittelt.

Zukünftige Herausforderungen

Eine wesentliche klinische Herausforderung bleibt nach wievor die Charakterisierung eines biologischen Markers, dereine Subgruppe von Patienten mit hoher Sensitivität auf eineantiangiogenetische Therapie identifiziert. Mithilfe eines sol-chen Markers wäre auch eine optimale Dosisanpassung,Erkennung einer sich anbahnenden Resistenz und die Ent-scheidung, ob eine antiangiogenetische Therapie über dieKrankheitsprogression hinaus sinnvoll ist, möglich.Auf der anderen Seite sollten die Endpunkte für Dosisfin-dungsstudien (Phase I) und Wirksamkeitsstudien (Phase II)überdacht werden. Die erwartete gute Verträglichkeit undniedrige Toxizität hat wenig Relevanz bezüglich der Festle-gung der maximal tolerierbaren Dosis als auch der dosisli-mitierenden Toxizität. Für die Bestimmung der optimalenbiologischen Dosis sind besser konzipierte pharmakokineti-sche Untersuchungen notwendig.Für die Bestimmung der Wirksamkeit in Phase-II-Studien istdie objektive Ansprechrate vermutlich nicht der adäquatesteEndpunkt. Dies sollte durch alternative Parameter wieKrankheitsstabilisierung, krankheitsfreies Überleben undZeit bis zur Progression ergänzt werden. ■



Abb. 1: VEGF-Wachstumsfaktormoleküle und -rezeptoren

modifiziert nach Robert S. Kerbel, N Engl J Med 2008; 358:2039–49

Abb. 2: Antitumor-Effekte antiangiogenetischer Substanzen: Im normalen Gewebe herrscht eine Balance aus pro- und antiangiogenen Faktoren (A); in Tumoren überwiegen proangiogene Signaleund induzieren neue Gefäße (B). Antiangiogene Substanzen unterdrücken die Ausbildung tumor-assoziierter Gefäße oder führen zu deren Untergang bzw. normalisieren sie die Gefäßarchitekturund erleichtern den Zugang von Sauerstoff und von Zytostatika (C).

modifiziert nach Rakesh K. Jain et al., J Clin Oncol 2007; 25:4033-4042

L ange bevor die FDA (US Food and Drug Administrati-on) im Jahr 1942 Premarin zugelassen hat, wurdenHormone zur Behandlung postmenopausaler Be-

schwerden verschrieben. Die Presse lobte schon damalsverschiedene positive Aspekte der Hormonersatztherapie(Hormone Replacement Therapy = HRT), was – trotz publi-zierter Daten betreffend eine mögliche Zunahme an Throm-bosen, Hypertonie und Herzinfarkt unter HRT – zu einemenormen Anstieg an Verschreibungen führte.In den 1970er-Jahren wurden erstmals Studien publik, dieeinen Zusammenhang zwischen der HRT-Einnahme undsowohl dem Endometriumkarzinom als auch dem Mamma-karzinom beschrieben, sodass ein vorläufiger Rückgang derHRT-Verschreibung verzeichnet werden musste.Wenig später konnte gezeigt werden, dass die zusätzlicheGabe von Progesteron dem Östrogen-induzierten Endome-triumkarzinom entgegenwirkt. Dies, der Konsens der NIH-Konferenz (des National Institute of Health) im Jahr 1984,die einen positiven Effekt der Hormonersatztherapie auf denKnochen proklamierte, und eine Metaanalyse, die wenigerkoronare Herzerkrankungen unter HRT nachwies, führten zueinem dramatischen Anstieg der Verschreibung von Östro-gen- bzw. Östrogen-Progesteron-Präparaten in industria-lisierten Ländern. Zudem wurde der Einsatz der HRT von 1bis 2 Jahren zur Behandlung postmenopausaler Beschwer-den auf 5–10 Jahre ausgedehnt, um der Patientin möglichstlange den Vorteil dieser Therapie zukommen zu lassen.Das weiterhin stetig berichtete erhöhte Mammakarzinomri-siko unter HRT, aber vor allem die beinahe zeitgleiche Publi-kation der Million Women Study bzw. der Women’s-Health-Initiative-Studie (WHI) setzten dem Höhenflug der HRT imJahre 2002/2003 ein jähes Ende. Diese beiden Publikatio-nen sowie die mögliche Auswirkung des HRT-Rückgangsauf die Brustkrebsinzidenz soll im Folgenden diskutiert wer-den.

Women’s Health Initiative

In der 1993 gestarteten WHI-Studie wurde in einem rando-misierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Setting beiFrauen nach Hysterektomie der Einfluss von Östrogen allei-ne bzw. bei Frauen mit Uterus der Einfluss der Kombinationaus Östrogen/Progesteron auf einen so genannten „GlobalHealth Index“ untersucht. Die HRT wurde nicht zur Behand-lung postmenopausaler Symptome verabreicht, sondern umglobal die Auswirkungen auf verschiedene Gesundheitspa-rameter wie koronare Herzerkrankung, Brustkrebs, Endome-triumkarzinom, kolorektales Karzinom, Frakturen, Schlagan-

fall und Pulmonalembolie, aber auch Gesamtmortalität zuuntersuchen. Weiters wurde in der WHI-Studie überprüft,inwieweit Ernährung Einfluss auf Krebserkrankungen undkardiovaskuläre Erkrankungen nimmt bzw. inwieweit dieGabe von Vitamin D3 sich protektiv auf das Auftreten vonOberschenkelhalsfrakturen auswirkt.Nach einem Follow-up von 5,6 Jahren wurde im Mai 2002die Untersuchung des Kombinationsarmes Östrogen/Proges-teron aufgrund signifikant erhöhter Brustkrebsfälle bzw.eines signifikant schlechteren globalen Index in der Behand-lungsgruppe vorzeitig abgebrochen. Der Östrogen-Monoarmwurde vom NIH im Jahr 2004 aufgrund eines signifikantenAnstiegs an Schlaganfällen vorzeitig geschlossen. Frauen imKombinationsarm Östrogen/Progesteron hatten gegenüberder Placebogruppe ein um 26 % signifikant erhöhtes Brust-krebsrisiko (HR 1,26; p = 0,003), während Frauen im Östro-gen-Monoarm ein nicht signifikant geringeres Brustkrebsri-siko aufwiesen (HR 0,77; p = 0,06). Weitere Ergebnisse derWHI-Studie sind in der Tabelle aufgelistet.

Million Women Study

Im Jahr 1996 wurde im Rahmen der Million Women Studybegonnen, Risikofaktoren und Verlaufsdaten von Frauen zusammeln, die im Alter von 50–64 Jahren am Brustkrebs-Screeningprogramm in Großbritannien teilnahmen, wobeiim Jahr 2001 eine Kohorte von 1,084.110 Frauen erreichtwurde. Nach einem mittleren Follow-up von 2,6 Jahren und6069 Brustkrebsfällen wurden Ergebnisse erstmalig 2003publiziert. Es konnte klar gezeigt werden, dass Frauen, diewährend der Untersuchungsperiode eine HRT einnahmen,ein signifikant erhöhtes Brustkrebsrisiko aufwiesen. Frauendie eine kombinierte HRT (Östrogen/Progesteron) einnah-men, hatten ein 2-fach erhöhtes relatives Risiko, an Brust-

krebs zu erkranken (RR = 2,00; 95% CI [1,91–2,09]),während das Brustkrebsrisiko von Frauen, die ausschließ-lich Östrogene einnahmen, „nur“ um 30 % erhöht war (RR= 1,30; 95% CI [1,22–1,38]). Interessanterweise konntekein erhöhtes Risiko bei Frauen nachgewiesen werden, dievor der Beobachtungsperiode eine HRT eingenommen hat-ten, unabhängig wie lange diese Einnahme zurücklag. Wei-ters konnte die Million Women Studie zeigen, dass die Dauerder HRT-Einnahme sich ganz entscheidend auf das Brust-krebsrisiko auswirkt: Die Einnahme der kombinierten HRTfür 1 Jahr erhöhte das Brustkrebsrisiko um 45 %, währenddies um 131 % bei 10-jähriger Einnahme erhöht wurde. Dieabsolute Zunahme des Lebenszeitrisikos für Brustkrebsbetrug bei 5-jähriger kombinierter HRT 6 auf 1000 Frauenbzw. bei Östrogen-Monotherapie 1,5 auf 1000 Frauen.

Weniger HRT-Verschreibungen …

Die beiden Publikationen wurden nicht nur in Fachkreisenheftig diskutiert, sondern gingen auch durch die Laienpres-se, was einen dramatischen Rückgang der HRT-Verschrei-

Obwohl die heftigen Diskussionen über das Für und Wider einer Hormonersatztherapie schon einigeJahre zurückliegen, werden sich die meisten Kolleginnen und Kollegen noch gut daran erinnern.Damals wurde aus der so genannten „Hormoneuphorie“ ein jäher Absturz dieser Medikationinduziert. Ausschlaggebend waren zahlreiche große prospektiv-randomisierte Studien. Nun liegeneinige Jahre dazwischen, die Hormonersatztherapie hat in allen Ländern drastisch abgenommen.Insgesamt stellt sich nun die Frage, wie sich dieser Rückgang der Verschreibung auf die tatsächliche Inzidenz von Brustkrebserkrankungen ausgewirkt hat.

Univ.-Prof. Dr.Ernst KubistaKlinische Abteilung für Spezielle Gynäkologie,Brustzentrum Frauenklinik,Medizinische Universität Wien

Dr. Georg PfeilerKlinische Abteilung für Spezielle Gynäkologie,Brustzentrum Frauenklinik,Medizinische Universität Wien

Nach der Million Women Study und Women’s Health Initiative:

HRT-Rückgang für weniger Mammakarzinomeverantwortlich?

Tab.: Women’s Health Initiative: Auswirkungen der Hormonersatztherapie auf einzelne Gesundheitsparameter

Östrogen/Progesteron (95%-CI) Östrogen alleine (95%-CI)Koronare Herzerkrankung 1,29 (1,02–1,63) 0,91 (0,75–1,12)Schlaganfall 1,41 (1,07–1,85) 1,39 (0,10–1,77)Pulmonalembolie 2,13 (1,39–3,25) 1,34 (0,87–2,06)Invasives Mammakarzinom 1,26 (1,00–1,59) 0,77 (0,59–1,01)Endometriumkarzinom 0,83 (0,47–1,47) 1,08 (0,75–1,55)Kolorektales Karzinom 0,63 (0,43–0,92) 0,61 (0,41–0,91)Oberschenkelhalsfraktur 0,66 (0,45–0,98) 1,08 (0,88–1,32)Demenz 2,05 (1,21–3,48) 1,49 (0,83–2,66)Globaler Index 1,15 (1,03–1,28) 1,01 (0,91–1,12)



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bung in mehr oder weniger allen Industrieländern zur Folgehatte. Allein in den USA wurde ein signifikanter Rückgangder Verschreibung von kombinierter HRT um 66 % bzw. vonÖstrogen-Monotherapie um 33 % in der Periode Jänner2002 bis Juni 2003 verzeichnet. Eine ähnlich starke Abnah-me an HRT-Verschreibungen konnte auch in Österreich fürdiesen Zeitraum nachgewiesen werden (unpublished Data,Pfeiler et al.).

… weniger Brustkrebsfälle?

Seit den 1990ern wird ein stetiger Anstieg der Mammakar-zinominzidenz berichtet, wobei dies vor allem auf eineZunahme der Brustkrebsfälle in der Altersgruppe > 50 Jahrezurückzuführen ist. Ende 2002, kurze Zeit nach der Publika-tion der WHI-Studie und dem konsekutiven Rückgang derHRT-Verschreibungen, zeigte sich nicht nur eine Stagnation,sondern sogar eine Reduktion der Mammakarzinominzidenz.Dieser Rückgang an Brustkrebsfällen betraf ausschließlichFrauen über 50 Jahre, was einen Zusammenhang mit derHRT nahelegt. In den USA, wurde in der Altersgruppe < 50Jahre im Zeitraum 2001–2004 ein geringer Anstieg der Inzi-denz um 1,3 % (95% CI –3,1 bis 5,8) verzeichnet, währendbei Frauen im Alter von 50–69 Jahren ein Rückgang um 11,8 %(95% CI 9,2 bis 14,5) auffiel. Die beinahe zeitgleiche Abnah-me der HRT-Verschreibung mit der Mammakarzinominzidenzund die Tatsache, dass ausschließlich bei postmenopausalenFrauen ein Rückgang der Inzidenz beobachtet werden konn-te, führte zu der Annahme, dass zwischen diesen beidenEreignissen ein kausaler Zusammenhang besteht.

Mögliche andere Zusammenhänge

Ähnliche Verläufe der Brustkrebsinzidenz bzw. der HRT-Ver-schreibung konnten auch in anderen Ländern wie Australi-en, Großbritannien, Neuseeland, Kanada, Deutschland undFrankreich nachgewiesen werden. Auch in Österreich wurdeein signifikanter Rückgang der Mammakarzinominzidenz inder Periode 2000–2004 in der Altersgruppe 50–56 Jahreverzeichnet, nachdem ein stetiger Anstieg der Inzidenz vomJahr 1985–2000 in dieser Altersgruppe beobachtet werdenmusste (unpublished Data Pfeiler et al.).Es muss aber festgehalten werden, dass eine Korrelationbzw. ein zeitgleiches Auftreten von Ereignissen nicht einemkausalen Zusammenhang gleichzusetzen ist. So ist einemögliche und in Fachzeitschriften häufig genannteErklärung für den Rückgang der Brustkrebsinzidenz eineverringerte Teilnahme der Frauen an Screeningprogram-men. Es ist auch möglich, dass eine Sättigung des Brust-krebsscreenings eingetreten ist, d.h. dass der durch dasScreening hervorgerufene Anstieg diagnostizierter Brust-krebsfälle abflacht.Noch pikanter ist die Frage, warum bereits wenige Monatenach dem Rückgang der HRT-Verschreibung bereits eineAbnahme der Brustkrebsfälle zu verzeichnen war. Ein kau-saler Zusammenhang scheint hier kaum möglich, dabekannt ist, dass die Entstehung von Brustkrebs mehrere

Jahre bis zu einem Jahrzehnt dauert. Eine wesentlich spä-tere Abnahme der Brustkrebsinzidenz wäre folglich zuerwarten gewesen. Die mögliche Lösung dieses Problemswurde von Powles im Jahr 1995 im Lancet publiziert, derzeigen konnte, dass die Beendigung der HRT zu einer deut-lichen Größenreduktion von bereits bestehenden Mamma-karzinomen führt. Es wird folglich angenommen, dass derRückgang der HRT zunächst das Wachstum von hormonab-hängigen Tumoren hemmt und so deren Diagnose hinaus-schiebt. Erst in Jahren wird sich zeigen, ob es durch diesesHinauszögern wieder zu einem Anstieg der Inzidenz kommtoder ob tatsächlich Brustkrebsfälle durch die Abnahme derHRT-Verschreibung verhindert werden konnten.Im April 2007 ist im NEJM eine Arbeit erschienen, die klar

zeigen konnte, dass die Abnahme der Mammakarzinominzi-denz ausschließlich Hormonrezeptor-positive Mammakarzi-nome betrifft (Abb.). Die Autoren folgern, dass der Rück-gang der Mammakarzinominzidenz vom Jahr 2002 anzumindest zum Teil auf die verminderten HRT-Verschreibun-gen zurückzuführen ist.

ZUSAMMENFASSUNG: Die Erhöhung des Brustkrebsrisi-kos durch Einnahme der HRT ist nicht wegzudiskutieren.Gemäß vorliegenden Daten scheint es sehr wahrschein-lich, dass der dramatische Rückgang an HRT-Verschrei-bungen im Jahr 2002/2003 die Brustkrebsinzidenz Hor-monrezeptor-positiver, postmenopausaler Frauen deutlichbeeinflusst hat. ■

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Abb.: Inzidenz des Mammakarzinoms bei Frauen im Alter zwischen 50 und 69 Jahren nach dem Östrogenrezeptorstatus (A; Daten des NCI-SEER-Registers) und nach der Verschreibung von Hormonersatztherapien (B; Östrogen-Mono- und Östrogen-Progesteron-Kombinationspräparat) (2000–2004)

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Modifiziert nach: Ravdin P. et al., N Engl J Med 2007; 356:1670–1674

2001 2002 2003 2004

FACHKURZINFORMATION:Cenipres 10 mg/20 mg Tabletten.Zusammensetzung: 10 mg Enalaprilmaleat, 20 mg Nitrendipin. Hilfsstoffe: Natriumhydrogencarbonat, Lactose-Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Povidon, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat. Anwendungsgebiete: Behandlung von essenzieller arterieller Hypertonie bei Patienten, deren Blutdruck mit Enala-pril bzw. Nitrendipin als Monotherapie nicht hinreichend kontrolliert wird. Gegenanzeigen: Cenipres darf in folgenden Fällen nicht angewendet werden: -bei Überempfindlichkeit gegenüber Enalapril, Nitrendipin oder einem der Hilfsstoffe des Arzneimittels bei Patienten mit anamnestisch bekanntem angioneurotischem Ödeminfolge einer früheren Therapie mit ACE-Hemmern (Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors) sowie hereditärem/idiopathischem angioneurotischem Ödem, in der Schwangerschaft, während der Stillzeit, bei Patienten mit hämodynamisch instabilen Zuständen, insbesondere Herz-Kreislauf-Schock, akuter Herzinsuffizienz, aku-tem Koronarsyndrom, akutem Schlaganfall, bei Patienten mit Nierenarterienstenose (beidseitig oder bei Einzelniere), bei Patienten mit hämodynamisch relevanter Aorten- oder Mitralklappenstenose und hypertropher Kardiomyopathie, bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min) undHämodialyse-Patienten, bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung. Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-Converting-Enzyme-(ACE-)Hemmer und Kalziumkanalblocker. ATC-Code: C09B B. Abgabe: Rezept- und apothekenpflichtig. Packungsgrößen: 30 Stück. Kassenstatus: Green Box. Zulassungsinhaber: Fer-rer Internacional, S.A., Gran Vía Carlos III, 94. 08028 Barcelona, Spanien. Stand: 05.06.2008. Weitere Angaben zu Nebenwirkungen, Wechselwirkungen mit anderen Mitteln, Schwangerschaft und Stillperiode sowie Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung siehe Austria-Codex-Fachinformation.

Als Gastgeber und Referent des Symposiums fungierte Prof. Dr. Weiss, unterstützt durch die Vorsitzenden Prof. Dr. Gastl und Prof. Dr. Marth sowie die Referenten Prof. Dr. Pfeiffer (alle Universitätsklinik Innsbruck) und Prim. Prof. Dr. Ludwig (Wilhelminenspital, Wien). Der folgende Artikel gibtzusammengefasst den Inhalt der Impulsreferate wieder, über das ebenfalls durchgeführte DigiVoting sowie die wissenschaftliche Diskussion der Vorträge wird an anderer Stelle berichtet.

Meetingreport – 1. Juli 2009, Innsbruck

Realitäten, Kontroversen und Perspektiven beim Einsatz von Erythropoese-stimulierenden Proteinen(ESPs) im Anämie-Management von Tumorpatienten

Anämie beim Tumorpatienten – Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie

Prof. Weiss betonte in seinem Referat, dass neben einerChemotherapie-induzierten Anämie (CIA) beim Tumorpatien-ten eine Eisenmangelanämie (Iron Deficiency Anaemia –IDA) oder eine durch den Tumor hervorgerufene „Anämieder chronischen Erkrankung“ (Anaemia of Chronic Disease– ACD) vorliegen kann.

Bedeutung und Pathophysiologie der ACD

Die ACD kann beim Tumorpatienten als „physiologische“Reaktion verstanden werden, die die Eisenversorgung redu-ziert und damit das Tumorwachstum einschränkt; parallelunterstützt ein relativer Eisenmangel die Funktion desImmunsystems. Pathophysiologisch sind drei wesentlicheMechanismen an der Entstehung einer ACD beteiligt: (I) eineEisenretention im retikuloendothelialen System, wodurchder Spiegel an verfügbarem Eisen im Körper sinkt; (II) eineBeeinträchtigung der Bildung erythroider Vorläuferzellen;und (III) eine inadäquate Produktion und Funktion vonErythropoetin.

ACD versus IDA: Differenzielle Diagnostik und Therapie

Da sowohl bei ACD als auch bei IDA der Serumeisenspiegelreduziert sein kann, reicht eine alleinige Eisenbestimmungfür die diagnostische Differenzierung dieser beiden Anämie-

formen nicht aus; die Bestimmung weiterer Parameter(Tab.) ist hierfür notwendig.In jedem Fall ist es wichtig, zwischen ACD und IDA zu unter-scheiden, da die Therapieansätze grundlegend verschiedensind (Tab.). Generell stehen Eisen-Supplementierung, ESPsund Bluttransfusionen zur Verfügung. Sowohl bei ACD alsauch bei IDA sind Transfusionen wegen des eher kritisch zusehenden Risiko-Nutzen-Verhältnisses (siehe Beitrag Prof.Ludwig) nur dann zu empfehlen, wenn bei symptomatischenPatienten eine rasche Hb-Korrektur indiziert ist (z. B. Hb< 8 g/dl). Während die Eisen-Supplementierung bei IDA dieTherapie der Wahl ist, ist sie bei ACD möglicherweise kon-traproduktiv. Zwar gibt es Hinweise für einen signifikantenkurzfristigen Effekt der Eisen-Supplementierung auf dieErythropoese, doch könnte eine langfristige parenteraleEisen-Supplementierung zu einer Erhöhung der Infektions-rate und möglicherweise auch zu einer Tumorstimulationführen. Liegen ACD/IDA kombiniert vor (Tab.), sollte trotzACD Eisen supplementiert werden, gegebenenfalls in Kom-bination mit ESPs. Da die enterale Eisenresorption bei ACDvermindert ist, kann ein Therapieeffekt nur bei parenteralerEisen-Supplementierung erwartet werden.

Erythropoese-stimulierende Proteine in derOnkologie – hilfreich oder gefährlich?

Die für die Onkologie heute vorrangig zu beantwortende kli-nische Fragestellung nach dem praktischen Stellenwert vonESPs und Bluttransfusionen wurde durch Prof. Heinz Ludwigkritisch diskutiert.

Transfusionen

Transfusionen haben den Vorteil, dass sie zu einem raschenAnstieg des Hämoglobins führen und sind daher je nachklinischer Symptomatik primär bei niedrigen Hb-Werten(< 8 g/dl) indiziert. Als Nachteil bleibt bestehen, dass dieserEffekt nur von sehr kurzer Dauer ist und mit 10–20 Tagendeutlich unter der mittleren Lebensdauer von Erythrozyten(120 Tage) liegt. Eine nicht unerhebliche Rolle dürften hier-bei die oft relativ langen Lagerungszeiten für Transfusionenspielen, während derer es zu morphologischen und funktio-nellen Veränderungen der Erythrozyten kommt. Darüber hi-naus ist bekannt, dass die Gabe von mehr als 14 Tage langgelagerten Erythrozyten-Konzentraten mit einer höherenMortalitätsrate assoziiert ist3. Zudem sind per se zwar selte-ne, in der Summe aber möglicherweise relevante Transfusi-ons-Risiken zu beachten (z. B. Fehltransfusionen, immuno-logische Reaktionen [allergische Reaktionen, Anaphylaxie,TRALI etc.], Infektionen [Viren, Bakterien, Prionen etc.],Eisenüberladung).Trotz der aktuellen Warnhinweise für den Einsatz von ESPsund der damit verbundenen Empfehlung, Transfusion fürdie Anämiekorrektur zu bevorzugen, scheint der Effekt vonTransfusionen auf die Tumorprogression und Prognosewenig vorrangig diskutiert worden zu sein. Zwei rezenteMeta-Analysen zeigen schließlich, dass Transfusionen fürTumorpatienten mit CIA (im Vergleich zu Patienten, diekeine Transfusion erhielten) mit einem signifikant höherenRezidiv- und Mortalitätsrisiko, einem reduzierten progressi-onsfreien Überleben und vermehrten thromboembolischeKomplikationen assoziiert waren1, 2. Wurden mehr als dreiTransfusionen verabreicht, verdoppelte sich das Rezidiv-risiko1.

Erythropoese-stimulierende Proteine

Die Alternative zu Transfusionen für die Therapie der CIAsind ESPs. Der Hb-Anstieg nach ESP-Gabe ist langsamer,die Wirkung hält jedoch auch eindeutig länger an. Unabhän-gig vom Tumortyp sprechen 60–70 % aller Patienten aufESPs mit einem signifikanten Anstieg des Hb-Wertes inner-halb von 4 bis 8 Wochen an.Auf der Grundlage zahlreicher Meta-Analysen, deren Wer-tigkeit durch Prof. Pfeiffer kritisch beleuchtet wurde (sieheunten), wird aktuell eine kontroverse Diskussion über diestatistische (nicht die biologische) Assoziation zwischenESP-Gabe und Mortalitätsrate für Tumorpatienten geführt.Anzumerken ist, dass bis dato keine einzige Meta-Analyseeine statistisch signifikante Assoziation belegen konnte,wenn ESPs gemäß Zulassung ausschließlich in der CIA-Therapie und in klinisch sinnvollen Hb-Bereichen eingesetztwurden. Dies bestätigen die beiden zuletzt publizierten


Tab.: Differenzierung zwischen ACD, IDA und ACD+IDA und Therapieansätze

ACD IDA ACD+IDASerumparameterSerumeisen reduziert bis normal reduziert reduziertTransferrin reduziert bis normal erhöht reduziertTransferrinsättigung reduziert bis normal reduziert reduziertFerritin normal bis erhöht reduziert reduziertsTfR normal erhöht normal bis erhöhtsTfR/log Ferritin niedrig (< 1) hoch (> 2) hoch (> 2)Zytokinspiegel erhöht normal erhöhtHepcidin reduziert erhöht normalTherapieansätze Bei Anämie mit klinischer SymptomatikESPs ja nein ja*

Eisensubstitution nein† ja ja (i. v.)#

Transfusionen Hb < 6–8 g/dl Hb < 6–8 g/dl Hb < 6–8 g/dl

ACD = Anämie der chronischen Erkrankung; IDA = Eisenmangelanämie; sTfR: Serum-Transferrinrezeptor; ESP = Erythropoese-stimulierende Proteine* kombiniert mit Eisen-Supplementierung bzw. bei fehlendem Effekt einer Eisen-Supplementierung † Cave: Langzeitdaten zum Effekt einer Eisen-Supplementierung auf den Verlauf der Grundkrankheit fehlen, belegt hingegen ist ein kurzfristiger positiver Effekt einer

Eisen-Supplementierung auf die Hämoglobinkonzentration innerhalb von 8–12 Wochen.# Cave: potentielle negative Effekte der Eisensubstitution auf die Grundkrankheit möglich

Meta-Analysen sowohl der Cochrane-Gruppe als auch derGruppe um Glaspy und Ludwig, die mit individuellen Patien-tendaten von knapp 14.000 (53 Studien)4 bzw. mehr als15.000 (60 Studien)5 Patienten durchgeführt wurden, sowiedie bereits erwähnte Meta-Analyse mit Darbepoetin alfa(Abb.)2, 5.Das für ESPs (jedoch auch für Transfusionen2) bekannteRisiko für thromboembolische Komplikationen scheintzumindest in einigen Studien durch den therapeutischenNutzen so kompensiert zu werden, dass eine negative Aus-wirkung auf die Mortalitätsrate statistisch nicht signifikantzu Buche steht2, 4, 5.

FACT-BOX: Transfusionen und ESPs zur Therapie der CIA: pro und contra

ESPs wirken langsamer, aber anhaltender als Transfusio-nen. Sie bergen ein numerisch geringfügiges, statistischjedoch erhöhtes Risiko für thromboembolische Komplika-tionen, zeigen aber (bei Anwendung innerhalb der Zulas-sung) bislang keine statistisch signifikanten negativenAuswirkungen auf die Mortalitätsrate.2, 4, 5

Transfusionen korrigieren den Hb-Wert rasch, aber weniganhaltend. Neben den bekannten immunologischen undinfektiösen Risiken zeigen erste Studien eine negativeAssoziation zwischen Transfusion und Morbidität sowieMortalität.2

ESPs = Erythropoese-stimulierende Proteine; CIA = Chemotherapie-induzierte Anämie

Meta-Analysen – Grundsätzliches aus Sicht des Statistikers

Prof. Pfeiffer schloss die Runde der Impulsreferate mit einerkritischen Beleuchtung von Meta-Analysen und deren Nutzenfür die Therapiebeurteilung ab. Im Rahmen der Evidence-based Medicine werden Meta-Analysen als höchste Stufe derEvidenz gesehen; Meta-Analysen sind die quantitative Kombi-nation der Ergebnisse mehrerer Studien, um Analysen mithoher Präzision und Power (Aussagekraft) zu generieren, wenn

lediglich Studien mit statistisch geringer Power (Aussagekraft)vorliegen, deren Ergebnisse folglich mit Zweifeln behaftet sind.Verfasser einer Meta-Analyse sind jedoch mit zahlreichenHerausforderungen konfrontiert. Besonders die Heteroge-nität der verfügbaren Studien (z. B. aufgrund verschiedenerStudiendesigns, Unterschieden in der klinischen Interventi-on oder in der Patientenpopulation) ist hier als zentralesProblem zu sehen. Ein exakte Analyse der einzelnen Studi-en und der konsequente Ausschluss von heterogenitätsbe-dingt unvergleichbaren Studien sind daher unabdingbar.Außerdem besteht bei der Erstellung von Meta-Analysendas Risiko eines Bias, der – als systematischer Fehler – zurVerzerrung des Analyseergebnisses führt. So können z. B.durch eine ungewollte Selektion von Patienten bereits beideren Einschluss Unterschiede zwischen den Vergleichs-gruppen entstehen (Selection-Bias). Bei der Publikation derDaten kann es zum Publication-Bias kommen, wenn positiveErgebnisse leichter und prominenter publiziert werden unddaraus ein unausgewogenes Bild über die Wirksamkeiteiner Therapie resultiert.Im Bewusstsein dieser Probleme und um trotzdem einehohe Datenqualität zu gewährleisten, stehen einerseits sta-tistische Tests zur Verfügung, die die Heterogenität von Stu-dien bewerten, andererseits existieren Vorgaben (QUOROM6

und MOOSE7) zur Durchführung und Darstellung der Litera-tursuche und Studienauswahl.

FACT-BOX: Bedeutung und Bewertung von Meta-Analysen

Meta-Analysen stellen die höchste Stufe der Evidenz fürdie Bewertung einer Therapie dar. Die Qualität einerMeta-Analyse ist maßgeblich von der kritischen Selekti-on geeigneter Studien sowie dem präzisen und korrektenEinsatz adäquater statistischer Methoden abhängig. DemLeser von Meta-Analysen sei das kritische und sachkun-dige Lesen sowie die Würdigung der analytischen Qua-lität empfohlen. ■

1 Amato A.C. and Pescatori M., Dis Colon Rectum 1998; 41 (5):570-852 Ludwig H. et al., J Clin Oncol 2009; 10; 27 (17):2838-473 Koch C.G. et al., N Engl J Med 2008; 20; 358 (12):1229-39 4 Bohlius J. et al., Lancet 2009; 373 (9674):1532-425 Glaspy J.A. et al. (2009 in Vorbereitung; pers. Kommunikation Prof. Ludwig, August 2009)6 Clarke M., The QUORUM statement. Lancet 2000; 355:756-7577 Stroup D.F. et al., Meta-Analysis Of Observational Studies in Epidemiology. JAMA 2000;

283/15:2008-2012

Entgeltliche Einschaltung


Abb.: Gesamtüberleben von Tumorpatienten unter Chemotherapie (n = 2.122); Darbepoetin alfa vs. Placebo (Meta-Analyse über 6 randomisierte, klinische Studien2)

100

90

80

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00 10 20

Zeit bis zum Tod inklusive Langzeit-Follow-up (Wochen)

Gesa

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(%)

30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210 220 230 240

HR = 0,97 (95%-CI 0,85–1,10)

Darbepoetin alfaPlacebo

FACHKURZINFORMATION:Aranesp® 10, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 150, 300 und 500 Mikrogramm (µg) - Injektionslösung in einer Fertigspritze.Qualitative und Quantitative Zusammensetzung: Jede Fertigspritze enthält 10 (20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 150, 300, 500) Mikrogramm Darbepoetin alfa in 0,4 ml (25 µg/ml) (0,5 ml (40 µg/ml), 0,3 ml (100 µg/ml), 0,4 ml (100 µg/ml), 0,5 ml (100 µg/ml), 0,3 ml (200 µg/ml), 0,4 ml (200 µg/ml), 0,5 ml (200 µg/ml), 0,3 ml(500 µg/ml), 0,6 ml (500 µg/ml), 1 ml (500 µg/ml)). Darbepoetin alfa, das gentechnologisch mit Hilfe von Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-K1) hergestellt wird. Liste der sonstigen Bestandteile: Natriumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.Anwendungsgebiete: Zur Behandlung der symptomatischen Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten. Zur Behandlung der symptomatischen Anämie bei erwachsenen Tumorpatienten mit nicht-myeloischen malignen Erkrankungen, die eine Chemotherapie erhalten. Gegenanzei-gen: Überempfindlichkeit gegenüber Darbepoetin alfa, r-HuEPO oder einem der sonstigen Bestandteile. Schwer kontrollierbarer Bluthochdruck. Pharmakotherapeutische Gruppe: Antianämikum, ATC Code: B03XA02. Inhaber der Zulassung: AMGEN Europe B.V., Breda, NL, Vertreter in Österreich: AMGEN GesmbH, 1040 Wien,AT. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Weitere Angaben zu Dosierung, Art und Dauer der Anwendung, besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstigen Wechselwirkungen,Schwangerschaft und Stillzeit.

AMELIOR® 20 mg/5 mg Filmtabletten. AMELIOR® 40 mg/5 mg Filmtabletten. AMELIOR® 40 mg/10 mg Filmtabletten.Zusammensetzung (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge): Eine Filmtablette enthält 20 mg Olmesartanmedoxomil und 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat), 40 mg Olmesartanmedoxomil und 5 mg Amlodipin (als Amlodipinbesilat) bzw. 40 mg Olmesartanmedoxomil und 10 mg Amlodipin (als Amlodipinbe-silat). Sonstige Bestandteile: Tablettenkern: Stärke modifiziert (aus Mais, prägelatinisiert), Mikrokristalline Cellulose mit hochdispersem Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat. Film-Überzug: Poly(vinylalkohol), Macrogol 3350, Talkum, Titandioxid (E 171), Eisen(III)-oxid, gelb (E 172) (nur AMELIOR 40 mg/5mg und 40 mg/10 mg Filmtabletten), Eisen(III)-oxid, rot (E 172) (nur AMELIOR 40 mg/10 mg Filmtabletten). Anwendungsgebiet: Behandlung der essentiellen Hypertonie: AMELIOR ist bei Patienten indiziert, deren Blutdruck nicht ausreichend mit Olmesartanmedoxomil oder Amlodipin als Monotherapie kontrolliert werden kann.Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, gegen Dihydropyridinderivate oder gegen einen der sonstigen Bestandteile, Zweites und drittes Schwangerschaftstrimenon, Stillzeit, Stark eingeschränkte Leberfunktion und Gallenwegsobstruktion. AMELIOR ist, aufgrund des enthaltenen Amlodipins, auch kontraindi-ziert bei Patienten mit: kardiogenem Schock, akutem Myokardinfarkt (innerhalb der ersten vier Wochen), instabiler Angina pectoris. Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmens: A. Menarini Pharma GmbH, Wien. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig. Weitere Infor-mationen zu Dosierung, Nebenwirkungen, Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung sowie Wechselwirkungen mit anderen Mitteln sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. AMELIOR® wird unter der Lizenz von Daiichi-Sankyo vermarktet. Stand der Information: 11/2008.

ZANIDIP® 10 mg-FilmtablettenBezeichnung: ZANIDIP® 10 mg-Filmtabletten Zusammensetzung (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge): Eine Filmtablette enthält 10 mg Lercanidipinhydrochlorid, entsprechend 9,4 mg Lercanidipin. Anwendungsgebiete: Zanidip ist angezeigt zur Behandlung leichter bis mittelschwerer essentieller Hypertonie.Gegenanzeigen: • Überempfindlichkeit gegen den arzneilich wirksamen Bestandteil Lercanidipin, gegen jegliche Dihydropyridine oder einen der Hilfsstoffe des Arzneimittels • Schwangerschaft und Stillzeit • Frauen im gebährfähigen Alter, sofern keine wirksame Verhütung erfolgt • Obstruktion des linksventrikulären Ausflus-straktes • Unbehandelte Stauungsinsuffizienz • Instabile Angina pectoris • Schwere Nieren- oder Leberfunktionsstörungen • Innerhalb eines Monats nach einem Myokardinfarkt • Gleichzeitige Verabreichung von: - starken CYP3A4-Inhibitoren, - Cyclosporin, - Grapefruitsaft. Hilfsstoffe: Tablettenkern: Lactosemonohydrat, mikro-kristalline Cellulose, Natriumstärkeglykolat, Povidon K30, Magnesiumstearat. Filmüberzug: Hypromellose, Talk, Titandioxid (E171), Macrogol 6000, Eisendioxid (E172) Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers: KWIZDA PHARMA GmbH, 1160 Wien. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rp, apo-thekenpflichtig Wirkstoffgruppe: Calciumantagonist Die Informationen zu den Abschnitten Warnhinweise, Wechselwirkungen und Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. Stand der Information: 12/2007 1) Omboni S. et al.; Antihypertensive efficacy of lercanidipine at 2.5, 5 and 10 mg. in mildto moderate essential hypertensives assessed by clinic and ambulatory blood pressure measurements; Journal of Hypertension; Vol. 16: 1831-1938; 1998 2) Meredith P.A.; Lercanidipine: a novel lipophilic dihydropyridine calcium antagonist with long duration of action and high vascular selectivity; Exp. Opin. Invest. Drugs;Vol. 8 (No. 7): 1043-1062; 1999 5) Barrios V. et al.; Lercanidipine: experience in the daily clinical practice. Elypse study; Journal of Hypertension; Vol. 18 (Suppl. 2): 22; 2000

P atienten mit Typ-2-Diabetes haben ein hohes Risikofür zahlreiche vaskuläre Komplikationen wie Herzin-farkt, Herzinsuffizienz, Schlaganfall, Fußamputation,

diabetische Nephropathie und diabetische Retinopathie.Nach rezenten Daten der Framingham-Studie konnte diekardiovaskuläre Mortalität bei Patienten mit Typ-2-Diabetesinnerhalb von 25 Jahren (1976–2001) um nahezu 60 %gegenüber der Vorperiode (1950–1975) gesenkt werden,wobei das Ausmaß der Reduktion ganz ähnlich wie beinicht-diabetischen Patienten ist (Preis et al., Circulation2009). Framingham zeigt aber auch, dass bei Diabetespati-enten die nicht-kardiovaskuläre Mortalität – im Gegensatzzu Nicht-Diabetikern – signifikant ansteigt, wobei dies inerster Linie auf das erhöhte Krebsrisiko (Pankreas-,Mamma-, Endometrium- und Kolorektalkarzinome) dermeist übergewichtigen Patienten mit langer Überlebenszeitzurückzuführen sein dürfte. Trotz der beachtlichen Senkungder kardiovaskulären Mortalität ist die Sterblichkeit bei Pati-enten mit Typ-2-Diabetes weiterhin 2- bis 3-mal höher alsbei Nichtdiabetikern.

Was bringt die Intervention?

Ähnlich wie bei Nicht-Diabetikern kommt der konsequentenTherapie von kardiovaskulären Risikofaktoren wie Hyperlipid-ämie und Hypertonie eine große Bedeutung zu. Aufgrundder neuen Framingham-Daten ist allerdings nicht zu erwar-ten, dass durch alleinige Senkung von LDL-Cholesterin und

der Blutdruckwerte der gravierende Unterschied in der Mor-talität zwischen Diabetikern und Nichtdiabetikern beseitigtwerden kann.Zahlreiche epidemiologische Studien lassen eindeutigerkennen, dass auch kardiovaskuläre Komplikationen wieHerzinfarkt, Schlaganfall und insbesondere die peripherearterielle Verschlusskrankheit bei Patienten mit hohemHbA1c viel häufiger zu beobachten sind als bei Patienten, dieein annährend normales HbA1c aufweisen. EpidemiologischeStudien und Observationsstudien können allerdings nichtausschließen, dass sich Patienten mit niedrigem HbA1c auchin anderen entscheidenden Faktoren von schlecht einge-stellten Patienten unterscheiden. So könnten Abweichungenin der körperlichen Aktivität, in der Ernährung und in derHäufigkeit von assoziierten klassischen und nicht-klassi-schen kardiovaskulären Risikofaktoren den Unterschiedausmachen.

Unerwartete Rückschläge

Um die wichtige Frage zu klären, ob eine normnahe Diabe-teseinstellung das kardiovaskuläre Risiko der Patienten wei-ter reduzieren kann, wurden 3 große prospektive und ran-domisierte Studien initiiert (ACCORD, ADVANCE, VADT), diezeigen sollten, ob eine möglichst gute Diabeteseinstellungmit HbA1c-Zielwerten von 6,0 % bzw. 6,5 % vorteilhaft ist,um die Prognose dieser Patienten zu verbessern. Es wareine große Enttäuschung, dass in keiner dieser Studien eine

Senkung der kardiovaskulären Mortalität und der Gesamt-mortalität in den Therapiearmen mit intensivierter Glukose-kontrolle im Vergleich zur Standardtherapie beobachtet wer-den konnte. Da in einer der Studien (ACCORD) sogar eineZunahme der kardiovaskulären Mortalität und Gesamtmor-talität beobachtet wurde, schlussfolgerten manche Kollegenfälschlicherweise voreilig, dass eine gute Einstellung fürdiese Patienten prinzipiell schädlich sein könnte.

Interessante Details der ACCORD-Ergebnisse

Um die Daten richtig zu interpretieren, ist allerdings einegenaue Analyse der Studiendaten erforderlich. So hatten inzwei Studien (ACCORD, VADT) alle Patienten über einen lan-gen Zeitraum (8 Jahre) einen schlecht eingestellten Diabe-tes und starteten mit einem hohen Ausgangs-HbA1c. Zusätz-lich wiesen die Patienten in einem Drittel der Fälle kardio-vaskuläre Komplikationen auf – in der VADT-Studie hattesogar schon die Hälfte aller Patienten mikrovaskuläre Kom-plikationen. In der ACCORD-Studie erhielten die Patientenneben einer Insulintherapie (vorwiegend Basalinsulin) oft 3oder mehr orale Antidiabetika gleichzeitig. Obwohl die Zahlder Todesfälle in der intensivierten Gruppe mit 1,57 % proJahr etwas höher war als in der Kontrollgruppe (1,22 % proJahr), zeichnen weitere detaillierte Analysen ein deutlichpositiveres Bild.Bei einer Analyse des mittleren HbA1c-Werts („updatedHbA1c“) für jeden einzelnen der ACCORD-Patienten über 3,5Jahre ergab sich dann in der Gesamtstudie ein überausüberraschender Befund, der zu einer Neubewertung derErgebnisse führen muss: Wie in der UKPDS wurde ein sig-nifikanter Zusammenhang zwischen HbA1c und der Gesamt-mortalität nachgewiesen. Bei einem HbA1c-Anstieg um 1 %nahm die Gesamtmortalität in der Gesamtstudie um 22 %zu (p < 0,0001), im intensivierten Therapiearm sogar um66 % (p = 0,0001), während unter Standardtherapie (ohneHbA1c-Änderung), der Mortalitätsanstieg pro 1 % HbA1c nur14 % betrug (Riddle M. et al., ADA Congress 2009). Beson-ders bemerkenswert ist die Tatsache, dass einerseits imintensivierten Therapiearm niedrige HbA1c-Werte mit einerbesseren Prognose einhergingen und dass andererseitsgerade jene Patienten die höchste Mortalität aufwiesen, dieihr HbA1c nicht senken konnten. Über die definitiven Ursa-chen für dieses Faktum sind derzeit noch keine definitivenAussagen möglich.

Spätestens mit der Publikation der UKPDS in den späten 1990er-Jahren schien der Nutzen intensivierter antihyperglykämischer Therapien bei Typ-2-Diabetes etabliert. Rezente Outcome-Studien, vor allem die ACCORD-Studie, weisen aber gerade in die Gegenrichtung. Vor voreiligenSchlussfolgerungen sei aber gewarnt!

Univ.-Prof. Prim. Dr.Guntram SchernthanerAbteilung für Innere Medizin I,Rudolfstiftung Wien

Typ-2-Diabetes

Nutzt oder schadet die gute Blutzuckereinstellung?


0,6 0,8 1,0 1,2

intensivierte Therapie besser Standardtherapie besser

Intensivierte Therapie/ Gewichtung nach Odds Ratio (95% CI)Standardtherapie Studiengröße

Teilnehmer Ereignisse

UKPDS 3.071/1.549 221/141 21,8 % 0,78 (0,62–0,98)

PROactive 2.605/2.633 119/144 18,0 % 0,83 (0,64–1,06)

ADVANCE 5.571/5.569 153/156 21,9 % 0,98 (0,78–1,23)

VADT 892/899 64/78 9,4 % 0,81 (0,58–1,15)

ACCORD 5.128/5.123 186/235 28,9 % 0,78 (0,64–0,95)

Gesamt 17.267/15.773 743/754 100,0 % 0,83 (0,75–0,93)

Abb.: Ereigniswahrscheinlichkeit für nicht-fatalen Myokardinfarkt unter intensivierter Blutzuckersenkung versus Standard-therapie in einer Metaanalyse der wichtigsten kardiovaskulären Outcome-Studien bei Patienten mit Typ-2-Diabetes

Nach: Ray K.K. et al., Lancet 2009; 373:1765–72


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Der positive Effekt der guten Diabeteseinstellung für daskardiovaskuläre Risiko der Patienten geht auch aus einerrezenten Metaanalyse (Ray et al., Lancet 2009) hervor, indie 5 große prospektive randomisierte kontrollierte Studi-en (UKPDS, PROactive, ACCORD, ADVANCE, VADT) einge-schlossen wurden. Die mittlere HbA1c-Senkung von 0,9 %in den intensivierten Therapiearmen dieser Studien gingmit signifikanten Reduktionen der nicht-fatalen Myo-kardinfarkte um 17 % (Abb.) und der koronaren Ereignis-se um 15 % einher. Ob die Beobachtungszeit zu kurz war,

um einen günstigen Effekt der intensivierten glykämischenKontrolle auf Schlaganfall und Gesamtmortalität – ähnlichwie in der Langzeitbeobachtung der UKPDS – nachzuwei-sen, muss offen bleiben. Die voreilig propagierte Schlus-sfolgerung, dass ein HbA1c von 8,0 % bei allen Patientenmit einer Diabetesdauer von mehr als 10 Jahren ausrei-chen würde, ist aufgrund der Datenlage aber komplettabzulehnen. Ein starker Anstieg der Gesamtmortalitätsowie eine Zunahme der diabetischen Nephropathie wärendie Folge.

Individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung

Besonders schwierig ist allerdings zum gegenwärtigen Zeit-punkt die Frage, ob Patienten mit Typ-2-Diabetes, die auf-grund einer schlechten Betreuung und Diabeteseinstellungbereits makrovaskuläre Komplikationen entwickelt haben,von einer verbesserten Diabeteseinstellung profitieren odereher Schaden erleiden. Detailanalysen der ACCORD-Datenstehen noch aus, um diese Frage eindeutig beantworten zukönnen. Möglicherweise spielt auch die Art der Therapie beidiesen Patienten eine Rolle. In der PROactive-Studie bewirk-te die zusätzlich Therapie mit Pioglitazon bei Patienten nachHerzinfarkt oder Schlaganfall im Vergleich zu Placebo einesignifikante Reduktion von Zweitereignissen um 33–49 %.Auch in der DIGAMI-2-Studie ergaben Sekundäranalysen,dass mit Metformin behandelte Patienten eine weitaus bes-sere Prognose hatten als jene, die Insulin erhielten.Abschließend muss darauf hingewiesen werden, dass einHbA1c von 6,5 % bei Patienten mit lang dauerndem Typ-2-Dia-betes keineswegs zwingend bedeutet, dass immer eine Nor-moglykämie vorliegt. Im besten Fall weisen diese Patienten bei24-Stunden-Blutzuckermessungen in 60 % der Fälle Blut-zuckerwerte auf, die im Normbereich liegen. Die dabei häufig zubeobachtenden hyperglykämischen und hypoglykämischenPhasen zeigen, dass bei langdauerndem Typ-2-Diabetes eineechte Normoglykämie mit den heute verfügbaren Medikamen-ten in den meisten Fällen unerreichbar bleibt. Eine echte Nor-moglykämie kann für die Patienten unmöglich schädlich sein,medikamentös induzierte Hypoglykämien könnten hingegen beiPatienten mit vorbestehenden kardiovaskulären Komplikatio-nen zu einer Risiko-Erhöhung beitragen. ■

Im Vergleich zu unbeschichteten Stents (Bare Metal Stents, BMS) haben medikamentenbeschich-tete Stents (DES) eine signifikante Reduktion der Häufigkeit von Restenosen und Reinterventionenermöglicht. Das Risiko einer Stentthrombose war seit Einführung der Stent-Technologie eine unangenehme und gefürchtete Komplikation (20–40%ige Mortalitätsrate, 60%ige Infarktrate).Auch in der modernen Ära der Implantationstechnik (Hochdruckinflation, IVUS-Kontrolle) und optimaler Antiplättchentherapie nach Intervention wurde dieses Risiko nicht eliminiert.

Drug-eluting Stents 2009

Hat sich die Sicherheits-Kontroverse entschärft?

S eit der Kontroverse im Jahre 2006 wurde jedochgeklärt, dass das Risiko einer späten Stentthrombo-se nach DES-Implantation höher ist als bei BMS und

dieses Risiko über einen Zeitraum von mehr als 4 Jahrenbestehen bleibt – mit einer jährlichen 0,4–0,6%igen Inzi-denz. Dies wurde auch durch die Einführung der drittenGeneration von DES nicht ausgeglichen (Abb. 1).Ganz klar gezeigt wurde jedoch in den letzten Monaten,dass durch die geringe Reinterventionsrate bei Verwendungvon DES dieses zusätzlich erhöhte Spätthrombose-Risiko

balanciert wird. Das heißt, DES sind mit keiner erhöhtenMortalität verbunden (Abb. 2).

Hauptschlüsselfragen bezüglich der Prävention einer DES-Stentthrombose im Jahr 2009 bleiben:1. Weitere Verbesserungen in der Implantationstechnik2. Dauer des Risikos einer Spät-Thrombose3. Optimale Dauer der dualen Antiplättchentherapie4. Sollte die adjunktive Begleittherapie für alle DES gleich

sein?

5. Management von Patienten mit DES, welche die Anti-plättchentherapie unterbrechen müssen (z. B. extra-kardialer chirurgischer Eingriff)

6. Werden neue Antiplättchen-Therapien bisherigeProbleme lösen?


Univ.-Prof. Dr.Otmar PachingerAbteilung für Kardiologie,Universitätsklinik für Innere Medizin III,Medizinische Universität Innsbruck

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Das Risiko einer DES-Stentthrombose wird durch mehrere Faktoren beeinflusst:1. Implantationstechnik (inkomplette Apposition, exzessive

Stent-Länge, überlappende Stents)2. Eigenschaften des DES (z. B. Hypersensitivitätsreak-

tionen, ungleiche Verteilung des Medikaments)3. Morphologische Faktoren der Läsion (z. B. Bifurkation,

Ostium, lange Läsion)4. Patientenfaktoren (z. B. Diabetes, Niereninsuffizienz,

vorzeitige Beendigung der Antiplättchentherapie)

Aufgrund der fehlenden Datenlage ist die Problematik desÜberbrückens der Antiplättchentherapie vor extrakardialenchirurgischen Eingriffen auch 2009 noch nicht geklärt: Eswird empfohlen, Aspirin wenn möglich fortzusetzen (außerneurochirurgischen, urologischen und anderen Eingriffen).Für Lovenox® gibt es sehr wenige Daten, unfraktioniertesHeparin erscheint sinnlos, die Verwendung eines Gp-IIb/IIIa-Blockers wird diskutiert und vor allem scheint ein rascherWiederbeginn mit Clopidogrel in einer Loading-Dose nachdem chirurgischen Eingriff angebracht.

Eine ganz wichtige Schlüsselfrage: Wer sollte 2009 keinen DES bekommen? (Tab.)1. Patienten mit der Notwendigkeit einer oralen Antikoa-

gulation2. Patienten ohne Compliance

3. Patienten mit geplanter Chirurgie4. Patienten in Notfallsituationen5. Patienten mit großen Gefäßdurchmessern und kurzen

Läsionen, wo die Restenoserate zwischen BMS und DESvergleichbar ist

Zusammenfassung

1. Die Inzidenz einer Stentthrombose beträgt bei DES-Patienten über einen Zeitraum von 3 bis 5 Jahren1,5 bis 3 %. Innerhalb der ersten 6 Monate ist dasStentthromboserisiko zwischen BMS und DES ver-gleichbar. Da DES ein höheres Spätthromboserisikoaufweisen, wird für die duale Antiplättchentherapie alsMinimum eine Behandlungsdauer von 12 Monatengefordert.

2. DES sollten auch 2009 nicht verwendet werden beiPatienten, welche eine sehr niedrige Restenoserate mitBMS haben; bei komplexen Mehrgefäßerkrankungen.Bei Diabetikern mit hohem SYNTAX-Score sollte dieOption der Bypassoperation nicht vergessen werden.

Neue Stenttechnologien am Horizont und neue Antiplätt-chentherapien werden zeigen, ob die angeführten Limitie-rungen der DES weiter egalisiert werden können.Bis dahin muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis individuellabgewogen werden (Abb. 3). Der im Jahr 2006 entfachte„Stent-Krieg“ ist beendet.Eine entscheidende Frage bleibt seit 2009: Hat die SYNTAX-Studie die Revaskularisationsstrategie bei koronarer Mehr-gefäßerkrankung zwischen DES und Bypassoperation ver-ändert? ■


Abb. 1: Bern-Rotterdam-Kohortenstudie: erweitertes Follow-up auf 4 Jahre

5

4

3

2

1

0

0 1 2 3 43,5

Zeit seit der PCI in Jahren

Kum

ulat

ive In

ziden

z (%

)

Daemen, Wenaweser et al., Lancet 2007; 369:667-78

192 definitive Fälle von Stentthrombosen

0,53 %/Jahr3,3 %

Inzidenz 1,0/100 Patientenjahre

Abb. 2: Netzwerk-Metaanalyse zur Gesamtmortalität: Drug Eluting Stent (DES) vs. Bare MetalStent (BMS)

10

8

6

4

2

0

0 1 2 3 4

Jahre nach der ersten Implantation

38 randomisiert-kontrollierte Studien zum Vergleich DES vs. BMS (gesamt 18.023 Personen)

Off-label: 19 Studienmit 9.881 Patienten

On-label: 19 Studienmit 8.142 Patienten

SES vs. BMS: HR 1,00 (95%-CI: 0,82–1,25, p = 0,89)PES vs. BMS: HR 1,03 (95%-CI: 0,84–1,22, p = 0,75)SES vs. PES: HR 0,96 (95%-CI: 0,83–1,24, p = 0,80)

Kum

ulat

ive In

ziden

z Ge

sam

tmor

talit

ät (%

)

Stettler C. et al., Lancet 2007;370:937-48

Bare-Metal-Stent (BMS)Paclitaxel-eluting Stent (PES)Sirolimus-eluting Stent (SES)


Tab.: Patienten, die keinen Stent bekommen sollten (DES und BMS)

• erhöhtes Blutungsrisiko• geplanter chirurgischer Eingriff• Notwendigkeit zur oralen Antikoagulation

- Vorhofflimmern- Pulmonalembolie- Herzklappenersatz

• Noncompliance mit dualer Antiplättchentherapie- Kosten- Schulung- psychiatrische Erkrankungen Abb. 3: Revaskularisations-Algorithmus (DES oder BMS): Sorgfältige Selektion auf individueller Basis

Risiko sowohl für Stentthrombose als auch Restenose

z. B. Diabetes mit diffuser MVD*, Bifurkation

z. B. kein Diabetes, fokale Läsionen, große Gefäße (> 3,0 mm Durchmesser)

z. B. Medikamenten-Noncompliance, orale Antikoagulation, voraussichtlicher chirurgischer Eingriff im nächsten Jahr,

hohes Blutungsrisiko

z. B. Hochdruck-Nachdilatation, IVUS**, duale Antiplättchentherapie � 1 Jahr

erwäge CABG

optimale DES-Implantation

niedriges Restenoserisiko?

erwäge BMSRelative Kontraindikation für DES?

Modifiziert nach: Bavry A.A., Circulation 2007;116;696-699* Mehrgefäßerkrankung; ** intravaskulärer Ultraschall

ja nein

nein ja

ja

nein

V on einem neuen Antibiotikum – und gemeint ist dabeieine neue Chemie und ein neuartiger Wirkmechanis-mus – kann man sich eine Reihe von Vorteilen erwar-

ten: Die Substanz ist wirksam gegen Erreger, die gegen diealten Antibiotika resistent geworden sind, hat u. U. ein ver-bessertes Nebenwirkungsprofil oder bietet mehr Patienten-komfort durch einfacheren Einnahmemodus oder Applikati-onsweise; eigentlich eine Win-win-win-Situation für Patient,Arzt und Spitalserhalter und letztlich soll sich der Verkaufder Substanz auch für den Erzeuger, der das Risiko der Ent-wicklung eines Antibiotikums eingegangen ist, bezahltmachen. In dieser Situation steht also die Forderung imRaum, diese Substanz jetzt bewusst nicht einzusetzen undstattdessen im so genannten Panzerschrank zu bunkern.

Der Panzerschrank

Die Restriktion des neuen Antibiotikums auf diejenigen Fälle,in denen andere Therapien versagen, weil die Erreger resis-tent geworden sind, lässt sich mit zwei Argumenten begrün-den.Zum einen will man vermeiden, dass die Bakterien das neueAntibiotikum zu rasch „kennen lernen“ und dagegen resis-tent werden. Die Idee hat was für sich, für jedes Antiinfekti-vum sind Resistenzmechanismen beschrieben; man sollteaber bedenken, dass viele dieser Resistenzen nicht durchden direkten Kontakt eines Antibiotikums mit Bakterien ent-standen sind, sondern spontan durch Mutationen. Dasbekannteste Beispiel ist der Methicillin-resistente Staphylo-coccus aureus (MRSA), eine Mutation die sich vor ca. 50Jahren ereignet hat; bei keinem unserer Patienten entstehtheute ein „neuer“ MRSA durch die Gabe von Antibiotika,letztere begünstigen, wenn überhaupt, nur die Besiedlungdes Patienten mit dem Erreger. Ähnliches gilt auch für dieneuen „Community-acquired“-Varianten (CA-MRSA) und ineinem aktuellen Review findet sich dann folgendes Zitat „...in other words, decades of hospital use, abuse, and overuseof antibiotics ... did not create this brand of drug resistance“(Sepkowitz K. A., NEJM, Juli 2009).Bleiben wir beim Beispiel MRSA: Weltweit steigt in den letz-ten Jahren der Verbrauch an Vancomycin für die Therapievon MRSA-Infektionen. In einigen Ländern begleitet voneinem Aufkommen von Vancomycin-resistenten Enterokok-ken (VRE). Zurzeit verfügen wir über drei neue AntiinfektivaTigecyclin, Daptomycin und Linezolid, die sowohl gegenMRSA als auch VRE wirksam sind. Wie hoch muss also dieRate an VRE sein, um den Umstieg vom „bewährten“, dannaber nicht mehr wirksamen Vancomycin auf eine der Neuenzu rechtfertigen? Zu bedenken ist dabei, dass gerade in denVRE-Risikogebieten wie Onkologie oder Transplantations-medizin ein Therapieversagen den Patienten auch gefähr-det! Zudem fraglich ist, ob man mit Beendigung des Van-comycin-Einsatzes die VRE, typische Darmbewohner unddaher der lokalen Dekontamination nicht zugänglich, auch

wieder aus der Population rauskriegt. Erfahrungsgemäßbreiten sich unter dem Selektionsdruck der MonotherapieErreger rascher aus, als sich nach Wechsel des Therapeuti-kums das Problem wieder legt.Ein ähnliches Szenario kennen wir von der antimykotischenTherapie. Fluconazol war jahrelang die einzig gut verträgli-che Therapieoption für Candida-Infektionen und wurde indieser Zeit sicher auch missbräuchlich oft eingesetzt. Mitder Einführung der Echinocandine stand eine weitere, sehrgut verträgliche Gruppe zur Verfügung, und durch die Streu-ung der Therapie gelang es, den Selektionsdruck so weit zureduzieren, dass die Rate an Non-albicans-Candida-Isola-ten, die oft resistent gegen Fluconazol sind, von fast 60 %auf knapp über 20 % gefallen ist. Im Umkehrschluss nachWegfall der Resistenzen das neue Pilzmittel wieder für „ehnicht nötig“ zu erklären, würde wohl rasch wieder zur Aus-gangslage zurückführen.Das zweite Argument, dass gegen den Einsatz neuer Anti-biotika ohne zwingenden Grund ins Treffen geführt wird,sind die damit verbundenen Kosten. Richtigerweise verlangtman für die Behandlung „banaler“ Infekte auch ein entspre-chendes Kostenbewusstsein; statt eines Ketolids oder Chi-nolons für respiratorische Infekte ein altbewährtes Makrolidoder Tetracyclin, statt der dritten oder vierten Generationeines Cephalosporins oder Chinolons ein meist gleich gutwirksames Penicillin oder Trimethoprim z. B. für unkompli-zierte Harnwegsinfekte. Sind diese Infekte leicht im Verlaufund die Patienten immunkompetent, gibt es fast kein Risikoeines Therapieversagens und damit ist die Diskussion überKosten erlaubt.Ganz anders aber dort, wo beim kritisch Kranken ein Thera-pieversagen die Sterblichkeit erhöht, die Liegedauer verlän-gert und damit das Komplikationsrisiko erhöht: teuer ist indiesem Szenario nie das Antibiotikum. Die Kosten entstehendurch die Komplikationen, inklusive der Sekundärinfekte, wiesie für Patienten mit schlecht beherrschten Infekten typischsind, und wenn nach dem x-fachen Wechsel des antibakte-riellen Regimes dann die systemische Mykose therapiertwerden muss, wird die Therapie wirklich kostenintensiv.

Was kostet Diagnostik?

Ohne von der Kostenproblematik bei Antiinfektiva ablenkenzu wollen – manche wie die modernen Antimykotika sind jaauch im Vergleich zu den Kosten eines „leeren“ Spitalsbettteuer –, sei doch erlaubt, auf einen anderen Kostenaspekt,nämlich den durch Diagnostik verursachten zu verweisen.Der „Virusblock“ bei Pneumonie, die Bestimmung des Pro-calcitonins, PCR-Diagnostik für MRSA, Strep B, C. difficileund die molekulargenetische Sepsisdiagnostik haben alleeines gemeinsam: sie kosten viel Geld und es ist unklar, obman im Management eines Infektpatienten davon über-haupt profitiert. Gar nicht zu reden von den serologischenUntersuchungen auf ASLO, Borrelien, Chlamydien oder der

Nachweis von Pilzen im Stuhl. In einer rezenten Publikation(Cals J. W. L., BMJ 2009) wurde Hausärzten, die Patientenmit Infekten der tiefen Atemwege behandelten, die Möglich-keit gegeben, bei jedem Patienten eine CRP-Bestimmungdurchzuführen oder ein Training zu absolvieren, in demgelernt wurde, den Patienten das Wesen der Erkrankung,die Therapiemöglichkeiten etc. zu kommunizieren. BeideMethoden, Laborchemie und Kommunikationstraining, hat-ten denselben Effekt: signifikante Einsparungen im Antibio-tikaeinsatz. So unnötig es ist, eine akute Bronchitis miteinem Breitspektrumantibiotikum zu therapieren, so unnötigsind in dieser Situation offensichtlich auch die Kosten für dieCRP-Bestimmung.

Wer gehört in den Panzerschrank?

Wenn man das Prinzip „Panzerschrank“ im Sinne desSchutzes vor feindlichen Angriffen Ernst nimmt, wären diederzeitigen Kandidaten für eine Unterbringung darin parado-xerweise Substanzgruppen, die als Therapeutika heute brei-te Anwendung finden: alle Chinolone, (Oral-)Cephalosporineder 2.–3. Generation und vielleicht auch Makrolide. Von die-sen Substanzen wissen wir, dass als Folge einer zu großzü-gigen Anwendung die Zahl resistenter Erreger zugenommenhat und weiter im Steigen begriffen ist. Zurzeit sind es Sub-stanzen, die nicht nur im Spital verabreicht werden, sondernauch die vom Hausarzt verordneten, die den Resistenz- undSelektionsdruck erzeugen. Hier allerdings die Methoden desPanzerschranks anwenden zu wollen, würde einen überre-gionalen Kraftakt erfordern; erste Ansätze wären die geplan-te Neuformulierung der Broschüre „Arznei und Vernunft“zum Thema Antibiotika und der Versuch, ein „AntibioticStewardship“-Projekt auch im niedergelassenen Bereich zuinitiieren. Dass dieses Thema als bedeutend erkannt ist,beweist der von der EU ausgerufene „Antibiotic AwarenessDay“ der sich heuer diesem Thema widmet.

Warum neue Antiinfektiva verwenden?

Wenn ein neues Antibiotikum Vorteile bietet, so sollte manes verwenden. Bessere Wirksamkeit als die bisherige Stan-dardtherapie wäre das ideale Argument, lässt sich üblicher-weise aber nur schwer belegen; immerhin können wir diesbei einigen der neu zugelassenen Substanzen annehmen.Geringere Toxizität ist gerade bei Patienten an der Intensiv-station interessant oder auch der Umstand, dass man keineSpiegelbestimmungen braucht. In Bereichen mit hohemResistenz- oder Selektionsdruck ist auch das Argument derRisikostreuung durch einen Therapiemix akzeptabel. ■

Immer nur das gerade noch wirksame Antiinfektivum gegen Erreger einzusetzen, die potenziellresistent werden können, bedeutet letztlich ein „scheibchenweises“ Verfüttern an diese Pathogenemit sukzessiver Demontage der einzelnen Substanzgruppen.

OA Dr. Oskar JanataKrankenhaushygieneSMZ Ost – Donauspital undGeriatriezentrum,Wien

Neue Antibiotika im Resistenz-Dilemma

Verschreiben oder bunkern?




E in großer Fortschritt bei der Behandlung schmerzhaf-ter Affektionen des Bewegungsapparates (vulgo„Rheuma“) war die Weiterentwicklung der Rheuma-

Schmerzmedikamente. Die so genannten nicht-steroidalenAntirheumatika (NSAR) entfalten ihre schmerzstillende undentzündungshemmende Wirkung durch die Hemmung derlokalen Prostaglandinsynthese am Ort der Entzündung. AlsNebenwirkung der systemischen Prostaglandinsynthetase-Hemmung kommt es zu einer verminderten Durchblutungder Magen- und Darmschleimhaut und damit zu einerhohen Inzidenz von NSAR-induzierten Ulzera.Nach der Entdeckung mehrerer Isoformen der Prostaglan-dinsynthetase (Cyclooxygenase) gelang es Pharmaka zuentwickeln, die im überwiegenden Maße die Cyclooxyge-nase 2 (COX-2) hemmen und so die lokale Schmerzvermitt-lung bremsten, gleichzeitig aber die Cyclooxygenase 1(COX-1), deren Hemmung z. B. für die Ulkusentstehung ver-antwortlich ist, unbeeinflusst lassen. So wurde eine verbes-serte Magenverträglichkeit dieser Schmerzmedikamenteerreicht. Es wurde in großen klinischen Prüfungen gezeigt,dass sich bei gleich guter Schmerzminderung in jenen Pati-entenkohorten, die mit COX-2-spezifischen Schmerzmitteln(den so genannten Coxiben) behandelt wurden, wenigergefährliche gastrointestinale Komplikationen ergaben als inden Kohorten mit herkömmlichen NSAR. Die Coxibe Rofeco-xib und Celecoxib bescherten den pharmazeutischen Unter-nehmen große Umsätze.

Kehrseite der Medaille

Der kardiovaskuläre Haken bei der Sache wurde bei weite-rer Datenanalyse durch Pharmakoepidemiologen mit kar-diovaskulärem Hauptinteresse zur Diskussion gebracht.Schon bei den großen Zulassungsstudien der Coxibe wardeutlich geworden, dass die aus kardiovaskulären Indikatio-nen gegebene gleichzeitige Einnahme von Acetylsalicylsäu-

re (ASS) die zahlenmäßige Verminderung der Ulkuskompli-kationen durch die neuen Rheumaschmerzmittel weitge-hend aufhob. Nun wurde gezeigt, dass in den Studiengrup-pen mit Coxib-Medikation statistisch signifikant höhere Zah-len kardiovaskulärer Mortalität beobachtbar waren. Zu denmedizinhistorisch interessantesten Studien gehört hier dieso genannte VIGOR-Studie. Sie erschien im November 2000und verglich den Effekt von Rofecoxib im Vergleich zu demherkömmlichen NSAR Naproxen über eine medianeBehandlungszeit von 9 Monaten. Gastrointestinale Kompli-kationen erreichten in der Rofecoxib-Gruppe nur 40 % derInzidenz in der Naproxen-Gruppe. Die Tatsache, dass dasHerzinfarktrisiko in der Naproxen-Gruppe nur 20 % des Risi-kos in der Rofecoxib-Gruppe betrug, wurde einer kardiopro-tektiven Wirkung von Naproxen zugeordnet, wobei dieseHypothese nicht explizit in der Arbeit zu finden ist.Nach der Schließung der Datenbank der VIGOR-Studie wur-den noch weitere 3 Herzinfarkte in der Rofecoxib-Gruppedieser Studie gemeldet, die im Originalbericht im „New Eng-land Journal of Medicine“ im Jahr 2000 keine statistischeBerücksichtigung erfahren hatten, allerdings das Signal imnachhinein verstärkten, dass Rofecoxib das kardiovaskuläreRisiko erhöht. In den Folgejahren wurde anhand von Alzhei-mer-Studien klar, dass auch bei den Kohorten, denen zurVerbesserung des Alzheimer-Risikos Rofecoxib gegebenwurde, eine relativ erhöhte kardiovaskuläre Mortalität ent-stand. Das Verhalten des Rofecoxib-Herstellers und dieInteraktion mit den nicht bei dieser Firma angestellten klini-schen Wissenschaftern in diesen Studien ist Gegenstandumständlicher Publikationen.

NSAR sind nicht gut fürs Herz

Wiewohl eine Erhöhung der kardiovaskulären Mortalitätdurch die Substanz Rofecoxib mittlerweile als gesichertangenommen werden kann, wurde die Pathophysiologie

durch die Publikationen von G. A. FitzGerald schon vorhermehrfach publiziert, die einen negativen Effekt der Prosta-glandinhemmung auf das Herzinfarktrisiko deutlich macht.Es wurde klar, dass dieses Risiko in den alten Studien überdie konventionellen alten NSAR nicht ausreichend bewertetworden war, dass es aber allen NSAR – und damit auch denCoxiben – eigen ist, bei Hochrisikopatienten mit kardiovas-kulärer Vorschädigung das kardiovaskuläre Risiko zuerhöhen. Für das zweite weitvermarktete Coxib, das Celeco-xib, gibt es eine Plethora von Studien, die die kardiovas-kuläre Risikoerhöhung in den Bereich der konventionellenalten NSAR stellen.Es gehört mittlerweile zum ärztlichen Standardwissen, dassNSAR oder Coxibe bei Patienten mit kardiovaskulärer Vor-schädigung nur mit äußerster Vorsicht verwendet werdensollen. Die Tatsache, dass man mit NSAR kardiologisch odernephrologisch vorbelastete Patienten in das Herz- oder Nie-renversagen treiben kann, gehörte allerdings schon seitJahrzehnten zum ärztlichen Erfahrungsschatz.Nachdem Rofecoxib im Jahr 2004 vom Markt genommenwurde, nahm die Entwicklung weiterer COX-2-spezifischerSubstanzen einen schleppenden Verlauf und mehrere neueCoxibe, wie etwa das Lumiracoxib, wurden wieder vomMarkt genommen.

Schmerzen müssen behandelt werden

Selbstverständlich bestehen weiterhin die Notwendigkeitenund Indikationen zur Verwendung von NSAR und Coxiben,die ja sehr segensreiche Medikamente darstellen, wenn diegastrointestinalen und kardiovaskulären Risiken entspre-chend beachtet werden. Vielleicht werden in der Zukunft dieNO-abspaltenden NSAR eine weitere Verbesserung desUlkusrisikos mit sich bringen. Die NSAR werden mit Sicher-heit weiter verwendet werden, die Coxibe sind mit Sicherheitim gastrointestinalen Risiko wesentlich besser undschmerzlindernd gleich stark wirksam wie die herkömmli-chen NSAR.

Was man aus der Coxib-Story lernen kann

Klinische Prüfungen werden mit noch größerer Stringenzihre Steuerkomitees und Sicherheitskomitees von den Her-stellern (Sponsoren) unabhängig gestalten müssen, die Zei-tungen werden noch größere Vorsicht bei der Überprüfungder Datenintegrität und Präsentationsseriosität walten las-sen müssen, die Medikamente werden trotzdem weiter ver-bessert werden müssen und die amerikanische Nebenwir-kungshysterie muss im restlichen Teil der Welt mit Vorsichtund Achtsamkeit an die Realität angepasst bleiben. ■

Die Schockwelle nach der Marktrücknahme von Rofecoxib erschütterte Medizinwelt und Aktienmärkte gleichermaßen. Heute können wir Nutzen und Risiken nicht-steroidaler Schmerz-mittel differenzierter betrachten. Die Lehren hinsichtlich des Umgangs mit Studiendaten haben von ihrer Aktualität aber nichts eingebüßt.

Univ.-Prof. Dr.Winfried GraningerKlinische Abteilung für Rheumatologie und Immunologie,Medizinische Universität Graz

COX-2-Hemmer in der Rheumatologie

Die Coxib-Story



Im Jahr 1992 präsentierte Gesundheitsminister Außer-winkler (gemeinsam mit der Initiative Ärzte gegen Rau-cherschäden) seine Pläne für den Nichtraucherschutz,

wurde 1993 auf einer WHO-Konferenz für das fortschritt-lichste Tabakgesetz in Europa gelobt, dafür aber 1994abgesetzt.

Steter Abstieg auf den letzten Platz

Das Gesetz trat erst am Weltnichtrauchertag 1995 in Kraft,nachdem ihm Wirtschaftsminister Dr. Schüssel die Zähnegezogen hatte: Das Gastgewerbe wurde ausgenommen undbeim übrigen Nichtraucherschutz wurden die Sanktionengestrichen. Die Tabakgesetzgebung kam zum Stillstand underlebte unter Hostasch (1997–2000) sogar einen Rück-schritt. Die österreichische Politik folgte auch unter Sickl &Haupt (2000–2003), Rauch-Kallat (2003–2007) und Kdols-ky (2007–2008) nur widerwillig den Direktiven der EU, diesie (z. T. in Kooperation mit Deutschland und den Tabakkon-zernen) nicht verhindern konnte.Zwar wurde die Ratifikation der WHO-Rahmenkonventionzur Tabakkontrolle am 15. 9. 2005 in Österreich rechtskräf-tig, aber bisher nicht umgesetzt. Als Vertragspartei hatÖsterreich anerkannt, „dass wissenschaftliche Untersu-chungen eindeutig bewiesen, dass Passivrauchen Krank-heit, Invalidität und Tod verursacht“ (Art. 8), und sich ver-pflichtet, binnen 5 Jahren wirksame gesetzgeberische undsonstige Maßnahmen zum Schutz vor Passivrauchen amArbeitsplatz in geschlossenen Räumen zu treffen, dochscheinen maßgebliche Politiker noch immer zu hoffen, Arti-

kel 5.3 ignorieren und die Kooperation mit der Tabakindus-trie einfach fortsetzen zu können.Österreichische Finanzminister haben bisher keinen einzi-gen Cent aus Mitteln der Tabaksteuer für die Tabakpräven-tion bereitgestellt; die Raucherraten bei Kindern undJugendlichen stiegen dramatisch, bis Österreich die höchs-te Rate bei den 15-Jährigen in Europa erreichte. Bei derTabakkontrolle fiel Österreich immer weiter zurück undwurde zuletzt auch von seinen Nachbarländern überholt(Abb. 1).Im letzten Jahrzehnt gab es in Österreich nur drei Maßnah-men, die über EU-Direktiven hinausgingen: 2001 die Strei-chung der „Lüftungslüge“ aus §30 AschG und 2006 dieEinrichtung eines Rauchertelefons und die Einführung einesRauchverbotes in Pflichtschulen (http://www.aerzteinitiati-ve.at/Schul-Rundschr06.pdf).

In der Gastronomie weiterhin Raucherschutz

Während Außerwinkler für seine Pionierleistung bei derTabakgesetzgebung am Deutschen Internistenkongress2008 geehrt wurde, verhinderte Kdolsky eine Anpassungdes Gesetzes an den Stand der Wissenschaft und verwei-gerte den Angestellten in Gaststätten unter 50–80 m2 einenSchutz vor giftigen und krebsfördernden Stoffen. Statt – wiein Italien – in der Einführungsphase der Rauchverbote diePolizei mit der Kontrolle zu beauftragen (was nach Studienin Schottland keinen größeren Personaleinsatz erforderte alsbei Einführung der Gurtenpflicht im Auto) oder wenigstensdie Arbeits- oder Lebensmittelinspektoren, verlangt das

österreichische Gesetz vom Gast den Gang zur Verwal-tungsbehörde und sieht behördliche Kontrollen erst dannvor, wenn sich der Gast durch die bürokratischen Hürdennicht abschrecken lässt. In Lokalen bis 50 m2 (mit Segender Baupolizei sogar bis 80 m2) ist es überhaupt dem Wirtüberlassen, ob er Gäste und Personal freiwillig schützt.Bevor er seine rauchenden Gäste an die nächste Raucher-kneipe verliert, wird er sich für ein Raucherlokal entschei-den, auch wenn er das mit seiner eigenen Gesundheitbezahlt.In Innenräumen und Gastronomiebetrieben von 7 EU-Län-dern wurden in Österreich die höchsten Nikotinbelastungender Raumluft gemessen, besonders in Bars, Diskothekenund Jugendlokalen. Während in Italien beim Großteil derbeprobten Gaststätten die Nikotinkonzentration 2 Jahrenach Inkrafttreten des Rauchverbots unter der Nachweis-grenze lag, war in Österreich im selben Zeitraum und mitgleicher Methodik keinerlei Verbesserung nachweisbar.Auch 2009 (nach Inkrafttreten der Tabakgesetznovelle2008) haben wir in Wiener Lokalen noch immer gefährlicheFeinstaubkonzentrationen gemessen, die Alarmwerte derAußenluft weit übertrafen und für Risikopersonen (Asthma-

Nur ein generelles Rauchverbot in der Gastronomie ist gerecht, kostengünstig, leicht kontrollierbarund als einziges medizinisch zu verantworten.

Univ.-Prof. Dr.Manfred NeubergerStv. Vorsitzender von www.aerzteinitiative.at,Facharzt für Innere Medizin,Hygiene u. Präventivmedizin,Arbeits- und Betriebsmedizin,Ordinarius für Umwelthygiene,Leiter der Abteilung für Präventivmedizin,Medizinische Universität Wien

Nichtraucherschutz auf Österreichisch

Jahrzehnt der verpassten Chance

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40

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Abb. 1: Tabakkontrolle 2007 in 30 europäischen Ländern. Von maximal 100 Punkten wurden 30 für den Preis, 22 für den Nichtraucherschutz (Rauchverbote an öffentlichen und Arbeitsplätzen), 15 für die Finanzierung von Aufklärungskampagnen, 13 für Werbeverbote und je 10 für Warnungen und Therapieangebote für Raucher vergeben.

bewertet nach: Joossens & Raw 2006, Tobacco Control 15:247-253

Preis: maximal 30 PunkteRauchverbote: maximal 22 PunkteBudget f. Aufklärung: maximal 15 PunkteWerbeverbote: maximal 13 PunkteWarnungen: maximal 10 PunkteTherapieangebote: maximal 10 Punkte



tiker, Koronarpatienten) schon während einer einzigen Mahl-zeit lebensgefährlich werden können. Während die akuteGefährdung, in dieser Atmosphäre einen Asthmaanfall,Herzinfarkt oder Insult zu erleiden, nur für vorgeschädigtePersonen besteht, sind über Jahre auch beim gesunden,nichtrauchenden Gaststättenpersonal, das im Raucherbe-reich servieren muss, die Entwicklung von ischämischenHerzerkrankungen und COPD zu erwarten. Im Blut nichtrau-chender Kellner nimmt das potenteste Lungenkarzinogendes Tabakrauches um 6 % pro Stunde zu, während sie ihrenDienst versehen. Aufgrund der hohen Belastungen in Rau-cherlokalen ist bereits nach 8 Jahren Tätigkeit mit einer Ver-doppelung des Lungenkrebsrisikos bei Nichtrauchern zurechnen.Nur ein generelles Rauchverbot in der Gastronomie istgerecht, kostengünstig, leicht kontrollierbar und als einzigesmedizinisch zu verantworten, doch der Gesetzgeber scheintam kostenlosen Rat unabhängiger Wissenschaftler nichtinteressiert – anstelle eines Expertenhearings investierenMinister lieber in teure Beraterfirmen und PR-Agenturen,um die von Lobbyisten vorgegebenen Meinungen schönzu-färben.

Aussitzen versus Eigenverantwortung

Während Präsident Obama nur wenige Tage brauchte,um die ersten Fehlentscheidungen seines VorgängersBush rückgängig zu machen, verlangt Minister Stögereine 1-jährige Evaluation des verunglückten Tabakgeset-zes und macht sich so mitschuldig, dass Passivrauchenin der Gastronomie weitere Opfer fordert und ein Teil derWirte in Umbauten investiert, die ein (kostenloses)Rauchverbot nie ersetzen können. Schreiben der Öster-reichischen Akademie der Wissenschaften (Clean AirCommission), des Rektors der Medizinischen UniversitätWien und medizinischer Fachgesellschaften (Arbeitsme-dizin, Hygiene, Mikrobiologie & Präventivmedizin, Kardio-logie, Kinder- und Jugendheilkunde, Pneumologie, Toxi-kologie) wurden bisher ignoriert. Die Verpflichtung, dieÖsterreich mit der Ratifizierung des Rahmenübereinkom-mens der WHO übernahm, wurde ebenso missachtet wiedas Grünbuch der EU. Gesundheitskommissarin Vassiliouhat Österreich deshalb bereits ermahnt. Es ist zu hoffen,dass der EU-Kommissar für Arbeit und Soziales sich nichtdamit abfindet, dass der österreichische Gesetzgeber

den Gesundheitsschutz von Angestellten den Geschäfts-interessen der Tabakindustrie geopfert hat, sondernseine Möglichkeit nützt, ein europaweites Rauchverbotan allen Arbeitsplätzen vorzuschreiben. Damit müsstesich auch im rückständigen Österreich etwas ändern, wo2006–2007 noch ein Viertel der Nichtraucher angaben,am Arbeitsplatz gelegentlich Tabakrauch ausgesetzt zusein.Besser wäre allerdings, unsere Politiker würden aus demScheitern „freiwilliger Vereinbarungen“ in der Vergangen-heit lernen, ebenso aus den positiven Erfahrungen in Nor-

damerika, Australien, Nord- und Westeuropa, Italien etc.,wo Rauchverbote zu einer raschen Abnahme der Herzin-farkte führten. Der einzige Verlierer dieser Gesetzgebungist die Tabakindustrie (die in Österreich einem japani-schen Konzern gehört).Denn für manchen Raucher sind Rauchverbote ein Motivzum Aufhören und der Tabakkonsum der verbleibendenRaucher sinkt. Vor allem aber sinkt mit der geringerenSichtbarkeit des Rauchens in der Öffentlichkeit (Denor-malisierung) auch seine soziale Akzeptanz und die Ver-führung Jugendlicher wird erschwert. ■

300

250

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21.12. 22.12.

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Konzentration im Pub(linke Skala)

Außenkonzentration(rechte Skala)

Temperatur innen (°C) (rechte Skala)

Abb. 2: Typischen Konzentrationsverlauf von Feinstaub (PM2.5), der in einem Pub in der Nähe des Wiener AKH in den Abendstunden mehr als 10-Mal so hoch war als die gleichzeitig und mit gleicher Methodik gemessene Außenkonzentration.

Stichprobenartige Kontrollen zeigten, dass sich an dieser Situation seither nichts änderte.Die aktive Stauboberfläche erreichte bei hoher Frequentierung durch Raucher (trotz 3-fachen Luftwechsels pro Stunde) pro m3 Luft Werte über 1.300 µm2 und die Nikotin-konzentration über 80 µg. Eine Synopsis der Ergebnisse verschiedener Wiener Lokale gabenGorini et al. 2008 (Austria Before and After Study: second-hand smoke exposure inhospitality premises before and after two years from the introduction of the Italian smokingban. Indoor Air 18: http://www.ensp.org/files/ina_534.pdf).Die Tabelle zeigt die am 12.2.2009 in einem anderen Wiener Lokal gemessene Feinstaub-belastung im Vergleich zur Außenkonzentration: Im so genannten Nichtraucherbereich einesSpeiserestaurants eines Spitals, das auch von Asthmatikern und Herzkranken frequentiertwird, sind die Feinstaubbelastungen nach wie vor 10-Mal so hoch wie außen.

PM10 PM2.5 PM1.0 akt. Oberflächeµg/m3 µg/m3 µg/m3 µm2/m3

Außenluft 33 12 10 64Nichtraucherraum 134 117 111 717Raucherraum 422 389 376 1.232


FACHKURZINFORMATION:Pegasys® 135 bzw. 180 Mikrogramm Injektionslösung in einer Fertigspritze.Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Eine Fertigspritze enthält Peginterferon alfa-2a* 135 bzw. 180 Mikrogramm. Jede Fertigspritze mit 0,5 ml Lösung enthält 135 bzw. 180 Mikrogramm Peginterferon alfa-2a*. Die Stärke bezieht sich auf die Menge des Interferon alfa-2a Anteils von Peginterferon alfa-2a ohneBerücksichtigung der Pegylierung. *Der arzneilich wirksame Bestandteil, Peginterferon alfa-2a, ist ein kovalentes Konjugat des Proteins Interferon alfa-2a, das mittels rekombinanter DNA-Technologie in Escherichia coli mit bis-[Monomethoxy-Polyethylenglykol] hergestellt wird. Die Wirksamkeit dieses Arzneimittels sollte nichtmit der Wirksamkeit anderer pegylierter oder nicht pegylierter Proteine derselben therapeutischen Klasse verglichen werden. Für weitere Informationen siehe veröffentlichte Fachinformation Abschnitt 5.1 "Pharmakodynamische Eigenschaften". Sonstiger Bestandteil: Benzylalkohol (10 mg/1 ml). Anwendungsgebiete: Chroni-sche Hepatitis B: Pegasys ist indiziert zur Behandlung der HBeAg-positiven und HBeAg-negativen chronischen Hepatitis B bei erwachsenen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung, mit Nachweis viraler Replikation, erhöhten GPT-Werten und histologisch verifizierter Leberentzündung und/oder -fibrose (siehe veröffent-lichte Fachinformation Abschnitte 4.4 "Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung" und 5.1 "Pharmakodynamische Eigenschaften"). Chronische Hepatitis C: Pegasys ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer Hepatitis C, deren Serum HCV-RNA-positiv ist, einschließlichPatienten mit kompensierter Zirrhose und/oder mit einer klinisch stabilen HIV-Begleitinfektion (siehe veröffentlichte Fachinformation Abschnitt 4.4 "Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung"). Pegasys wird bei Patienten mit chronischer Hepatitis C am besten in Kombination mit Ribavirin ange-wendet. Die Kombination von Pegasys und Ribavirin ist indiziert bei unvorbehandelten Patienten und bei Patienten, bei denen eine vorhergehende Therapie mit Interferon alfa (pegyliert oder nicht pegyliert) alleine oder in der Kombinationstherapie mit Ribavirin versagt hat. Die Monotherapie ist hauptsächlich bei einer Intoleranzoder Kontraindikationen gegen Ribavirin indiziert. Gegenanzeigen: - Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, alfa-Interferone oder einen der sonstigen Bestandteile. - Hepatitis als Autoimmunerkrankung. - Schwere Dysfunktion der Leber oder dekompensierte Leberzirrhose. - Neugeborene und Kleinkinder bis zu 3 Jahren, dadas Arzneimittel Benzylalkohol enthält (siehe veröffentlichte Fachinformation Abschnitt 4.4 "Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung" zu Benzylalkohol). - Schwere vorbestehende Herzerkrankung in der Anamnese, einschließlich instabiler oder unkontrollierter Herzerkrankung in den vergangenensechs Monaten (siehe veröffentlichte Fachinformation Abschnitt 4.4 "Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung") - Die Anwendung von Pegasys ist bei HIV-HCV-Patienten mit Zirrhose und einem Child-Pugh-Wert > 6 kontraindiziert. Wenn Pegasys in Kombination mit Ribavirin angewendet wer-den soll, beachten Sie bezüglich der Kontraindikationen zu Ribavirin auch die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) von Ribavirin. Liste der sonstigen Bestandteile: Natriumchlorid, Polysorbat 80, Benzylalkohol (10 mg/1 ml), Natriumacetat, Essigsäure, Wasser für Injektionszwecke. Inhaber derZulassung: Roche Registration Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, Vereinigtes Königreich. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunstimulanz/Cytokin, ATC-Code: L03A B11. Besondere Warn-hinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen sowie Informationen zu Schwangerschaft und Stillzeit und zu Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen. Stand: April 2009

COPEGUS® 200 mg - Filmtabletten.Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Jede Filmtablette enthält 200 mg Ribavirin. Anwendungsgebiete: Copegus ist indiziert zur Behandlung der chronischen Hepatitis C und darf nur als Teil einer Kombinationstherapie mit Peginterferon alfa-2a oder mit Interferon alfa-2a angewendet werden. Copegus darf nicht alsMonotherapie angewendet werden. Die Kombination von Copegus mit Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a ist indiziert bei erwachsenen Patienten, die Serum-HCV-positiv sind, einschließlich Patienten mit kompensierter Zirrhose (siehe veröffentlichte Fachinformation Abschnitt 4.4 "Besondere Warnhinweise und Vor-sichtsmaßnahmen für die Anwendung"). Die Kombination mit Peginterferon alfa-2a ist auch indiziert bei Patienten mit einer klinisch stabilen HIV-Begleitinfektion, einschließlich Patienten mit kompensierter Zirrhose (siehe veröffentlichte Fachinformation Abschnitt 4.3 "Gegenanzeigen"). Die Kombinationstherapie ist sowohl beiunvorbehandelten Patienten indiziert als auch bei Patienten, die vorher auf eine Therapie mit Interferon alfa angesprochen haben und nach Absetzen der Therapie einen Rückfall erlitten haben. Bitte beachten Sie die Fachinformation von Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a für Informationen zur Anwendung des jewei-ligen Arzneimittels. Gegenanzeigen: Beachten Sie zu den Gegenanzeigen auch die jeweiligen Informationen zur Anwendung von Peginterferon alfa-2a oder Interferon alfa-2a. - Überempfindlichkeit gegen Ribavirin oder einen der sonstigen Bestandteile. - Schwangere Frauen (siehe veröffentlichte Fachinformation Abschnitt 4.4"Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung"). Die Behandlung mit Copegus darf so lange nicht begonnen werden, bis ein negatives Ergebnis eines Schwangerschaftstests vorliegt, der unmittelbar vor dem Beginn der Therapie durchgeführt wurde. - Stillende Frauen (siehe veröffentlichte Fachin-formation Abschnitt 4.6 "Schwangerschaft und Stillzeit"). - Anamnestisch bekannte vorbestehende schwere Herzkrankheit, einschließlich instabiler oder nicht beherrschter Herzerkrankung in den letzten 6 Monaten. - Schwere Leberfunktionsstörung oder dekompensierte Leberzirrhose. - Hämoglobinopathien (z.B. Thalassämie,Sichelzellenanämie). - Die Anwendung von Peginterferon alfa-2a ist bei HIV-HCV-Patienten mit Zirrhose und einem Child-Pugh-Wert > 6 kontraindiziert (bitte beachten Sie die Fachinformation von Peginterferon alfa-2a zur Beurteilung des Child-Pugh-Wertes). Liste der sonstigen Bestandteile: Tablettenkern: VorverkleisterteMaisstärke, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Magnesiumstearat. Tablettenhülle: Hypromellose, Talkum, Titandioxid (E 171), Eisenoxid gelb (E 172), Eisenoxid rot (E 172), Ethylcellulose, wässrige Dispersion, Triacetin. Inhaber der Zulassung: Roche Austria GmbH, Engelhorngasse 3,1211 Wien. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Pharmakotherapeutische Gruppe: Nukleoside und Nukleotide exkl. Inhibitoren der Reversen Transkriptase, ATC-Code: J05A B04. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wech-selwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen sowie Informationen zu Schwangerschaft und Stillzeit und zu Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.

Fachkurzinformation siehe Seite 91

Die Fachzeitschrift der Österreichischen Gesellschaft für...

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