Diplomarbeit - BTU Cottbus...Petri-Netz-Modell erstellt, welches genau das zu modellierende...

Brandenburgische TechnischeUniversität Cottbus

BTU CottbusInstitut für Informatik

Lehrstuhl Datenstrukturen undSoftwarezuverlässigkeit

Diplomarbeit

Methodik zur Modellierung und Validierungvon biochemischen Netzwerken

mit gefärbten Petri Netzen,dargestellt am Beispiel der Glykolyse

Thomas [email protected]

15. Oktober 2004

Gutachter / Betreuer : Prof. Dr.-Ing. Monika HeinerProf. Dr. Ina Koch

Eidesstattliche ErklärungDie vorliegende Diplomarbeit wurde von mir selbständig angefertigt. Die verwendetenHilfsmittel und Quellen sind im Literaturverzeichnis vollständig aufgeführt.Eingetragene Warenzeichen und Copyrights werden anerkannt, auch wenn sie nichtexplizit gekennzeichnet sind.

Cottbus, den 15. Oktober 2004

Thomas Runge

Danksagung

An dieser Stelle möchte ich mich bei allen Personen für die vielseitige Unterstützungwährend meiner Diplomarbeitsphase bedanken. Einen besonderen Dank verdienen diefolgenden Personen:

Frau Prof. Heiner und Frau Prof. Koch, die mich während der Diplomarbeit betreut habenund immer ein paar gute Hinweise und Denkanstöße parat hatten.

Harald und Bettina Runge, daß sie mich auf all meinen Wegen unterstützt und begleitethaben.

Dajana Girbig, Winfried Girbig und Bettina Runge möchte ich für die freundlicheUnterstützung beim Korrekturlesen danken. Dies gilt besonders in den schweren Zeitenvon zwei gültigen Rechtschreib- und Grammatikregeln.

Inhaltsverzeichnis

Aufgabenstellung 1

Anmerkung 3

1 Einleitung 51.1 Motivation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

1.1.1 Klassifizierung der Datenrepräsentationen . . . . . . . . . . . . . . 61.1.2 Klassifizierung der Analysemethoden . . . . . . . . . . . . . . . . 71.1.3 Abgrenzung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81.1.4 Petri-Netze und ihre Anwendung in der Biochemie . . . . . . . . . 91.1.5 Zusammenfassung der Anwendung der Petri-Netze . . . . . . . . . 11

1.2 Ziele der Arbeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111.3 Vorgehen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121.4 Aufbau der Diplomarbeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

2 Biochemische Grundlagen 152.1 Begriffe und Sachverhalte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 152.2 Fallstudie - Die Erweiterte Glykolyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

3 Petri-Netz-Grundlagen 213.1 Platz/Transitionsnetze (P/T-Netze) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

3.1.1 Definitionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213.1.2 Verhaltenseigenschaften . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 233.1.3 Strukturelle Eigenschaften . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243.1.4 Werkzeugunterstützung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

3.2 Gefärbte Petri-Netze (CPN) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273.2.1 Definitionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273.2.2 Zusammenhang zwischen P/T-Netze und CPN . . . . . . . . . . . 293.2.3 Werkzeugunterstützung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

4 Petri-Netze und metabolische Netzwerke 334.1 Modellierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334.2 Petri-Netz-Eigenschaften biochemisch interpretiert . . . . . . . . . . . . . 344.3 Erweiterungen des Kern-Modells . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 364.4 Konventionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

vii

viii INHALTSVERZEICHNIS

5 Motivation - Kombination von P/T-Netzen und CPN 41

6 Modellierungsstrategien - Kern-Modell 436.1 Variante I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

6.1.1 Allgemeines Vorgehen zur Einfärbung des Netzes . . . . . . . . . . 486.1.2 Probleme/Ausnahmen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

6.2 Variante II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 536.2.1 Allgemeines Vorgehen zur Einfärbung des Netzes . . . . . . . . . . 556.2.2 Probleme/Ausnahmen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58

6.3 Vergleich der Modellierungsvarianten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58

7 Erweiterung der Kern-Modelle 617.1 Zelltypbestimmung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 647.2 Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 657.3 Markierungspaar-Berechnungsalgorithmus . . . . . . . . . . . . . . . . . . 667.4 Grenzen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

8 Verifikationsmöglichkeiten: Effekt und Defekt 718.1 Definitionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

8.1.1 Effekt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 728.1.2 Defekt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73

8.2 Anwendungskategorien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 748.3 Anwendung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75

8.3.1 Effekt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 758.3.2 Defekt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76

8.4 Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78

9 Zusammenfassung und Ausblick 81

A Implementierungsdetails 85A.1 Allgemeines Vorgehen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85A.2 Design/CPN Erweiterung zur Modell-Extraktion . . . . . . . . . . . . . . 86A.3 Umgebungs-/Effekt-/Defekt-Berechnungsprogramm . . . . . . . . . . . . 86

A.3.1 Modus: Umgebungsberechnung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87A.3.2 Modus: Effekt-Berechnung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87A.3.3 Modus: Defekt-Berechnung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87A.3.4 Modellierungsvoraussetzungen/-regeln . . . . . . . . . . . . . . . 88

A.4 Gründe für gescheiterte SY Anpassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89

B Protokolle der Invariantenberechnung 91B.1 Beispielnetz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91B.2 Fallstudie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93

C Deklarationen der System-Modelle 99C.1 vordefinierte Zelltypselektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99C.2 System-Modell, Variante I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100C.3 System-Modell, Variante II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101

viii

INHALTSVERZEICHNIS ix

D Analyseberichte (Design/CPN) 105D.1 Beispielnetz: Variante I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105D.2 Beispielnetz: Variante II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107

E Substitutionsvektoren 111E.1 Variante I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111E.2 Variante II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119

Literaturverzeichnis 127

Register 131

ix

x INHALTSVERZEICHNIS

x

Abbildungsverzeichnis

1.1 Beziehungen der Verifikation und der Validation zum Modell . . . . . . . . 12

3.1 Demonstration des Schaltens einer Transition . . . . . . . . . . . . . . . . 223.2 Äquivalenz: P/T-Netz und gefärbtes Petri-Netz . . . . . . . . . . . . . . . . 29

4.1 Auswirkungen eines ungünstigen Modellausschnitts . . . . . . . . . . . . . 364.2 Zusammenhang: Umgebungstypen – Kern-Modell – System-Modell . . . . 37

5.1 Atomare chemische Reaktion als gefärbtes Petri-Netz . . . . . . . . . . . . 42

6.1 Problem toter Markierungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 436.2 Beispiel: P/T-Netz mit Umgebungstyp I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 446.3 Fallstudie: P/T-Netz mit Umgebungstyp I . . . . . . . . . . . . . . . . . . 466.4 Beispiel: Kern-Modell, Variante I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 476.5 Problemmuster des kausalen Zusammenhanges zweier Reaktionen . . . . . 506.6 Fallstudie: Kern-Modell, Variante I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 516.7 Beispiel: Kern-Modell, Variante II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 546.8 Fallstudie: Kern-Modell, Variante II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

7.1 Beispiel: Umgebung des System-Modells, Variante I und II . . . . . . . . . 617.2 Fallstudie: Umgebung des System-Modells, Variante I und II . . . . . . . . 647.3 Beispielnetz mit Dynamischen Konflikt an einer Senke . . . . . . . . . . . 687.4 Künstliches Beispiel der erfolglosen System-Modell Konstruktion . . . . . 69

8.1 Effekt an einem Beispielnetz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72

xi

xii ABBILDUNGSVERZEICHNIS

xii

Tabellenverzeichnis

2.1 Liste der beteiligten Stoffe der betrachteten Fallstudie . . . . . . . . . . . . 182.2 Liste der betrachteten Reaktionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

3.1 Formale Definition der Platz/Transitionsnetze . . . . . . . . . . . . . . . . 223.2 Formale Definition der Inzidenzmatrix . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243.3 Formale Definition der gefärbten Petri-Netze . . . . . . . . . . . . . . . . 283.4 Beispiel Inzidenzmatrizen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

6.1 Fallstudie: Deklarationskomponente des Kern-Modells, Variante I . . . . . 526.2 Fallstudie: Funktionsdefinitionen des Kern-Modells, Variante II . . . . . . . 546.3 Fallstudie: Deklarationskomponente des Kern-Modells, Variante II . . . . . 57

7.1 Beispiel: zusätzliche Deklarationen des System-Modells, Variante I . . . . 637.2 Beispiel: zusätzliche Deklarationen des System-Modells, Variante II . . . . 637.3 Minimale Markierungen der T-Invariantet11 . . . . . . . . . . . . . . . . 667.4 Algorithmus zur Markierungspaarberechnung . . . . . . . . . . . . . . . . 67

8.1 Defekt demonstriert an dem Beispielnetz aus Abbildung 8.1 . . . . . . . . 748.2 Anwendungskategorien der Effekt-Berechnung . . . . . . . . . . . . . . . 758.3 Substitutionsvektor des System-Modells Variante II Modus 27 . . . . . . . 768.4 Distributionsvektoren der System-Modelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . 778.5 Ergebnis T-Vektor der Defekt-Berechnung des Vektors d2 . . . . . . . . . . 78

E.1 Triviale T-Invarianten, benötigt für T-Invarianten Überdeckung . . . . . . . 111

xiii

xiv TABELLENVERZEICHNIS

xiv

Aufgabenstellung

Aufgrund der großen Menge an experimentellen Daten in der Biochemie sind unterstüt-zende Techniken der Informatik zur Analyse und Validierung der Daten notwendig. Dieseoftmals ungenauen und inkonsistenten Daten werden heutzutage in verschiedene Model-le übertragen. Oft werden dann quantitative Analysen, basierend auf kinetischen Daten,durchgeführt. Quantitative Analysen auf Modellen, die nicht validiert worden sind, kön-nen zu falschen Ergebnissen führen. Daher ist es von Vorteil, erst eine qualitative Analysedurchzuführen. Qualitative Modelle und deren Analyse können die Widerspruchsfreiheitdes Modells zeigen und dienen der Erhöhung der Wahrscheinlichkeit der Fehlerarmut. Die-se validierten Modelle können dann zur quantitativen Analyse und Simulation herangezo-gen werden.

Ziel dieser Arbeit soll es sein, eine Methodik zur Erstellung eines validierbaren Mo-dells zu entwickeln. Für diese Aufgabe bieten sich Petri-Netze an, da sie mittlerweile schonhäufiger mit positiver Resonanz für die Modellierung von biochemischen Netzwerken an-gewendet wurden. Außerdem gibt es Methoden und Werkzeuge, die die Validation unter-stützen. Ausgehend von den gegebenen stoichiometrischen Reaktionsgleichungen wird einPetri-Netz-Modell erstellt, welches genau das zu modellierende biochemische Netzwerkrepräsentiert. Aufgrund der evtl. sehr umfangreichen biochemischen Netzwerke erweisensich gefärbte Petri-Netze als geeignetere Modellgrundlage. Sie sind kompakter als gewöhn-liche Petri-Netze und können außerdem durch entsprechende Operationen in gewöhnlichePlatz/Transitionsnetze überführt werden, wodurch keine Einschränkung der Analysefähig-keit des Modells auftritt.

Für die Validierung des Modells ist es günstig, eine T- und P-Invarianten-Überdeckungzu erreichen. Diese Invarianten müssen alle biochemisch interpretierbar sein, um die Kon-sistenz des Modells sicherzustellen. Daraus resultiert, dass das Modell beschränkt undlebendig sein sollte. Um diese Eigenschaften zu gewährleisten, ist das Modell mit einerUmgebung zu vervollständigen, die dies ermöglicht. Die zu entwickelnde Methodik solldas Erstellen der Umgebung automatisierbar machen. Ein Ansatzpunkt kann hierbei dasexperimentelle Softwarepaket SY sein.

Als Demonstrationsbeispiel dienen die Glykolyse und die Reaktionspfade, die die Kon-zentrationen der Zwischenprodukte der Glykolyse beeinflussen, wie zum Beispiel derPentose-Phosphat-Weg. Hier ist das erstellte Modell aus der Studienarbeit ein guter Aus-gangspunkt. Da das zu erstellende Modell Reaktionspfade verschiedener Zelltypen bein-haltet, sollte das Verhalten des Modells durch eine zusätzliche Logik auf eine bestimmteZelle abstimmbar sein.

Die Diplomarbeit ist so anzufertigen, dass sie ohne zusätzliche Literatur verständlichist.

1

Anmerkung

Die in dieser Arbeit verwendeten Molekülnamen sind dem Englischen entnommen undwerden meistens nicht in das Deutsche übersetzt. Dies geschieht, um keine zusätzlichenVerwechselungsschwierigkeiten mit der verwendeten und überwiegend englischsprachi-gen Literatur zu erzeugen. Die verwendeten Abkürzungen für die Moleküle stammen alleaus der Datenbank KEGG [9], sofern diese vorhanden waren. Aufgrund der einschränken-den Knotenbezeichnungsmöglichkeiten des verwendeten Programms Design/CPN mußteneinige Abkürzungen verändert werden. Hierbei handelt es sich um Abkürzungen, die nichtmit einem Buchstaben anfangen. Der erste Teil einer Abkürzung, der keinen Buchstabenenthält, wird nach den Buchstaben angehängt.

Sollten sich zu den englischen Fachbegriffen keine angemessene deutsche Übersetzungfinden lassen, dann werden die englischen Begriffe verwendet.

Einige Ergebnisse dieser Diplomarbeit wurden auf demFifth Workshop and Tutorialon Practical Use of Coloured Petri Nets and the CPN Toolspräsentiert [46].

3

Kapitel 1

Einleitung

Das Ziel der hier vorliegenden Diplomarbeit ist es, zum einen eine Vorgehensweise zurzweckmäßigen Modellierung von biochemischen Netzwerken zu zeigen und zum ande-ren Validierungsmöglichkeiten für diese Modelle zu prüfen und anzuwenden. Dabei wirdzur Modellierung auf die gefärbten Petri-Netze1 zurückgegriffen. Als Anwendungsbeispieldient die Glykolyse mit einigen zusätzlich interagierenden Stoffwechselprozessen. Es wirdgezeigt, daß das Ziel eines widerspruchsfreien, beschränkten und lebendigen Modells er-reicht werden kann.

1.1 Motivation

Ein Ziel der Biologie ist es, jede Einzelheit und jedes Prinzip zu verstehen, welches in bio-logischen Systemen vorkommt. Vor über 50 Jahren wurde die Struktur der DNA (Desoxyri-bonucleinsäure (engl.: deoxyribonucleic acid) entdeckt. Dies ermöglichte es, eine fundiertetheoretische Basis für die Biologie zu entwickeln, ähnlich den schon viel früher bekanntenGesetzen der Physik. Aufgrund dieser Basis ist es u. a. möglich, Krankheiten, die Evolutionund die Vererbung zu beschreiben.

Die daraus entstandene Molekularbiologie, die sich u. a. mit der Erforschung von Ge-nen, Proteinen, Stoffwechselprozessen, Transkription und Replikation beschäftigt, reichtjedoch für ein systemweites Verständnis nicht aus, da meistens nur einzelne Bausteine undFunktionen eines Systems betrachtet werden. Durch das Zusammenwirken von kleinen,relativ einfachen Systemen entstehen viele neue komplexe Funktionen. Ein neues Aufga-benfeld, die Systembiologie (engl.: systems biology), versucht nun Methoden und Techni-ken für ein systemweites Verständnis zu schaffen [29], [30]. Dabei wird das Wissen derMolekularbiologie auf Systemebene miteinander verknüpft. Vorherzusagen, wie sich einbestimmter Teil der DNA auf das metabolische Verhalten des betrachteten Organismusauswirkt, ist beispielsweise ein Ziel, welches eine Systemsicht notwendig macht [20].

In der Systembiologie gibt es drei Haupttypen von molekularen biologischen Netz-werken, die Genexpressionsnetzwerke, die Signaltransduktionsnetzwerke und die meta-bolischen Netzwerke. Die Genexpressionsnetzwerke beschreiben die Prozesse der Tran-skription und Translation eines Gens in Proteine. Die Signaltransduktionsnetzwerke (auchInformationsstoffwechselwege genannt,engl.: signal transduction pathways) beschreiben,

1Petri-Netze werden genau im Kapitel 3 beschrieben.

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6 KAPITEL 1. EINLEITUNG

wie Informationen übertragen und verarbeitet werden. Dabei übernehmen diese Netzwerkeu. a. die Steuerung der metabolischen Netzwerke, indem Enzyme aktiviert und deaktiviertwerden. Eine vor kurzem abgeschlossene Modellierung und Analyse mit Petri-Netzen amBeispiel der Blutgerinnung befindet sich in [36]. Die Aufgaben der metabolischen Netz-werke (auch Stoffwechselprozesse genannt,engl.: Metabolism) sind die Energiegewinnungund die Synthese der Bausteine der Makromoleküle. In dieser Arbeit werden nur metabo-lische Netzwerke betrachtet.

Für ein ausreichendes biologisches Systemverständnis auf molekularer Ebene ist esunerläßlich, Methoden und Techniken zu entwickeln, deren Ziel es ist, folgende Aufgabenzu unterstützen:

(a) die Erforschung der Struktur der biochemischen Systeme, wie zum Beispiel der Ge-ne, der Stoffwechselprozesse und der Signaltransduktionswege

(b) das Verhalten solcher biochemischen Systeme zu bestimmen

(c) Methoden zur Kontrolle oder zumindest zur Beeinflussung des Verhaltens von bio-chemischen Systemen zu entwickeln

(d) Methoden zur Konstruktion und Modifizierung der Struktur und des Verhaltens vonbiochemischen Systemen zu erforschen, um bestimmte gewünschte Systemeigen-schaften zu erreichen

Viele verschiedene Forschungsgebiete treffen bei der Verwirklichung dieser Ziele aufein-ander. Dazu gehören die Molekularbiologie und die Informatik. Der heutige Schwerpunkt,zumindest bei größeren Organismen, liegt noch bei den ersten beiden Zielen, der Struktur-erforschung und der Verhaltensvorhersage. Daher werden die Umsetzungsmöglichkeitendieser beiden Ziele etwas näher beleuchtet.

1.1.1 Klassifizierung der Datenrepräsentationen

Durch die fortgeschrittene Entwicklung der Experimentiertechniken in der Biologie ge-langt man durch Experimente jeglicher Art (z. B.: in vivo und in vitro) an eine großeMenge von Daten. Heutzutage sind diese Datenmengen so groß, daß eine durch Com-puter unterstützte Verarbeitung notwendig ist. Um dies zu gewährleisten, ist eine geeigneteDatenrepräsentation der biochemischen Daten im Computer notwendig. Pinney et al. [40]beschrieb hier vier Hauptkategorien für die Datenrepräsentation. Jede dieser vier Katego-rien verfolgt ein anderes Ziel und diese werden hier kurz vorgestellt.

(i) Ontologie der biologischen Entitäten, Prozesse oder FunktionenUnter einer Ontologie wird hierbei eine Klassifizierung, wie zum Beispiel „ist eineArt von“, aufgefaßt. Mit ihr ist es unter anderem möglich, Gene, Proteine und Reak-tionspfade nach unterschiedlichen Gesichtspunkten (z. B.: Funktion) zu gruppieren.

(ii) DatenbankmodelleDatenbankmodelle werden dazu verwendet, die gewonnenen Daten zu speichern undeinen Katalog von Beziehungen aufzubauen. Diese Daten können direkt die Onto-logie widerspiegeln. Die Datenbank dient aber vornehmlich der Datenhaltung und

6

1.1. MOTIVATION 7

dem schnellen Zugriff auf die Daten. Eine anspruchsvolle Analyse ist nicht direktmit Mitteln der Datenbank realisierbar und auch nicht vorgesehen.

(iii) Strukturelle Netzwerk-ModelleDiese Art der Repräsentation baut hauptsächlich auf Graphen auf und wird oft füreine Analyse struktureller Eigenschaften verwendet. Dabei kann der Ausgangspunktfür die Erstellung solcher Netzwerke eine Datenbank sein. Doch im Unterschied zudiesen Datenbankmodellen können hier direkt Berechnungsalgorithmen angewandtwerden. In der Regel werden nur Teilmengen der gespeicherten Elemente einer Da-tenbank in ein solches Modell übertragen. Ein Modell ist eine Art der Datenrepräsen-tation. Zu dieser Kategorie gehören auch die später vorgestellten und verwendetenPetri-Netze.

(iv) Quantitative Analyse-ModelleIn dieser Kategorie werden Modelle zusammengefaßt, die eine Simulation und/oderAnalyse von zeitabhängigen Eigenschaften erlauben. Gewöhnliche Differentialglei-chungen sind meistens die Grundlage für diese Kategorie von Modellen. Funktions-erkennung und Robustheitsklassifizierung sind Ziele der quantitativen Analyse.Auch unter dieser Kategorie kann man bestimmte Arten der Petri-Netze einordnen,wie später noch gezeigt wird.

In dieser Arbeit werden nur die Modellierungs- und Analysemethoden der Datenreprä-sentationskategorie (iii) genauer betrachtet. Die Kategorien (ii) und (iv) werden nur an-gerissen, um eine inhaltliche Abgrenzung zu ermöglichen. Die Kategorie (i) wird nichtbetrachtet.

1.1.2 Klassifizierung der Analysemethoden

Zur Realisierung der Ziele, Strukturerforschung (a) und Verhaltensvorhersage (b), sind diedurch Experimente ermittelten Daten grundlegend. Diese Daten werden in speziell für be-stimmte Zwecke geschaffenen Datenbanken ((ii) Datenbankmodelle) gespeichert. Dazu ge-hören KEGG [9] und BRENDA [1]. Aufgrund der Vielzahl der Datenbanken und der ver-schiedenen Ziele, weswegen sie erstellt wurden, existieren sehr viele unterschiedliche Da-tenformate. Durch diese Diversität entstehen Probleme. So zum Beispiel Datenaustausch-probleme und damit im Zusammenhang Konsistenzprobleme über verschiedene Daten-banken hinweg. Ein weiteres Problem ist die Stoffidentifizierung. Allein für die „Phospho-fructokinase“, ein Enzym das an der Glykolyse beteiligt ist, existieren zwölf verschiedeneNamen. Ein Projekt, welches sich mit der Standardisierung eines biologischen Austausch-formates befaßt, ist SBML (Systems Biology Markup Language), vorgestellt in [26].

Die Methoden der Auswertung der gewonnenen Daten werden nach Hofestaedt in zweiKlassen unterteilt [25]. Sie beruhen auf den Datenrepräsentationen (iii) und (iv). Die inder Systembiologie klassische Methode, unter Verwendung von gewöhnlichen Differen-tialgleichungen, wird von Hofestaedt als „analytische Klasse“ bezeichnet. Ein gravieren-der Nachteil dieser Klasse sind die fehlenden oder zu ungenauen Parameter für die Diffe-rentialgleichungen. Dies ist ein Grund, weswegen sich eine zweite Klasse von Methodenentwickelte, die der „diskreten Modelle“. In der vorliegenden Arbeit werden die Modelle

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und Methoden der „analytischen Klasse“ unter dem Begriff derquantitativen Modellie-rung/Analyseund die der „diskreten Modelle“ unter dem Begriff derqualitativen (struktu-rellen) Modellierung/Analysezusammengefaßt.

Das Data-Mining, welches u. a. die Mustererkennung bei der Auswertung experimen-tell gewonnener Daten verwendet, kann hier als dritte zusätzliche Klasse der Analyseme-thoden betrachtet werden. Die Erkennung von Beziehungen zwischen Parametern und Stof-fen sind Ziele des Data-Mining. Die gewonnenen Beziehungen können dann sowohl in diequalitative wie auch in die quantitative Analyse einfließen.

1.1.3 Abgrenzung

In den folgenden Absätzen wird eine Übersicht über einige quantitative und qualitativeMethoden angegeben. Danach wird eine Modellgruppe aufgezeigt, die quantitative undqualitative Methoden vereinen kann, die Petri-Netze. Um eine genauere Übersicht zu er-halten, wird im nächsten Abschnitt zu jeder erwähnten Petri-Netz Klasse eine Anwendungin der Biochemie erläutert.

1. Quantitative Modelle und AnalysenDie quantitative Analyse setzt große Datenmengen voraus. Ausgehend von den Be-ziehungen zwischen den einzelnen Stoffen werden gewöhnliche Differentialglei-chungen aufgestellt, die diese widerspiegeln. Dabei existieren sehr viele Parame-ter, die in den Differentialgleichungen Verwendung finden. Dazu gehören zum Bei-spiel die Katalysegeschwindigkeit, die Substrat- und Enzymkonzentrationen sowiedie einzelnen Reaktionsraten der Reaktionen. Viele jener Parameter besitzen einenichtlineare Abhängigkeit untereinander, die im Allgemeinen nicht oder nur unge-nau bekannt ist. Daher entsteht hierbei schon ein rein mathematisch schwer zu lösen-des Problem, die Lösung von nichtlinearen Gleichungen. Eine vielfache Simulationunter Beachtung der Zeit und einer Variation von einigen Parametern liefert dannVorhersagen für das Verhalten des untersuchten Objekts. Cho et al. zeigt in [18] ei-nige Beispiele aus der Biochemie auf, die mit dieser Methode analysiert wurden,darunter auch ein Signaltransduktionsweg.Ein von Biologen entwickeltes quantitatives Analysewerkzeug, welches auch Diffe-rentialgleichungen zur Vorhersage des Verhaltens nutzt, ist Gepasi, daß in [35] vor-gestellt wird. Einige weitere, wie Jarnac [8], DBsolve [3] und E-Cell [5], seien hiernur namentlich erwähnt.Um zu entscheiden, wie realistisch und wie genau die Vorhersagen sind, wird ver-sucht diese Vorhersagen mit Experimenten zu bestätigen, falls diese Experimenteüberhaupt möglich sind. Hierbei kann es sich herausstellen, daß die Vorhersagenfalsch oder ungenau sind. Der Grund dafür könnte bei einer falschen Parameterwahlfür die Differentialgleichungen oder auch bei der Verwendung eines fehlerhaftenModells 2 liegen. Eine Unterscheidung der beiden Fehlerquellen ist in einem übli-chen quantitativen Modell so gut wie unmöglich. Eine vorhergehende und eingehen-

2Unter einem fehlerhaften Modell werden in diesem Zusammenhang strukturelle Fehler verstanden. Diessind Fehler, wie zum Beispiel das Fehlen eines an einer Reaktion beteiligten Stoffes im Modell. Die Mög-lichkeit einer fehlerbehafteten Wahl der Parameter der Differentialgleichungen wird hier nicht als Fehler imModell verstanden, da diese von Simulation zu Simulation verändert werden können.

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1.1. MOTIVATION 9

de Validation des verwendeten Modells würde die Wahrscheinlichkeit eines fehler-haften Modells sehr stark reduzieren, so daß die Fehlerquelle fast eindeutig bei derParameterwahl liegen würde.

2. Qualitative Modelle und AnalysenIm Gegensatz zu den quantitativen Modellen/Analysen, setzen qualitative Model-le und Analysen im Allgemeinen nur die Kenntnis der Reaktionsgleichungen vor-aus. Bei den metabolischen Netzwerken werden zusätzlich noch die stoichiometri-schen Parameter der einzelnen Reaktionen vorausgesetzt, da diese in der Regel be-kannt sind. Bei den Signaltransduktionswegen und bei den Genexpressionsnetzwer-ken wird von den stoichiometrischen Parametern abstrahiert, da sie nur schwer zubestimmen sind. Ziel der qualitativen Modellierung und Analyse ist es, ein tiefgrei-fendes Verständnis der modellierten Reaktionspfade und/oder ein konsistentes, alsowiderspruchsfreies Modell zu erhalten. Dabei gibt es verschiedene Ansätze.In [51] verwendet Yildirim et al. zur Analyse des erstellten mathematischen Modellsdas Computer-Algebra-System „MAPLE“. Es werden dabei Stofferhaltungsrelatio-nen berechnet.Ehrentreich et al. benutzt in [19] eine Kombination aus Datenbanktheorie und Gra-phentheorie, um rein qualitativ die Redundanz bzw. die Robustheit des betrachte-ten Systems zu berechnen. Hierbei werden Daten aus der KEGG Datenbank in ei-ner eigenen Datenbank zwischengespeichert und anschließend werden die stark zu-sammenhängenden Komponenten berechnet. Robustheit wird in dieser Diplomarbeitnoch eingehender erläutert.

3. Petri-Netze für qualitative und quantitative AnalysenDie erste qualitative Anwendung der Petri-Netz-Theorie erfolgte von Reddy in [43],[42] und [44], in denen die Glykolyse in den Erythrozyten modelliert wurde. Seit-her wurden viele verschiedene Petri-Netz-Klassen in der Biochemie für eine qua-litative oder quantitative Analyse eingesetzt. Es sollte hervorgehoben werden, daßdie meisten der verwendeten Petri-Netz-Klassen schon vor der Anwendung in derBiochemie existierten, welches es dem Biochemiker erlaubt, sich ganz auf die Mo-dellierung, Analyse und Simulation zu konzentrieren. Einige Beispielanwendungenwerden im nächsten Abschnitt aufgezählt. Eine genaue Beschreibung der einzelnenPetri-Netz-Klassen befindet sich in der entsprechenden Literatur. In dieser Arbeitwerden nur die Platz/Transitionsnetze und die gefärbten Petri-Netze näher erläutert,da diese in der vorliegenden Arbeit verwendet werden.

1.1.4 Petri-Netze und ihre Anwendung in der Biochemie

Dieser Abschnitt gibt einen kurzen Überblick über einige Anwendungen der Petri-Netze inder Biochemie. Eine ausführlichere Literaturübersicht der Verwendung der Petri-Netze inder Biochemie kann in [50] gefunden werden. Die Übersicht ist nach Petri-Netz-Klassengegliedert.

• Platz/Transitionsnetze(P/T-Netze)P/T-Netze sind die einfachste Art der Petri-Netze. Diese Klasse der Petri-Netze ist

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ein Spezialfall der nachfolgend erwähnten Petri-Netz-Klassen und wird ausschließ-lich zur qualitativen Analyse verwendet. Die Publikationen [43], [42], und [44] vonReddy et al. sind eine der ersten Beispiele für die Verwendung von P/T-Netzen. Hei-ner et al. [24], [23] und Koch et al. [31] verwendeten die P/T-Netze dazu, eingehendeStrukturanalysen durchzuführen. Weiterhin wurden die Möglichkeiten der Validie-rung der Modelle mittels der Petri-Netze untersucht. Eine tiefergehende Betrachtungerfolgt im Kapitel 4.

• Gefärbte Petri-Netze(CPN;engl.: coloured Petri net)Voss et al. modellierten in [49] die Glykolyse mit dem Pentose-Phosphat-Weg inden Erythrozyten unter zu Hilfenahme der gefärbten Petri-Netze. Eine anschließendequalitative und von Hand durchgeführte Analyse bzw. Validation führte zu der Kon-struktion eines beschränkten und simulierbaren Modells. Diese Publikation stellt ei-ne Grundlage der vorliegenden Arbeit dar. Eine genauere Betrachtung erfolgt in denKapiteln 6, 7 und 8. Eine weitere Anwendung der gefärbten Petri-Netze beschreibenGenrich et al. in [21]. Es wurde gezeigt, daß es möglich ist, mit Erweiterungen einesdiskreten Petri-Netz-Modells, eine quantitative Analyse durchzuführen.

• Zeitbewertete Petri-NetzeBei dieser Netzklasse wird jeder Transition ein Zeitinterval, welches die Reaktions-rate der korrespondierenden Reaktion repräsentiert, zugeordnet. Zeitbewertete Petri-Netze wurden unter anderem von Koch et al. in [32] verwendet. Es wurden die Gly-kolyse und der Pentose-Phosphat-Weg in den Erythrozyten modelliert.

• Stochastische Petri-Netze(SPN)Bei dieser Netzklasse bekommt jede Transition, welche eine bestimmte Reaktionrepräsentiert, einen stochastischen Wert zugeordnet. Dieser gibt die Reaktionsge-schwindigkeit an. Es ist zu beachten, daß die Kanten dieser Netze die stoichiome-trischen Parameter der entsprechenden Reaktionen wiedergeben und somit wird dasStofferhaltungsgesetz (engl.: mass conservation law) respektiert. Goss et al. verwen-den die stochastischen Petri-Netze, um eine quantitative Analyse durchzuführen [22].

• Hybride Petri-Netze (HPN;engl.: hybrid Petri Net)Diese Art der Petri-Netze basieren auf einer Kombination von diskreten und kontinu-ierlichen Komponenten mit Verbotskanten (engl. inhibitor arc). In dem HPN-Modeltreten keine stoichiometrischen Parameter an den Kanten des Netzes auf. Daher mußhier besondere Sorgfalt auf die verwendeten Funktionen an den Transitionen gelegtwerden, denn diese müssen das Stofferhaltungsgesetz beachten. Der „urea cycle“wurde als Fallbeispiel von Chen et al. in [17] für die quantitative Analyse unter zuHilfenahme von hybriden Petri-Netzen (HPN) verwendet. Ein besonders schwerwie-gender Nachteil bei Verwendung dieser Netzklasse ist die fehlende qualitative Ana-lysemöglichkeit und somit die fehlende Validierung des Modells. Daher können dieVerhaltensvorhersagen falsch oder ungenau sein. Es ist also von Vorteil, zuvor einqualitatives validiertes Modell zu erstellen und anschließend eine quantitative Ana-lyse vorzunehmen.

• Hybride Funktionale Petri-Netze (HFPN;engl.: hybrid functional Petri Net)Von Matsuno et al. wird in [34] eine Erweiterung der HPN benutzt, um eine quanti-

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1.2. ZIELE DER ARBEIT 11

tative Analyse durchzuführen. Bei dieser Netzklasse kommt zusätzlich zu den HPNnoch die Möglichkeit hinzu, an den Kanten eine kontextsensitive Funktion anzuge-ben. Kontextsensitiv bedeutet in diesem Zusammenhang eine Abhängigkeit von derMarkenanzahl auf den Vorplätzen einer Transition. Das verwendete Fallbeispiel istein Genexpressionskontrollmechanismus, dem „lac operon gene regulatory mecha-nism“ mit dem Glykolyse-Reaktionspfad.

Eine weitere Anwendung der Petri-Netze beschreiben Küffner et al. in [33]. Hierbei werdenDaten aus ausgewählten Datenbanken extrahiert und in jeweils ein Petri-Netz-Modell über-führt. Anschließend können die Petri-Netze miteinander verglichen und Übereinstimmun-gen und Diskrepanzen entdeckt werden. Dabei werden verschiedene Petri-Netz-Klassenverwendet und es wird sogar eine neue Petri-Netz-Klasse, die der „Differential MetabolicDisplay (DMD)“, eingeführt.

1.1.5 Zusammenfassung der Anwendung der Petri-Netze

Für die Verwendung von Petri-Netzen zur qualitativen und quantitativen Modellierung undAnalyse in der Biochemie sprechen hauptsächlich drei Gründe:

• Beide Analyse-Klassen, die quantitative und qualitative, können mit der Petri-Netz-Theorie bewältigt werden und zusätzlich ist eine Kombination von beiden Klassenmöglich.

• Da die Petri-Netz-Theorie kein Neuland ist, existiert eine breite und tiefgehendetheoretische Grundlage, welche in vielen praktischen Bereichen erprobt und einge-setzt wurde und wird.

• Zahlreiche Analyse- und Simulationswerkzeuge sind verfügbar.

Leider ist es zurzeit noch nicht Praxis, beide Modellierungsarten (quantitative und qualita-tiv) zu verknüpfen und eine einzige Modellklasse zur qualitativen und quantitativen Ana-lyse zu benutzen. Um u. a. die Machbarkeit der Kombination von beiden Analysearten zudemonstrieren, werden in dieser Arbeit gefärbte Petri-Netze als Modellgrundlage verwen-det. Sie wurden schon zur quantitativen Modellierung und Analyse von Genrich et al. in[21] eingesetzt. In dieser Arbeit werden sie für eine qualitative Modellierung und Analyseverwendet.

1.2 Ziele der Arbeit

Aus einem gegebenen biochemischen System wird ein Modell erstellt. Bei einer Modell-konstruktion erfolgt i. d. R. immer eine Abstraktion. Um ein gültiges Modell zu erhalten,sollte immer eineValidation erfolgen. Die Validation entspricht einer Gültigkeitserklärung(Widerspruchsfreiheit) des Modells in Relation zum realen System. Die Überprüfung dererwarteten Eigenschaften des realen Systems gegenüber dem Modell wird alsVerifika-tion bezeichnet. Der beschriebene Zusammenhang wird in der Abbildung 1.1 graphischveranschaulicht.

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Realität

Modell EigenschaftenVerifikation

Validation @@

@R

��

�

-�

-

?

Abbildung 1.1: Beziehungen der Verifikation und der Validation zum Modell

Zwei große Ziele dieser Arbeit werden in diesem Abschnitt dargestellt. Zum einen geht esum die Erstellung eines validierbaren Modells und zum anderen geht es um die Verifikationder gewünschten Eigenschaften des Modells. Ein drittes kleineres Ziel ist die Abstimmungdes Modells auf einen bestimmten Zelltyp. Die erwähnten Petri-Netz-Eigenschaften derModelle werden in den Kapiteln 3 und 4 ausführlich erläutert.

• ZelltypbestimmungDas hier verwendete Beispiel, die Glykolyse mit einigen zusätzlichen Interaktions-pfaden, beinhaltet Teilpfade, die teilweise nur in verschiedenen Zelltypen stattfindenkönnen. Daher sind einige Kombinationen theoretisch möglich, aber biochemischgesehen nicht sinnvoll bzw. nicht möglich. Aus diesem Grund sollte es möglich sein,das Modell auf bestimmte Zelltypen abzustimmen.

• Entwickeln einer Methodik zum Erstellen eines validierbaren ModellsAusgehend von einer einfachen Spezifikation der zu modellierenden Reaktionsglei-chungen und der stoichiometrischen Verhältnisse der einzelnen Reaktionen kann einModell erstellt werden, welches zur Validierung der modellierten Reaktionsgleichun-gen und zur Simulation der Reaktionsgleichungen herangezogen werden kann. Indieser Arbeit wird unter dem Begriff einesvalidierbaren Modells, ein Modell ver-standen, daß lebendig und beschränkt ist. Die Lebendigkeit und Beschränktheit einesModells repräsentieren nicht nur die realen Eigenschaften des untersuchten Systems,sondern ermöglichen auch die Anwendung einer breiteren Palette von Analysetech-niken, insbesondere Modellchecking. Dabei kann das Modell auf vielfache Weiseerstellt werden. Einige Vorgehensweisen sollen hier untersucht werden. Dabei istdarauf zu achten, daß die Erstellung einfach und evtl. später automatisierbar zu erle-digen ist.

• Verifikation der erwarteten Eigenschaften des validierbaren ModellsNach der Erstellung eines validierbaren Modells ist es sinnvoll, die gewünsch-ten Eigenschaften zu verifizieren. Zu diesen Eigenschaften gehören die Platz- undTransitions- Invarianten-Überdeckung, die Beschränktheit und die Lebendigkeit desModells.

1.3 Vorgehen

In dieser Arbeit werden eine qualitative Modellierung eines metabolischen Systems undeine anschließende Analyse durchgeführt. Dabei werden verschiedene Modellierungsvor-gehen und Eigenschaften des Modells untersucht. Hierbei dient die Publikation von Voss

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1.4. AUFBAU DER DIPLOMARBEIT 13

et al. in [49] als Ausgangspunkt. Voss erstellte ein einfacheres Glykolyse-Modell mit demPentose-Phophat-Weg und einem Umgebungsverhalten. Ein experimentelles Programm,das „symbolic analysis package (SY)“, geschrieben von H. Genrich [13], wurde währendder schrittweisen Erstellung von Hand benutzt. Das konstruierte Modell von Voss ist be-schränkt und zyklisch simulierbar.

In dieser Diplomarbeit dient ein erweitertes Glykolyse-Modell, welches in [45] erstelltund untersucht wurde, als Fallstudie. Ausgehend von einem unbeschränkten und leben-digen Platz/Transitionsnetz wird ein verhaltensäquivalentes, beschränktes und lebendigesgefärbtes Petri-Netz erstellt. Die Erstellung dieses gefärbten Petri-Netzes unterteilt sich inzwei Schritte.

1. Erstellung eines Kern-ModellsZunächst muß ein so genanntes „Kern-Model“ erstellt werden. Das Kern-Model ent-hält die komplette Struktur des zu modellierenden metabolischen Systems. Hierbeiwerden verschiedene Arten der Modellierung untersucht. Eine genauere Beschrei-bung wird im Kapitel 6 gegeben.

2. Erstellung eines System-ModellsEin Umgebungsverhalten wird dem erstellten Kern-Modell als Erweiterung hin-zugefügt. Das Resultat ist ein beschränktes und lebendiges System-Modell,welches dem realen modellierten System näher kommt als das unbeschränktePlatz/Transitionsnetz. Die Umgebung wird dabei automatisch erzeugt. Diese Kon-struktion der Umgebung wird im Kapitel 7 beschrieben.

Aufbauend auf einem Kern-Model oder einem System-Modell können weitere Analysenzur Gewinnung neuer Erkenntnisse oder zur Validation des Modells vorgenommen werden.Dazu gehören einige Verifikationsmöglichkeiten, die auf den Ideen des SY aufbauen. Einegenaue Beschreibung befindet sich im Kapitel 8. Analysetechniken, welche die Endlich-keit des Zustandsraumes voraussetzen, wie z.B. das Modellchecking, können nun auf dasbeschränkte und lebendige Modell angewandt werden.

1.4 Aufbau der Diplomarbeit

Nach diesem einführenden Kapitel werden die biochemischen Grundlagen gelegt. Dabeiwird die verwendete Fallstudie vorgestellt. Die benötigten Petri-Netz-Grundlagen für diePlatz/Transitionsnetze und die gefärbten Petri-Netze werden im Kapitel 3 vermittelt. DasKapitel 4 erläutert die bestehenden Beziehungen zwischen den Petri-Netzen und den bio-chemischen Systemen genauer. Die Gründe bzw. die Motivation, wieso Modellierungs-und Analysetechniken der Platz/Transitionsnetze und der gefärbte Petri-Netze kombiniertwerden, werden im Kapitel 5 gegeben. Das Kapitel 6 beschreibt mehrere Konstruktions-möglichkeiten zur Erstellung eines Kern-Modells. Hierbei wird auch auf die Probleme derungünstig gelösten dynamischen Konflikte eingegangen, die beim Versuch, ein beschränk-tes und lebendiges Modell zu erhalten, entstehen. Die Konstruktionsmöglichkeiten werdenanschließend verglichen. Im Kapitel 7 werden die entstandenen Kern-Modelle mit einerautomatisch berechneten Umgebung vervollständigt. Die so entstandenen System-Modellewerden hinsichtlich der gewünschten Eigenschaften im Kapitel 8 verifiziert. Anschließend

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werden eine kurze Zusammenfassung und ein Ausblick auf weiterführende Arbeiten gege-ben.

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Kapitel 2

Biochemische Grundlagen

Das Kapitel biochemische Grundlagen vermittelt alle benötigten biochemischen Begriffeund Sachverhalte, die dem Verständnis der vorliegenden Arbeit dienlich sind. Weiterhinwird die verwendete Fallstudie vorgestellt. Es wird noch kein Bezug zu den Petri-Netzenaufgebaut. Dies wird erst im Kapitel 4 vorgenommen.

2.1 Begriffe und Sachverhalte

Im menschlichen Körper müssen die verschiedensten chemischen Reaktionen unter einemnahezu gleichbleibenden Temperaturumfeld ablaufen. Das bedeutet für die Reaktionen,daß diese katalysiert werden müssen. Enzyme übernehmen hier die Aufgabe der Katalysa-toren und regulieren auch die Geschwindigkeit von Reaktionen. Im Allgemeinen bedeutetdiese Tatsache, daß keine Reaktion ohne Enzyme abläuft.

Die hier betrachteten metabolischen Netzwerke bestehen aus vielen einzelnen Stoff-wechselprozessen. Stoffwechselprozesse bestehen im Allgemeinen aus vielen stark ver-netzten atomaren chemischen Reaktionen. Eine atomare Reaktion ist definiert durch ihreEingangsstoffe (auch Edukte genannt), ihre Endprodukte und ihre stoichiometrischen Ver-hältnisse zueinander. Dabei wandelt eine atomare Reaktion einen oder mehrere Stoffe inandere Stoffe um. Die stoichiometrischen Verhältnisse einer Reaktion repräsentieren dasStofferhaltungsgesetz. Das bedeutet, daß in einem isolierten System die Masse konstantbleibt, egal welche Prozesse innerhalb des isolierten Systems stattfinden.

Ein Stoffwechselprozeß(engl. metabolic pathway1) ist definiert durch die Menge derzusammenhängenden atomaren Reaktionen und durch seine Eingangs- und Ausgangsstof-fe. Die Eingangs- und Ausgangsstoffe sowie deren Zwischenprodukte werden in diesemZusammenhangStoffwechselprodukte(engl. metabolites) genannt. Die Menge deräu-ßeren(engl. external) und inneren (engl. internal) Stoffwechselprodukte charakterisierensolch einen Stoffwechselprozeß. Ein äußeres Stoffwechselprodukt ist ein chemischer Stoff,der dem Stoffwechselprozeß zugeführt oder abgeführt werden kann. Ein zugeführtes Stoff-wechselprodukt wirdQuelle (engl. source) und ein abgeführtes Stoffwechselprodukt wirdSenke(engl. sink) genannt. Alle anderen beteiligten Stoffe sind innere Stoffwechselpro-dukte (Zwischenprodukte) und werden ausschließlich in andere Zwischenprodukte oder

1Der Begriff „pathway“ wird je nach Zusammenhang in dieser Arbeit als Prozeß, als Reaktionskette oderals Weg übersetzt.

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16 KAPITEL 2. BIOCHEMISCHE GRUNDLAGEN

Ausgangsstoffe umgewandelt.In einer Zelle gibt es eine bestimmte Gruppe von Molekülen, die in einer sehr großen

Konzentration vorliegen, wie zum Beispiel H2O, ADP, ATP, NADP. Diese Moleküle wer-den alsallgegenwärtige Moleküle(engl. ubiquitous molecules) bezeichnet. Alle anderenStoffe werden zur besseren Differenzierung alsprimäre Stoffe (engl. primary compounds)bezeichnet.

Bei einer qualitativen Modellierung und Analyse wird angenommen, daß das model-lierte System sich imFließgleichgewicht (engl. steady state) befindet. In einem Fließ-gleichgewicht sind die Konzentrationen der Zwischenprodukte konstant, auch wenn sichdie Konzentrationen der Eingangsstoffe und/oder der Ausgangsstoffe verändern [16]. Da-her werden keine Reaktionsraten betrachtet und auch keine Enzyme modelliert. Wenn eineReaktion stattfindet, dann wird vorausgesetzt, daß das (die) benötigte(n) Enzym(e) vorhan-den und aktiv ist (sind).

Der Robustheitsgrad ist eine Eigenschaft von biologischen Systemen. Oft hat eineVeränderung der Aktivität von nur einem Enzym wenig oder gar keine Auswirkung, da ei-ne vorwärts oder rückwärts verstärkende Regulation auftritt. Daher müssen oft viele Enzy-me entlang einer Reaktionskette in ihrer Aktivität gehemmt oder verstärkt werden, um dasgewünschte Verhalten zu erzielen [20]. Modularisierung, Redundanz, strukturelle Stabilitätund Rückkopplung sind Gründe für ein hoch robustes biologisches System [30]. Ein ho-her Robustheitsgrad muß dabei nicht von Vorteil sein. Krebszellen sind zum Beispiel sehrrobust, was nicht gerade förderlich für den Organismus ist, der die Krebszellen enthält.Modularisierung ist charakterisiert durch eine Isolierung von Reaktionen in unterschiedli-chen Zellbereichen (Kompartimente). Redundanz bedeutet in diesem Zusammenhang, daßviele autonome (isolierte) Einheiten dieselbe Funktion haben. Insensibilität zum Beispielgegenüber kleinen Mutationen wird als strukturelle Stabilität bezeichnet. Die Einschrän-kung der Aktivität eines Enzyms kann über mehrere Stufen durch Rückkopplung wiederaufgehoben werden, d.h., andere Enzyme oder Moleküle aktivieren dieses Enzym wieder,was zur Erhöhung der Robustheit beiträgt.

Reaktionstypen

In dieser Arbeit werden drei Arten von chemischen Reaktionen unterschieden, die irrever-siblen Reaktionen, die umkehrbaren Reaktionen und die Gleichgewichtsreaktion.

irreversible ReaktionDie klassische, nicht umkehrbare, chemische Reaktion wird hier als irreversible Reaktionbezeichnet.

umkehrbare ReaktionHinter dieser Bezeichnung verbergen sich zwei Reaktionen, welche allerdings komple-mentär zueinander sind. Dasselbe Enzym katalysiert die Reaktionen. Häufig finden dieentgegengesetzten Reaktionen in unterschiedlichen Zellbereichen (Kompartimente) statt.Aufgrund der i. d. R. anschließenden irreversiblen Reaktionen wird eine Richtung der bei-den komplementären Reaktionen thermodynamisch bevorzugt.

GleichgewichtsreaktionGleichgewichtsreaktionen sind den umkehrbaren Reaktionen sehr ähnlich. Auch sie bein-

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2.2. FALLSTUDIE - DIE ERWEITERTE GLYKOLYSE 17

halten eigentlich zwei komplementäre Reaktionen, welche aber gleichzeitig in denselbenKompartiment der Zelle aktiv sein können. Eine thermodynamische Bevorzugung ist beidieser Art der Reaktion nicht notwendig. Ein Gleichgewicht bedeutet nicht zwangsläufig,daß die beteiligten Stoffe im selben Mengenverhältnis vorliegen.

In der Literatur [16] werden keine Unterschiede bei der Bezeichnung des Reaktionssym-bols (↔) gemacht. Die Information, ob es sich um eine umkehrbare oder Gleichgewichts-reaktion handelt, wird nur verbal beschrieben.

2.2 Fallstudie - Die Erweiterte Glykolyse

Der Glykolyse-Weg (kurz: Glykolyse) ist eine der wichtigsten Stoffwechselprozesse in denmeisten Organismen, da die Glykolyse schnell Energie produzieren kann. Energie wirdhierbei unter anderem in Form von ADP oder ATP gespeichert. In dieser Arbeit wirddie Glykolyse mit ihren interagierenden Stoffwechselwegen nur in gesunden menschli-chen Zellen betrachtet. Ein interagierender Stoffwechselweg ist ein Weg, der die Zwi-schenprodukte der Glykolyse als Ausgangsstoff und/oder als Endprodukt hat. Zu denhier betrachteten interagierenden Stoffwechselwegen gehören der Pentose-Phosphat-Weg,der Fruktose-1-Phosphat-Weg, der Fruktose-6-Phosphat-Weg und der Galaktose-Glukose-Umwandlungsweg. Die Auswahl der interagierenden Stoffwechselwege beschränkt sichauf diese überschaubare Menge. Die folgenden vier Punkte sind Gründe dafür.

• Diese Stoffwechselwege sind gut untersucht und daher auch in Standardwerken derBiochemie, etwa dem Berg et al. [16], zu finden.

• Es gibt sehr viele weitere interagierende Stoffwechselwege, die eine Modellierungvon Hand, wie sie hier noch durchgeführt wird, deutlich umfangreicher und unüber-schaubar machen würde.

• Die Komplexität der Interaktion der Pfade ist mit dieser Auswahl ausreichend hoch.

• In [45] bzw. [47] wurde diese Menge der Stoffwechselwege zur Erstellung und Ana-lyse eines Platz/Transitionsnetzes verwendet. Einige der in diesen Arbeiten enthalte-nen Resultate werden in der vorliegenden Diplomarbeit verwendet.

Alle betrachteten Reaktionen finden im Zytoplasma einer Zelle statt. Als primäre Eingangs-stoffe werden in dieser Fallstudie die Glukose (Gluc), die Fruktose (Fruc) und die Galakto-se (Galac) betrachtet. Die primären Endprodukte des untersuchten Systems sind das Lak-tat (Lac), das Pyruvat (Pyr) und das Ribose-5-Phosphat (R5P). Durch diese Spezifikationsind Reaktionen in Richtung der Bildung von den angegebenen Endprodukten thermody-namisch begünstigt. Wodurch die meisten umkehrbaren Reaktionen als eine irreversibleReaktion betrachtet werden können. Auf- und abbauende Stoffwechselwege laufen, auf-grund der einfacheren enzymatischen Steuerung, fast immer räumlich getrennt voneinan-der ab. Daher werden die Reaktionen der Gluconeogenese hier nicht betrachtet, da dieserStoffwechselprozeß der Glykolyse entgegengesetzt reguliert ist und diese Reaktionen inanderen Zellkompartimenten stattfinden.

Die zugehörigen Reaktionsgleichungen zu den einzelnen Stoffwechselprozessen wer-den in der Tabelle 2.2 aufgeführt. Reaktionen, die eine reine Sequenz darstellen, d.h., es

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Abkürzung Substanzname (engl.) chem. Formel äußeres SP i. SP p uQ S

2PG 2-Phosphoglycerate C3H4O7P x x6GP 6-Phosphogluconate C6H10O10P x x6PL 6-Phosphoglucono-δ -lactone C6H9O9P x xADP Adenosine diphosphate C10H13N5O10P2 x x xATP Adenosine triphosphate C10H13N5O13P3 x x xBPS 1,3-Biphosphoglycerate C3H4O10P2 x xCO2 Carbon Dioxide CO2 x xDHAP Dihydroxyacetone phosphate C3H5O6P x xDPG 2,3-Biphosphoglycerate C3H3O10P2 x xE4P Erythrose-4-phosphate C4H7O7P x xF1P Fructose-1-phosphate C6H11O9P x xF6P Fructose-6-phosphate C6H11O9P x xFBP Fructose-1,6-biphosphate C6H10O12P2 x xFruc Fructose C6H12O6 x xH Hydrogen Ion H x x xH2O Water H2O x x xG1P Glucose-1-phosphate C6H11O9P x xG6P Glucose-6-phosphate C6H11O9P x xGA Glyceraldehyde C3H6O3 x xGalac Galactose C6H12O6 x xGalac1P Galactose-1-phosphate C6H11O9P x xGAP Glyceraldehyde-3-phosphate C3H5O6P x xGluc Glucose C6H12O6 x xLac Lactate C3H5O3 x xNAD Nicotinamide adenine dinucleotide,

oxidized formC21H28N7O14P2 x x x

NADH Nicotinamide adenine dinucleotide,reduced form

C21H29N7O14P2 x x x

NADP Nicotinamide adenine dinucleotidephosphate, oxidized form

C21H29N7O17P3 x x x

NADPH Nicotinamide adenine dinucleotidephosphate, reduced form

C21H30N7O17P3 x x x

PEP Phosphoenolpyruvate C3H2O6P x xPG3 3-Phosphoglycerate C3H4O7P x xPi Orthophosphate, ionic form HO4P x x xPyr Pyruvate C3H3O3 x xR5P Ribose-5-phosphate C5H9O8P x xRu5P Ribulose-5-phosphate C5H9O8P x xS7P Sedoheptulose-5-phosphate C7H13O10P x xXu5P Xylulose-5-phosphate C5H9O8P x x

Tabelle 2.1: Liste der beteiligten Stoffe der betrachteten Fallstudie, dem erweitertenGlykolyse-Modell [Legende: p .. primärer Stoff; u .. allgegenwärtiger Stoff (ubiquitous molecule); (i.)SP .. (inneres) Stoffwechselprodukt; Q .. Quelle; S .. Senke]

gibt keine Verzweigung von Reaktionen in Bezug zu den primären Stoffen, werden als ei-ne einzelne Reaktion zusammengefaßt. Welche Reaktionen das betrifft, ist ebenfalls in derTabelle 2.2 dargestellt. Die Erläuterung der verwendeten Abkürzungen der Stoffe werdenin der Tabelle 2.1 dargelegt. In dieser Tabelle erfolgt weiterhin eine Klassifikation bzw.Spezifizierung bzgl. der Einordnung der Stoffe als primärer oder allgegenwärtiger Stoffund als innerer oder äußerer Stoff. Alle später erstellten Modelle und gemachten Analysenbeziehen sich auf diese Spezifikation.

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2.2. FALLSTUDIE - DIE ERWEITERTE GLYKOLYSE 19

Abkürzung Enzymname (engl.) chemische ReaktionGlykolyse-Weg1 (GP)hk Hexokinase Gluc + ADP → G6P + ATP + Hpgi Phosphoglucose isomerase G6P → F6Ppfk Phosphofructokinase F6P + ATP → FBP + ADP + Hal Aldolase FBP → DHAP + GAPtpi Triose phosphate isomerase6 DHAP ↔ GAPgapA GAP dehydrogenase GAP + Pi + NAD→ NADH + H + BPSpgk Phosphoglycerate kinase BPS + ADP → PG3 + ATPbpgm Bisphosphoglycerate mutase BPS → DPG + Hbpgp Bisphosphoglycerate phosphatase DPG + H2O → PG3 + Pigpm Phosphoglycerate mutase PG3 → 2PGeno Enolase 2PG → H2O + PEPpyk Pyruvate kinase PEP + ADP + H → ATP + Pyrldh Lactate dehydrogenase Pyr + H + NADH↔ Lac + NADFruktose-1-Phosphat-Weg2 (F1PP)scrK Fructokinase Fruc + ATP → F1P + ADP + Hf1pa Fructose 1-phosphate aldolase F1P → DHAP + GAtk Triose kinase GA + ATP → GAP + ADP + HFruktose-6-Phosphat-Weg3 (F6PP)hk2 Hexokinase Fruc + ATP → F6P + ADP + HGlaktose - Glukose Umwandlungsweg4 (GGIP)galK Galactokinase Galac + ATP → Galac1P + ADP + Hgal Galactose 1-phosphate uridyl trans-

ferase, UDP-Galactose 4-epimeraseGalac1P → G1P

pgm Phosphoglucomutase7 G1P ↔ G6PPentose-Phosphat-Weg5 (PPP)g6pdh Glucose 6-phosphate dehydrogen-

aseG6P + NADP → 6PL + NADPH + H

6pgl Lactonase 6PL + H2O → 6GP + H6pgd 6-Phosphogluconate dehydrogen-

ase6GP + NADP → NADPH + CO2 + Ru5P

rpi Phosphopentose isomerase Ru5P ↔ R5Prpe Phosphopentose epimerase Ru5P ↔ Xu5Ptkt Transketolase Xu5P + R5P ↔ GAP + S7Ptal Transaldolase GAP + S7P ↔ F6P + E4Ptkt2 Transketolase Xu5P + E4P ↔ GAP + F6P

Tabelle 2.2: Liste der betrachteten Reaktionen→ .. irreversible Reaktion ↔ .. umkehrbare oder Gleichgewichtsreaktion1 Die Glykolyse kann grundsätzlich in jeder Zelle stattfinden. Eine Ausnahme bilden die Reaktio-

nen bpgm und bpgp, welche nur in den Erythrozyten stattfinden können. Weiterhin findet in denErythrozyten keine aerobe Glykolyse statt. Somit wird Pyruvat immer in Laktat umgewandelt.

2 Der Fruktose-1-Phosphat-Weg findet nur in der Leber statt.3 Der Fruktose-6-Phosphat-Weg kann überall stattfinden. Er ist allerdings im Fettgewebe, wo weniger

Glucose vorliegt, aktiver als in anderen Zellen.4 Es war nicht festzustellen, in welchen Zelltypen dieser Weg stattfindet. Daher wird keine Einschrän-

kung vorgenommen.5 Der Pentose-Phosphat-Weg kann überall aktiv sein. Er ist aber hauptsächlich im Fettgewebe, in der

Nebennierenrinde und in den Erythrozyten aktiv.6,7 GleichgewichtsreaktionZusammengefaßte Sequenzen: g6pdh = g6pdh→ 6pgl→ 6pgd; pfk = pfk→ al;

bpgm = bpgm→ bpgp; gpm = gpm→ eno→ pyk;scrK = scrK→ f1pa→ tk; galK = galK→ gal;

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Kapitel 3

Petri-Netz-Grundlagen

Das vorliegende Kapitel gibt eine informale Einführung und formale Definitionen der zweiverwendeten Petri-Netz-Klassen, den Platz/Transitionsnetzen (P/T-Netze) und den gefärb-ten Petri-Netzen (CPN). Dabei werden alle essentiellen Eigenschaften und Analysemög-lichkeiten, die für diese Arbeit relevant sind, erläutert. Die verwendeten Konstruktions- undAnalysewerkzeuge für diese Netzklassen werden ebenfalls vorgestellt. Für tiefgründigereInformationen über Petri-Netze ist die folgende Literatur zu empfehlen: [48], [15], [27],[28] und [11].

3.1 Platz/Transitionsnetze (P/T-Netze)

Die Bezeichnung der Petri-Netze ist auf C. A. Petri zurückzuführen, der diese Darstellungzur Beschreibung und Analyse von Informations- und Objektflüssen 1962 vorgeschlagenhat.

3.1.1 Definitionen

Ein Petri-Netz ist ein endlicher, gerichteter, bipartiter Graph, d. h., das Petri-Netz bestehtaus zwei verschiedenen Knotentypen, den Plätzen und Transitionen, welche durch gerich-tete Kanten miteinander verbunden sind. Dabei dürfen nur Kanten zwischen unterschied-lichen Knotentypen bestehen. Die Kanten sind mit einer positiven ganzen Zahl gewichtet.Ist die Gewichtung einer Kante eins, dann wird sie meist weggelassen.

Die Plätze sind typischerweise die passiven Komponenten eines Petri-Netzes. Sie re-präsentieren oft Zustände oder Bedingungen in einem System und werden kreisförmig dar-gestellt. Die aktiven Komponenten sind die Transitionen, sie repräsentieren Ereignisse undbeschreiben Zustandsübergänge. Transitionen werden meist rechteckig oder quadratischdargestellt.

Die sogenanntenMarken stellen den veränderlichen Teil eines Petri-Netzes dar. Siebefinden sich ausschließlich auf Plätzen, sie sind nicht unterscheidbar und werden bei ge-ringer Anzahl auf einem Platz durch Punkte und bei höherer Anzahl auf einem Platz durchZahlen auf den Plätzen dargestellt. Alle Marken eines Petri-Netzes in Beziehung zu ihremaktuellen Platz repräsentieren einen Systemzustand. Jeder Systemzustand wird durch eine

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22 KAPITEL 3. PETRI-NETZ-GRUNDLAGEN

Ein Petri-Netz (PN) ist ein Tupel PN = (P, T, F, V, m0), mit

• P = { p1, p2, ..,pm } als endliche Menge von Plätzen, m∈ N\{0}

• T = { t 1, t2, .., tn } als endliche Menge der Transitionen, n∈ N\{0}

• F⊆ (P× T) ∪ (T × P) als Menge der Kanten

• P∩ T = /0 und P6= /0 und T 6= /0

• V ist eine Abbildung, die jeder Kante f, referenziert durch das Tupel(p, t) oder(t, p), seine Vielfachheit zuordnet (V( f ) ∈ N\{0}).

• m0 ist die Anfangsmarkierung

Tabelle 3.1: Formale Definition der Platz/Transitionsnetze

Markierung beschrieben, welche jedem Platz eineMultimenge an Marken zuordnet. Ei-ne Multimenge ist eine Menge, in der gleiche Elemente mehrfach vorkommen dürfen. Einbesonderer Systemzustand ist dieAnfangsmarkierung m0. Enthält ein Petri-Netz keineMarken, so wird diese Markierung alsleere Markierung bezeichnet. Eine Markierung beider keine Transition schaltfähig ist, wird alstote Markierung bezeichnet.

Ein Platz p1 wird Vorplatz (Vorbedingung) bzw.Nachplatz (Nachbedingung) einerTransition t1 genannt, wenn eine Kante vom Platzp1 zur Transitiont1 bzw. eine Kantevon der Transitiont1 zum Platzp1 existiert. Die Menge aller Vor- bzw. Nachplätze einerTransitiont wird durchFt bzw. tF gekennzeichnet. Analog dazu ist die Menge derVor-undNachtransitionen (Fp bzw.pF) definiert. Eine Transition kannschalten(stattfinden,feuern, hat Konzession), wenn all ihre Vorplätze entsprechend den Kantenbedingungenausreichend markiert sind. Beim Schalten einer Transition wird eine Menge von Markenentsprechend der Kantenvielfachheit von den Vorplätzen entfernt und auf jeden Nachplatzeine Menge an Marken entsprechend der Kantenvielfachheit hinzugefügt. Die Abbildung3.1 zeigt eine Transition und ihre Vor- bzw. Nachplätze vor und nach dem Schalten.

5p1

p2

2p3

p4

p5

t1

2p1

p2

p3

p4

3p5

t1

b)a)

3

2

2

3

2

2

Abbildung 3.1: Demonstration des Schaltens einer TransitionDer Bildteil a) zeigt ein Petri-Netz mit einer Transition t1, die Konzession hat, da auf allen Vorplätzen gemäßden Kantengewichten ausreichend Marken liegen. Der Bildteil b) zeigt den Zustand des Petri-Netzes, nach-dem die Transition t1 geschaltet hat. Die Anzahl der Marken auf den Vorplätzen von t1 ist jetzt kleiner als dieAnzahl, die zur Konzessionierung erforderlich ist.

Besitzt eine Transition keine Vorplätze, so hat diese Transition immer Konzession undkann immerschalten (zuführende Transition). Besitzt eine Transition keine Nachplätze, so

22

3.1. PLATZ/TRANSITIONSNETZE (P/T-NETZE) 23

konsumiert diese die entsprechenden Marken der Vorplätze, falls sie Konzession hat undschaltet (abführende Transition). Transitionen, die keinen Vorplatz oder keinen Nachplatzbesitzen, nennt manRandtransitionen. Sie werden häufig als schmale Rechtecke in einemPetri-Netz dargestellt. Plätze, die keine Vortransition oder keine Nachtransition besitzen,nennt manRandplätze. Ein Petri-Netz wird alstransitionsberandet bezeichnet, wennkeine Randplätze, dafür aber Randtransitionen existieren. Ein Petri-Netz wird alsplatzbe-randet bezeichnet, wenn keine Randtransitionen, dafür aber Randplätze existieren.

Das Schalten einer oder mehrerer Transitionen führt zu einer Zustandsveränderung desPetri-Netzes. Ein Systemzustands1 wird als erreichbar bezeichnet, falls es eine Schalt-folge von Transitionen gibt, die ausgehend von der Anfangsmarkierung diesen Zustands1

herstellt. Die Reihenfolge des Schaltens einer Menge von Transitionen ist oft entscheidend.Um ein leicht verständliches Petri-Netz zu erzeugen, wurde das Konzept der logischen

Plätze eingeführt. Einlogischer Platz wird repräsentiert durch seinen Namen und eineMenge von Plätzen. Diese Plätze werden wie ein einziger Platz behandelt und dienen nurder Vermeidung von überschneidenden Kanten und werden meist grau eingefärbt darge-stellt. Die Eigenschaften des Netzes werden bei der Verwendung von logischen Plätzennicht verändert. Jeder Platz in einem P/T-Netz mit dem gleichen Bezeichner stellt einenlogischen Platz dar.

3.1.2 Verhaltenseigenschaften

Die Verhaltenseigenschaften von Petri-Netzen sind im Allgemeinen abhängig von der An-fangsmarkierung eines Petri-Netzes. Aus diesem Grunde nutzt man weitere Analysever-fahren, um den Nachweis dieser Eigenschaften zu erbringen. Die Erreichbarkeitsanaly-se, welche auf den Erreichbarkeitsgraphen aufbaut, ist solch eine Analyseverfahren. DerErreichbarkeitsgraph repräsentiert alle Systemzustände des Petri-Netzes und ist nur dannendlich, wenn das Petri-Netz beschränkt ist.

Die folgenden, in dieser Arbeit betrachteten, essentiellen Eigenschaften eines Petri-Netzes bestimmen unter anderem über die Anwendbarkeit (im Sinne des Erhaltens vonverwertbaren Ergebnissen) von einigen Analysetechniken. Auf diese wird hier nicht weitereingegangen. Zu ihnen gehört das sogenannte Modellchecking. Es setzt Beschränktheit deszu analysierenden Modells voraus, um gestellte Fragen entscheiden zu können.

Lebendigkeit

Lebendigkeit ist die wohl wichtigste Eigenschaft eines Petri-Netzes. Ein Netz ist lebendig,wenn alle Transitionen eines Netzes bei der Anfangsmarkierung lebendig sind, d. h., keinZustand erreichbar ist, bei dem eine Transition tot ist [48]. Eine Transition ist tot, wenn sienie wieder Konzession bekommt und damit nie mehr schalten kann.

Beschränktheit

Ein Netz ist beschränkt, wenn alle Plätze eines Netzes beschränkt sind. Ein Platz ist be-schränkt, wenn es eine positive ganzzahlige Zahlk gibt, die das Maximum der Anzahl derMarken des Platzes in allen erreichbaren Markierungen darstellt.

23


Rücksetzbarkeit

Ein Petri-Netz wird als rücksetzbar bezeichnet, wenn von jeder erreichbaren Markierungwieder die Anfangsmarkierungm0 erreicht werden kann.

3.1.3 Strukturelle Eigenschaften

Als strukturelle Eigenschaften von Petri-Netzen versteht man alle Eigenschaften einesPetri-Netzes, die nicht von der Anfangsmarkierungm0 abhängig sind. Dies bedeutet, eshandelt sich um Eigenschaften, die für alle Anfangsmarkierungen des analysierten Netzesgelten.

EineFalle, rein informell, ist eine nicht leere Menge von Plätzen, die, wenn sie einmalMarken enthält, durch Schalten von Transitionen niemals alle Marken verlieren kann. For-mal ist eine Falle eine Menge von PlätzenS, für die BedingungSF⊆ FS gilt. Eine Fallewird markiert genannt, wenn sie wenigstens eine Marke enthält. EineCo-Falle ist einenicht leere Menge von Plätzen, die, sobald sie unmarkiert ist, immer unmarkiert bleibt.Somit sind alle Nachtransitionen der Plätze einer Co-Falle niemals mehr konzessioniert.Formal ist eine Co-Falle eine Menge von PlätzenD, für die BedingungFD⊆ DF gilt.

Zwei Transitionen, die einen gemeinsamen Vorplatz besitzen, bilden einenstrukturel-len Konflikt . An einem strukturellen Konflikt ist es möglich, daß es eine vom Ausgangszu-stand m0 erreichbare Markierung gibt, die diesen Konflikt realisiert. Das bedeutet, schalteteine konzessionierte Transitiont1, dann entzieht sie einer anderen gleichzeitig konzessio-nierten Transitiont2 die Konzession, wodurcht2 nicht mehr schaltfähig ist. Diesen reali-sierten Konflikt nennt mandynamischen Konflikt. Die Lösung der dynamischen Konflik-te erfolgt zufällig. Eine für den Modellierer meistens ungünstige Lösung der dynamischenKonflikte kann zu einer toten Markierung führen. Diese Art der dynamischen Konfliktewerden in dieser Arbeit gesondert betrachtet und werden daher alskritische dynamischeKonflikte bezeichnet. Die Bestimmung dynamischer Konflikte ist sehr aufwendig. Ein kri-tischer dynamischer Konflikt bei einer Markierungm des Konfliktplatzes liegt vor, wennmehr als eine Lösungsschaltfolge des dynamischen Konfliktes die Markierungmdes Kon-fliktplatzes nicht wiederherstellen.

Eine andere vereinfachte Darstellung der Petri-Netze ist dieInzidenzmatrix , oft mitC bezeichnet. Eine formale Definition ist in der Tabelle 3.2 zu finden. Die Inzidenzmatrix

Die InzidenzmatrixC eines Platz/Transitionsnetzes ist wie folgt definiert:

• C = (ci , j )1≤i≤m,1≤ j≤n mit ci, j := ∆ t j (pi)

• ∆ t j (pi) := t+j (pi) - t−j (pi)

• t+j (pi) :=

{V(t j , pi), fallspi ∈ t jF

0, sonst• t−j (pi) :=

{V(pi , t j), fallspi ∈ Ft j

0, sonst

Tabelle 3.2: Formale Definition der Inzidenzmatrix

spiegelt nur statische Eigenschaften des Netzes wieder, nicht aber deren Markierungen.Eine Zeile der Inzidenzmatrix repräsentiert einen Platz und seine Beziehungen zu seinen

24

3.1. PLATZ/TRANSITIONSNETZE (P/T-NETZE) 25

Vor- und Nachtransitionen, eine Spalte repräsentiert eine Transition und ihre Beziehungenzu ihren Vor- und Nachplätzen. Ein Eintrag in der InzidenzmatrixC stellt eine Beziehungzwischen einem Platz und einer Transition dar. Die Einträge sind positiv, wenn die Tran-sition beim Schalten dem Platz Marken hinzufügt und negativ, wenn die Transition beimSchalten dem Platz Marken abzieht. Ist der Eintrag Null, dann existieren keine Kantenzwischen der Transition und dem Platz oder aber das Schalten der Transition verändert dieMarkenanzahl auf dem Platz nicht. Eine Unterscheidung der beiden Fälle ist innerhalb derInzidenzmatrix nicht möglich.

Eine Abbildung des Petri-Netzes in die Inzidenzmatrix ist eindeutig, allerdings nichtdie Umkehrabbildung. Dies liegt daran, daß bei der Berechnung der Einträge der Matrix(∆ t j (pi)) ein Informationsverlust auftreten kann. Die Tabelle 3.4 demonstriert dies an ei-nem Beispiel, wobei das zugehörige Beispielnetz in der Abbildung 3.2 dargestellt ist. Esist daher möglich, daß für mehrere unterschiedliche Petri-Netze ein und dieselbe Inzidenz-matrix existiert. Alle aus der Inzidenzmatrix gewonnenen Eigenschaften gelten dann füralle Petri-Netze, die dieselbe Inzidenzmatrix besitzen.

EineLesekante(engl.: read arc) ist die Menge aller Kanten zwischen einem Platz pi

und einer Transition tj , bei der die Gleichung∆t j(pi) = 0 erfüllt ist.Ein anderer Typ einer Kante ist dieVerbotskante (engl.: inhibitor arc). Sie hat einen

entscheidenden Einfluß auf die Schaltfähigkeit einer Transition. Eine Transitiont kann nurdann Konzession bekommen, wenn weniger Marken auf dem Vorplatzp vorhanden sindals sie an Kantengewichten der Kantek angegeben sind, wobei sich die Kantek zwischendem Platzp und der Transitiont befindet. Unter zu Hilfenahme der Verbotskante kannder sogenannte Nulltest durchgeführt werden, d. h., es kann entschieden werden, ob sichkeine Marke auf einem Platz befindet. Eine Verbotskante wird bei den hier verwendetenPetri-Netz-Klassen nicht benötigt.

Unter der Verwendung der Inzidenzmatrix lassen sich Invarianten berechnen. EineInvariante ist eine Systemeigenschaft, die auch während der Arbeit des Systems kon-stant bleibt. Bei den Petri-Netzen gibt es zwei Typen von Invarianten, die Platz- und dieTransitions-Invarianten.

Eine positive Platz-Invariante (P-Invariante) ist definiert als ganzzahliger Lösungs-vektory des Gleichungssystemsy ·C = 0,y > 0. In dieser Arbeit bedeutet größer als (>),daß mindestens eine Komponente des Vektors größer als Null und keine Komponente klei-ner als Null ist.C ist hierbei die Inzidenzmatrix und der Vektory ist ein Platzvektor. Indieser Arbeit wird der Begriff P-Invariante stellvertretend für eine positive Platz-Invariantegenutzt.

Einepositive Transitions-Invariante (T-Invariante) ist definiert als ganzzahliger Lö-sungsvektorx des GleichungssystemsC·x= 0,x> 0. Der Vektorx ist ein TransitionsvektorundC ist die Inzidenzmatrix. In dieser Arbeit wird der Begriff T-Invariante stellvertretendfür eine positive Transitions-Invariante genutzt.

Eine Platz- bzw. Transitions-Invariantez wird alsminimal bezeichnet, wenn es keineP- bzw. T-Invariantew (w > 0) gibt, welche die Bedingungsupp(w)⊂ supp(z) erfüllt undwenn der größte gemeinsame Teiler (ggT) aller Komponenten vonzgleich eins ist.supp(z)(zu lesen als „Trägermenge vonz“) ist definiert als die Menge der Komponenten vonz, diegrößer als Null sind.

Eine Platz- bzw. Transitions-Invariantez wird als einfach bezeichnet, wenn sie sich

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nicht als Summe zweier (nicht notwendiger Weise verschiedener) Platz- bzw. Transitions-Invarianten (x undy) darstellen läßt (@ x,y : z= x+y).

Eine T-Invariantex wird alsrealisierbar bezeichnet, wenn es eine erreichbare Markie-rungm gibt, für die gilt: Die Markierungm ist durch schalten aller Transitionen vonx inder durch die Komponenteneinträge bestimmten Häufigkeit wieder erreichbar.

Eine P-Invariante ist eine Menge von Plätzen, bei denen die gewichtete Summe derMarken auf diesen Plätzen konstant ist. Die Plätze einer P-Invariante sind daher immerbeschränkt. Eine P-Invariante ist gleichzeitig eine Falle und eine Co-Falle. Existiert eineP-Invariante, in der alle Plätze eines Petri-Netzes vorkommen (positive Einträge besitzen),dann nennt man das Petri-NetzP-Invarianten überdeckt und das Netz ist beschränkt.Solch eine P-Invariante wird in dieser Arbeit alsvollständig bezeichnet.

Existiert eine T-Invariante, in der alle Transitionen eines Petri-Netzes vorkommen(positive Einträge besitzen), dann nennt man das Petri-NetzT-Invarianten überdeckt .Solch eine T-Invariante wird in dieser Arbeit alsvollständig bezeichnet. Die T-Invarianten-Überdeckung ist eine notwendige Bedingung für die Lebendigkeit eines Petri-Netzes.

Die Menge aller P- bzw. T-Invarianten ist abgeschlossen gegenüber ganzzahligen po-sitiven Linearkombinationen derminimalenP- bzw. T-Invarianten und der Division durchden größten gemeinsamen Teiler. Das heißt, minimale P- bzw. T-Invarianten bilden eineeindeutige und endliche Basis (oder auchQ-Erzeugendensystem genannt), mit der allemöglichen P- bzw. T-Invarianten dargestellt werden können. Jedoch existiert bei dieser Ba-sis keine geschlossene Darstellung, da auch rationale Faktoren bei den Linearkombinationzugelassen sind (aufgrund des ggT), um jede ganzzahlige positive Lösung darstellen zukönnen.

Demgegenüber ist die Menge aller P- bzw. T-Invarianten abgeschlossen gegenüberganzzahligen positiven Linearkombinationen dereinfachenP- bzw. T-Invarianten. Das be-deutet, einfache P- bzw. T-Invarianten bilden eine eindeutige und endliche Basis (oder auchN-Erzeugendensystem genannt), mit der alle möglichen P- bzw. T-Invarianten dargestelltwerden können. Für dasN-Erzeugendensystem existiert eine geschlossene Darstellung al-ler P- bzw. T-Lösungsinvariantenx (x > 0), welche wie folgt definiert ist:

x = ∑ni=1ai ·xi ai ∈ N; xi ist einfache P- bzw. T-Invariante;

n = Anzahl der einfachen P- bzw. T-Invarianten

Leider existiert zurzeit kein Werkzeug, welches einN-Erzeugendensystem für Petri-Netz-Invarianten berechnet. Daher werden nur die minimalen P- bzw. T-Invarianten betrachtet.

Der Vorteil der Analyse unter zu Hilfenahme der Invarianten ist die Unabhängigkeitvon der Anfangsmarkierung. Die Berechnung ist allein von der Anzahl der Plätze, derTransitionen und der Kanten zwischen diesen abhängig. Dadurch sind Rückschlüsse aufdie Struktur und die Abläufe des modellierten Systems möglich. Ein weiterer Vorteil derT-Invariantenberechnung liegt darin, daß diese auch für unbeschränkte Petri-Netze nichtleere Ergebnisse liefert. Die Anwendung der P-Invariantenberechnung auf unbeschränktePetri-Netze liefert hingegen das leere Ergebnis.

26

3.2. GEFÄRBTE PETRI-NETZE (CPN) 27

3.1.4 Werkzeugunterstützung

Alle gezeichneten P/T-Netze wurden mit dem WerkzeugPED [10] erstellt. Mit PED istes möglich, ein hierarchisches Petri-Netz-Modell graphisch zu erstellen und dieses inverschiedene Formate für Analysewerkzeuge zu konvertieren. Der Editor ist für nicht-kommerzielle Nutzung kostenlos und für Linux und Solaris verfügbar.

Die Analyse der P/T-Netze wurde mit dem AnalyseprogrammINA [7] durchgeführt.Der Integrated Net Analyzer (INA) wurde hauptsächlich zur Berechnung der positivenInvarianten verwendet.

3.2 Gefärbte Petri-Netze (CPN)

Der Übergang von einem Petri-Netz zu einemgefärbten Netz(engl. coloured Petri net)besteht darin, daß Information aus der Netzstruktur äquivalent in die Beschriftung der Netz-elemente, insbesondere der Kanten, übernommen wird [48]. Somit ist es möglich, ähnlicheTeil-Netzstrukturen eines P/T-Netzes in einer kompakteren Form darzustellen.

Da die Definitionen der gefärbten Petri-Netze von Jensen [27] und Starke [48] sich sehrstark voneinander unterscheiden, wird in dieser Arbeit eine eigene Defintion der gefärbtenPetri-Netze angegeben. Diese Definition beinhaltet nur die Komponenten eines gefärbtenPetri-Netzes, die in dieser Arbeit verwendet werden. Die hier betrachtete Menge an gefärb-ten Petri-Netzen ist eine Untermenge der beiden Definitionen von Jensen und Starke.

3.2.1 Definitionen

Ein gefärbtes Petri-Netz besteht ebenfalls aus Plätzen, Transitionen und gerichteten Kan-ten. Eine Menge von Plätzen (Transitionen) eines P/T-Netzes kann zu einem gefärbtenPlatz (einer gefärbten Transition) zusammengefaßt werden. Um dies ohne Informations-verlust zu bewerkstelligen, dürfen die Marken nicht mehr ununterscheidbar sein. In einemgefärbten Petri-Netz gibt es beliebig viele, aber endlich viele unterscheidbare Marken. Ei-ne Marke besitzt daher eineMarkenfarbe (engl. token colour). Jeder Platz eines gefärbtenNetzes kann Marken einer definierten Menge von Markenfarben aufnehmen, sie werdenalsFarbmengen(engl. colour sets) bezeichnet. Die Menge der Marken auf einem Platz isteine Multimenge der dem Platz zugeordneten Farbmenge.

Ein gefärbtes Petri-Netz besitzt eineDeklarationskomponente, in der alle Markenfar-ben und Farbmengen sowie Variablen deklariert1 und definiert2 werden. Die Kanten ei-nes gefärbten Petri-Netzes besitzen eineKantenbeschriftung (engl. arc inscription), wel-che angibt, wieviele Marken einer Markenfarbe einem Platz abgezogen bzw. hinzugefügtwerden, wenn die zugehörige Transition schaltet. Variablen dürfen in gefärbten Netzen inKantenbeschriftungen verwendet werden.

Ein neues Attribut einer Transition ist dasGuard. Das Guard ist ein beliebiger boo-lescher Ausdruck, welcher eine Abbildung von Variablen der anliegenden Kanten einerTransition in einen booleschen Wert (wahr oder falsch) darstellt. Eine Transition erhält nurdann Konzession, wenn der boolesche Ausdruck der Guard wahr ist.

1Deklariert bedeutet, daß eine Variable dem System bekannt gemacht wird.2Definiert bedeutet, daß der Variablen ein konkreter Wert zugewiesen wird.

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Ein gefärbtes Petri-Netz (CPN) ist ein Tupel CPN = (P, T, F, MF, C, X, K, G, m0)

• P = { p1, p2, ..,pm } als endliche Menge von Plätzen, m∈ N\{0}

• T = { t 1, t2, .., tn } als endliche Menge der Transitionen, n∈ N\{0}

• F⊆ (P× T) ∪ (T × P) als Menge der Kanten

• P∩ T = /0 und P6= /0 und T 6= /0

• MF als endliche Menge aller verfügbaren Markenfarben

• C ist eine Abbildung, die jedem Platzp eine Farbmenge zuordnet (C(p)⊆MF)

• X als Menge aller Kantenbeschriftungen, wobeix∈X eine Multimenge von gewich-teten Markenfarben oder eine gewichtete Variablev darstellt. Der Wertebereich derVariable ist eine nicht-leere Teilmenge der Markenfarben (W(v) ⊆ MF ;W(v) 6= /0).Die Wichtung ist nicht-negativ und ganzzahlig.

• K ist eine Abbildung, die jeder Kante f, referenziert durch das Tupel(p, t) oder(t, p),seine Kantenbeschriftung zuordnet (K( f ) = x; x∈ X)

• G ist eine Abbildung, die einer Transition eine Guard zuordnen kann. Eine Guard isteine Abbildung der beteiligten Variablen der Transition in einen booleschen Wert.

• m0 ist die Anfangsmarkierung

Tabelle 3.3: Formale Definition der gefärbten Petri-Netze

Alle Wertzuweisungen/Belegungen einer Variablen in den ein- und ausgehenden Kan-ten und der Guard einer Transition müssen identisch sein. Jede mögliche Wertzuweisungs-kombination solcher Variablen einer Transition repräsentiert eine Schaltmöglichkeit einerTransition. Durch diese Verwendung von Variablen kann eine Transition, durch eine unter-schiedliche Belegung der Variablen, mehrere voneinander unabhängige Vorbedingungenhaben. Jede unabhängige Menge dieser Vorbedingungen werden in Bezug zu einer Tran-sition nach Jensen [27] alsZuordnungselement(engl. binding element) bezeichnet. Starkebezeichnet in [48] ein Zuordnungselement hingegen alsTransitionsfarbe3. Ein Beispieleines solchen Elementes befindet sich in der Beschriftung der Abbildung 3.2. Eine Varia-ble, die nur in den ausgehenden Kantenbeschriftungen einer Transition zu finden ist, wirdals ungebundene Variablebezeichnet. In den Petri-Netzen dieser Arbeit werden dieseungebundenen Variablen nicht benötigt, daher sind sie in den Deklarationen nicht erlaubt.

Es gibt keinen Unterschied der Definitionen der Markierung bei beiden Petri-Netz-Klassen. Das Schalten einer Transition in einem gefärbten Petri-Netz ist identisch mit demSchalten einer Transition in einem P/T-Netz. Die Menge der Plätze, die durch einen logi-schen Platz repräsentiert wird, werden in einem gefärbten Petri-Netz alsFusion Setbe-zeichnet.

3Eine Transition schaltet in einer bestimmten Farbe, daher wird in der vorliegenden Arbeit oft der BegriffSchaltfarbe verwendet.

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Jeder Platz in einem gefärbten Petri-Netz muß einen eindeutigen Namen besitzen (For-derung des verwendeten Programms Design/CPN). Daher wird für jeden Platz, der zu ei-nem Fusion Set gehört, ein spezieller Bezeichner verwendet. Dieser besteht aus dem FusionSet Bezeichner mit einem zusätzlichen, eindeutigen, numerischen Bezeichner „_x“.x istdabei eine selbst gewählte eindeutige Nummer innerhalb des Fusion Set. Die Plätze dergefärbten Petri-Netz-Modelle besitzen der Einfachheit halber alle dieselbe Standardfarb-mengeCS. Eine Einschränkung der möglichen Markenfarben eines Platzes wird indirektdurch die Schaltfarben der anliegenden Transitionen vorgegeben.

Die Abbildung 3.2 zeigt ein P/T-Netz und ein dazugehöriges äquivalentes gefärbtesPetri-Netz. Die Deklarationskomponente ist extra gekennzeichnet.

MRes

p1 p2

Res_1

p3p4

Res_2

nimm_1

ben_1

gib_1

nimm_2

ben_2

gib_2MResCS

p13

CS

p24

CS

ResCS

nimm

ben

gib

(*Deklarationen*)color CS = with A | B;var x:CS; var y:CS;

CPNP/T-Netz

Entfalten

Falten

x

x

x x

y

y

x x

Abbildung 3.2: Äquivalenz zwischen einem P/T-Netz und einem gefärbten Petri-NetzDie Abbildung zeigt auf der linken Seite ein P/T-Netz und auf der rechten Seite ein äquivalentes gefärbtesPetri-Netz. Dazwischen sind die Operationen angegeben, die die Transformation von der einen zu der anderenNetzklasse vornehmen. Die Plätzep1 und p3, p2 und p4 sowieRes_1 undRes_2 und die entsprechendenTransitionen wurden zusammengefaßt. Die Deklarationcolor CS= with A|B; gibt an, daß eine Farbmengemit dem NamenCSdeklariert wird, wobei die Farbmenge die MarkenfarbenA undB enthält. Die Deklarationvar x : CS; definiert eine Variablex, dessen Wertebereich die FarbmengeCS ist. Die Unterscheidung derursprünglichen Netzteile erfolgt durch die MarkenfarbenA undB.Mögliche Zuordnungselemente der Transitionbensind(ben;(x= A)) oder(ben;(x= B)). Für die Transitionnimmsind es(nimm;(x = A)) oder(nimm;(x = B)) und für die Transitiongib sind es(gib;(y = A)) oder(gib;(y = B)).

3.2.2 Zusammenhang zwischen P/T-Netze und CPN

Zu jedem nach obiger Definition gegebenen gefärbten Petri-Netz existiert ein äquivalentesP/T-Netz. Der Vorgang der Abbildung von einem gefärbten Netz zu einem P/T-Netz nenntmanEntfaltung . Den umgekehrten Prozeß nennt manFaltung. Eine genauere Beschrei-bung der (Ent-) Faltung kann in der am Anfang des Kapitels angegebenen Literatur gefun-den werden. Für diese Arbeit ist es nur wichtig, daß es eine bijektive Abbildung zwischen

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den P/T-Netzen und den gefärbten Petri-Netzen gibt, ohne daß ein Informationsverlust auf-tritt.

Die Eigenschaften der P/T-Netze sind daher auf die gefärbten Petri-Netze übertragbar.Entsprechende Besonderheiten werden nachfolgend erläutert.

nimm_1 ben_1 gib_1 nimm_2 ben_2 gib_2MRes -1 1 -1 1

p1 1 -1p2 1 -1

Res_1p3 1 -1p4 1 -1

Res_2

nimm ben gibMRes -x yp13 x -xp24 x -yRes

Tabelle 3.4: Inzidenzmatrizen des P/T-Netzes und des gefärbten Netzes aus Abbildung 3.2

Die Beziehung der Transitionbenzu dem PlatzResin der Inzidenzmatrix wird nicht dargestellt, da sich dieKantenbeschriftungen gegenseitig annullieren. Das ist ein Beispiel für den Informationsverlust der Inzidenz-matrixdarstellung eines Petri-Netzes. Man sieht in der Matrix des gefärbten Netzes, daß die Einträge mitder normalen Arithmetik nicht immer miteinander verrechnet werden können. Hierzu wäre die Informationnötig: Wieviel x entspricht ein y?

Strukturelle Eigenschaften

Die Definitionen der Konflikte haben auch bei den gefärbten Petri-Netzen Bestand. DieEinträge der Inzidenzmatrix haben jedoch bei den gefärbten Petri-Netzen eine andereForm. Eine Spalte der Inzidenzmatrix repräsentiert die formale Summe der Kantenbe-schriftungen der eingehenden und ausgehenden Kanten einer Transition. Eine Zeile derInzidenzmatrix repräsentiert die formale Summe der Kantenbeschriftungen der eingehen-den und ausgehenden Kanten eines Platzes. Die Inzidenzmatrizen zu den Beispielnetzenaus der Abbildung 3.2 sind in der Tabelle 3.4 angegeben. Einen Algorithmus zur automa-tischen Berechnung von Invarianten für allgemeine gefärbte Netze ist nicht bekannt. EineT-Invariante in einem gefärbten Netz enthält zusätzlich zu der gewichteten Menge an Tran-sitionen noch Informationen über Zuordnungselemente (Information über die Farbe derTransition).

Verhaltenseigenschaften

Ein gefärbtes Petri-Netz ist lebendig (beschränkt, rücksetzbar), wenn das entfaltete äqui-valente P/T-Netz lebendig (beschränkt, rücksetzbar) ist.

3.2.3 Werkzeugunterstützung

Alle gefärbten Petri-Netze dieser Arbeit wurden mit dem WerkzeugDesign/CPNVersion4.0.5 für Linux [4] konstruiert und analysiert. Das Werkzeug ist sehr eng mit der Spra-cheStandard ML(SML) verknüpft [37], [14]. Zur Bestimmung der Lebendigkeit und Be-schränktheit steht ein Algorithmus, geschrieben in SML, zur Verfügung, der keine Ent-

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faltung benötigt, um diese Eigenschaften zu entscheiden. Auf diesen Algorithmus wirdhier nicht weiter eingegangen. Eine Invarianten-Berechnung ist mit diesem Werkzeug nichtmöglich. Im Kapitel 8 wird eine Methode gezeigt, wie man vermutete/erwartete Invariantenverifizieren kann.

Design/CPN verfügt über verschiedene Erweiterungen für gefärbte Petri-Netze, die ei-ne Entfaltung zu den P/T-Netzen unterbinden können. Dazu gehören das Zeitattribut unddas Codeattribut einer Transition sowie die Verwendung von Funktionen in den Kantenbe-schriftungen. Diese werden hier nicht verwendet.

Zum Beginn dieser Arbeit war eine neuere Version mit dem Namen CPN/Tools [2]des Werkzeugs Design/CPN verfügbar. Die CPN/Tools waren zu diesem Zeitpunkt jedochnicht ausgereift genug, um sinnvoll in dieser Arbeit eingesetzt zu werden. Daher wurde aufdie Vorgängerversion zurückgegriffen.

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Kapitel 4

Beziehungen zwischen Petri-Netzen undmetabolischen Netzwerken

Dieses Kapitel beschreibt die bestehenden Beziehungen zwischen der Petri-Netz-Terminologie und deren biochemischen Interpretationen. Es wird gezeigt, wie metaboli-sche Systeme mit Petri-Netzen (PN) modelliert und analysiert werden können. In der hiervorliegenden Fallstudie wird nur der gesunde Fall einer Zelle betrachtet. Der Begriff derNetze wird als Synonym für die Petri-Netze verwendet.

4.1 Modellierung

Die Stoffwechselprodukte werden in einem Petri-Netz durch Plätze, die atomaren chemi-schen Reaktionen durch Transitionen dargestellt. Eine irreversible Reaktion wird auf eineeinzige Transition abgebildet, wohingegen die Gleichgewichtsreaktion und die umkehrba-re Reaktion auf zwei Transitionen, eine für jede Reaktionsrichtung, abgebildet werden.Die stoichiometrischen Parameter einer chemischen Reaktion werden als Kantengewichtezwischen den Vorplätzen (den Edukten) bzw. den Nachplätzen (den Produkten) und einerTransition abgebildet. Die Anzahl der Marken auf einem Platz repräsentiert die aktuel-le Konzentration des Stoffes, der diesem Platz entspricht. Diese Art der Abbildung einerchemischen Reaktion in die Petri-Netze wurde schon oft erfolgreich angewendet.

Für eine bessere Unterscheidbarkeit der beteiligten Stoffe werden in dieser Arbeitdie primären Stoffwechselprodukte durch größere Plätze und die allgegenwärtigen Stof-fe durch kleinere Plätze dargestellt. Plätze mit demselben Bezeichner sind logische Plätze.

Eine Besonderheit in der Petri-Netz-Darstellung der metabolischen Netzwerke liegtdarin, daß keine Lesekanten und keine Verbotskanten bei einer atomaren chemischen Re-aktion vorhanden sind, da die Enzyme typischerweise nicht modelliert werden. Eine solcheKante widerspräche dem Prinzip des Stoffwechsels. Lesekanten treten hingegen häufig beider Modellierung von Signaltransduktionsnetzwerken auf.

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34 KAPITEL 4. PETRI-NETZE UND METABOLISCHE NETZWERKE

4.2 Einige Petri-Netz-Eigenschaftenbiochemisch interpretiert

Die metabolischen Netzwerke werden im Fließgleichgewicht betrachtet. Im Fließgleich-gewicht sind die Konzentrationen der Zwischenprodukte konstant, was zur Beschränktheitder Zwischenprodukte führt. Die Konzentrationen der äußeren Stoffwechselprodukte kön-nen sich im Fließgleichgewicht ändern, wodurch sich nicht Schlußfolgern läßt, daß diesebeschränkt sind. Weiterhin finden im Fließgleichgewicht alle Reaktionen ständig, meistensaber mit unterschiedlichen Reaktionsraten statt. Das bedeutet, alle modellierten Kompo-nenten beteiligen sich am gesamten betrachteten Prozeß [38]. Dies wird durch die Eigen-schaft der Lebendigkeit des betrachteten biochemischen Systemausschnittes ausgedrückt.

Daraus ergibt sich, daß es erstrebenswert ist, ein beschränktes und lebendiges Mo-dell zu erhalten, wenn man das Verhalten im Fließgleichgewicht ausdrücken möchte. Vieleweitere Analysetechniken, wie z. B. das Modellchecking, welches auf die Erreichbarkeits-graphkonstruktion aufbaut, und die P-Invarianten-Analyse, können auf ein beschränktesModell angewendet werden. Bei einem unbeschränkten Modell ist die Anwendung dieserTechniken nicht sinnvoll, da die P-Invarianten-Analyse nur das leere Ergebnis ergibt unddas Modellchecking nicht entscheiden kann, ob eine untersuchte Bedingung gilt oder nicht.

Die Invarianten-Analyse spielt im biochemischen Kontext eine große Rolle. Die P-Invarianten in einem Petri-Netz repräsentieren das Stofferhaltungsgesetz. Das heißt, egalwelche chemischen Reaktionen stattfinden, die Masse (repräsentiert durch die gewichtetenMarken) in einem Teilnetz, dargestellt durch eine P-Invariante, bleibt erhalten. Es ist na-türlich zu fordern, daß das Stofferhaltungsgesetz für das gesamte Modell gilt. Dies kanndurch eine P-Invarianten-Überdeckung des Modells sichergestellt werden. Ist das Petri-Netz-Modell mit P-Invarianten überdeckt, dann ist das Modell beschränkt. Unter zu Hil-fenahme der Eigenschaft der Beschränktheit kann überprüft werden, ob eine toxische An-sammlung von Stoffen im biochemischen System möglich ist [38].

Eine viel bedeutendere Rolle spielen zurzeit die T-Invarianten, besonders die minima-len T-Invarianten. Jede minimale T-Invariante repräsentiert einen elementaren Reaktions-pfad, der in der Biochemie alsElementarmodus (engl.: elementary mode) bezeichnetwird. In der Biochemie ist ein Elementarmodus definiert als minimale Menge von En-zymen, die unter dem Fließgleichgewicht arbeiten können. Das bedeutet, entfernt manaus einem Elementarmodus ein Enzym, dann kann der zugehörige Reaktionspfad nichtmehr stattfinden. An dieser Stelle wäre es möglich, einen Lebendigkeitsbegriff für einenElementarmodus einzuführen, was in der Biochemie nach meinem Kenntnisstand nochnicht erfolgt ist. Aufgrund der Abgeschlossenheit der T-Invarianten kann durch eine ganz-zahlige, positive Linearkombination der minimalen T-Invarianten und der Division durchden größten gemeinsamen Teiler jedes mögliche Verhalten des modellierten metabolischenSystems dargestellt werden. Ein Werkzeug, welches diese Elementarmodi unabhängig vonPetri-Netzen berechnen kann, ist METATOOL, beschrieben in [39].

In dieser Diplomarbeit wird der Begriff des Elementarmodus als Synonym für eine mi-nimale T-Invariante benutzt. Es werden im Folgenden nur minimale T-Invarianten betrach-tet. Mehrere Untersuchungen zeigten, daß T-Invarianten, wie folgt, klassifiziert werdenkönnen.

34

4.2. PETRI-NETZ-EIGENSCHAFTEN BIOCHEMISCH INTERPRETIERT 35

• Triviale T-Invarianten

– Umgebungs-T-InvarianteEine triviale Umgebungs-T-Invariante existiert für jedes Paar an zuführendenund abführenden Randtransitionen eines Stoffes, wenn der Umgebungstyp Izur Modellierung gewählt wurde. Die Umgebungstypen werden im folgendenAbschnitt erläutert.

– Reaktions-T-InvarianteEine Gleichgewichtsreaktion stellt immer eine triviale Reaktions-T-Invariantedar, da sie durch zwei komplementäre Transitionen modelliert wird. In ei-nem P/T-Netz wird eine umkehrbare Reaktion ebenfalls durch eine trivialeReaktions-T-Invariante dargestellt. Das ist in einem gefärbten Netz anders. EinBeispiel dazu ist im Kapitel 6 zu finden.

• Nichttriviale T-Invarianten

– Eingangs-Ausgangs-T-Invariante(EA-T-Invariante)Eine EA-T-Invariante beschreibt die Transformation eines oder mehrerer zu-geführter primärer Eingangsstoffe in einen oder mehrere abgeführte primäreAusgangsstoffe.

– Interne T-InvarianteEine interne T-Invariante repräsentiert einen Zyklus innerhalb des modelliertenSystems. Daher wird bei dieser T-Invariante angenommen, daß die Stoffe, diezum Realisieren einer solchen T-Invariante nötig sind, durch eine Kombinationder anderen Typen von T-Invarianten zur Verfügung gestellt werden. Reaktions-T-Invarianten sind spezielle interne T-Invarianten.

Eine Überdeckung mit T-Invarianten bedeutet, daß jede Reaktion zu wenigstens einer T-Invariante gehört und somit bei ausreichender Markierung beliebig oft stattfinden könnte.Existiert eine Transition, die nicht zu wenigstens einer T-Invariante gehört, dann ist diesein Indiz dafür, daß diese Reaktion an einer möglichen Krankheit des untersuchten Systemsbeteiligt ist, oder aber der gewählte Ausschnitt des modellierten Systems ungünstig gewähltwurde. Eine nicht modellierte Senke kann zu einem solchen Ergebnis führen.

Eine markierte Falle kann eine kritische Ansammlung von Molekülen darstellen, wo-bei nicht alle Moleküle wieder abtransportiert werden können. Eine unmarkierte Co-Fallehat zur Folge, daß alle Nachtransitionen nicht mehr schaltfähig sind. Somit würden be-stimmte Reaktionen nicht stattfinden können. Ein betrachteter Stoff muß dem gesundenbiochemischen System zugeführt, abgeführt oder in andere Stoffe umgewandelt werden.Werden diese Eigenschaften der Zufuhr, der Abfuhr und der Transformation in das Modellübernommen, wie es in dieser Arbeit der Fall ist, dann sollten im gesunden Fall keine un-markierten Co-Fallen und keine markierten Fallen auftreten. Ist dies nicht der Fall, dannkann von einem ungünstig gewählten Modellausschnitt gesprochen werden, da eine nichtkorrekte Quellen/Senken-Spezifikation im gesunden Fall zu unmarkierten Co-Fallen bzw.zu markierten Fallen führen kann. Jeweils ein Beispiel für eine nicht modellierte Quellebzw. Senke ist in der Abbildung 4.1 angegeben. Da es in einem biochemischen System kei-ne nicht leere Anfangsmarkierung gibt, wird die leere Markierung als Anfangsmarkierung

35


a)

C

r1

re_C

A

su_A

B

su_B

b)

B

r1

re_B

A

su_A

r2

Abbildung 4.1: Auswirkungen eines ungünstigen ModellausschnittsDie Abbildungen zeigen jeweils zwei Modelle, je eines mit einem ungünstigen Modellausschnitt (ohne diegestrichelte Transition) und eines mit einem günstigen Modellausschnitt (mit der gestrichelten Transition).a) Der ungünstige Modellausschnitt führt zu einer Co-Falle (entspricht einer nicht modellierten Quelle),welche bei leerer Anfangsmarkierung unmarkiert ist.D = {B,C};FD = {r1} ⊆ DF = {r1, re_C}; De-finiert man jedoch den PlatzB als Quelle (günstiger Modellausschnitt), dann existiert keine Co-Falle.D = {A,B,C};FD = {r1,su_A,su_B}* DF = {r1, re_C};b) Der ungünstige Modellausschnitt führt zu einer Falle (entspricht einer nicht modellierten Senke).S={A,B};SF= {r1, r2} ⊆ FS= {r1, r2,su_A}; Definiert man jedoch den PlatzB als Senke (günstiger Modell-ausschnitt), dann existiert keine Falle.S= {A,B};SF= {r1, r2, re_B}* FS= {r1, r2,su_A};

verwendet. Das bedeutet, alle zu transformierenden Stoffe müssen dem System zugeführtwerden. Alle strukturell vorhandenen Co-Fallen sind bei der leeren Anfangsmarkierungunmarkiert. Die Lebendigkeit kann für das gesamte Netz nur erreicht werden, wenn keineunmarkierten Co-Fallen in diesem Netz existieren.

4.3 Erweiterungen des Kern-Modells

Eine direkte Modellierung der gegebenen Menge an Stoffwechselprozessen resultiert ineinem platzberandeten Petri-Netz-Modell, wobei die Stoffwechselprozesse u. a. durch ih-re Eingangs- und Ausgangsstoffe charakterisiert sind. Dieses Modell ist daher beschränktund nicht lebendig. Es wird hier alsKern-Modell bezeichnet. Die Anfangsmarkierung desKern-Modells ist immer die leere Markierung, da es keine biochemische Interpretation fürnicht leere Anfangsmarkierungen gibt. Das Kern-Modell repräsentiert die Lebendigkeitsei-genschaft des modellierten metabolischen Systems nicht. Ein Kern-Modell ist aus diesemGrund für einen erschöpfenden Informationsgewinn nicht ausreichend. Daher ist es not-wendig, ein Kern-Modell mit einer Umgebung zu erweitern, die das ermöglicht. Dieseserweiterte Modell wirdSystem-Modellgenannt. Dazu werden Informationen über Quel-len und Senken sowie über die Differenzierung von primären und allgegenwärtigen Stoffenverwendet. Während der Untersuchung einiger Fallstudien [24], [23], [31], [45] und [47]konnten, in Zusammenarbeit mit den Autoren dieser Publikationen/Arbeiten, drei Typenvon Umgebungen herausgearbeitet werden. Diese werden im folgenden Abschnitt erläu-tert.

36

4.3. ERWEITERUNGEN DES KERN-MODELLS 37

Umgebungstypen

Die Abbildung 4.2 zeigt den Zusammenhang der drei Umgebungstypen und dem zugehö-rigen Kern-Modell.

p1

p2

u1 u2

p3 p4

u2 u1

r1

r2

r3

env

1‘Zp4

u1

p1

p2

u1

u2

s1 s2

color CS = with A | B | P | Z;color X = subset CS with [A, B];var x:X; val t1 = 1; val t2 = 1;val pre1 = (1*t1)‘A; val pre2 = (1*t2)‘B;val pre3 = (1*t2)‘P; val pre4 = (1*t1)‘P;val post1= (1*t1)‘A++ (1*t2)‘B; val post2= (1*t1 + 1*t2)‘P;

p1

p2

u1 u2

p3 p4

u2 u1

r1

r2

r3

sup1

sup2

rep4

suu1reu1suu2reu2

p1

p2

u1 u2

p3 p4

u2 u1

r1

r2

r3

sup1

sup2

rep4

p1

p2

u1 u2

p3 p4

u2 u1

r1

r2

r3

Basis-Modella)

b)

c)

d)

post1

Z Z

pre1

pre2

pre3

pre4

post2

AA

BB

P P

x x

P P

Abbildung 4.2: Zusammenhang: Umgebungstypen – Kern-Modell – System-ModellDas Kern-Model ist im Teil a) der Abbildung dargestellt. Es ist in allen Teilbildern in einem abgerun-deten Rechteck eingerahmt. Die Umgebungstypen I, II und III, angewandt auf das Kern-Modell, sind inden Teilbildern b), c) und d) dargestellt. Das Kern-Modell erweitert mit einer Umgebung wird als System-Modell bezeichnet. Plätze mit gleichen Namen innerhalb der Teilbilder sind logische Plätze. Die Deklarationcolor X = subset CS with [A, B];definiert eine neue FarbmengeX mit den ElementenA und B, wobei dieFarbmengeX eine Untermenge der FarbmengeCSist. Die Deklarationen, welche mitval beginnen, deklarie-ren Konstanten, welche teilweise als Kantenbeschiftungen eingesetzt werden.(1*t1) gibt an, wieviel Markender FarbeA einem Platz ab- oder hinzugeführt werden.

37


• Umgebungstyp IVon Natur aus sind die meisten metabolischen Netzwerke auf ihren Randplätzenunbeschränkt, da eine stetige Zufuhr und Abfuhr der beteiligten Eingangs- und Aus-gangsstoffe erfolgen kann. Dieses Verhalten wird durch den Umgebungstyp I simu-liert. Jedem Platz, der eine primäre Quelle (Senke) ist, wird eine zuführende (ab-führende) Randtransition hinzugefügt. Zuführende undabführende Randtransitionenwerden den Plätzen der allgegenwärtigen Moleküle hinzugefügt, weil angenommenwird, daß sie in beliebigen Konzentrationen vorliegen können. Die Anfangsmarkie-rung des Modells ist die leere Markierung. Die leere Markierung zu reproduzieren,ist ein Ziel dieser Modellierung, weil dadurch alle zugeführten Stoffe in andere Stoffeumgewandelt und abgeführt werden. Das resultierende Modell ist transitionsberan-det. Somit ist es unbeschränkt und bei korrekter Wahl der Quellen/Senken Spezi-fikation lebendig. Die Beschränktheit der Zwischenprodukte kann bei dieser Mo-dellierung nicht erreicht werden, da keine Mechanismen (relative Reaktionsratenoder Enzymsteuerung) vorhanden sind, die die Übertragung der Unbeschränktheitder ehemaligen Randplätze verhindern.

Trotz dieser Unbeschränktheit ist es möglich, eine T-Invarianten-Analyse vorzuneh-men. Diese Analyse bietet einen tiefen Einblick in die Struktur des untersuchten Sy-stems. Weitere sinnvolle Analysen, wie die P-Invarianten-Berechnung, liefern keineverwertbaren Ergebnisse, da diese die Beschränktheit voraussetzen. Einige vonein-ander isolierte Fallstudien mit diesem Umgebungstyp können in [24], [23] und [47]gefunden werden.

• Umgebungstyp IIUm wenigstens teilweise P-Invarianten berechnen zu können, wurde ein andererUmgebungstyp entwickelt. Die Annahme der willkürlichen Zu- und Abfuhr der all-gegenwärtigen Moleküle wird hier aufgehoben. Das bedeutet, nur jedem Platz, dereine primäre Quelle (Senke) ist, wird eine zuführende (abführende) Randtransitionhinzugefügt. Das resultierende Modell enthält dadurch Plätze, die beschränkt sind.Die nun teilweise berechenbaren P-Invarianten können zur wertvollen Validation desModells herangezogen werden. Die Lebendigkeit des Modells hängt nun von einergeeigneten Wahl der Anfangsmarkierung, welche schwer zu bestimmen ist, ab. EineFallstudie mit diesem Umgebungsmodell wurde von Koch et al. in [31] beschrie-ben. Für diesen Umgebungstyp lassen sich T-Invarianten und teilweise P-Invariantenberechnen.

• Umgebungstyp IIIDas Ziel des dritten Umgebungstyps ist es, ein beschränktes und lebendiges Mo-dell zu erhalten. Daher wird eine Einschränkung bzgl. der Anzahl der zugeführtenprimären und allgegenwärtigen Moleküle vorgenommen. Aufgrund der so erzieltenBeschränktheit der äußeren Stoffwechselprodukte sollten alle anderen Zwischenpro-dukte ebenfalls beschränkt werden. Die Einschränkung der Menge der verfügbarenMoleküle soll möglichst eine minimale Menge an Molekülen darstellen, so daß trotz-dem jeder modellierte Elementarmodus stattfinden kann. Durch diese Einschränkungund das Ziel der Lebendigkeit ist es nötig, die relativen Reaktionsraten der einzel-nen Reaktionen in das Modell in irgendeiner Form zu integrieren. Der Grund dafür

38

4.4. KONVENTIONEN 39

liegt in der Vermeidung von kritischen dynamischen Konflikten, welche zu totenMarkierungen führen können, obwohl keine Krankheiten1 modelliert werden. ToteMarkierungen verhindern die Lebendigkeit des Modells. Die Abbildung 6.1 auf Sei-te 43 demonstriert das Problem an einem Beispiel. Die in dieser Arbeit verwendeteLösungsmöglichkeit wird im Kapitel 6 vorgestellt.

Der erste Modellierungsversuch eines solchen Umgebungstyps mit gefärbten Petri-Netzen wurde von Voss et al. in [49] beschrieben. Dabei wurde die Konstruktionschrittweise und von Hand durchgeführt. In dieser Diplomarbeit wird eine automati-sche Konstruktion der Umgebung in Kapitel 7 vorgestellt. Eine Selektion der model-lierten Reaktionsketten wird dadurch ermöglicht. Wie eine Selektion erfolgen kann,wird im Kapitel 7 beschrieben.

Durch diesen Umgebungstyp enthält das so entstandeneSystem-Modell (III)unterUmständen nur noch eine T-Invariante. Diese ist eine Summation aller minimalenEA-T-Invarianten des Modells mit dem Umgebungstyp I. Je nach Abstraktionsgradund Modellierung kann dieses Netz zusätzlich die T-Invarianten der Gleichgewichts-reaktionen und die internen T-Invarianten enthalten. Für dieses Modell stehen nunweitere Analysetechniken, wie das Modellchecking und die P-Invarianten-Analysezur Verfügung, da es beschränkt und lebendig ist. Des weiteren kommt es den realenmetabolischen System im Fließgleichgewicht bzgl. der Eigenschaft der Beschränkt-heit der Zwischenprodukte und der Lebendigkeit am nächsten.

Zusammenfassend läßt sich sagen, daß die folgenden Vorraussetzungen für eine aussichts-reiche qualitative Modellierung und Analyse erfüllt sein sollten. Zur Analyse gehört auchdie P-/T-Invarianten-Verifikation, welche am Ende der Arbeit durchgeführt wird.

• Eine Spezifikation der zu modellierenden Menge an atomaren, chemischen Reaktio-nen sollte gegeben sein.

• Eine dazu passende und sinnvolle Wahl der Quellen/Senken Spezifikation sollte ge-geben sein.

• Für eine P-Invarianten-Analyse sollten zusätzlich die chemischen Formeln der be-trachteten Stoffe zur Verfügung stehen.

4.4 Konventionen

Die folgenden Namenskonventionen werden für die Bezeichnungen der Transitionen an-gewendet.

Eine Transition bekommt den Namen des Enzyms, welches die zugehörige Reaktionkatalysiert. Katalysiert ein Enzym mehrere Reaktionen, so müssen aufgrund der notwendi-gen Unterscheidbarkeit der Reaktionen zusätzlich eindeutige Namenszusätze verwendetwerden. Eine Gleichgewichtsreaktion bzw. eine umkehrbare Reaktion wird durch zwei

1Krankheiten einer Zelle können zu toten Markierungen führen.

39


komplementäre Transitionen dargestellt. Die Transition der Hauptrichtung dieser Reak-tionen bekommt den Enzymnamen als Bezeichner und die komplementäre Richtung be-kommt zusätzlich zum Enzymnamen den Zusatz „_rev“ angehängt. Die unterschiedlichenReaktionsraten jeder Reaktion sind Gründe für die differenzierte Namensgebung.

40

Kapitel 5

Motivation zur Kombination vonP/T-Netzen und gefärbten Netzen

Eine Kombination der Analyse- und Modellierungstechniken der P/T-Netze und der ge-färbten Petri-Netze wird in dieser Arbeit verwendet, um ein gefärbtes Petri-Netz-Modellzu erhalten, welches mit dem Umgebungstyp III ausgestattet ist. In diesem Abschnitt wer-den die Gründe für eine solche Kombination aufgeführt.

Aufgrund der bestehenden (Ent-) Faltungsmöglichkeiten der hier verwendeten Netz-klassen können alle im vorangegangenen Kapitel beschriebenen Umgebungstypen mitbeiden Netzklassen ausgedrückt werden. Allerdings besitzen beide Netzklassen unter-schiedliche Eigenschaften bzgl. ihrer Kompaktheit (Übersichtlichkeit) und bzgl. der Ver-fügbarkeit der Analysewerkzeuge.

Die Vorteile der P/T-Netze sind ihre einfachen strukturellen Elemente und die Mög-lichkeit, Invarianten auf eine einfache Art und Weise zu berechnen. Zur Berechnung derInvarianten kann das Werkzeug INA [7] verwendet werden. Die Modellierung eines meta-bolischen Netzwerkes mit dem Umgebungstyp I und II ist geradlinig mit einem P/T-Netzdurchzuführen. Die Übersichtlichkeit eines P/T-Netzes kann sehr schnell abnehmen, so-bald das zu modellierende System größer/komplexer wird. Oft wiederkehrende Strukturenkönnen in einem gefärbten Petri-Netz zusammengefaßt werden. Die nötige Modellierungder relativen Reaktionsraten für den Umgebungstyp III, um Beschränktheit und Lebendig-keit zu erreichen, kann unter Verwendung der gefärbten Petri-Netze wesentlich kompakterund einfacher als in einem P/T-Netz erfolgen.

Weiterhin ist die Möglichkeit der Modellierung von Zusatzinformationen über Stoff-erhaltungen in einem gefärbten Petri-Netz einfacher zu integrieren als in einem P/T-Netz.Dazu kurz ein Beispiel. In [47] konnte gezeigt werden, daß, in Abhängigkeit des Abstrak-tionsgrades bei der Modellierung, nicht alle berechneten P-Invarianten eines P/T-Netzesbiochemisch sinnvoll sind. Durch die Verwendung von Zusatzinformationen über Stoff-erhaltungen einer Reaktion ist es möglich, biochemisch nicht sinnvolle P-Invarianten zuvermeiden. Dazu werden in einem gefärbten Petri-Netz unterschiedliche Markenfarbenzur Modellierung der Zusatzinformationen verwendet. Die Abbildung 5.1 zeigt eine che-mische Reaktion, bei der durch die Verwendung der KantenbeschriftungenP zusätzlicheInformationen modelliert wurden. Ein entsprechend entfaltetes P/T-Modell wäre größerund komplizierter.Der kompliziertere Einstieg in die gefärbten Petri-Netze ist ein Nachteil dieser Petri-Netz-

41

42 KAPITEL 5. MOTIVATION - KOMBINATION VON P/T-NETZEN UND CPN

Gluc_1

CS

G6P_1CS

ATP_1

CS

ADP_1CSH_1

CS

hk

(* Deklarationen *)

(*globale Farbmengen Definition*)color CS = with A | H | P;

(* Teilfarbmengen Definition*) color X = subset CS with [A];

(*Variablen Deklarationen*)var x:X;

x

P

P

x

H

Abbildung 5.1: Atomare chemische Reaktion als gefärbtes Petri-NetzBeispielreaktion hk:Gluc+ADP→G6P+ATP+HIn dem Deklarationsteil wird eine FarbmengeX deklariert, welche eine genau spezifizierte Teilmenge (A) derStandardfarbmenge als Wertebereich annimmt. Die MarkenfarbenP undH stellen modelliertes Zusatzwissenbzgl. der Stofferhaltung dar.

Klasse. Weiterhin existiert zurzeit kein Werkzeug zur Berechnung von Invarianten einesgefärbten Petri-Netzes, ohne vor der Berechnung auf die Entfaltung zurückzugreifen. Einerster Versuch zum Nachweis einer erwarteten Invariante für gefärbte Netze, ohne die Ent-faltung zu nutzen, wurde von Genrich [13] mit der experimentellen SoftwareSY(symbolicanalysis package) durchgeführt. Voss et al. verwendeten dieses Werkzeug für eine Valida-tion in [49]. Die Invarianten-Verifikation wird im Kapitel 8 näher betrachtet.

Das Werkzeug Design/CPN [4] bietet mehrere Erweiterungen der hier definierten ge-färbten Petri-Netze an. Dazu gehören die Möglichkeiten der Einführung von Zeit in ein ge-färbtes Petri-Netz oder die Ausführung von Programmcode, welcher es auch erlaubt, denZustand des Petri-Netzes zu ändern. Diese Erweiterungen können, nahtlos aufbauend aufdie hier erstellten Modelle, für eine quantitative Analyse eingesetzt werden. Eine quantita-tive Analyse mit gefärbten Petri-Netzen unter Verwendung der erwähnten Erweiterungen,ohne vorherige qualitative Analyse, wurde schon von Genrich et al. in [21] durchgeführt.

Eine direkte Modellierung des Kern-Modells als P/T-Netz bietet sich als ersten Schritt derbeabsichtigten Modellierung und Analyse aufgrund der Einfachheit der Transformationdes metabolischen Netzwerkes in ein P/T-Netz an. Als zweiten Schritt kann man das Kern-Modell mit den Umgebungstypen I oder II erweitern, um durch eine Analyse strukturel-le Informationen (Elementarmodi) zu erhalten. Der dritte Schritt besteht aus der Erstel-lung eines Modells mit dem Umgebungstyp III, welches realitätsnäher als ein Modell mitUmgebungstyp I bzgl. der Beschränktheit der Zwischenprodukte ist und welches zu einerModell-Validation herangezogen werden kann.

Verwendet man zur Erstellung eines Modells des Umgebungstyps III die Informationender Analyse des P/T-Modells mit dem Umgebungstyp I, so kann man leichter ein verhal-tensäquivalentes, gefärbtes Petri-Netz konstruieren. Solche Informationen sind die berech-neten T-Invarianten bzw. Elementarmodi.Verhaltensäquivalenz ist in dieser Arbeit wiefolgt definiert: Alle zuvor berechneten oder betrachteten Elementarmodi müssen im Mo-dell des Umgebungstyps III enthalten sein. An dieser Stelle sei darauf hingewiesen, daßin einem solchen Modell alle zuvor betrachteten EA-T-Invarianten zu einer T-Invarianteverschmolzen sind. Dieser Punkt ist auf die Art der Modellierung der Umgebung zurück-zuführen, bei der alle Marken aus dem Kern-Modell entfernt werden. Ein Beispiel ist inder Abbildung 4.2 Bildteil d) angegeben.

42

Kapitel 6

Modellierungsstrategien zurKern-Modell-Erstellung

Das oberste Ziel der Modellerstellung ist es, ein Abbild des betrachteten biochemischenSystems zu erhalten, welches die Eigenschaften des realen Systems widerspiegelt. Durchdie Betrachtung des biochemischen Systems im Fließgleichgewicht sind die inneren Stoff-wechselprodukte bzgl. ihrer Konzentrationen beschränkt. Um dieses Ziel ohne eine ex-

A

r1

B

C

r2

r3

D

r4

E

suA

reC reE

A

r1

B

C

r2

r3

D

r4

E

C

E

A

s2s1

env

a) keine tote Markierung

erreichbar

b) tote Markierung

erreichbar

2

2

3

Abbildung 6.1: P/T-Netze mit Umgebungstyp I und III demonstrieren Problemtoter Markierungena) System-Modell, Umgebungstyp I: T-Inv.: t1 = {suA, r1, r2, reC}; t2 = {2*suA, 2*r1, 2*r3, r4, reE}b) System-Modell, Umgebungstyp III: T-Inv.: t3 = {s2, 3*r1, r2, 2*r3, r4, s1} Bei der Markierung 3∗Bexistiert ein kritischer dynamischer Konflikt zwischen den Transitionen r2 und r3. Die Schaltfolge r1, r1,r1, r3, r2, r2 resultiert in einer toten Markierung, die nur darauf zurückzuführen ist, daß die Anzahl derzugeführten Moleküle beschränkt und die relativen Reaktionsraten nicht modelliert wurden.Ein zu dem System-Modell a) verhaltensäquivalentes System-Modell b) kann ohne die Modellierung derrelativen Reaktionsraten nicht erreicht werden, wie es in dieser Abbildung zu sehen ist. Die Reaktionenr2 und r3 müssen im Verhältnis von 1 : 2 stattfinden, damit keine tote Markierung erreichbar ist. DieseInformation kann aus den Elementarmodit1 undt2 des System-Modells a) gewonnen werden.

plizite Enzymsteuerung zu erreichen, ist es notwendig, die Zufuhr/Abfuhr der äußerenStoffwechselprodukte im Modell zu beschränken. Diese Beschränkung macht es aber auch

43

44 KAPITEL 6. MODELLIERUNGSSTRATEGIEN - KERN-MODELL

notwendig, die relativen Reaktionsraten in das Modell zu übernehmen, da es sonst zu kriti-schen dynamischen Konflikten kommen kann. Diese wiederum können die später erwarteteLebendigkeit des Modells durch das Erreichen ungewollter toter Markierungen verhindern.Die Abbildung 6.1 demonstriert dies an einem Beispiel.

p2

p3p1

p4

p5

p6

p7

p8

p9

r1

r2

r3

r4

r5

r6

r7

r8

sup2

sup1

rep5rep9

3

1 | 1.r2 : 3,| 3.r3 : 3,| 4.r4 : 1,| 8.rep5 : 1,| 10.sup2 : 3

2 | 1.r2 : 3,| 2.r5 : 1,| 3.r3 : 2,| 5.r6 : 1,| 6.r7 : 2,| 7.r8 : 2,| 9.rep9 : 2,| 10.sup2 : 3

3 | 0.r1 : 3,| 3.r3 : 3,| 4.r4 : 1,| 8.rep5 : 1,| 11.sup1 : 3

4 | 0.r1 : 3,| 2.r5 : 1,| 3.r3 : 2,| 5.r6 : 1,| 6.r7 : 2,| 7.r8 : 2,| 9.rep9 : 2,| 11.sup1 : 3

Abbildung 6.2: Beispiel: P/T-Netz mit Umgebungstyp I und min. T-InvariantenDer obere Teil des Bildes zeigt das Beispielnetz. Der untere Teil zeigt die dazugehörigen minimalen T-Invarianten.Spezifikation: p1, p2 sind primäre Quellen; p9, p5 sind primäre Senken; u1, u2 sind allgegenwärtige Stoffeund damit Quelle und Senke. Sie werden erst im Kern-Model betrachtet.

Die relativen Reaktionsraten können prinzipiell durch zwei verschiedene Techniken indas Modell integriert werden. Die erste Möglichkeit ist die Einführung der Zeit in das Mo-dell. Dabei finden alle modellierten Reaktionen ständig statt. Das Schalten einer Transitionbenötigt aber im Allgemeinen unterschiedlich viel Zeit. Durch die Einführung der Zeitsollten nach einer Einschwingphase keine dynamischen Konflikte mehr auftreten. DieseTechnik wird in der vorliegenden Arbeit nicht genauer betrachtet. Informationen zu dieserTechnik können in [41] gefunden werden.

44

45

Die zweite Technik zur Modellierung der relativen Reaktionsraten besteht darin, denMarken die Informationen über ihren eindeutigen Weg mitzugeben oder vorzugeben undeine Startmarkierung (Anfangsmarkierung) vorzugeben. Die Startmarkierung repräsentiertan dieser Stelle indirekt die relativen Reaktionsraten, da die Marken ihren eindeutigen Wegkennen. Dadurch ist es ebenfalls möglich, kritische dynamische Konflikte zu vermeiden.An dieser Stelle wird darauf hingewiesen, daß nur Konflikte an primären Stoffwechsel-produkten betrachtet werden. Dynamische Konflikte an allgegenwärtigen Stoffen dürfennicht existieren, da diese Stoffe in beliebig benötigten Konzentrationen vorliegen. Sollteein struktureller Konflikt an einem allgegenwärtigen Stoff vorliegen, wird angenommen,daß ausreichend viele Moleküle vorhanden sind, so daß kein dynamischer Konflikt auftritt.

Da sich im Verlauf der Modellierung herausstellte, daß es in einem vertretbaren Auf-wand nicht möglich war die Lebendigkeit der System-Modelle der Fallstudie nachzuwei-sen, werden die Modellierungsvarianten und die anschließende Erweiterung mit einer Um-gebung an einem kleineren Beispiel demonstriert. Dieses Beispiel wird in diesem und imfolgenden Kapitel als „Beispielnetz“ bezeichnet und ist in der Abbildung 6.2 dargestellt.Die zugehörigen Elementarmodi (minimale T-Invarianten) sind ebenfalls in der Abbildung6.2 aufgeführt.

Ausgehend von einer P/T-Netz-Darstellung des zu untersuchenden Systems sind zweiSchritte nötig, um ein System-Modell mit Umgebungstyp III zu erhalten. Als erstes wirdein Kern-Modell erstellt. Danach wird das Kern-Modell mit einer berechneten Umgebungerweitert. Der erste Schritt, die Erstellung eines Kern-Modells, wird in diesem Kapitelerläutert.

Ein gefärbtes Petri-Netz wird ausgehend von einer P/T-Netz-Repräsentation des zu un-tersuchenden biochemischen Systems erstellt. Dabei werden den Kanten zusätzliche Infor-mationen in Form der Kantenbeschriftung gegeben, um dynamische Konflikte zu vermei-den. Zwei verschiedene Varianten zur Bestimmung der Kantenbeschriftungen (Färbungdes Kern-Modells) werden hier vorgestellt. In bestimmten Fällen ist es nötig, Guards zuverwenden, um bestimmte Schaltfarben sicherzustellen. Diese Fälle können immer dannauftreten, wenn in den Kantenbeschriftungen einer Transition mehrere Variablen vorkom-men. Näheres dazu bei der Erläuterung der jeweiligen Varianten.

In der Abbildung 6.3 ist die P/T-Netz-Repräsentation der Glykolyse-Fallstudie darge-stellt. Dieses P/T-Netz dient als Ausgangspunkt für die Erstellung der gefärbten Petri-Netze. Die zugehörigen T-Invarianten sind im Anhang B aufgeführt. Für die Fallstudieergeben sich 40 minimale T-Invarianten. Darunter sind 8 triviale T-Invarianten (die Gleich-gewichtsreaktionent pi und pgmsowie die umkehrbaren Reaktionentkt, tal, pgi, rpi, tkt2und ldh) zu finden. Die restlichen 32 minimalen T-Invarianten sind EA-T-Invarianten. Andieser Stelle sollte beachtet werden, daß die allgegenwärtigen Moleküle nicht in die Be-rechnung der T-Invarianten eingeflossen sind. In [47] wurde gezeigt, daß die allgegenwärti-gen Moleküle in diesem Fall keine zusätzlichen strukturellen Informationen hervorbringen.Inwieweit sich diese Tatsache verallgemeinern läßt, müßte durch weitere Fallstudien un-tersucht werden. Es kann aber festgehalten werden, daß eine sinnvolle Modellierung desP/T-Netzes (bzgl. der Behandlung der allgegenwärtigen Moleküle) vorausgesetzt wird, wo-durch sich dann biochemisch sinnvolle minimale T-Invarianten ergeben.

Die umkehrbaren Teilreaktionenldh_rev undrpi_rev kommen in keiner nichttrivialenT-Invariante vor. Sie tragen in der Fallstudie zu keinem Informationsgewinn bei und werden

45


Gluc

G6P

F6P

GAP

Galac

DHAP

Fruc

hk

pgi

Ru5P

hk2

gapA

G1P

Xu5PR5P

GAP S7P

F6P

E4P

BPS

PG3 Pyr

Lac

pgK

GP, PPP, F1PP, F6PP und GGIP

galK

scrKpfk

g6pdh

bpgm

gpm

pgm_rev

pgm

tpi_rev

tpi

ldh

ldh_rev

tkt2

tkt2_rev

rpe rpe_rev

rpi

tkt_revtkt

tal_revtal

rpi_rev

reR5P

reLac

rePyr

suFruc

suGalac suGluc

Abbildung 6.3: Fallstudie: P/T-Netz mit Umgebungstyp I

daher aus den Modellen entfernt. Sollten Laktat oder R5P als Quelle spezifiziert werden,dann würden mehr nichttriviale T-Invarianten existieren undldh_rev bzw. rpi_rev dürftennicht gelöscht werden.

6.1 Variante I

Die nun vorgestellte Variante zur Bestimmung der Kantenbeschriftungen1 (Färbung desNetzes) basiert hauptsächlich auf die direkte dynamische Konfliktvermeidung an den pri-

1Im Folgenden wird der Einfachheit halber nur von Kantenbeschriftungen anstatt von Variablen in denKantenbeschriftungen gesprochen. Im Allgemeinen besteht die Kantenbeschriftung aus einer gewichtetenVariablen oder einer gewichteten Markenfarbe. Wenn etwas der Kantenbeschriftung hinzugefügt (entfernt)wird, dann wird der Wertebereich der vorhandenen Variable entsprechend erweitert (verringert) oder dievorhandene Markenfarbe wird durch eine Variable ersetzt, deren Wertebereich die ersetzte Markenfarbe unddie hinzugefügte Markenfarbe enthält. Die Kantengewichte werden aus dem P/T-Netz übernommen.

46

6.1. VARIANTE I 47

mären Stoffwechselprodukten, welche erstmals von Voss et al. in [49] angewendet wurde.An einem strukturellen Konflikt wird für jede ausgehende Kante eine neue Markenfarbeeingeführt. Durch die Vorgabe der Markenfarbe wird ein dynamischer Konflikt vermieden.Voss et al. begründete die Einführung der unterschiedlichen Markenfarben damit, daß die-se zu unterschiedlichen Summenformeln und damit zu unterschiedlichen Elementarmodikorrespondieren. Diese Aussage entspricht nicht immer der Realität, da es auch innerhalbeines Elementarmodus zu einem dynamischen Konflikt kommen kann. Alle Elementarmo-di, die die Reaktionenrpi undrpeenthalten, sind Beispiele dafür.

Die dynamische Konfliktvermeidung durch Einführung neuer Markenfarben und un-ter Verwendung einer entsprechenden Anfangsmarkierung repräsentieren die relativenReaktionsraten der Reaktionen. Diese Aussage ist die bessere biochemische Begründungfür die dynamische Konfliktvermeidung. In die Petri-Netz-Terminologie übersetzt, bedeu-tet dies lediglich, daß mögliche unbeabsichtigte tote Markierungen, wie in Abbildung 6.1gezeigt, vermieden werden.

p2

p3p1

u1_1 u2_1

p4

p5

p6

p7

p8

p9

u2_2 u1_2

r1

r2

r3

r4

r5

r6

r7

r8

x

P P

x

x

a

a

3‘A1

A1

A2B

B

B B

B

B

B

B

P P

B

x

Abbildung 6.4: Beispiel: Kern-Modell, Variante IDeklarationen: color CS = with A1 | A2 | B | P | Z;

color X = subset CS with [A1, A2, B];color A = subset CS with [A1 , A2];var x:X; var a:A;

Konfliktplätze: p3, p4;Die MarkenfarbeZ wird erst später bei derErweiterung durch eine Umgebung verwen-det.

Die Abbildung 6.4 zeigt die Modellierungsvariante I an dem Beispielnetz. Die dynami-schen Konflikte an den Plätzenp3 undp4 wurden durch Einführung neuer Markenfarbenvermieden. Bei jeder Vermeidung eines dynamischen Konfliktes müssen die alten Marken-farben durch die neu eingeführten Markenfarben an allen Wegen, die zu dem Konfliktplatzführen, ersetzt werden. Am Platzp3 bedeutet das, daß den Kantenbeschriftungen der Tran-sitionenr1 undr2 die MarkenfarbenB undA (späterA1, A2) hinzugefügt werden müssen.Die neu eingeführte MarkenfarbeB an der eingehenden Kante der Transitionr5 wird aufalle Folgekanten des primären Stofflusses übertragen, bis ein neuer primärer strukturellerKonflikt erreicht wird, oder aber keine weiteren Folgekanten existieren. Dasselbe Vorgehen

47


wird am Konfliktplatzp4 angewendet. Die Markenfarbe der ausgehenden Kante der Tran-sition r8 ist in diesem Fall eine der Markenfarben der eingehenden Kanten. Welche das ist(A2 oderB), ist bei dieser Art der Reaktion egal. Eine zulässige Marke auf einem Quellen-platz muß nach erfolgter Färbung ihren eindeutigen Weg, bis auf verlängernde Wege durchinterne T-Invarianten, zu einer Senke kennen.

Das Ergebnis der Anwendung der Modellierungsvariante I auf die Fallstudie ist in Ab-bildung 6.6 und die zugehörigen Deklarationen in der Tabelle 6.1 dargestellt.

6.1.1 Allgemeines Vorgehen zur Einfärbung des Netzes

1. Im Ausgangszustand wird das P/T-Netz mit nur einer Farbe eingefärbt, d. h., je-de Kante erhält dieselbe Markenfarbe. An den Kantengewichten wird im gesamtenweiteren Färbungsprozeß nichts verändert.

2. Zuerst müssen alle primären Konfliktplätze des P/T-Netzes mit Umgebungstyp Iidentifiziert werden.Besonderheit: Ein struktureller Konflikt zwischen zwei Transitionen, wobei eine derTransitionen zu einer internen T-Invariante gehört, müssen nicht betrachtet werden.Der KonfliktplatzGAP ist so ein Beispiel. Der Konflikt zwischent pi_rev und al-len anderen Nachtransitionen vonGAPmuß nicht betrachtet werden, da die interneT-Invariante (t pi, t pi_rev) die ursprüngliche Markierung des Konfliktplatzes wieder-herstellt.

3. Für jede primäre ausgehende Kante2 k eines soeben bestimmten Konfliktplatzespwird eine neue Markenfarbe eingeführt. Die Menge der neu eingeführten Markenfar-ben wird mitneuMFbezeichnet.

• Jeder mögliche primäre Wegw von den Quellen zu dem Konfliktplatzp mußbestimmt werden. Somit sind alle MarkenfarbenaltMF bekannt, die diesenKonfliktplatz p erreichen können.

• Jetzt muß jede Markenfarbe ausaltMF mit jeder Markenfarbe ausneuMFkombiniert werden und alle ursprünglichen primären Kantenbeschriftungen,die auf den zuvor berechneten Wegenw liegen, müssen durch die neuen Mar-kenfarbenkombinationen ersetzt werden.

• Alle primären Folgewege/Kanten der Kantek werden bis zum Erreichen einerSenke oder eines weiteren Konfliktplatzesp2 mit der Kantenbeschriftung derKantek versehen. Die Gewichtung wird nichtverändert. Der Konfliktplatzp2muß evtl. erneut betrachtet werden.

4. Wiederhole Schritt 3 bis alle Konflikte abgearbeitet sind. Beginne möglichst bei denquellennahen Konflikten.

Alle ein- und ausgehenden Kanten zu den Plätzen der allgegenwärtigen Stoffe werdenentsprechend dem verfügbaren biochemischen Wissen der Stofferhaltung mit speziellenMarkenfarben eingefärbt. Das bedeutet, daß bei einer Reaktion, dieATP verbraucht und

2Primäre Kanten sind Kanten entlang des primären Stofflusses.

48

6.1. VARIANTE I 49

ADP produziert, beide Kanten mit einer speziellen Markenfarbe, hierP, gefärbt werden.Diese Färbung repräsentiert die Stofferhaltung des größten Teiles des MolekülsATP beider Abspaltung einerPO3-Gruppe.

Beim später durchgeführten Versuch der Erstellung einer vollständigen T-Invariantestellte sich heraus, daß bei dieser Variante der Färbung Guards an den Transitionen, beidenen mehrere Variablen involviert sind, erforderlich sein können. Dieser Fall kann nurdann auftreten, wenn eine T-Invariante in seiner Netz-Repräsentation einen strukturellenKonflikt besitzt. Die Einschränkung der Schaltfarben der Transitionentkt, tal und tkt2durch Guards, dargestellt in Abbildung 6.6 stellte sich als sinnvoll heraus, da mit dessenHilfe die Beziehung zu den, bei der Umgebungsberechnung verwendeten, minimalen T-Invarianten leichter hergestellt werden kann. Das bedeutet, eine Schaltfarbe korrespondiertzu einer minimalen T-Invariante bei der Verwendung der Guard. Ohne die Guard kann eineSchaltfarbe zu mehreren minimalen T-Invarianten korrespondieren, welches in diesem Fallkeine Einschränkung der Verhaltensäquivalenz nach sich zieht, da keine Veränderung derMarkenanzahl und -farbe beim Schalten der Transition vorkommt. Die Bestimmung derFunktion der Guard ist nur bei Betrachtung der minimalen T-Invarianten möglich.

Durch diese Art der dynamischen Konfliktvermeidung werden indirekt gemeinsameEndstücke der minimalen T-Invarianten zusammengefaßt. Sie werden indirekt zusam-mengefaßt, da bei der Färbung des Netzes keine T-Invariante betrachtet wird. Bei ei-nem Vergleich der Färbung mit den T-Invarianten stellte sich diese Verschmelzung dergemeinsamen Endstücke von T-Invarianten heraus. Durch diese Verschmelzung ist esmöglich, T-Invarianten zu klassifizieren. Man kann einenÄhnlichkeitsgrad unter den T-Invarianten bestimmen. Je „größer“ das gemeinsame Endstück, desto ähnlicher sind sichdie T-Invarianten. Für das Beispielnetz bedeutet dies, daß die T-Invariantent1 undt3 bzw.t2 und t4 sich ähnlich sind. Natürlich wäre eine Ähnlichkeitsgradbestimmung bzgl. dergemeinsamen Anfangsstücke oder der gemeinsamen Teilstücke ebenfalls möglich.

Die Farben der Hin- und der Rücktransition der Gleichgewichtsreaktionen müssenidentisch sein, andernfalls wäre eine Bevorzugung einer Richtung gegeben. Die Schaltfar-ben der Hin- und der Rücktransition der umkehrbaren Reaktionen müssen hingegen nachder Färbung des P/T-Netzes unterschiedlich sein. Somit gehört die Hin- bzw. die Rücktran-sition zu unterschiedlichen Elementarmodi. Dies ist biochemisch interpretiert korrekt, dasie nicht gleichzeitig zu einem Elementarmodus gehören können.

6.1.2 Probleme/Ausnahmen

Die Anwendung des obigen Vorgehens resultierte in einem Modell, bei dem sich dasStoffwechselproduktS7P ansammeln konnte. Das Problem konnte durch eine Simulati-on schnell gefunden werden. Die Reaktiontal benötigt einGAP Molekül und einS7PMolekül, um stattfinden zu können. Bei der Betrachtung dieser Reaktionsrichtung stelltman fest, daßGAPauch durchgapAverbraucht werden kann. Zwischen den Transitionental undgapAliegt ein Konflikt vor, der aber mit dem obigen Vorgehen allein nicht gelöstwerden kann, da nachdemtal stattgefunden hat, irgendwann danachgapAstattfinden muß.Um dies zu gewährleisten, muß die Schaltfarbe bzgl.GAPvon tal undgapAgleich sein.Dies führt allerdings dazu, daß auchgapAvor tal stattfinden kann, was wiederum zu einerAnsammlung vonS7P Molekülen führt, da nicht genügendGAPMoleküle zum Schalten

49


der Transitiontal zur Verfügung stehen. Um dieses kausale Dilemma zu lösen, wurde einlokaler Platz „GAP_loc“ eingeführt, der zu keinem Fusion Set gehört. Dadurch wird dienötige Schaltreihenfolge hergestellt.

Ct4A t5

D

t1

t3

B

t2

F1 F1 F1

F1

F1

2‘F1

F1

F2

F1F2

Abbildung 6.5: Problemmuster des kausalen Zusammenhanges zweier ReaktionenDeklaration: color CS = with F1|F2; Alle Plätze besitzen die Farbmenge CS. Es ist nur ein Ausschnitt, ge-kennzeichnet durch „...“, dargestellt. Die Transitionen t1, t2, t3 und t4 sind Teil einer minimalen T-Invariante.Ein dynamischer Konflikt existiert zwischen t2 und t4, wenn t1 geschaltet hat. Schaltet t4 vor t2 und dieAnzahl der verfügbaren Stoffe/Marken ist beschränkt, so ist eine tote Markierung (t2 ist nicht schaltfähig)möglich. Andererseits ist die Schaltfolge t1, t2, t3, t4 harmlos.

Dieses Problem läßt sich durch ein Muster klassifizieren. Das Muster ist in der Ab-bildung 6.5 dargestellt. Es tritt immer auf, wenn es einen Zyklus bei der Betrachtung desMarkenflusses gibt (Zyklus im Beispiel:A→ t2→ B→ t3→ A→ t2...). Verwendet mannur die relativen Reaktionsraten, ist es nicht möglich, diese Zyklen aufzubrechen. DieserZyklus muß durch die Einführung eines lokalen Platzes oder durch Veränderung der Mar-kenfarbe unterbrochen werden. Geschieht dies nicht, so sind tote Markierungen möglich.

Das Modell von Voss et al. in [49] enthält dieses Problem in seiner einfachsten Formebenfalls. In dem Modell von Voss et al. war es möglich, daß Problem durch Transformati-on einer einzigen Markenfarbe in eine einzige andere Markenfarbe zu lösen. Diese Trans-formation kann durch eine einzige Transition nur unter Verwendung einer Guard durchge-führt werden, wenn mehr als eine Markenfarbe transformiert werden muß. Das wäre eineandere zu der Einführung eines lokalen Platzes äquivalente Lösung.

50

6.1. VARIANTE I 51

Gluc_1

G6P

F6P_1

GAP_1

Galac_1

DHAP

Fruc_1

hk

pgi

Ru5P

hk2

gapA

G1P

Xu5P R5P_1

GAP_loc S7P

F6P_2

E4P

BPS

PG3 Pyr_1

Lac_1

pgK

GP, PPP, F1PP, F6PP, und GGIPVariante I

galK

scrKpfk

g6pdh

bpgm

gpm

pgm_rev

pgm

tpi_rev

tpi

ldh

tkt2

tkt2_rev

rpe rpe_rev rpi

tkt_revtkt

tal_revtal

ATP_1

H_1

ADP_1

H2O_1

NADP_1

H_2

NADPH_1

H_3

CO2_1

ATP_2

ADP_2

H_4

ATP_3 H_5

ADP_3

ATP_4

H_7

ADP_4

H2O_3

Pi_1

NADH_1

NAD_1

H_6

ADP_5 ATP_5

H2O_2 Pi_2 NADH_2

H_8

NAD_2

GAP_2

i

i

k

k

g g

e

e

e1 e1

i

i

f

f

f

e2 e2

e e

b b

c1

c1c1

i i

ii

i i

ii

e3 e3

a3

a2

A5

A6A6

a2

A5

a3

a2

a2

A6

A6

d

d

a2

a3

a2

a3

A5

A6

A5

a2 a3

a2

a3

A5

A6

A5

P P

H

P P

H

2‘NP

HO

2‘NP

2‘H

C

P

P

2‘P

2‘P

2‘H H

P H

P

PP

HOH

P N

NH P P

PHO

H

N

H

N

A6

A6

Abbildung 6.6: Fallstudie: Kern-Modell, Variante IDie zugehörige Deklarationskomponente ist in der Tabelle 6.1 aufgeführt.Die Transitionentkt, tal und tkt2 besitzen zusätzlich die Guard:[g1(a2,a3)] Sie wurden in der Abbildungaus Platzgründen nicht dargestellt. Die Tabelle 6.1 enthält die Definitionen der Funktionen, welche in denGuard Verwendung finden.

51


color CS = with P|NP|C|H|HO|N|A1|A5|A6|A7|A8|A9|A10|A27|A28|A29|A210|A37|A38|A39|A310;

color A2 = subset CS with [A27,A28,A29,A210];color A3 = subset CS with [A37,A38,A39,A310];color B = subset CS with [A1, A27,A28,A29,A210, A37,A38,A39,A310];color C1 = subset CS with [A5,A7,A8,A9,A10, A27,A28,A29,A210];color D = subset CS with [A37,A38,A39,A310, A1, A6];color E = subset CS with [A27,A28,A29,A210, A37,A38,A39,A310,

A7,A8,A9,A10];color E1 = subset CS with [A29,A210,A39,A310,A9,A10];color E2 = subset CS with [A27,A28,A37,A38,A7,A8];color E3 = subset CS with [A27,A29,A37,A39,A7,A9];color F = subset CS with [A7,A8,A9,A10, A5];color G = subset CS with [A6, A7,A8,A9,A10 ,A5];color I = subset CS with [A1,A5,A6,A7,A8,A9,A10, A27,A28,A29,A210,

A37,A38,A39,A310];color K = subset CS with [A5,A6,A7,A8,A9,A10];

var b:B;var d:D;var i:I;var e:E;var f:F;var g:G;var k:K;var a2:A2; var a3:A3;var e1:E1;var e2:E2; var e3:E3;var c1:C1;

fun g1(a2, a3) = ((a2=A27 andalso a3=A37) orelse(a2=A28 andalso a3=A38) orelse(a2=A29 andalso a3=A39) orelse(a2=A210 andalso a3=A310));

Tabelle 6.1: Fallstudie: Deklarationskomponente des Kern-Modells, Variante IDie MarkenfarbenP,NP,C,H,HO,N repräsentieren zusätzliches Wissen der Stofferhaltung. Jede andereMarkenfarbe repräsentiert das Endprodukt und ein Endstück seines Weges.

A7: x -> bpgm ->Lac ohne g6pdh; A8: x -> bpgm ->Pyr ohne g6pdh;A9: x -> pgK -> Lac ohne g6pdh; A10: x -> pgK -> Pyr ohne g6pdh;A1: x -> g6pdh -> R5P; A5: x -> GAP -> tkt2_rev -> R5P;A6: x -> F6P -> tkt2_rev -> R5P;A2: x -> g6pdh -> rpe -> GAP -> .. A7..10; kombiniere A2 mit den vier Mgl. A7 .. A10A3: x -> g6pdh -> rpi -> GAP -> .. A7..10; kombiniere A3 mit den vier Mgl. A7 .. A10

Ein x bedeutet ein beliebiges, aber mögliches Anfangsstück. A1 kann zum Beispiel mit Galac oder Gluc alsQuelle anfangen.

52

6.2. VARIANTE II 53

6.2 Variante II

In diesem Abschnitt wird eine andere und einfachere Art der dynamischen Konfliktver-meidung (Färbung des Netzes) zur Erstellung des Kern-Modells gezeigt. Sie baut eben-falls auf die P/T-Netz-Repräsentation der Fallstudie, dargestellt in Abbildung 6.3, auf.Im Gegensatz zu der Variante I werden bei der Variante II die Analyseergebnisse der T-Invariantenberechnung des P/T-Netzes zur Vermeidung der dynamischen Konflikte heran-gezogen. Wie auch bei Variante I werden hier nur die primären Konflikte betrachtet.

Die grundlegende Idee beruht darauf, daß die Petri-Netz-Repräsentation jeder mini-malen EA-T-Invariante mit mindestens einer Markenfarbe eingefärbt wird. Ein Elementar-modus bzw. minimale T-Invariante des P/T-Netzes wird hier ohne die Randtransitionenbetrachtet, da diese im Kern-Modell nicht mehr vorhanden sind. Es wird eine direkte Bezie-hung zwischen einer Markenfarbe und einer minimalen EA-T-Invariante aufgebaut, welchein dieser Arbeit durch die Namen der T-Invarianten im Bezeichner der Markenfarbe reali-siert wird. Durch diese Beziehung werden die meisten dynamischen Konflikte vermieden,da diese meistens nur dann auftreten, wenn eine Marke zu unterschiedlichen Summenfor-meln und somit zu unterschiedlichen Elementarmodi korrespondiert. Wie schon bei Varian-te I festgestellt wurde, können dynamische Konflikte auch innerhalb eines Elementarmodusauftreten. Diese, und nur diese, dynamischen Konflikte innerhalb eines Elementarmodusmüssen durch Einführung weiterer Markenfarben noch zusätzlich vermieden werden. Derdazu nötige Aufwand wird durch die Einschränkung auf eine T-Invariante deutlich verrin-gert. Das Prinzip, daß eine Markenfarbe eines primären Stoffes zu einem Elementarmodusgehört, bleibt auch hier gültig. Dazu kurz ein Beispiel. Die Petri-Netz-Repräsentation derT-Invariantet38 der Fallstudie wird betrachtet.

t38 = {3*hk, 3*g6pdh, 2*rpe, 1*rpi, 1*tkt, 1*tal, 1*tkt2, 2* pfk, 2*tpi, 5*gapA, 5*bpgm, 5*gpm}

Nachdem die Transitionenhk undg6pdh jeweils dreimal stattgefunden haben, enthält derPlatzRu5P drei Marken. An diesem Punkt existiert ein kritischer dynamischer Konfliktzwischenrpe undrpi. Um diesen Konflikt zu vermeiden, wird die ursprüngliche Marken-farbeC38 durch zwei neue Markenfarben (C38A undC38B) ersetzt. Hierbei darf nur dieMarkenfarbeC38A (C38B) an den Kanten der Transitionrpe (rpi) stehen. Auch bei dieserFärbung kennt jede primäre Markenfarbe seinen eindeutigen Weg von einer Quelle zu ei-ner Senke. Jedoch muß an Transitionen, an denen mehr als eine Variable vorkommt, eineGuard definiert werden, um sicherzustellen, daß nur zusammengehörige Markenfarben derSchaltfarbe einer Transition entsprechen. Das Beispielnetz in Abbildung 6.7 enthält einesolche Transition (r8).

Das Ergebnis der Anwendung dieser Idee auf das Beispielnetz ist in Abbildung 6.7 dar-gestellt. Wie man sieht, wurden für die Elementarmodit1 undt3 jeweils nur eine Marken-farbe, für die Elementarmodit2 undt4 jedoch jeweils zwei Markenfarben zur Einfärbungverwendet. Die P/T-Netz-Repräsentationen der Elementarmodi 2 und 4 beinhalten einenKonflikt am Platzp3, welcher der Grund für die Notwendigkeit zweier Markenfarben ist.Der potenzielle dynamische Konflikt am Platzp4 wird automatisch durch die Färbung derT-Invarianten vermieden. Im Normalfall werden weit mehr dynamische Konflikte durchdie Färbung der Elementarmodi vermieden, als es dynamische Konflikte innerhalb der Ele-mentarmodi gibt. Dadurch ist eine aufwendige Suche nach allen Wegen von den Quellen zujedem Konfliktplatz nicht mehr nötig. Der Aufwand der Suche innerhalb eines Elementar-

53


p2

p3p1

u1_1 u2_1

p4

p5

p6

p7

p8

p9

u2_2 u1_2

r1

r2

r3

r4

r5

r6

r7

r8

[g1(x5, x6)]

x1

P P

x1

x2

x3

x3

3‘x4

x4

x6x5

x5

x5 x5

x5

x5

x5

x5

P P

x5

x2

Abbildung 6.7: Beispiel: Kern-Modell, Variante IIDeklarationen: color CS = with C1 | C2A | C2B | C3 | C4A | C4B | P | Z;

color X1 = subset CS with [C3, C4A, C4B];color X2 = subset CS with [C1 , C2A, C2B];color X3 = subset CS with [C1 , C2A , C3 , C4A];color X4 = subset CS with [C1 , C3];color X5 = subset CS with [C2B , C4B];color X6 = subset CS with [C2A , C4A];var x1:X1; var x2:X2; var x3:X3; var x4:X4;var x5:X5;var x6:X6;fun g1(x5, x6) = ((x5=C2B andalso x6=C2A) orelse (x5=C4B andalso x6=C4A));

Konfliktplätze: p3, p4;Die MarkenfarbeZ wird erst später bei der Erweiterung durch eine Umgebung verwendet.Die Guard der Transitionr8 stellt sicher, daß das Prinzip der Färbung einer T-Invariante nicht verletzt wird.Ohne die Guard wäre auch das Zuordnungselement(r8;(x5 = C2B,x6 = C4A)) möglich, welches dem Mo-dellierungsprinzip widersprechen würde.

( * boolesche Funktionen, verwendet in einigen Guards * )

fun g1(x11,x12) = ((x11=C33A andalso x12=C33B) orelse (x11=C34A andalso x12=C34B) orelse(x11=C35A andalso x12=C35B) orelse (x11=C36A andalso x12=C36B) orelse(x11=C37A andalso x12=C37B) orelse (x11=C38A andalso x12=C38B) orelse(x11=C39A andalso x12=C39B) orelse (x11=C40A andalso x12=C40B));

fun g2(x7,x10) = ((x7=C15 andalso x10=C15) orelse (x7=C16 andalso x10=C16) orelse(x7=C17B andalso x10=C17A) orelse (x7=C22B andalso x10=C22A) orelse(x7=C27B andalso x10=C27A) orelse (x7=C32B andalso x10=C32A));

Tabelle 6.2: Fallstudie: Funktionsdefinitionen des Kern-Modells, Variante II

54

6.2. VARIANTE II 55

modus zur Vermeidung eines dynamischen Konfliktes ist im Allgemeinen eingeschränkt.Wie auch bei Variante I, werden alle ein- und ausgehenden Kanten der Plätze der all-

gegenwärtigen Stoffe mit speziellen Markenfarben eingefärbt, die spezielles Wissen derStofferhaltung repräsentieren.

Die Abbildung 6.8 zeigt die Anwendung dieser Art der Konfliktvermeidung an derFallstudie. Die zugehörigen Deklarationen sind in der Tabelle 6.3 aufgeführt. Die T-Invarianten 17, 22, 27, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 und 40 beinhalten in ihrer Petri-Netz-Repräsentation einen strukturellen Konflikt, weswegen für jede dieser T-Invariantenzwei Markenfarben nötig sind. Diese Farben korrespondieren eindeutig zu der entspre-chenden T-Invariante, da die Bezeichner der Markenfarben den eindeutigen Bezeichnerder T-Invariante beinhalten.

Auch hier müssen die Farben der Hin- und der Rücktransition der Gleichgewichtsre-aktionen identisch sein, andernfalls wäre eine Bevorzugung einer Richtung gegeben. DieSchaltfarben der Hin- und der Rücktransition der umkehrbaren Reaktionen müssen nachder Färbung des P/T-Netzes unterschiedlich sein. Somit gehört die Hin- bzw. die Rücktran-sition zu unterschiedlichen Elementarmodi. Dies ist biochemisch interpretiert korrekt, dasie nicht gleichzeitig zu einem Elementarmodus gehören können.

6.2.1 Allgemeines Vorgehen zur Einfärbung des Netzes

1. Für jede betrachtete T-Invariante wird eine eindeutige Markenfarbe eingeführt. Anden Kantengewichten wird im gesamten weiteren Färbungsprozeß nichts verändert.

2. Für jede Transitiont des P/T-Netzes bestimme die Menge der T-Invariantentis, diediese Transition enthalten. Führe eine Variablex ein, deren Wertebereich die Mengeder zu der Mengetis korrespondierenden Markenfarben ist. Für jede primäre ein-und ausgehende Kante der Transitiont setze die Variablex als Kantenbeschriftungein. Dadurch erhält die Transitiont die Schaltfarben, welche zu den Markenfarbender Mengetis korrespondieren.

3. Bestimme die Menge der T-Invariantentisk, die in ihrer P/T-Netz-Repräsentationmindestens einen primären strukturellen Konflikt enthalten. Potentiell sind dies dieT-Invarianten, die mehr als ein primäres Stoffwechselmolekül als Eingangsstoff be-nötigen. Für jede T-Invariantet der Mengetisk führe die folgenden Schritte durch.Die Menge der strukturellen Konflikte innerhalb der P/T-Netz-Repräsentation derT-Invariantet wird mit tk bezeichnet.

(a) Führe für jede primäre ausgehende Kantek eines soeben bestimmten Konflikt-platzesp aus der Mengetk eine neue Markenfarbe, aufbauend auf die Farbeder T-Invariante, ein. Die Menge der neu eingeführten Markenfarben wird mitneuMFbezeichnet.

i. Jeder mögliche primäre Wegw von den Quellen zu dem Konfliktplatzpinnerhalb der P/T-Netz-Repräsentation der T-Invariantet muß bestimmtwerden. Somit sind alle MarkenfarbenaltMF bekannt, die diesen Konflikt-platz p innerhalb der P/T-Netz-Repräsentation der T-Invariantet erreichenkönnen.

55


Gluc_1

G6P

F6P_1

GAP_1

Galac_1

DHAP

Fruc_1

hk

pgi

Ru5P

hk2

gapA

G1P

Xu5P R5P_1

GAP_loc S7P

F6P_2

E4P

BPS

PG3

Pyr_1 Lac_1

pgK

GP, PPP, F1PP, F6PP, und GGIPVariante II

galK

scrKpfk

g6pdh

bpgm

gpm

pgm_rev

pgm

tpi_rev

tpi

ldh

tkt2

tkt2_rev

rpe rpe_rev rpi

tkt_revtkt

tal_revtal

ATP_1

H_1

ADP_1

H2O_1

NADP_1

H_2

NADPH_1

H_3

CO2_1

ATP_2

ADP_2

H_4

ATP_3 H_5

ADP_3

ATP_4

H_7

ADP_4

H2O_3

Pi_1

NADH_1

NAD_1

H_6

ADP_5 ATP_5

H2O_2 Pi_2 NADH_2

H_8

NAD_2

GAP_2

x2

x2

x9

x9

x3 x3

y

y

y1 y1

x1

x1

x4

x4

x4

y2 y2

y y

x5 x5

x6

x6x6

x1 x1

x1x1

x x

xx

y3 y3

x12

x11

x10

x7x7

x11

x10

x12

x11

x11

x7

x7

x8

x8

x11

x12

x12

x11

x10

x7

x10

x12 x11

x11

x12

x10

x7

x10

P P

H

P P

H

2‘NP

HO

2‘NP

2‘H

C

P

P

2‘P

2‘P

2‘H H

P H

P

PP

HOH

P N

NH P P

PHO

H

N

H

N

x7

x7

Abbildung 6.8: Fallstudie: Kern-Modell, Variante IIDie zugehörige Deklarationskomponente ist in der Tabelle 6.3 aufgeführt.Die Transitionentkt, tal und tkt2 besitzen zusätzlich die Guard:[g1(x11,x12)]. Die Transitionentkt_rev,tal_rev und tkt2_rev besitzen zusätzlich die Guard:[g2(x7,x10)]. Sie wurden in der Abbildung aus Platz-gründen nicht dargestellt. Die Tabelle 6.2 enthält die Definitionen der Funktionen, welche in den GuardVerwendung finden. Die Guards schränken die theoretisch möglichen Schaltfarben einer Transition ein, daeinige Schaltfarben nicht dem Modellierungsprinzip entsprechen.

56

6.2. VARIANTE II 57

color CS = with P|NP|C|H|HO|N|C9|C10|C11|C12|C13|C14|C15|C16|C17A|C17B|C18|C19|C20|C21|C22A|C22B|C23|C24|C25|C26|C27A|C27B|C28|C29|C30|C31| C32A|C32B|C33A|C33B|C34A|C34B|C35A|C35B|C36A|C36B|C37A|C37B|C38A|C38B|C39A|C39B|C40A|C40B;

color X1 = subset CS with[C9,C16,C23,C24,C25,C27A,C27B,C26,C33A,C33B,C34A,C34B,C35A,C35B,C36A,C36B];( * galK ** )

color X2 = subset CS with[C10,C15,C18,C19,C20,C21,C22A,C22B,C37A,C37B,C38A,C38B,C39A,C39B,C40A,C40B];( * hk * )

color X3 = subset CS with[C17B,C28,C29,C30,C31,C32A,C32B];( * hk2 * )color X4 = subset CS with[C11,C12,C13,C14,C15,C16,C17A];( * scrK * )color X5 = subset CS with[C9,C10,C33A,C33B,C34A,C34B,C35A,C35B,C36A,

C36B,C37A,C37B,C38A,C38B,C39A,C39B,C40A,C40B];( * g6pdh * )color X6 = subset CS with[C18,C19,C20,C21,C22A,C23,C24,C25,C26,C27A,

C28,C29,C30,C31, C32A,C33A,C33B,C34A,C34B,C35A,C35B,C36A,C36B,C37A,C37B,C38A,C38B,C39A,C39B,C40A,C40B];( * pfk * )

color X7 = subset CS with[C15,C16,C17B,C22B,C27B,C32B];( * tkt2_rev von F6P * )

color X8 = subset CS with[C9,C10,C15,C16,C17B,C22B,C27B,C32B,C33B,C34B,C35B ,C36B,C37B,C38B,C39B,C40B];( * rpi * )

color X9 = subset CS with[C15,C16,C18,C19,C20,C21,C22A,C22B,C23,C24,C25,C26,C27A,C27B];( * pgi * )

color X10 = subset CS with[C15,C16,C17A,C22A,C27A,C32A];( * tkt2_rev von GAP * )

color X11 = subset CS with[C33A,C34A,C35A,C36A,C37A,C38A,C39A,C40A];( * rpe * )

color X12 = subset CS with[C33B,C34B,C35B ,C36B,C37B,C38B,C39B,C40B];( * tkt * )

color Y = subset CS with[C13,C14,C20,C21,C25,C26,C30,C31,C35A,C36A,C39A,C40A,C35B,C36B,C39B,C40B,C11,C12,C18,C19,C23,C24,C28,C29,C33A,C34A,C37A,C38A,C33B,C34B,C37B,C38B];( * gapA = Y1 & Y2* )

color Y1 = subset CS with[C13,C14,C20,C21,C25,C26,C30,C31,C35A,C36A,C39A,C40A,C35B,C36B,C39B,C40B];( * pgK* )

color Y2 = subset CS with[C11,C12,C18,C19,C23,C24,C28,C29,C33A,C34A,C37A,C38A,C33B,C34B,C37B,C38B];( * bpgm* )

color Y3 = subset CS with[C11,C13,C18,C20,C23,C25,C28,C30,C33A,C35A,C37A,C39A,C33B,C35B,C37B,C39B];( * ldh * )

var x1:X1;var x2:X2;var x3:X3;var x4:X4;var x5:X5;var x6:X6;var x7:X7;var x8:X8;var x9:X9;var x10:X10;var x11:X11;var x12:X12;var y1:Y1;var y2:Y2;var y3:Y3;var x:CS; var y:Y;

Tabelle 6.3: Fallstudie: Deklarationskomponente des Kern-Modells, Variante IIDie MarkenfarbenP,NP,C,H,HO,N repräsentieren zusätzliches Wissen der Stofferhaltung. Jede andereMarkenfarbe hat einen Bezug zu einer minimalen T-Invariante. Der Markenfarbenbezeichner enthält dieNummer der zugehörigen T-Invariante. Eine Unterteilung der Farbe (A und B) einer gefärbten T-Invarianteerfolgt nur an Konflikten innerhalb der Petri-Netz-Repräsentation der Invariante.

57


ii. Jetzt muß jede Markenfarbe ausaltMF mit jeder Markenfarbe ausneuMFkombiniert werden. Alle ursprünglichen primären Kantenbeschriftungen,die auf den zuvor berechneten Wegenw liegen, müssen durch die neuenMarkenfarbenkombinationen ersetzt werden.

iii. Alle primären Folgewege/Kanten der Kantek werden bis zum Erreicheneiner Senke oder eines weiteren strukturellen Konfliktes innerhalb derP/T-Netz-Repräsentation der T-Invariantet mit der Kantenbeschriftung derKantek versehen. Die Gewichtung wird nichtverändert.

(b) Wiederhole Schritt 3a bis alle Konflikte innerhalb der P/T-Netz-Repräsentationder T-Invariantet abgearbeitet sind. Prüfe, ob an Transitionen mit mehrerenVariablen in den ein- bzw. ausgehenden Kanten eine Guard eingeführt werdenmuß.

Alle ein- und ausgehenden Kanten zu den Plätzen der allgegenwärtigen Stoffe werdenentsprechend dem verfügbaren biochemischen Wissen der Stofferhaltung mit speziellenMarkenfarben eingefärbt.

Durch die Bestimmung der T-Invariantentis, die eine bestimmte Transitiont enthal-ten, kann man in Relation zu der Gesamtanzahl der T-Invarianten einenBeteiligungsgrad(B(t)) einer Reaktion/Transition am Verhalten des gesamten Systems definieren. Je größerder Quotient

B(t) =Anzahl der T-Invarianten in der Mengetist

Gesamtanzahl der T-Invarianten,

desto wichtiger ist die Reaktion im betrachteten System. Dieser Beteiligungsgrad kannzur Robustheitsklassifizierung herangezogen werden. Je höher der Beteiligungsgrad einerReaktion, desto empfindlicher ist das System bei Unterbindung dieser Reaktion.

6.2.2 Probleme/Ausnahmen

Das gleiche Problemmuster, welches im vorherigen Abschnitt beschrieben wurde, tritt auchbei dieser Variante der Konfliktvermeidung auf. Als Lösung wurde wieder der lokale PlatzGAP_loc eingeführt.

6.3 Vergleich der Modellierungsvarianten

Die Modellierung der beiden Kern-Modelle erfolgte von Hand. Die Variante II sollte auto-matisierbar sein, ist aber nicht in einem Programm umgesetzt, wodurch der Beweis fehlt.Durch die Färbung der T-Invarianten ist es möglich, die Funktionen der Guards zu be-rechnen. Dies ist bei der Variante I ohne Verwendung der T-Invarianten jedoch nicht derFall. Das Kern-Modell der Fallstudie der Variante I kann auch ohne Guards verwendetwerden, da an den betroffenen Transitionen die Markenanzahl und die Markenfarben nichtverändert werden. Für diesen Fall ist auch diese Färbungsvariante automatisierbar. Einegenerelle Aussage der Berechenbarkeit der Funktionen der Guards der Variante I kannaber nicht getroffen werden, wenn sich die Markenanzahl und/oder die Markenfarben ansolchen Transitionen ändern können.

58

6.3. VERGLEICH DER MODELLIERUNGSVARIANTEN 59

Der Färbungsalgorithmus der Variante I kann exponentielle Laufzeit erfordern. Diesliegt an der notwendigen Suche nach allen Wegen von den Quellen zu jedem einzelnenKonfliktplatz, um an diesen Wegen die neueingeführten Markenfarben zu zulassen. Durchdie vorherige Einfärbung der EA-T-Invarianten (Variante II) ist der Aufwand für die Su-che nach Wegen von den Quellen zu den Konfliktplätzen stark eingeschränkt. Dadurchreduziert sich der Berechnungsaufwand der Variante II im Allgemeinen sehr. Daher ist imNormalfall der Aufwand der Färbung unter Verwendung der Variante II geringer als beiVerwendung der Variante I.

Die erfolgte Vermeidung der dynamischen Konflikte ist für beide Varianten verifizier-bar. Betrachten wir den PlatzBPSdes Kern-Modells der Variante II, der zwei ausgehendeKanten besitzt. Die Wertebereiche der Variableny1 undy2 der Kantenbeschriftung die-ser Kanten müssen disjunkt (y1∩y2 = /0) sein, damit kein dynamischer Konflikt auftretenkann. Solche Bedingungen lassen sich für alle strukturellen Konfliktplätze aufstellen. DerDurchschnitt aller Wertebereiche der Variablen der Kantenbeschriftung der ausgehendenKanten eines Konfliktplatzes muß leer sein. Eine erfolgreiche Verifikation dieser Bedin-gung besagt dann, daß die dynamischen Konflikte vermieden worden sind.

Die Färbung der Variante II beinhaltet redundante Informationen bzgl. der Wege vonMarkenfarben. So ist es möglich, Äquivalenzklassen von Markenfarben zu bilden. Die-se Äquivalenzklassen entsprechen der Verschmelzung gemeinsamer Endstücke von T-Invarianten, wie sie bei der Untersuchung der Variante I schon festgestellt wurden. AlsBeispiel können hier die MarkenfarbenC9 undC10 der Fallstudie genannt werden. Diesebeiden Markenfarben können zu einer Äquivalenzklasse, das heißt, zu einer neuen Far-be, zusammengefaßt werden, da sie dasselbe Endstück (g6pdh, rpi) besitzen. Im Modellder Variante I der Fallstudie entspräche dies der MarkenfarbeA1. Geht man von den Sen-ken rückwärts zu den Quellen, dann lassen sich gemeinsame Endstücke/Äquivalenzklassenidentifizieren. Führt man diese Art der Äquivalenzklassenbildung des Modells bei der be-trachteten Fallstudie der Variante II bis zum Ende durch, so sollte man, bis auf möglicheUnterschiede bei den Bezeichnern, auf das Modell der Variante I (mit Guards) kommen.Durch diese Äquivalenzklassenbildung besitzt man nun auch systematisch erhaltene Infor-mationen über den Ähnlichkeitsgrad von T-Invarianten. Diese Informationen müßten oh-ne die Äquivalenzklassenbildung durch einen aufwendigen Vergleich der Kantenbeschrift-ungen mit den T-Invarianten bestimmt werden.

Bei Verwendung der Variante I ist die Überprüfung der Verhaltensäquivalenz zu demP/T-Netz mit Umgebungstyp I schwieriger, da die Marken keinen direkt ersichtlichen Be-zug zu den Elementarmodi haben. Verwendet man hingegen die Variante II, so ist dieserBezug direkt ersichtlich und eine Verhaltensäquivalenz ist leichter zu überprüfen. Bildetman nun Äquivalenzklassen von Markenfarben, wie oben beschrieben, der Variante II umdie Variante I zu erhalten, dann kann damit von der Verhaltensäquivalenz der Variante IIauf die Verhaltensäquivalenz der Variante I geschlossen werden.

Die Variante I enthält keine redundanten Informationen bzgl. der Markenfarben undihren eindeutigen Wegen, was dazu führt, daß der Erreichbarkeitsgraph der Variante I klei-ner als der der Variante II sein sollte (experimentell am Beispielnetz überprüft).

Damit ist die Konstruktion des Kern-Modells abgeschlossen. Es wird nun zu einemSystem-Modell erweitert.

59


60

Kapitel 7

Erweiterung der Kern-Modelle

Im vorangegangenen Kapitel wurden zwei verschiedene Typen von Kern-Modellen erstellt.Diese Kern-Modelle werden nun zu System-Modellen erweitert. Wie auch im vorherigenKapitel wird das Vorgehen zur Erweiterung des Kern-Modells an den Beispielnetzen de-monstriert.

p2

p1

u1_4

u2_4

p5

p9 env

1‘Z

s1 s2

u1_3

u2_3

Z Z

pre3

pre1

pre2

pre4

post1

post2

post4

post3

Abbildung 7.1: Beispiel: Umgebung des System-Modells, Variante I und II, graphischerTeil

Um ein beschränktes und lebendiges System-Modell (Umgebungstyp III) zu erhalten,wird, wie bereits erwähnt, die Zufuhr/Abfuhr der äußeren Stoffwechselprodukte einge-schränkt. Dies ist nötig, da bei einer qualitativen Modellierung keine Enzymsteuerung mo-delliert wird. Die Beschränkung kann erreicht werden, indem die Randtransitionen desUmgebungstyp I durch zwei neue Transitionen, eine für jede Aufgabe (Zufuhr und Ab-fuhr), ersetzt werden. Ein weiterer Platz, hier „env“ genannt, dient dazu, den Kreislauf(Zu f uhr− (Kern−Modell−Verhalten)−Ab f uhr− env− Zu f uhr− ...) zu schließen.Ein kleines übersichtliches Beispiel, an dem die unterschiedlichen Umgebungstypen de-monstriert werden, ist in Abbildung 4.2 auf Seite 37 dargestellt. Der Platz „env“ enthält beidieser Modellierung maximal eine einzige Marke, der extra für diesen Platz eingeführtenMarkenfarbeZ. Der Anfangszustand des Systemmodells besteht darin, daß nur der Platz„env“ eine Marke der FarbeZ enthält. Die einzige Nachtransition des Platzes „env“ ist dieStarttransition1. Die Starttransition stellt durch ihr schalten alle benötigten Stoffe zur Ver-fügung, um jeden betrachteten Elementarmodus des Kern-Modells realisieren zu können.

1Im Programm Design/CPN sind „start“ und „stop“ als Bezeichner von Transitionen nicht erlaubt, daherwerdens1 für stopunds2 für start als Bezeichner verwendet.

61

62 KAPITEL 7. ERWEITERUNG DER KERN-MODELLE

Nachdem die Elementarmodi stattgefunden haben, hat nur noch die Stoptransition Konzes-sion, welche alle produzierten/transformierten Ausgangsstoffe dem Kern-Modell entziehtund wieder nur eine Marke der FarbeZ auf den Platz „env“ legt.

Wie gelangt man nun zu der Information, wieviel und welche Marken/Stoffe zur Rea-lisierung der einzelnen Elementarmodi nötig sind?

Durch die schon durchgeführte Konfliktvermeidung im vorangegangenen Kapitel ist esmöglich, jede T-Invariante einzeln zu betrachten. Für jede T-Invariantet ist, wenn kein Mo-dellierungsfehler vorliegt, mindestens eine Markierung im Kern-Modell bestimmbar, die esermöglicht, daß die T-Invariantet stattfinden kann. Sie wird alsStartmarkierung der T-Invariantet bezeichnet und sollte minimal bzgl. der benötigten primären Stoffe sein. DieStartmarkierung darf nur markierte Plätze enthalten, die als Quelle spezifiziert sind, anson-sten liegt ein Modellierungsfehler oder ein Quellenspezifikationsfehler vor. Die eindeutigeMarkierung die entsteht, nachdem die T-Invariante stattgefunden hat, wird alsEndmar-kierung bezeichnet. Die Endmarkierung darf nur markierte Plätze enthalten, die als Senkespezifiziert sind, ansonsten liegt ein Modellierungsfehler oder ein Senkenspezifikations-fehler vor. Jedes Paar (Startmarkierung und Endmarkierung) einer T-Invariante wird miteinem später beschriebenen Algorithmus berechnet.

Für jede T-Invariante wird ein sogenannterSelektionsparametereingeführt. DieserSelektionsparameter ist bezeichnet mitti, wobeii die eindeutige Nummer der T-Invarianteist. Er repräsentiert einen ganzzahligen, konstanten Wert, der festlegt, wie oft die zugehö-rige T-Invariante stattfinden soll. Jede Startmarkierung (Endmarkierung) einer T-Invariantezusammen mit dem Selektionsparameter wird in gewichtete Kantenbeschriftungen der aus-gehenden (eingehenden) Kanten der Starttransition (Endtransition) überführt.

Im Beispiel der Abbildung 4.2 existieren zwei T-Invarianten, welche durch zwei Se-lektionsparameter (t1 und t2) repräsentiert werden. Die Kantenbeschriftungen der Start-/Stoptransition ergeben sich aus den beiden Markierungen

(start:(p1:1‘A, u2:1‘P)-end:(p4:1‘A, u1:1‘P) und

start:(p2:1‘B, p3:1‘P)-end:(p4:1‘B, u1:1‘P)).Durch die Einführung der Selektionsparameter ist es möglich, beliebige, nicht negative,ganzzahlige Linearkombinationen der minimalen T-Invarianten stattfinden zu lassen. Somitkann fast jedes Verhalten simuliert und analysiert werden. Der größte gemeinsame Teilerkann nicht angewendet werden, da sich keine Summe unterschiedlicher, gebrochener Mar-kenfarben bilden läßt. Werden zur Bestimmung des Umgebungsverhaltens hingegen dieeinfachen T-Invarianten verwendet, so ist jedes Verhalten darstellbar. Die Selektionspara-meter repräsentieren dann die ganzzahligen nicht-negativen Koeffizienten der geschlosse-nen Lösungsdarstellung einesN-Erzeugendensystems. Wie im Kapitel 3 erwähnt, existiertzurzeit kein Petri-Netz-Werkzeug, welches die einfachen T-Invarianten berechnen kann.

Wird nur ein Selektionsparameter auf „1“ gesetzt (ti = 1;t j = 0;i 6= j), dann entsprichtdas verbleibende Verhalten des System-Modells genau dem einen selektierten Elementar-modus.

Das Ergebnis der Anwendung der Markierungspaarbestimmung auf das Beispielnetzaus den Abbildungen 6.4 (Variante I) und 6.7 (Variante II) ist in den Tabellen 7.1 (VarianteI) und 7.2 (Variante II) aufgeführt. Der zugehörige graphische Umgebungsteil ist in derAbbildung 7.1 dargestellt. Dieser graphische Umgebungsteil ist für beide Konfliktvermei-dungsvarianten (I und II) identisch. Der einzige Unterschied liegt bei den Deklarationen

62

63

val t1= 1; val t2= 1; val t3= 1; val t4= 1;

val pre1 = (3 * t1)‘A1++ (1 * t2)‘B++ (2 * t2)‘A2;( * p2* )val pre2 = (2 * t2 + 1 * t4)‘P;( * u2* )val pre3 = (3 * t3)‘A1++ (1 * t4)‘B++ (2 * t4)‘A2;( * p1* )val pre4 = (3 * t3 + 1 * t4)‘P;( * u1* )

val post1 = (1 * t1 + 1 * t3)‘A1;( * p5* )val post2 = (2 * t2 + 2 * t4)‘B;( * p9* )val post3 = (2 * t2)‘P;( * u1* )val post4 = (3 * t3 + 2 * t4)‘P;( * u2* )

Tabelle 7.1: Beispiel: zusätzliche Deklarationen des System-Modells, Variante I

val t1= 1; val t2= 1; val t3= 1; val t4= 1;

val pre1 = (3 * t1)‘C1++ (1 * t2)‘C2B++ (2 * t2)‘C2A;( * p2* )val pre2 = (2 * t2 + 1 * t4)‘P;( * u2* )val pre3 = (3 * t3)‘C3++ (1 * t4)‘C4B++ (2 * t4)‘C4A;( * p1* )val pre4 = (3 * t3 + 1 * t4)‘P;( * u1* )

val post1 = (1 * t1)‘C1++ (1 * t3)‘C3;( * p5* )val post2 = (2 * t2)‘C2B++ (2 * t4)‘C4B;( * p9* )val post3 = (2 * t2)‘P;( * u1* )val post4 = (3 * t3 + 2 * t4)‘P;( * u2* )

Tabelle 7.2: Beispiel: zusätzliche Deklarationen des System-Modells, Variante II

63


der Kantenbeschriftungen. Die Deklarationen, die mit dem Prefixpre und postbeginnen,sind konstante Werte. Es ist jedoch möglich die Selektionsparameter zwischen jeder Simu-lation/Analyse zu verändern, wodurch sich dann auch die Werte der Kantenbeschriftungender Start-/Stoptransition ändern.

Die Abbildung 7.2 zeigt den graphischen Teil der Umgebung der System-Modelle derbeiden Varianten I und II der Fallstudie. Die zugehörigen Deklarationen sind aufgrundihres hohen Umfanges im Anhang C zu finden.

Auffallend ist, daß die Kantenbeschriftungen der ein-/ausgehenden Kanten der allge-genwärtigen Stoffe nur eine Markenfarbe enthalten, wohingegen die Beschriftungen derein-/ausgehenden Kanten der primären Stoffe im Allgemeinen mehrere unterschiedlicheMarkenfarben enthalten. Die Beschriftung(3*t1‘A1++(1*t2)‘B) ist dafür ein Beispiel. Siebedeutet, daß (3*t1) Marken der FarbeA1 und (1*t2) Marken der FarbeB einem Platzzu/oder abgeführt werden.

Galac_2

Gluc_2

Fruc_2

R5P_2

Lac_2

Pyr_2

NAD_4

Pi_4

NADH_4

H_10

ADP_7

ATP_7

H2O_5

NADPH_3

CO2_2

env

CS

1‘Zs1 s2

Pi_3

NADP_2

H2O_4

ATP_6

ADP_6

NAD_3

Z Z

post3

post11

post6

pre1

pre5

pre6

post1

post10

post2

post8

post7

post4

post5

post9

post12

pre8

pre2

pre4

pre3

pre9

pre7

Abbildung 7.2: Fallstudie: Umgebung des System-Modells, Variante I und II, graphischerTeil

7.1 Zelltypbestimmung

Aufgrund der Modellierung von Reaktionen, die in unterschiedlichen Zelltypen aktiv seinkönnen, ist es sinnvoll zu verlangen, daß die Modelle auch auf einen bestimmten Zelltypabstimmbar sind.

Das Ziel der Abstimmung der Modelle auf einen bestimmten Zelltyp kann durch einegeschickte Wahl der Selektionsparameter erfolgen. Ein Elementarmodus der biochemisch

64

7.2. ERGEBNISSE 65

nicht möglich/sinnvoll ist, wird durch setzen seines Selektionsparameters auf Null unter-drückt. Der Elementarmodust12 ist so ein Beispiel. Er enthält zwei Reaktionen (bpgmundscrK), die nurin unterschiedlichenZelltypen aktiv sein können, da nur dort die entspre-chenden Enzyme zur Aktivierung dieser Reaktionen vorliegen.

Im Anhang C sind drei verschiedene Zelltypen (Leber, Erythrozyten und sonstige Zel-len) mit vordefinierten Selektionsparametern angegeben. Diese vordefinierte Auswahl mußnur in das System-Modell übernommen werden, um das System-Modell auf einen Zelltypabzustimmen.

Genetisch gesehen sind alle Reaktionen in jeder Zelle möglich, nur durch die gezielteSteuerung der Reaktionen durch Enzyme werden bestimmte Reaktionen aktiviert. Sind alleSelektionsparameter größer gleich eins, dann stellen die System-Modelle das genetischmögliche Verhalten dar.

Die Lebendigkeit des System-Modells hängt von der Belegung der Selektionsparameterab. Nur wenn diese alle größer gleich eins sind, kann Lebendigkeit des System-Modellserwartet werden. Wenn ein Modell mehr als einen Zelltyp beinhaltet, dann sollte aus diesemGrunde eine neue Definition der Lebendigkeit verwendet werden. Eine Möglichkeit wärees, die Lebendigkeit eines Elementarmodus zu definieren. Eine andere Möglichkeit ist dieDefinition der Lebendigkeit, bei der alle entfalteten toten Transitionen2 im Anfangszustandignoriert werden.

7.2 Ergebnisse

Die Analyse der Beispiel-System-Modelle ergab, daß sie lebendig und beschränkt sind.Die Analyseberichte sind im Anhang D zu finden. Lebendigkeit eines System-Modellskann nur erwartet werden, wenn die Selektionsparameter alle größer gleich eins sind. Beider Analyse wurden alle Selektionsparameter auf eins gesetzt.

Eine Lebendigkeitsanalyse der System-Modelle der Fallstudie konnte nicht bis zumErhalten eines Ergebnisses durchgeführt werden, da die verfügbaren Ressourcen nicht aus-reichten. Die Beschränktheit kann durch eine neue Methode, der Defekt-Berechnung nach-gewiesen werden. Sie wird im nächsten Kapitel beschrieben.

Minimale bzw. Maximale Nebenläufigkeit

Während der Untersuchung der Kern- bzw. der System-Modelle wurde festgestellt, daß esmehrere Start-/Endmarkierungspaare für eine T-Invariante geben kann. Diese unterschei-den sich aufgrund der primären Konfliktvermeidung nur bzgl. der Anzahl der involviertenallgegenwärtigen Moleküle. Die Tabelle 7.3 zeigt die möglichen Markierungspaare derModellierungsvariante I der T-Invariantet11. Für diese T-Invariante existieren nur zweiMarkierungspaare.

Unter diesen Markierungspaaren gibt es zwei Extrema. Das Markierungspaarm2 re-präsentiert bei dieser T-Invariante eine maximale Nebenläufigkeit und das Paarm1 eineminimale Nebenläufigkeit innerhalb der Netz-Repräsentation der T-Invariante. Maxima-le Nebenläufigkeit bedeutet hier, daß die zwei Moleküle vonGAPsimultan (gleichzeitig)

2Eine Transition ist tot, wenn sie in allen erreichbaren Markierungen niemals schaltfähig ist.

65


minimale Nebenläufigkeitm1 = {start:{ATP: 2‘P; H2O: 1‘HO; NAD: 1‘N; Pi: 1‘P; Fruc: 1‘A7; }

end :{ATP: 2‘P; H2O: 1‘HO; H: 2‘H; NAD: 1‘N; Pi: 1‘P; Lac: 2‘A7; }}maximale Nebenläufigkeitm2 = {start:{ATP: 2‘P; H2O: 2‘HO; NAD: 2‘N; Pi: 2‘P; Fruc: 1‘A7; }

end :{ATP: 2‘P; H2O: 2‘HO; H: 2‘H; NAD: 2‘N; Pi: 2‘P; Lac: 2‘A7; }}

Tabelle 7.3: Minimale Markierungen der T-Invariantet11

durch zweifaches Schalten der TransitiongapAtransformiert werden können. Bei der mi-nimalen Nebenläufigkeit hingegen können diese beiden Moleküle nur nacheinander trans-formiert werden, da nicht ausreichendPi undNADzur Verfügung stehen, um diese Trans-formation simultan durchführen zu können. Eine Zwangssequenzierung ist die Folge. Daes mehrere unterschiedliche Zwangssequenzierungen geben kann, kann es auch mehrereunterschiedliche minimale Markierungen der minimalen Nebenläufigkeit geben. Eine mi-nimale Markierung der maximalen Nebenläufigkeit ist hingegen eindeutig.

Existiert nur eine Schaltfolge einer T-Invariante, so ist die minimale Markierung derminimalen Nebenläufigkeit gleich der minimalen Markierung der maximalen Nebenläufig-keit. Dieser Sachverhalt wird von dem später vorgestellten Algorithmus erkannt. Er kannjedoch keine Aussage darüber treffen, ob eine minimale Markierung mit minimaler odermaximaler Nebenläufigkeit vorliegt, wenn mehr als eine Schaltfolge existiert.

7.3 Markierungspaar-Berechnungsalgorithmus

Die folgenden Informationen werden zur Berechnung des Start-/Endmarkierungspaares je-der einzelnen T-Invariante herangezogen.

• die T-Invariantet

• die Quellen-/Senkenspezifikationen

• Das gefärbte Teilnetz des Kern-Modells, welches durch die T-Invariantet gekenn-zeichnet ist. Dazu gehören Vor- und Nachplätze der Transitionen der T-Invariantet,die Transitionen selber und die zugehörigen Kanten mit ihren Beschriftungen.

Werden alle kritischen Konflikte vermieden, so ist es möglich, für jede vorgegebene T-Invariante eine Start- und eine zugehörige Endmarkierung zu berechnen.

Der in der Tabelle 7.4 aufgeführte Algorithmus ist eine abstrakte Darstellung der Imple-mentierung. Ausgehend von den Quellenplätzen versucht der Algorithmus eine Schaltfolgeder aktuell betrachteten T-Invariantet zu finden. Dabei werden die zuzuführenden Stoffeseparat in der Startmarkierung und die abzuführenden/produzierten Stoffe in der Endmar-kierung gespeichert. Bei korrekter Modellierung sollte am Ende der Berechnung nur einStart-/Endmarkierungspaar pro T-Invariante existieren.

Jede Transition besitzt eine Menge von Start-/EndmarkierungspaarenprepostTN, wo-bei jedes Paar zu einer Schaltfarbe korrespondiert, wenn in der Markierung nur die Vor-und Nachplätze der Transition betrachtet werden.

66

7.3. MARKIERUNGSPAAR-BERECHNUNGSALGORITHMUS 67

Input:tInv : TInvariant; P/T net invariant without border transitions (tn)cpn: coloured Petri net; core modelsources: set of places;sinks: set of places;Output:(pre : marking; post: marking; ) pre => start marking;post => stop markingInitialisation:post= /0; pre= /0;tn : transition; current considered transitionprePostTN: PrePostMarkings; set of marking pairs (pre, post) of a tnlastStep: PrePostMarkings;lastStep= /0; set of marking pairs, before a tn occurcurrentStep: PrePostMarkings;currentStep= onlySources; marking pairs, after a tn occured

onlySources -> special initialisationpet : list of Transitions; possibly enabled transitionspet= possibleExtensions( /0); which tn will be enabledpet= pet∩ tInv; observe only net representation of current T-inv.pet= removeNotSufficientMarkedTN(pet, post); remove tn, which are not enabled by post markingMain Procedure without Error/Dead Marking Detection/Handling:while (tInv 6= /0) do

lastStep= currentStep;currentStep= /0;tn = selectTN(pet);prePostTN= tn.getPrePostMarkings();for (inti = 0; i < prePostTN.length; i ++) do prove each tn colour

for (int j = 0; j < lastStep.length; j ++) do prove each last marking pairif (lastStep[ j].getPost().covers(prePostTN[i].getPre())) is current tn colour enabled

using only source spec. and last marking pairthen simulate occurrence of tn

pre : marking; post: marking;pre= lastStep[ j].pre∪ (prePostTN[i].pre\ (prePostTN[i].pre∩ lastStep[ j].post));post= prePostTn[i].post∪ (lastStep[ j].post\ (prePostTN[i].pre∩ lastStep[ j].post));

combination is allowed and new Marking is calculatedcurrentStep.addPrePostMarking(pre, post);

fiod

odtInv.occurOnce(tn); modify T-invariant to memorize, which part is not currently consideredpet= pet∪possibleExtensions(tn); pet= pet∩ tInv;pet= removeNotSufficientMarkedTN(pet,currentStep);

od(pre, post) = getMarkingPair(currentStep);

Tabelle 7.4: Algorithmus zur Markierungspaarberechnung

Der Algorithmus verwendet die Information, welche Plätze Quellen bzw. Senken sind,um herauszufinden, welche Transitionen mit welcher Schaltfarbe schaltfähig sind. Zu die-ser Information kommt nach jedem simulierten Schalten einer Transition die Informationder Endmarkierung hinzu.

Da eine Transition mehr als eine Schaltfarbe haben kann, existiert im Normalfall wäh-rend der Berechnung mehr als ein Start-/Endmarkierungspaar. Am Ende der Berechnungsollte bei korrekter Modellierung nur noch ein Paar übrig bleiben. Ist das nicht der Fall,so ist dies auf einen nicht vermiedenen dynamischen Konflikt zurückzuführen. Solch ein

67


Konflikt kann auch an einer Senke bei einer Überschneidung von T-Invarianten auftreten.Dieser Fall tritt in der Fallstudie zwischen allen T-Invarianten auf, die dasselbe Anfangs-stück haben, sich aber darin unterscheiden, daß bei der einen T-InvariantePyr und bei deranderenLacproduziert wird. Die Abbildung 7.3 zeigt für diesen Fall ein einfaches Beispielmit zwei überlappenden T-Invarianten.

Cr2B

re_C

r1

re_B

A

su_A

F1 F1xx

Abbildung 7.3: Beispielnetz mit Dynamischen Konflikt an einer SenkeDeklarationen: color CS = with F1|F2; var x:CS;Alle Plätze besitzen die StandardfarbmengeCS. Die gestrichelten Randtransitionen deuten das ursprünglicheP/T-Netz mit Umgebungstyp I an. Der PlatzB ist ein Konfliktplatz und muß bei der Färbung (nur bei VarianteI) und bei der Start-/Endmarkierungspaar-Berechnung (Varianten I und II) beachtet werden, obwohl im Kern-Modell an diesem Platz kein Konflikt ersichtlich ist. Der dynamische Konflikt wird durch die Einführung desUmgebungsverhaltens bei richtiger Start-/Endmarkierungspaar-Wahl vermieden.

Der zugrundeliegende, strukturelle Konflikt existiert nicht im Kern-Modell, da keineRandtransitionen (gestrichelt dargestellt) mehr vorhanden sind. Durch die richtige Wahldes Start-/Endmarkierungspaares wird der dynamische Konflikt vermieden. Die richtigeWahl der Start-/Endmarkierungspaare kann der Algorithmus selbst bestimmen. Es giltdabei das Prinzip: Das Start-/Endmarkierungspaar ist das Richtige für die aktuelle T-Invariante, wenn in der Endmarkierung die meisten Marken auf den Senken liegen undnicht durch andere Transitionen des Kern-Modells entfernt werden können. Eine Marke,die entfernt werden kann, korrespondiert zu einem anderen Weg und somit zu einer anderenT-Invariante.

Eine unmarkierte Co-Falle oder eine tote Markierung wird entdeckt, wenn keine Tran-sition der T-Invariante mehr schaltfähig ist, obwohl diese noch nicht komplett simuliertwurde. Eine markierte Falle wird daran erkannt, daß die Endmarkierung einen markiertenPlatz enthält, der keine Senke ist.

7.4 Grenzen

Der Markierungspaar-Berechnungsalgorithmus führt nicht immer zum Erfolg. Dies wur-de leider erst zum Ende der Diplomarbeitsphase festgestellt. Es kann festgehalten wer-den, daß die Modellierungsstrategien I und II sowie die Konstruktion eines lebendigen undbeschränkten System-Modells nur dann zum Erfolg führen, wenn alle betrachteten mini-malen T-Invarianten entweder EA-T-Invarianten oder triviale T-Invarianten sind. Alle mirbekannten Fallstudien, inklusive der in dieser Arbeit betrachteten Fallstudie, besitzen nurdiese beiden Typen von T-Invarianten. Ein Versagen der Modellierungsstrategie II und desBerechnungsalgorithmus konnte durch ein künstlich geschaffenes Beispiel nachgewiesenwerden. Dieses ist in der Abbildung 7.4 dargestellt.

68

7.4. GRENZEN 69

su_p1

r1

r2

re_p3

r3

r4

r5

r6

p1

p2

p3

p4

p5

p6

2

3

1 | 4.r3 : 3,| 5.r4 : 1,| 6.r5 : 1,| 7.r6 : 1

2 | 0.r1 : 1,| 1.su_p1 : 1,| 2.r2 : 1,| 3.re_p3 : 1

Abbildung 7.4: Künstliches Beispiel der erfolglosen System-Modell KonstruktionIn der Abbildung ist ein künstliches Beispiel-Petri-Netz dargestellt, welche die erfolgreiche Anwendung derModellierungsstrategie II und der Markierungspaarberechnung unterbindet. Die zugehörigen T-Invariantensind ebenfalls aufgeführt. Die T-Invariantet2 ist eine EA-T-Invariante und die T-Invariantet1 ist eine interneT-Invariante. Die Invariantet1 kann nur stattfinden, wenn die T-Invariantet2 dreimal häufiger stattfindet.

Sobald es in dem betrachteten biochemischen System eine nichttriviale interne T-Invariante gibt, kann der Markierungspaar-Berechnungsalgorithmus versagen, vorausge-setzt ein Kern-Modell konnte erstellt werden, bei dem die kritischen dynamischen Kon-flikte vermieden worden sind. Das Versagen des Algorithmus beruht auf der fehlendenInformation, welche EA-T-Invarianten mit den internen T-Invarianten kombiniert werdenmüssen, um die internen T-Invarianten realisierbar machen zu können. Das bedeutet, dieminimalen T-Invarianten reichen in diesen Fällen zur Konstruktion eines verhaltensäqui-valenten, lebendigen und beschränkten System-Modells nicht aus, da für die internen T-Invarianten kein Start-/Endmarkierungspaar berechnet werden kann. Dasselbe gilt auch fürdie Verwendung der einfachen T-Invarianten, da die Invarianten im obigen Beispiel aucheinfache T-Invarianten sind.

Die Modellierungsstrategie II versagt im oben dargestellten Fall ebenfalls, da jede T-Invariante ihre eigene Markenfarbe bekommt. Daher kann keine EA-T-Invariante der in-ternen T-Invariante die Marken zur Verfügung stellen, die zum Realisieren dieser internenT-Invariante nötig wären. Eine Kombination einer EA- und einer internen T-Invariante wärealso nicht möglich, wodurch keine Verhaltensäquivalenz zu dem System-Modell mit demUmgebungstyp I erreicht werden kann.

Ein kritischer dynamischer Konflikt kann im obigen Beispiel durch beide Modellier-ungsstrategien nicht gelöst werden. Das ist der Konflikt zwischen den Transitionenr2 und

69


r3 am Konfliktplatzp2. Angenommen es befinden sich drei Marken auf dem Konflikt-platz und die Transitionsu_p1 würde nicht existieren, dann kann die interne T-Invariantet1 beliebig oft stattfinden solange die Transitionr2 nicht schaltet. Schalten hingegen dieTransitionenr2 und r3 jeweils einmal, so ist eine tote Markierung erreichbar, womit ei-ne Verhaltensäquivalenz zum System-Modell mit dem Umgebungstyp I unterbunden wird.Schaltet die Transitionr3 einmal, so muß sie noch zweimal schalten können, um einetote Markierung zu verhindern. Kann sie nicht zweimal zusätzlich schalten, so hätte siegar nicht schalten dürfen. Diese Bedingung kann mit den vorgestellten Modellierungs-strategien nicht erfüllt werden.

An dieser Stelle wäre es nötig zu überprüfen, ob es eine solche Struktur in einem me-tabolischen Netzwerk gibt, und welche anderen Möglichkeiten es zur Vermeidung einessolchen kritischen dynamischen Konfliktes gibt.

70

Kapitel 8

Verifikations- undKonstruktionsmöglichkeiten mit Effektund Defekt

Die konstruierten System-Modelle (Variante I und II) der Fallstudie aus dem vorangegan-genen Kapitel werden nun hinsichtlich der Ziele der T-Invarianten- und der P-Invarianten-Überdeckung, sowie der Verifikation von erwarteten P- und T- Invarianten untersucht. Diedabei verwendeten Ideen und die Terminologie beruhen auf der Software SY [13], welcheschon von Voss et al. in [49] angewendet wurden. SY ist eine rein experimentelle Erwei-terung des Programms Design/CPN Version 3.0 [4]. Da SY rein experimentell ist und aufinterne, nicht öffentliche Funktionen des veralteten Design/CPN beruht, wurde die Ideedes „Effekt“ und „Defekt“ neu, plattformunabhängig und auf die hier verwendete Petri-Netz-Klasse (CPN) zugeschnitten implementiert. Ein Versuch der Anpassung der SoftwareSY an eine aktuellere Version von Design/CPN ist aufgrund einer veränderten Spezifikati-on der Programmiersprache SML gescheitert. Näheres dazu kann im Anhang A gefundenwerden. In diesem Kapitel werden zuerst einige notwendige Definitionen gegeben und an-schließend werden die eben erwähnten Untersuchungen vorgenommen.

Die in diesem Kapitel benutzten Namen von Transitionen oder Plätzen sind in den ent-sprechenden Modellen eindeutig. Daher wird der Instanzname1 eines Knotens vereinfachtund nur der eigentliche Knotenname verwendet.

8.1 Definitionen

Die Verifikations- bzw. Konstruktionsmethoden für gefärbte Petri-Netze gehen auf dieMultiplikation der InzidenzmatrixC mit Transformationsvektoren zurück. Dabei enthal-ten die Transformationsvektoren Informationen, wie die Einträge der Inzidenzmatrix mo-difiziert bzw. interpretiert werden müssen. Es existieren zwei Arten von Transformationenund somit zwei Arten von Transformationsvektoren, Substitutionsvektoren (S-Vektor) undDistributionsvektoren (D-Vektor).

1Der Instanzname ist der intern verwendete Name eines Knoten von Design/CPN. Er ist unabhängig vomModellierer und immer eindeutig.

71

72 KAPITEL 8. VERIFIKATIONSMÖGLICHKEITEN: EFFEKT UND DEFEKT

Um Mißverständnisse zu vermeiden und aufgrund der unterschiedlichen Ausprägungender Vektoren werden, im Gegensatz zum Artikel von Voss et al. in [49], unterschiedlicheBegriffe für Transitions- bzw. Platzvektoren und S- bzw. D-Vektoren verwendet. Ansonstenentsprechen die gegebenen Definitionen denen von Voss et al. [49] und Genrich [13].

8.1.1 Effekt

EineSubstitution ersetzt Variablen in Kantenbeschriftungen durch konkrete Werte, in die-sem Falle durch Markenfarben. Diese Markenfarben müssen im Wertebereich der entspre-chenden Variablen liegen. Die Substitutionen für eine bestimmte Transition sind nur sinn-voll, wenn sie im Einklang mit der Spezifikation des Modells ist. Das heißt, diese Substi-tutionen dürfen der eventuell vorhandenen „Guard“ dieser Transition nicht widersprechenund müssen mit dem Wertebereich der betroffenen Variablen konsistent sein. Alle Vor-kommen einer Variablen in den eingehenden und ausgehenden Kantenbeschriftungen undder Guard einer Transition müssen gleichartig substituiert werden. Ein Zuordnungselementkorrespondiert zu einer Menge von Substitutionen einer Transition.

Ein Substitutionsvektor (S-Vektor) x ist eine ungeordnete Multimenge von Transi-tionen mit zugehörigen Substitutionen, die es ermöglichen den ZustandM2 von M1 auszu erreichen, wenn die Transitionen mit den zugehörigen Substitutionen schalten. JederEintrag eines S-Vektors ist eine Kombination aus ganzzahlig gewichteten Substitutionen.Ein Substitutionsvektor wird in dieser Arbeitvollständig genannt, wenn alle Transitionenmit allen möglichen Zuordnungselementen durch diesen Vektor repräsentiert werden. Einvollständiger S-Vektor, der eine T-Invariante ist, überdeckt das Petri-Netz.

Die Zustandsveränderung∆M = M2−M1 =Cx ist einPlatzvektor (P-Vektor), derEf-fekt vonx genannt wird. Hierbei istC die Inzidenzmatrix undx ein S-Vektor. Die Einträgedes P-Vektors sind ganzzahlige Linearkombinationen von Markenfarben. Dieser Vektorrepräsentiert den gesamten Markierungsunterschied∆M beim Schalten des kompletten S-Vektorsx. Das Produktci j ·x j ist die Anwendung der Substitutionen vonx j auf Variablenin ci j . Ist die GleichungC · x = 0 erfüllt, dann wird der S-Vektorx T-Invariante genannt.Das kleine Beispiel in der Abbildung 8.1 zeigt ein Beispielnetz mit der zugehörigen Inzi-denzmatrix und zwei S-Vektoren, wobei der S-Vektor t2 eine T-Invariante darstellt.

p1

CS 2‘A

p3CS

2‘P

p2

CS

t_1t_2

(*Deklarationen*)

color CS = with A | P;color X = subset CS with [A];var x:X;

2‘x

2‘P

2‘xA

A

P

Inzidenzmatrix C =

t_1 t_2p1 (-2`x) (1À)p2 (2`x) (-1À)p3 (-2`P) (1`P)

t1 = { (t_1 : (x) <- [(1`(A))]); ⇒ C·t1 = { p1: (-1À),(t_2 : (_) <- [(1`(_))]); } p2 : ( 1À)

p3 : (-1`P) }t2 = { (t_1 : (x) <- [(1`(A))]); ⇒ C·t2 = 0

(t_2 : (_) <- [(2`(_))]); }

Abbildung 8.1: Effekt an einem Beispielnetz

72

8.1. DEFINITIONEN 73

Ein Substitutionsvektor ist folgendermaßen zu lesen. Für jede Transition ist eine odersind mehrere Substitutionen angegeben. Existieren an den ein- bzw. ausgehenden Kanteneiner Transition (hier t_2) keine Variablen, dann gibt es nur ein Zuordnungselement. DasSchalten einer solchen Transition wird mit dem Symbol „_“ gekennzeichnet. Gibt es eineoder mehrere Variablen an den Kanten einer Transition, so werden diese in Klammern ineiner beliebigen, aber festen Reihenfolge angeordnet. Eine bestimmte Zuordnung von Mar-kenfarben zu den Variablen wird durch die Reihenfolge bestimmt. Zum Beispiel gibt es ander Transition t_1 eine Variable x, welche einmal mit der Markenfarbe A assoziiert wird.Daraus ergibt sich in diesem Fall auch nur ein mögliches Zuordnungselement. Die Häu-figkeit des Schaltens einer Transition mit dem entsprechenden Zuordnungselement wirdhierbei durch einen positiven Koeffizienten vorgegeben.

Positive Einträge in den P-Vektoren (untere rechte Seite in der Abbildung 8.1) bedeuteneinen Überschuß an Marken der bezeichneten Markenfarbe des betroffenen Platzes, nega-tive Einträge hingegen bedeuten einen entsprechenden Mangel an Marken des betroffenenPlatzes. Ein P-Vektor entspricht also der Abweichung von einer T-Invariante. Im Falle desBeispiels aus der Abbildung 8.1 führt der S-Vektor t1 zu einem Überschuß an Marken aufdem Platz p2 und zu einem Mangel an Marken auf den Plätzen p1 und p3.

8.1.2 Defekt

EineDistribution ist eine Abbildung von Elementen einer Farbmenge D eines Platzes ineine positive, ganzzahlige Linearkombination von Elementen einer Menge D‘. Die MengenD und D‘ müssen nicht zwingend unterschiedlich sein. Die Distribution kann, anders aus-gedrückt, als eine Aufteilung der Informationen einer Markenfarbe in seine Basiselementeverstanden werden. In dem hier vorliegenden biochemischen Kontext kann ein Basisele-ment als chemische Basiseinheit (Atom, Ion, Elektron, feste Molekülgruppe) verstandenwerden.

Ein Distributionsvektor (D-Vektor) y ist eine ungeordnete Multimenge von Plätzen.Jeder Eintrag eines D-Vektors ist eine Kombination aus ganzzahlig gewichteten Distribu-tionen eines Platzes. Ein Distributionsvektor wird in dieser Arbeitvollständig genannt,wenn alle Markenfarben jedes Platzes durch diesen Vektor nicht verschwindend repräsen-tiert werden. Ein vollständiger D-Vektor, der eine P-Invariante ist, überdeckt das Petri-Netz.

Das MatrixproduktCT ·y ist ein Transitionsvektor (T-Vektor) , der Defekt genanntwird. Seine Einträge sind ganzzahlige Linearkombinationen von Basiselementen und kenn-zeichnen die Markierungsunterschiede, die von der zugehörigen Transition verursachtwird. Das Produktc j i ·y j ist als Anwendung der Distributionen der Einträge der Inzidenz-matrix c j i definiert. Der D-Vektory wird als P-Invariante bezeichnet, wenn die GleichungCT · y = 0 erfüllt ist. Die in der Tabelle 8.1 dargestellten D-Vektoren sind Beispiele fürsinnvolle und nicht sinnvolle Distributionsvektoren und gehören zu dem Beispiel, welchesin der Abbildung 8.1 dargestellt ist.

Die in diesem Beispiel verwendeten Distributionen ersetzen alle Vorkommen von Mar-kenfarben in der Inzidenzmatrix durch die Distributionen, welche nach dem Pfeil erschei-nen, unter Beachtung der Vielfachheit in den Einträgen der Inzidenzmatrix. Sollen Mar-kenfarben unterschiedlich ersetzt werden, dann kann das Symbol „_“ durch bestimmte

73


d1 = { (p1: (_) -> [(1`P)]); ⇒ CT ·d1 = 0(p2: (_) -> [(2`P)]);(p3: (_) -> [(1`P)]);}

d2 = { (p1: (_) -> [(1`P)]); ⇒ CT ·d1 = { t_1:(-4`P), (2`D),(p2: (_) -> [(1`D)]); t_2:(2`P), (-1`D)}(p3: (_) -> [(1`P)]);}

Tabelle 8.1: Defekt demonstriert an dem Beispielnetz aus Abbildung 8.1Der Distributionsvektord1 ist eine P-Invariante. Der D-Vektord1 besagt, daß der Platzp2 eine zweifacheund die Plätzep1 undp3 eine einfache Wertigkeit bekommen. Der D-Vektord2 ist keine sinnvolle Wahl füreine Distribution, da die ErsetzungD in der Matrix nicht mit anderen Ersetzungen kombiniert werden kann.Weiterhin ist die erforderliche Wertigkeit für den Platzp2 nicht erfüllt. Somit istd2 keine Invariante. Beidieser Distribution würde die Transitiont_1 zuviel Marken der FarbeD produzieren und zu wenig Markender FarbeP konsumieren.

Markenfarben ersetzt werden. Die Distribution „(D, x) -> [(2‘(E)), (2‘(F))])“ wäre solchein Beispiel. Hierbei wird die Marke D durch zwei E’s ersetzt und die Variable x wirddurch zwei F’s ersetzt. Die Wahl der Distribution sollte sehr vorsichtig und gut überlegterfolgen, da eine Konsistenzprüfung mit den Informationen des Modells nicht möglich ist.

8.2 Anwendungskategorien

Die Ergebnisse der Effekt- und Defekt-Berechnungen können zum einen für die Verifika-tion von T- und P-Invarianten verwendet werden und zum anderen geben sie Aufschlußdarüber, welcher Teil des Netzes verändert werden muß, um eine erwartete P- oder T-Invariante zu erhalten. Eine Verifikation der Erwartungen (P-/T-Invariante) erhält man,wenn das Ergebnis Null ist. Konstruktionshinweise erhält man, wenn das Ergebnis nichtNull ist.

Eine weitere Unterscheidung kann bei der Effekt-Berechnung durch eine besondereBehandlung der nicht benutzten Zuordnungselemente einer Transition erreicht werden.Werden diese gelöscht, dies entspricht dem nicht Auftreten der Transition mit dem Zu-ordnungselement, kann eine T-Invariante verifiziert werden. Bleiben die nicht benutztenZuordnungselemente erhalten, dann kannman Hinweise erhalten, welche Transitionen mitdiesem S-Vektor mindestens nicht überdeckt sind. Denn nur wenn alle Zuordnungselemen-te aller Transitionen in einem S-Vektor enthalten sind und dieser S-Vektor eine T-Invarianteist, dann ist das gefärbte Petri-Netz mit T-Invarianten überdeckt. Die Tabelle 8.2 verdeut-licht diese vier Möglichkeiten.

Ist der Effekt eines S-Vektorss1 gleich Null, dann kann daraus nicht geschlußfolgertwerden, daß das gefärbte Netz mit T-Invarianten überdeckt ist. Daher ist für die Entschei-dung der T-Invariantenüberdeckung ein anderer Algorithmus notwendig. Dieser Algorith-mus muß zusätzlich zur T-Invariantenüberprüfung prüfen, ob alle Zuordnungselemente al-ler Transitionen im verwendeten S-Vektors1 vorkommen. In dem neu entwickelten Pro-gramm wird, nachdem der S-Vektor als T-Invariante identifiziert wurde, überprüft, ob derS-Vektor vollständig ist.

Eine ähnliche Konstruktions- und Verifikationsklassifizierung gilt auch für die Defekt-Berechnung. Hierbei wird die Wahl des „Löschens“ von nicht modifizierten Einträgen der

74

8.3. ANWENDUNG 75

Ergebnis0 T-Invariante ?? vollständige Überdeckung ??

6= 0 Abweichung von T-InvarianteHinweise zu nicht genutzten Zu-ordnungselementen

Verifikation T-Invariante(löschen)

T-Invarianten-Überdeckung(nicht löschen)

Behandlung nicht genutzter Zuordnungselemente

Tabelle 8.2: Anwendungskategorien der Effekt-Berechnung

Inzidenzmatrix durch den verwendeten D-Vektor vorgegeben. Eine programmgesteuerteWahl ist nicht möglich, da grundsätzlich alle Einträge der Inzidenzmatrix entsprechendder Distribution modifiziert werden müssen. Es gibt keine inhaltlich überzeugende Erklä-rung, warum keine Distribution erfolgen sollte. Allerdings ist es bei der Spezifikation desD-Vektors möglich, bestimmte Einträge der Inzidenzmatrix zum verschwinden zu bringen,falls dies explizit gewünscht wird. Dies kann für eine Verifikation eines nicht vollständi-gen D-Vektors nützlich sein. Die Wahl der Distribution sollte sehr vorsichtig und sinnvollgewählt werden, da nur mit den Informationen des Modells keine Konsistenzprüfung derDistributionen möglich ist. Eine Unterscheidung zwischen Überdeckung und P-InvariantenVerifikation ist bei der Defekt-Berechnung nicht möglich, da diese Eigenschaft ausschließ-lich von den verwendeten Distributionen abhängt.

8.3 Anwendung

Es kann aufgrund des Umgebungstyps III dazu kommen, daß es nur eine minimaleT-Invariante in einem System-Modell gibt. Diese repräsentiert alle betrachteten EA-T-Invarianten. Wie bereits erwähnt, kann allerdings jeder einzelne Elementarmodus selek-tiert werden. In diesem Fall kann keine komplette T- oder P- Invarianten-Überdeckungerwartet werden. Ist jeder Selektionsparameter eines Elementarmodus größer gleich eins,dann und nur dann kann eine T- oder P-Invarianten-Überdeckung des erweiterten gefärb-ten Petri-Netzes erwartet werden. In den folgenden Abschnitten wird nun die Anwendungder Effekt-Berechnung und der Defekt-Berechnung auf die zuvor konstruierten System-Modelle der Fallstudie gezeigt.

8.3.1 Effekt

Für die Demonstration des Effektes wird an dieser Stelle nur das System-Modell der Vari-ante II betrachtet. Die aus beiden Modellen resultierenden vollständigen Substitutionsvek-toren sind einfach zu umfangreich, um sie übersichtlich darzustellen. Daher wird in diesemAbschnitt nur der Elementarmodus 27 des Modells betrachtet. Die vollständigen Vektorenbefinden sich im Anhang E.

Der in der Tabelle 8.3 dargestellte Substitutionsvektor ist genau dann eine T-Invariantedes System-Modells der Variante II, wenn alle Selektionsparameter mit Ausnahme derNummer 27 (t27 = 1) gleich Null sind.

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(„s1“: (_) <- [(1‘(_))]);(„s2“: (_) <- [(1‘(_))]);

(„galK“ : (x1) <- [(1‘(C27A)), (4‘(C27B))]);(„pgm“ : (x1) <- [(1‘(C27A)), (4‘(C27B))]);(„pgi“ : (x9) <- [(1‘(C27A)), (4‘(C27B))]);(„pfk“ : (x6) <- [(1‘(C27A))]);(„tpi“ : (x) <- [(1‘(C27A))]);(„tkt2_rev“ : (x7,x10) <- [(2‘(C27B,C27A))]);(„rpe_rev“ : (x7) <- [(4‘(C27B))]);(„rpi“ : (x8) <- [(4‘(C27B))]);(„tal_rev“ : (x10,x7) <- [(2‘(C27A,C27B))]);(„tkt_rev“ : (x7,x10) <- [(2‘(C27B,C27A))]);gefärbtes Petri-Netz

suGalac : 5reR5P : 6

galK : 5pgm : 5pgi : 5pfk : 1tpi : 1tkt2_rev : 2rpe_rev : 4rpi : 4tal_rev : 2tkt_rev : 2P/T-Netz

Tabelle 8.3: Substitutionsvektor des System-Modells Variante II Modus 27 im Vergleichzum korrespondierenden Elementarmodus 27 auf der rechte Seite der TabelleDas Umgebungsverhalten ist im oberen Teil der jeweiligen Vektoren angegeben.

Zu lesen sind die Einträge des S-Vektors wie folgt: Die Transitions1 unds2 schal-ten jeweils nur einmal, da sie keine alternativen Zuordnungselemente besitzen und dieUmgebung repräsentieren. Die TransitiongalK schaltet einmal mit dem Zuordnungsele-ment(galK;(x1=C27A)) und viermal mit dem Zuordnungselement(galK;(x1=C27B)).Die Transition tkt_rev schaltet zweimal mit dem Zuordnungselement(tkt_rev;(x7 =C27B;x10 = C27A)). Die anderen Transitionen schalten entsprechend, wenn die T-Invariante realisiert wird.

Schaut man sich die vollständigen S-Vektoren der System-Modelle, dargestellt im An-hang E, an, so sieht man den direkten Bezug zu den EA-T-Invarianten des P/T-Netzes.Die trivialen T-Invarianten der Gleichgewichtsreaktionen (t pi und pgm) sind ebenfalls er-sichtlich. Daraus ergibt sich die gewünschte Verhaltensäquivalenz der System-Modelle zudem P/T-Netz mit Umgebungstyp I. Die trivialen T-Invarianten der umkehrbaren Reaktio-nen kommen nicht im S-Vektor vor, da jeweils nur eine Reaktionsrichtung zu einer odermehreren EA-T-Invarianten korrespondieren.

8.3.2 Defekt

In der Tabelle 8.4 ist ein Distributionsvektor d1 dargestellt. Läßt man die erste Zeile, wel-che zum Platz „env“ gehört weg, erhält man einen zweiten Distributionsvektor d2. DieDistributionen der einzelnen Plätze des Vektors d2 entsprechen genau den chemischenFormeln der Stoffe, welche sie repräsentieren. Die in dieser Arbeit verwendeten Formelnwurden alle dem Berg et al. [16] entnommen und sind konform mit den verwendeten Re-aktionsgleichungen. Widersprüche können bei der Verwendung anderer Summenformelnund somit anderer Reaktionsgleichungen entstehen. In der Datenbank KEGG [9] werdendie verwendeten Reaktionen zum Beispiel ohne die Wasserstoffabspaltung angegeben. Indiesem Zusammenhang werden natürlich auch andere chemische Formeln der einzelnenStoffe bereitgestellt. Die Stoffe sind eigentlich identisch, werden aber in unterschiedlichen(physikalischen) Bedingungen dargestellt.

Nach der Extraktion der chemischen Formeln der betrachteten Stoffe aus dem Berget al. [16] und dem Versuch der Erstellung eines vollständigen D-Vektors stellte sich ein

76

8.3. ANWENDUNG 77

Fehler heraus. Die Anzahl der abgespalteten Wasserstoffatome bei der Reaktionbpgmwarnicht korrekt, wenn man davon ausgeht, daß die extrahierten chemischen Formeln korrektsind. Dieser Fehler wurde behoben und somit konnte eine vollständige P-Invariante erstelltwerden. Das Auffinden eines solchen Fehlers zeigt, daß eine Validierung des Modells mitP-Invarianten durchgeführt werden kann.

(„env“ : (Z) -> [(3832`C + 5522`H + 1350`N + 3796Ò + 654`P)]);

(„ADP“ : (_) -> [(10`C + 13`H + 5`N + 10Ò + 2`P)]);(„ATP“ : (_) -> [(10`C + 13`H + 5`N + 13Ò + 3`P)]);(„BPS“ : (_) -> [(3`C + 4`H + 10Ò + 2`P)]);(„CO2“ : (_) -> [(C + 2Ò)]);(„DHAP“ : (_) -> [(3`C + 5`H + 6Ò + P)]);(„E4P“ : (_) -> [(4`C + 7`H + 7Ò + P)]);(„F6P“ : (_) -> [(6`C +11`H + 9Ò + P)]);(„Fruc“ : (_) -> [(6`C +12`H + 6Ò)]);(„G1P“ : (_) -> [(6`C +11`H + 9Ò + P)]);(„G6P“ : (_) -> [(6`C +11`H + 9Ò + P)]);(„GAP“ : (_) -> [(3`C + 5`H + 6Ò + P)]);(„GAP_loc“ : (_) -> [(3`C + 5`H + 6Ò + P)]);(„Galac“ : (_) -> [(6`C +12`H + 6Ò)]);(„Gluc“ : (_) -> [(6`C +12`H + 6Ò)]);(„H2O“ : (_) -> [(2`H + O)]);(„H“ : (_) -> [(H)]);(„Lac“ : (_) -> [(3`C + 5`H + 3Ò)]);(„NADH“ : (_) -> [(21`C + 29`H + 7`N + 14Ò + 2`P)]);(„NADP“ : (_) -> [(21`C + 29`H + 7`N + 17Ò + 3`P)]);(„NADPH“ : (_) -> [(21`C + 30`H + 7`N + 17Ò + 3`P)]);(„NAD“ : (_) -> [(21`C + 28`H + 7`N + 14Ò + 2`P)]);(„PG3“ : (_) -> [(3`C + 4`H + 7Ò + P)]);(„Pi“ : (_) -> [(H + 4Ò + P)]);(„Pyr“ : (_) -> [(3`C + 3`H + 3Ò)]);(„R5P“ : (_) -> [(5`C + 9`H + 8Ò + P)]);(„Ru5P“ : (_) -> [(5`C + 9`H + 8Ò + P)]);(„S7P“ : (_) -> [(7`C +13`H +10Ò + P)]);(„Xu5P“ : (_) -> [(5`C + 9`H + 8Ò + P)]);

Tabelle 8.4: Distributionsvektoren der System-Modelle (siehe Text)

Da die MarkenfarbeZ auf dem Platz „env“ keine direkte biochemische Interpretation be-sitzt, muß diese bestimmt werden. Das Ergebnis der Defekt-Berechnung von dem D-Vektord2 ist in Tabelle 8.5 angegeben. Dies entspricht genau der ersten Zeile des Vektorsd1, der inder Tabelle 8.4 dargestellt wird. Die Distribution zur MarkenfarbeZ, welche nur als Kan-tenbeschriftung der ein- bzw. ausgehenden Kante des Platzes „env“ zu finden ist, kann ohnedie Defekt-Berechnung vond2 nicht oder nur mit sehr viel Aufwand bestimmt werden. DieMarkenfarbeZ entspricht bei dieser Art der Modellierung (max. eineZ Marke auf demPlatz env) der Summe aller beteiligten chemischen Basiseinheiten. Ausgehend von dieserberechneten Distribution für die MarkenfarbeZ, kann ein Distributionsvektor angegebenwerden, der einer vollständigen P-Invariante (dem Vektord1) der beiden System-Modelleentspricht. Somit sind die erweiterten Modelle mit P-Invarianten nach obiger Definition derDefekt-Berechnung und dem gegebenen D-Vektord1 überdeckt. Daraus läßt sich Schluß-folgern, daß die beiden System-Modellebeschränktsind.

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s1 : (1`Z), (-3832`C), (-5522`H), (-1350`N), (-3796`O), (-654`P);s2 : (-1`Z), (3832`C), (5522`H), (1350`N), (3796`O), (654`P);

Tabelle 8.5: Ergebnis T-Vektor der Defekt-Berechnung des Vektors d2

Die in den D-Vektorend1 und d2 angegebenen Distributionen können für beide System-Modelle verwendet werden, da grundsätzlich alle möglichen Marken eines Platzes entspre-chend obiger Distribution ersetzt werden. Daraus folgt, daß keine Unterschiede zwischenmöglichen Marken eines Platzes gemacht werden und somit der Natur entsprechen, in deres auch keine Unterschiede eines identischen Stoffes gibt.

Bei der Verwendung von Linearkombinationen als Distributionen, erhöht sich derSchwierigkeitsgrad, aus einem nicht verschwindenden Ergebnisvektor, Rückschlüsse aufdas Modell zu ziehen. Der Grund liegt oft in der nicht vorhandenen Umkehrabbildung ei-ner Distribution. Hier bieten sich zur Validierung kleinere erwartete P-Invarianten an. Umkleinere P-Invarianten, wie z.B. (ADP, ATP) zu erhalten, muß der D-Vektord1 verändertwerden. Alle nicht beteiligten Stoffe müssen mit dem Symbol „_“ (auf der rechte Seite desPfeils) aus der Betrachtung genommen werden. Der Platz „env“ gehört allerdings bei derverwendeten Modellierung zu jeder P-Invariante.

Eine Aussage über Minimalität ist an dieser Stelle nicht möglich, da hier sicherlicheine neue Minimalitätsdefinition erforderlich ist. Eine Möglichkeit wäre, daß ein D-Vektorminimal ist, wenn dieser nur Distributionen enthält, die nur in eine einzige chemischeBasiseinheit transformiert. Hierbei ist die Wahl der Basiseinheit nicht immer eindeutig,da theoretisch auch Molekülgruppen, die sich selten verändern, möglich wären.

8.4 Zusammenfassung

Wie in den gezeigten Beispielen aufgeführt, können die Effekt- und Defekt-Berechnungenzur Verifikation der Eigenschaften eines gefärbten Petri-Netz-Modells herangezogen wer-den. An dieser Stelle sollen allerdings auch einige Nachteile erwähnt werden.

Der größte Nachteil der Defekt-Berechnung liegt in der nicht vorhandenen Validier-barkeit der Distributionen. Die Vorteile liegen in der einfachen Erstellung der relativ über-sichtlichen Distributionsvektoren und in der einfachen und schnellen Berechnung der Er-gebnisse.

Bei der Effekt-Berechnung existiert die Validierungsmöglichkeit, aber leider ist die Er-stellung der Substitutionsvektoren, wenn man es von Hand macht, sehr aufwendig. Ausdiesem Grund wurde eine Möglichkeit geschaffen, Teile dieser Substitutionsvektoren au-tomatisch zu bestimmen. Diese Berechnung simuliert jeden Elementarmodus unter Ver-wendung seiner vorher berechneten Startmarkierung (siehe Kapitel 7). Man erhält somitalle Substitutionen eines Elementarmodus mit Ausnahme der beiden Substitutionen für dieStart- und für die Stoptransition. Allerdings kann man selbst nach automatischer Erstellungkaum noch die Übersicht behalten bzw. eventuelle Fehler erkennen, da diese Vektoren sehrumfangreich sind.

In biochemischen Systemen kommt es oft vor, daß bestimmte Stoffe, die von einerReaktionskette in größerer Anzahl produziert werden, schon am Anfang dieser Reaktions-kette vorliegen müssen. Da die Berechnung des Effektes allerdings keine zeitliche bzw.kausale Betrachtung der Reaktionskette berücksichtigt, zeigt die Effekt-Berechnung nur

78

8.4. ZUSAMMENFASSUNG 79

die Gesamtproduktion. Dies bedeutet, daß am Anfang zugeführte Stoffe, falls sie späterproduziert werden, miteinander verrechnet werden. Daher ist es nicht möglich, die Effekt-Berechnung zur Bestimmung der Start- und der Endmarkierung eines Elementarmodus zubenutzen. Es ist weiterhin durch die Effekt-Berechnung nicht entscheidbar, ob dieser Fallauftritt oder nicht.

Für beide System-Modellvarianten existieren im Anhang E vollständige Substitu-tionsvektoren. Diese vollständigen S-Vektoren stellen nach obiger Effekt-Definition T-Invarianten dar und überdecken das komplette Modell. Somit ist eine notwendige Bedin-gung für die Lebendigkeit der System-Modelle erfüllt.

79


80

Kapitel 9

Zusammenfassung und Ausblick

In dieser Arbeit wurden die gefärbten Petri-Netze zur Modellierung von metabolischenNetzwerken verwendet. Mit ihnen ist es möglich, eine qualitative und quantitative Model-lierung/Analyse durchzuführen, ohne die Modellklasse wechseln zu müssen, wie es bisherimmer der Fall war. Durch die zuvor durchgeführte qualitative Analyse kann man mit ei-nem vertrauenswürdigeren Modell in die quantitative Analyse vordringen.

Ausgehend von einer P/T-Netz-Repräsentation des metabolischen Netzwerkes wurdenzwei verschiedene Kern-Modelle erstellt, in denen alle kritischen dynamischen Konfliktevermieden worden sind. Unter Verwendung der minimalen T-Invarianten der P/T-Netz-Repräsentation mit Umgebungstyp I wurden die Kern-Modelle mit einem Umgebungsver-halten erweitert. Diese erweiterten Modelle (System-Modelle) wurden unter Verwendungder Effekt- und Defekt-Berechnung analysiert. Die System-Modelle sind mit P- und mitT-Invarianten überdeckt und somit beschränkt. Die P-Invarianten sind alle biochemisch in-terpretierbar und dienen hauptsächlich der Validation der Modelle. Dies wurde im Kapitel8 gezeigt. Fehler des Modells, wie Unstimmigkeiten zwischen chemischen Stofformelnund Reaktionsgleichungen, können aufgedeckt werden.

Der Nachweis der Lebendigkeit der beschränkten System-Modelle setzt eine Berech-nung des Erreichbarkeitsgraphen voraus. Aufgrund der naturgemäß sehr hohen Nebenläu-figkeit kann diese Berechnung aus technischer Sicht scheitern, da der Graph eventuell mitden zur Verfügung stehenden Ressourcen (Speicher, Rechenzeit) nicht vollständig been-det werden kann (Zustandsexplosionsproblem). So konnte die Lebendigkeit nur für dieSystem-Modelle des Beispielnetzes, dargestellt in der Abbildung 6.2, nachgewiesen wer-den. Eine Untersuchung/Entwicklung bzw. eventuelle Anwendung von Methoden, die die-ses Problem umgehen, wäre sinnvoll.

Aufbauend auf die beschränkten und lebendigen System-Modelle können weitere Ana-lyseverfahren angewendet werden, um weitere Informationen über das untersuchte bioche-mische System zu erhalten und/oder um eine weiterführende Modellvalidation vorzuneh-men. Dazu zählen alle Verfahren, die auf einen endlichen Zustandsraum aufbauen, wiez. B. dem Modellchecking. Bei der Verwendung der Modellchecking-Methode wäre alsFolgeschritt zu untersuchen, welche biologischen Fragen gestellt und beantwortet werdenkönnen.

Aktuell werden nur die minimalen T-Invarianten verwendet. Durch die Färbungder Netze ist die Anwendung des größten gemeinsamen Teilers auf die minimalen T-Invarianten nicht immer möglich, wodurch nicht jedes Verhalten, welches durch einQ-

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82 KAPITEL 9. ZUSAMMENFASSUNG UND AUSBLICK

Erzeugendensystem bestimmt ist, im System-Modell darstellbar ist. Deshalb sollte ein Pro-gramm entwickelt werden, welches dasN-Erzeugendensystem der T-Invarianten berech-net. Die Verwendung der einfachen T-Invarianten ermöglicht die Simulation/Analyse jedesmöglichen Verhaltens, bestimmt durch die geschlossene Lösungsdarstellung der einfachenT-Invarianten. Die Lösungsdarstellung kann direkt auf die Selektionsparameter abgebildetwerden.

Es wurde gezeigt, daß die vorgestellten Modellierungsstrategien und die Erweiterungzum System-Modell nicht immer zum Erfolg führen. Das bedeutet, metabolische Netzwer-ke, die nichttriviale minimale T-Invarianten besitzen, können mit den hier vorgestellten Ver-fahren nicht immer in ein System-Modell mit dem Umgebungstyp III überführt werden. Fürdiese Netzwerke müssen weitere Untersuchungen durchgeführt werden, um auch bei die-sen weitere qualitative Analysen, wie dem Modellchecking und der P-Invariantenanalyse,durchführen zu können.

Ein weiterer Folgeschritt bestünde in der vollautomatischen Umsetzung der Modell-konstruktion (Kern-Modell und System-Modell), welche in dieser Arbeit nur teilweisewerkzeugunterstützt durchgeführt wurde. Dabei sollte beachtet werden, daß nur meta-bolische Netzwerke betrachtet werden können, die nur EA-T-Invarianten oder triviale T-Invarianten besitzen. Die Modellierungsvariante II wäre dabei zu bevorzugen, da es beidieser Variante leichter ist, eine Verhaltensäquivalenz nachzuweisen. Eine Bildung vonÄquivalenzklassen der Markenfarben kann anschließend durchgeführt werden.

Während der Erstellung der beschränkten und lebendigen Modelle der Variante IIkönnen Informationen gewonnen werden, die es ermöglichen, eine Klassifizierung be-züglich der gemeinsamen Endstücke der betrachteten minimalen T-Invarianten vorzuneh-men. Mit dieser Klassifizierung kann man einen Ähnlichkeitsbegriff unter den minimalenT-Invarianten einführen. Desto „größer“ die gemeinsamen Endstücke in Relation zu der„Größe“ der minimalen T-Invarianten ist, desto ähnlicher sind sich diese. Der Begriff der„Größe“ einer T-Invariante müßte hier biochemisch sinnvoll definiert werden. Eine Mög-lichkeit wäre es, die Anzahl der beteiligten Reaktionen als Größe zu wählen. Eine weitereInformation, die man aus der Modellierung erhält, kann als Beteiligungsgrad einer Re-aktion in Relation zu der Gesamtanzahl der minimalen T-Invarianten betrachtet werden.Dieser Beteiligungsgrad einer Reaktion kann zur Robustheitsklassifizierung herangezogenwerden. Ein hoher Beteiligungsgrad einer Reaktion sagt etwas über die Wichtigkeit die-ser Reaktion aus. Desto größer er ist, desto größer ist die Rolle, die diese Reaktion imbetrachteten System spielt.

Ein Vergleich der hier vorgestellten Konfliktlösungsmethode und der Lösung der Kon-flikte durch die Verwendung von Zeit wäre ebenfalls eine sinnvolle aufbauende Folgearbeit.Dabei wäre unter anderem zu untersuchen, wie sich die Konfliktlösungsmethoden auf dieGröße des Erreichbarkeitsgraphen auswirken.

Durch die Verwendung unterschiedlicher Modelle (Petri-Netz-Klassen) ist es eventuellnötig eine genauere Definition der Verhaltensäquivalenz der Modelle anzugeben. Mit ihr istes möglich, eine Äquivalenz auf einer höheren Ebene (dem Verhalten) zu bestimmen. EinVerfahren zum Nachweis der Verhaltensäquivalenz sollte entwickelt werden. Eine Äquiva-lenz auf der Ebene des Modells (Plätze, Transition, Kanten) ist aufgrund der unterschiedli-chen Klassen von Petri-Netzen nicht oder nur bedingt möglich.

Die hier vorgestellte qualitative Analyse (Invariantenverifikation, T-Invariantenbe-

82

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rechnung, Klassifizierung von T-Invarianten, Beteiligungsgrad einer Reaktion) und die dar-aus gewonnenen Informationen können zu einem stark erweiterten Verständnis des bioche-mischen Systems und zu einer großen Kosteneinsparung führen. Eine zielgerichtetere Aus-wahl und Durchführung von Experimenten zur Bestätigung oder Erforschung von Sachver-halten führt hierbei zu Kosteneinsparungen. Das bedeutet, man muß im Allgemeinen nichtdas gesamte Spektrum des biologischen Systems untersuchen, sondern kann zielgerichteteTeile des biologischen Systems betrachten.

83

84 KAPITEL 9. ZUSAMMENFASSUNG UND AUSBLICK

84

Anhang A

Implementierungsdetails

Während der Erstellung der System-Modelle und der Verifikation der erwartetenP- bzw. T-Invarianten entstanden ein Java-Programm (Umgebungs-/Effekt-/Defekt-Berechnungsprogramm) und eine Erweiterung für Design/CPN. Die beiden Programmewerden in diesem Kapitel erläutert. Weiterhin wird darauf eingegangen, warum die Anpas-sung des experimentellen Symbolic Analysis Package (SY) [13] auf eine neuere Versionvon Design/CPN [4] nicht sinnvoll ist und daher nicht durchgeführt wurde.

A.1 Allgemeines Vorgehen

Ausgehend von einer P/T-Netz-Darstellung eines metabolischen Netzwerkes wird ein ge-färbtes Petri-Netz, das Kern-Modell, erstellt. Hierbei wurden zwei Varianten zur Konstruk-tion des Kern-Modells vorgestellt. Die Konstruktion des Kern-Modells erfolgt zurzeit nochnicht automatisiert.

Das Kern-Modell wird mit einem Umgebungsverhalten (Typ III) ausgestattet unddamit zu einem System-Modell erweitert. Die Berechnung der Umgebung erfolgt mitdem Umgebungs-/Effekt-/Defekt-Berechnungsprogramm. Zu dieser Berechnung werdendie minimalen T-Invarianten der P/T-Netz-Darstellung mit Umgebungstyp I verwendet.Das Ergebnis der Berechnung sind die Kantenbeschriftungen der Start-/Stoptransitionen.Der graphische Teil der Umgebung, bestehend aus der Start-/Stoptransition, dem Platz„env“ mit seiner Anfangsmarkierung und den Kanten zwischen diesen und den Quellen-bzw. Senkenplätzen, muß zurzeit von Hand erstellt werden. Die mangelnde Schnittstel-lendokumentation des Programms Design/CPN ist der Grund für eine nicht automatischeKonstruktion des graphischen Umgebungsteils. Weiterhin existiert mittlerweile eine neueNachfolgeversion des Programms Design/CPN, jetzt CPN/Tools [2] genannt, welche kei-ne Programmierschnittstelle mehr besitzt. Aus diesen Gründen wurde möglichst wenigProgrammcode geschrieben, der von diesen beiden Programmen abhängig ist. Die nötigeKern-Modell-Extraktion aus dem Programm Design/CPN erfolgt mit einer kleinen Erwei-terung eines Teiles des Programms SY.

Die Verifikation von P- bzw. T-Invarianten sowie die Entscheidung über ei-ne T-Invarianten Überdeckung kann ebenfalls mit dem Umgebungs-/Effekt-/Defekt-Berechnungsprogramm durchgeführt werden. Als Grundlage für diese Berechnung wirdim Allgemeinen ein System-Modell verwendet. Die Notationen der Effekt- bzw. Defekt-

85

86 ANHANG A. IMPLEMENTIERUNGSDETAILS

Berechnung sind an das Programm SY angelehnt.

A.2 Design/CPN Erweiterung zur Modell-Extraktion

Aufgrund einer unklaren Programmierschnittstelle des Programms Design/CPN wurde einTeil des Programms SY dazu verwendet, das gefärbte Petri-Netz zu extrahieren. SY benutzteine eigene Datenstruktur des gefärbten Petri-Netzes, welche aus dem Simulatorzustanddes Programms Design/CPN unter Verwendung diverser, nicht-öffentlich dokumentierterFunktionen aufgebaut wird. Eine kleine Erweiterung des Programms SY wurde geschrie-ben, um die Datenstruktur des SY durch relativ einfache Transformationen in eine Textdateizu exportieren.

In dieser Datenstruktur sind die Deklarationskomponenten nicht enthalten, daher wer-den sie unter Annahme bestimmter Voraussetzungen ebenfalls aus dem Modell extrahiert.Die Voraussetzungen sind im Abschnitt A.3.4 aufgeführt.

Die folgenden drei Zeilen müssen dem Design/CPN Modell in einer Textbox hinzu-gefügt werden und im Simulatorzustand mit dem Menübefehl „Aux→ ML Evaluate“ zurAusführung gebracht werden. Eine andere Möglichkeit ist der Import einer sogenanntenSubpage(vom Autor vorgegeben), wodurch diese Textbox nicht mehr erstellt sondern nurnoch angepaßt und ausgeführt werden muß.

val SYpath = "/home/cpn/SYCode/";val MultiArcs = true;use (SYpath^"SYCompile.sml");

Daraufhin wird eine Datei <cpn-Datei-Name>_model.txt erzeugt, die in das Programmzur Umgebungs-/Effekt-/Defekt-Berechnung eingelesen werden kann.

A.3 Umgebungs-/Effekt-/Defekt-Berechnungsprogramm

Das in diesem Abschnitt vorgestellte Java-Programm [12] wurde unter zur Hilfenahmeder EntwicklungsumgebungEclipse[6] entwickelt. Es besitzt, wie der Name es erahnenläßt, drei Modi, je einen für die Start-/Endmarkierungspaar-, die Effekt- und die Defekt-Berechnung.

Der Aufruf des Programms erfolgt mit dem Befehljava -jar eed_calc.jar. Zusätzlichwerden zwischen drei und sechs Parameter (je nach Modi) benötigt. Benötigt werden injedem Fall die Angabe der Datei<CPNModelFile>, welche das gefärbte Petri-Netz enthält,und den Dateinamen für das Berechnungsprotokoll<SessionReportFile>. Mit der Option-overwriteam Ende der Kommandozeile, wird die Nachfrage, ob eine Datei überschriebenwerden soll, unterbunden. Die restlichen Parameter werden in den nächsten Abschnittenerläutert.

86

A.3. UMGEBUNGS-/EFFEKT-/DEFEKT-BERECHNUNGSPROGRAMM 87

A.3.1 Modus: Umgebungsberechnung

Die Optionen-tpt<P/T-T-InvariantFile> -do<DesignCPN-File> [-tsv]beziehen sich aufdiesen Modus. Bei der Umgebungsberechnung wird für jede minimale T-Invariante einStart-/Endmarkierungspaar berechnet. Die minimalen T-Invarianten werden in der Da-tei <P/T-T-InvariantFile> spezifiziert. Das Dateiformat ist an ein Ausgabeformat derT-Invarianten des Analysewerkzeuges INA [7] angepaßt, so daß kein großer manuel-ler Transformationsaufwand nötig ist. Transitionen, die in den Invarianten vorkommen,aber nicht im Modell, werden ignoriert und eine Warnung wird ausgegeben. Die Da-tei <DesignCPN-File> enthält die Deklarationen der Kantenbeschriftungen der Kan-ten zwischen der Start- bzw. Stoptransitionen und den Quellen- bzw. Senkenplätzen.Das optionale Argument-tsv gibt an, ob für jede minimale T-Invariante, die ein Start-/Endmarkierungspaar besitzt, ein Substitutionsvektor erzeugt werden soll.

Nachdem das gefärbte Petri-Netz-Modell eingelesen wurde, wird überprüft, ob es sichum ein Kern-Modell (platzberandet) handelt. Ist dies nicht der Fall, so wird die weitereBearbeitung abgebrochen. Weiterhin werden die Quellen- bzw. Senkenplätze berechnet,falls diese nicht zusätzlich von Hand dem Petri-Netz-Modell hinzugefügt wurden. Hierbeiist zu beachten, daß diese Berechnung nicht in jedem Fallzum gewünschten Erfolg führt.Ein Platz der mindestens eine eingehende und eine ausgehende Kante besitzt, wird vomProgramm nicht als Quelle oder Senke identifiziert.

Nun wird der Algorithmus, beschrieben im Kapitel 7, für jede eingelesene T-Invariantedurchgeführt. Anschließend werden alle Start-/Endmarkierungspaare in Kantenbeschrift-ungen transformiert und in die Datei<DesignCPN-File>geschrieben. Ist der Parameter-tsv gesetzt, wird für jede T-Invariante ein Substitutionsvektor in die Protokolldatei ge-schrieben. Danach beendet sich das Programm.

A.3.2 Modus: Effekt-Berechnung

Die Option -tcpn<CPN-T-InvariantFile> korrespondiert zu diesem Modus. Die Datei<CPN-T-InvariantFile>enthält die zur Effekt-Berechnung nötigen S-Vektoren.

Auch in diesem Modus wird das gefärbte Petri-Netz eingelesen, jedoch erfolgt keineBerechnung der Quellen/Senken und keine Prüfung, ob das Modell platzberandet ist. Nachdem Einlesen erfolgt eine Inzidenzmatrixberechnung und für jeden spezifizierten S-Vektorwird der Effekt berechnet. Jede Substitution wird hinsichtlich der Widerspruchsfreiheit ge-genüber der Guard einer Transition und den Wertebereichen der Variablen der Kanten einerTransition überprüft. Ist ein S-Vektor eine T-Invariante, dann wird automatisch überprüft,ob es sich um einen vollständigen S-Vektor handelt.

A.3.3 Modus: Defekt-Berechnung

Die Option -pcpn<CPN-P-InvariantFile>korrespondiert zu diesem Modus. Die Datei<CPN-P-InvariantFile>enthält die zur Defekt-Berechnung nötigen D-Vektoren.

Auch in diesem Modus wird das gefärbte Petri-Netz eingelesen, jedoch erfolgt keineBerechnung der Quellen/Senken und keine Prüfung, ob das Modell platzberandet ist. Nachdem Einlesen erfolgt eine Inzidenzmatrixberechnung und für jeden spezifizierten D-Vektor

87


wird der Defekt berechnet. Eine Prüfung der Distributionen hinsichtlich der Widerspruchs-freiheit gegenüber dem Modell ist nicht möglich. Daher wird eine Überdeckungsberech-nung nicht durchgeführt.

A.3.4 Modellierungsvoraussetzungen/-regeln

In diesem Abschnitt werden alle Voraussetzungen aufgeführt, die nötig sind, um die indiesem Kapitel beschriebenen Programme einsetzen zu können.

• Es darf nur eine Deklarationskomponente in einem gefärbten Petri-Netz existie-ren. Diese sollte als globale Deklarationskomponente definiert sein. Das ist kei-ne Einschränkung der Ausdrucksmöglichkeit, sondern nur eine Einschränkung, wieund wo definiert und deklariert wird. Alle gefärbten Petri-Netze müssen eine Seite,welche den globalen Deklarationsknoten enthält, mit den Namen „Declares“ besit-zen. Der globale Deklarationsknoten muß mit der Zeile „(*Declarations*)“ begin-nen. Nur mit diesen Annahmen ist es zurzeit möglich, alle Deklarationen aus De-sign/CPN zu extrahieren. Die vorgegebenen konstanten Bezeichner „Declares“ und„(*Declarations*)“ können in der DateiSYCode\NAGetStructure.smldurch einfacheErsetzung geändert werden.

• Es muß eine Standardfarbmenge definiert sein. Sie enthält alle Markenfarben desNetzes. Die Standardfarbmenge muß den NamenCSbesitzen. Die Farbmengenna-me CS wird im Umgebungs-/Effekt-/Defekt-Berechnungsprogramm gesondert be-handelt und müßte bei Verwendung einer anderen Standardfarbmenge angepaßt wer-den.

• Die Farbmenge eines Platzes wird zurzeit nicht betrachtet, da sie indirekt durch dieKantenbeschriftung und den Guards vorgegeben sind.

• Das Programm betrachtet keine Anfangsmarkierung, da diese nicht benötigt wird.

• Wird eine Guard verwendet, so muß diese durch eine Funktion, welche in der De-klarationskomponente definiert ist, ausgedrückt werden. Der Funktionsname muß imModell unabhängig von den Parametern eindeutig sein. Das ist keine Einschränkungbzgl. der Ausdrucksmöglichkeit, sondern nur eine Einschränkung sie zu definieren.

• Eine Funktion, welche in der Guard verwendet wird, ist eine Abbildung von Varia-blen in einen booleschen Wert. Diese Abbildung muß in (reduzierter) disjunktiverNormalform dargestellt werden, wie zum Beispiel:

((x11=C33A andalso x12=C33B) orelse (x11<>C34A andalso x12<>C34B)

orelse (x11=C35A andalso x12=C35B)).

Erlaubte Ausdrücke innerhalb der Normalform sind<Variable>op<Markenfarbe>oder<Markenfarbe>op<Variable>, wobeiop entweder<> (entspricht Ungleich-heit) oder= (entspricht Gleichheit) ist.

88

A.4. GRÜNDE FÜR GESCHEITERTE SY ANPASSUNG 89

A.4 Gründe für gescheiterte SY Anpassung

Zum Beginn dieser Arbeit war eine neuere Version mit dem Namen CPN/Tools [2] desWerkzeugs Design/CPN verfügbar. Die CPN/Tools waren zu diesem Zeitpunkt jedochnicht ausgereift genug, um sinnvoll in dieser Arbeit eingesetzt zu werden. Daher wurdeauf die Vorgängerversion 4.0.5 zurückgegriffen. Design/CPN 4.0.5 basiert u. a. auf derProgrammiersprache Standard Meta Language (SML) [14] mit der Sprachdefinition von1997. SML ist eine funktionale Programmiersprache.

Das Symbolic Analysis Package (SY) [13] wurde als Erweiterung für den Petri-Netz-Editor Design/CPN 3.0 entwickelt. Design/CPN der Version 3.0 basiert aber auf derSprachdefinition von 1993 und früher. Da Design/CPN der Version 3.0 veraltet ist undauf den zur Verfügung stehenden Computern nicht mehr lauffähig ist, wurde der Versuchunternommen, daß Programm SY in die neue Sprachdefinition von 1997 zu konvertieren.

Die Konvertierung bestand darin, einige Funktionsnamen dem neuen Standard anzu-passen. Dies bereitete keine Probleme. Jedoch gibt es einen entscheidenden Unterschiedbei der Behandlung des Datentypsreal. Der Datentypreal der älteren Sprachversion wur-de wie ein ganzzahliger Datentyp behandelt. Das bedeutet, daß ein Vergleich auf Gleich-heit zweier reeller Zahlen 2.3 = 2.3 mit einem einfachen Operator möglich war. Das istjedoch in der neueren Sprachdefintion verändert worden. Der Datentypreal wird nun, wiegewohnt, als nicht auf Gleichheit prüfbarer Datentyp behandelt.

Aufgrund der Größe von SY (ca. 9000 LOC (Lines of Code)), der nicht vorhandenenQuellcodedokumentation und der starken Verflochtenheit des Datentypsreal mit dem Pro-gramm SY wurde von einer Konvertierung abgesehen. Die Wahrscheinlichkeit, Fehler indas konvertierte Programm einzufügen, wäre einfach zu groß gewesen. Aus diesem Grundwurde die Idee der Effekt- und Defekt-Berechnung neu implementiert.

89


90

Anhang B

Protokolle der Invariantenberechnungder P/T-Netze

Die Protokolle des Programms INA bei der Analyse der beiden, im Kapitel 6 vorgestellten,Platz/Transitionsnetze werden in diesem Teil des Anhangs aufgeführt.

B.1 Beispielnetz

Das Protokoll des Beispielnetzes, dargestellt in Abbildung 6.2.

Integrated Net Analyzer [v2.2p6-Mar 23 2001-linux] session report:Current net options are:

token type: black (for Place/Transition nets)time option: no timesfiring rule: normalpriorities : not to be usedstrategy : single transitionsline length: 80

Net read from demoOU.pntInformation on elementary structural properties:Current name options are:

transition names to be writtenplace names to be written

Static conflicts:transition 2.r5 is in conflict with:

3.r3,transition 3.r3 is in conflict with:



4.r4,

The net is not statically conflict-free.The net is pure.The net has transitions without post-place.The net is not coverable by state machines (SMC).

91

92 ANHANG B. PROTOKOLLE DER INVARIANTENBERECHNUNG

The net is not strongly connected.Transition 8.rep5 has no post-place.Transition 9.rep9 has no post-place.The net has transitions without pre-place.The net is not covered by semipositive P-invariants.The net is not bounded.The net is not structurally bounded.The net is not live and safe.The net is not safe.Transition 10.sup2 has no pre-place.Transition 11.sup1 has no pre-place.The net is not ordinary.The net is not conservative.The net is not subconservative.The net is not a state machine.The net is not free choice.The net is not extended free choice.The net is extended simple.The net is totally unbounded. The net is live.The net has no dead transitions at the initial marking.The net has no dead reachable states.The net is live, if dead transitions are ignored.

The net is not marked.The net is not marked with exactly one token.The net is not a marked graph.The net is not homogenous.The net has not a non-blocking multiplicity.The net has no nonempty clean trap.The net has no places without pre-transition.The net has no places without post-transition.Maximal in/out-degree: 2The net is connected.ORD HOM NBM PUR CSV SCF CON SC Ft0 tF0 Fp0 pF0 MG SM FC EFC ES

N N N Y N N Y N Y Y N N N N N N YDTP CPI CTI B SB REV DSt BSt DTr DCF L LV L&S

? N ? N N ? N ? N ? Y Y NCurrent options are:

computation of transition-invariantsno computation of subinvariantsno computation of surinvariantsrun automaticallyoutput format = print non-zero entries with names

For net nr. 0.demoOU :4 transition-invariants written to INVARI.HLP0 rows lost!

Formatting lines from INVARI.HLP

Current reduction options are:Delete repeated occurrences of the same supportDo not delete covered sub/sur/invariantsDelete strict invariants covering sub/sur/invariants

transition sub/sur/invariants for net 0.demoOU :

92

B.2. FALLSTUDIE 93

The net is covered by semipositive T-invariants.semipositive transition invariants =

1 | 1.r2 : 3,| 3.r3 : 3,| 4.r4 : 1,| 8.rep5 : 1,| 10.sup2 : 3

2 | 1.r2 : 3,| 2.r5 : 1,| 3.r3 : 2,| 5.r6 : 1,| 6.r7 : 2,| 7.r8 : 2,| 9.rep9 : 2,| 10.sup2 : 3

3 | 0.r1 : 3,| 3.r3 : 3,| 4.r4 : 1,| 8.rep5 : 1,| 11.sup1 : 3

4 | 0.r1 : 3,| 2.r5 : 1,| 3.r3 : 2,| 5.r6 : 1,| 6.r7 : 2,| 7.r8 : 2,| 9.rep9 : 2,| 11.sup1 : 3

ORD HOM NBM PUR CSV SCF CON SC Ft0 tF0 Fp0 pF0 MG SM FC EFC ESN N N Y N N Y N Y Y N N N N N N Y

DTP CPI CTI B SB REV DSt BSt DTr DCF L LV L&S? N Y N N ? N ? N ? Y Y N

Current options written to options.ina

End of Analyzer session.

B.2 FallstudieAufgrund einer notwendigen Neuzeichnung des P/T-Netzes aus Abbildung 6.3 hatten sich die Nummernder minimalen T-Invarianten in Bezug zu den schon erstellten gefärbten Netzen geändert. Daher wird eineleicht modifizierte Version des Protokolls angegeben. Es wurden nur die Bezeichnungen der minimalen T-Invarianten verändert, um den Bezug zu den gefärbten Netzen wiederherzustellen. Zu erkennen sind dieseVeränderungen anhand der nicht aufsteigenden Numerierung der Invarianten.

Integrated Net Analyzer [v2.2p6-Mar 23 2001-linux] session report:Current net options are:

token type: black (for Place/Transition nets)time option: no timesfiring rule: normalpriorities : not to be usedstrategy : single transitionsline length: 80

Net read from primaryCompounds.pntInformation on elementary structural properties:Current name options are:

transition names to be writtenplace names to be written

The net is not statically conflict-free.The net is pure.The net has transitions without pre-place.The net is not coverable by state machines (SMC).The net is not strongly connected.The net is not covered by semipositive P-invariants.The net is not bounded.

93


The net is not structurally bounded.The net is not live and safe.The net is not safe.Transition 24.suGluc has no pre-place.Transition 25.suGalac has no pre-place.Transition 26.suFruc has no pre-place.The net has transitions without post-place.Transition 27.reLac has no post-place.Transition 28.rePyr has no post-place.Transition 29.reR5P has no post-place.The net is ordinary.The net is homogenous.The net is not state machine decomposable (SMD).The net is not state machine allocatable (SMA).The net is not conservative.The net is not subconservative.The net is not a state machine.The net is not free choice.The net is not extended free choice.The net is not extended simple.The net is totally unbounded. The net is live.The net has no dead transitions at the initial marking.The net has no dead reachable states.The net is live, if dead transitions are ignored.

The net is not marked.The net is not marked with exactly one token.The net is not a marked graph.The net has a non-blocking multiplicity.The net has no nonempty clean trap.The net has no places without pre-transition.The net has no places without post-transition.Maximal in/out-degree: 6The net is connected.ORD HOM NBM PUR CSV SCF CON SC Ft0 tF0 Fp0 pF0 MG SM FC EFC ES

Y Y Y Y N N Y N Y Y N N N N N N NDTP SMC SMD SMA CPI CTI B SB REV DSt BSt DTr DCF L LV L&S

? N N N N ? N N ? N ? N ? Y Y NCurrent options are:

computation of transition-invariantsno computation of subinvariantsno computation of surinvariantsrun automaticallyoutput format = print non-zero entries with names

For net nr. 0.primaryCompounds:40 transition-invariants written to INVARI.HLP0 rows lost!

Formatting lines from INVARI.HLP

Current reduction options are:Delete repeated occurrences of the same supportDo not delete covered sub/sur/invariantsDelete strict invariants covering sub/sur/invariants

transition sub/sur/invariants for net 0.primaryCompounds:

94

B.2. FALLSTUDIE 95

The net is covered by semipositive T-invariants.semipositive transition invariants =

1 | 3.tpi : 1,| 7.tpi_rev : 1

2 | 0.ldh : 1,| 9.ldh_rev : 1

3 | 31.pgm : 1,| 32.pgm_rev : 1

5 | 17.tkt : 1,| 18.tkt_rev : 1

4 | 19.tal : 1,| 20.tal_rev : 1

6 | 21.tkt2 : 1,| 22.tkt2_rev : 1

7 | 13.rpe : 1,| 16.rpe_rev : 1

8 | 14.rpi : 1,| 15.rpi_rev : 1

9 | 11.galK : 1,| 12.g6pdh : 1,| 14.rpi : 1,| 25.suGalac : 1,| 29.reR5P : 1,| 31.pgm : 1

10 | 6.hk : 1,| 12.g6pdh : 1,| 14.rpi : 1,| 24.suGluc : 1,| 29.reR5P : 1

14 | 1.gpm : 2,| 2.pgK : 2,| 3.tpi : 1,| 8.gapA : 2,| 26.suFruc : 1,| 28.rePyr : 2,| 30.scrK : 1

13 | 0.ldh : 2,| 1.gpm : 2,| 2.pgK : 2,| 3.tpi : 1,| 8.gapA : 2,| 26.suFruc : 1,| 27.reLac : 2,| 30.scrK : 1

12 | 1.gpm : 2,| 3.tpi : 1,| 8.gapA : 2,| 23.bpgm : 2,| 26.suFruc : 1,| 28.rePyr : 2,| 30.scrK : 1

11 | 0.ldh : 2,| 1.gpm : 2,

| 3.tpi : 1,| 8.gapA : 2,| 23.bpgm : 2,| 26.suFruc : 1,| 27.reLac : 2,| 30.scrK : 1

15 | 3.tpi : 1,| 5.pgi : 4,| 6.hk : 4,| 14.rpi : 4,| 16.rpe_rev : 4,| 18.tkt_rev : 2,| 20.tal_rev : 2,| 22.tkt2_rev : 2,| 24.suGluc : 4,| 26.suFruc : 1,| 29.reR5P : 6,| 30.scrK : 1

16 | 3.tpi : 1,| 5.pgi : 4,| 11.galK : 4,| 14.rpi : 4,| 16.rpe_rev : 4,| 18.tkt_rev : 2,| 20.tal_rev : 2,| 22.tkt2_rev : 2,| 25.suGalac : 4,| 26.suFruc : 1,| 29.reR5P : 6,| 30.scrK : 1,| 31.pgm : 4

17 | 3.tpi : 1,| 10.hk2 : 4,| 14.rpi : 4,| 16.rpe_rev : 4,| 18.tkt_rev : 2,| 20.tal_rev : 2,| 22.tkt2_rev : 2,| 26.suFruc : 5,| 29.reR5P : 6,| 30.scrK : 1

21 | 1.gpm : 2,| 2.pgK : 2,| 3.tpi : 1,| 4.pfk : 1,| 5.pgi : 1,| 6.hk : 1,| 8.gapA : 2,| 24.suGluc : 1,| 28.rePyr : 2

20 | 0.ldh : 2,

95


| 1.gpm : 2,| 2.pgK : 2,| 3.tpi : 1,| 4.pfk : 1,| 5.pgi : 1,| 6.hk : 1,| 8.gapA : 2,| 24.suGluc : 1,| 27.reLac : 2

19 | 1.gpm : 2,| 3.tpi : 1,| 4.pfk : 1,| 5.pgi : 1,| 6.hk : 1,| 8.gapA : 2,| 23.bpgm : 2,| 24.suGluc : 1,| 28.rePyr : 2

18 | 0.ldh : 2,| 1.gpm : 2,| 3.tpi : 1,| 4.pfk : 1,| 5.pgi : 1,| 6.hk : 1,| 8.gapA : 2,| 23.bpgm : 2,| 24.suGluc : 1,| 27.reLac : 2

22 | 3.tpi : 1,| 4.pfk : 1,| 5.pgi : 5,| 6.hk : 5,| 14.rpi : 4,| 16.rpe_rev : 4,| 18.tkt_rev : 2,| 20.tal_rev : 2,| 22.tkt2_rev : 2,| 24.suGluc : 5,| 29.reR5P : 6

26 | 1.gpm : 2,| 2.pgK : 2,| 3.tpi : 1,| 4.pfk : 1,| 5.pgi : 1,| 8.gapA : 2,| 11.galK : 1,| 25.suGalac : 1,| 28.rePyr : 2,| 31.pgm : 1

25 | 0.ldh : 2,| 1.gpm : 2,| 2.pgK : 2,| 3.tpi : 1,| 4.pfk : 1,| 5.pgi : 1,

| 8.gapA : 2,| 11.galK : 1,| 25.suGalac : 1,| 27.reLac : 2,| 31.pgm : 1

24 | 1.gpm : 2,| 3.tpi : 1,| 4.pfk : 1,| 5.pgi : 1,| 8.gapA : 2,| 11.galK : 1,| 23.bpgm : 2,| 25.suGalac : 1,| 28.rePyr : 2,| 31.pgm : 1

23 | 0.ldh : 2,| 1.gpm : 2,| 3.tpi : 1,| 4.pfk : 1,| 5.pgi : 1,| 8.gapA : 2,| 11.galK : 1,| 23.bpgm : 2,| 25.suGalac : 1,| 27.reLac : 2,| 31.pgm : 1

27 | 3.tpi : 1,| 4.pfk : 1,| 5.pgi : 5,| 11.galK : 5,| 14.rpi : 4,| 16.rpe_rev : 4,| 18.tkt_rev : 2,| 20.tal_rev : 2,| 22.tkt2_rev : 2,| 25.suGalac : 5,| 29.reR5P : 6,| 31.pgm : 5

31 | 1.gpm : 2,| 2.pgK : 2,| 3.tpi : 1,| 4.pfk : 1,| 8.gapA : 2,| 10.hk2 : 1,| 26.suFruc : 1,| 28.rePyr : 2

30 | 0.ldh : 2,| 1.gpm : 2,| 2.pgK : 2,| 3.tpi : 1,| 4.pfk : 1,| 8.gapA : 2,| 10.hk2 : 1,| 26.suFruc : 1,| 27.reLac : 2

96

B.2. FALLSTUDIE 97

29 | 1.gpm : 2,| 3.tpi : 1,| 4.pfk : 1,| 8.gapA : 2,| 10.hk2 : 1,| 23.bpgm : 2,| 26.suFruc : 1,| 28.rePyr : 2

28 | 0.ldh : 2,| 1.gpm : 2,| 3.tpi : 1,| 4.pfk : 1,| 8.gapA : 2,| 10.hk2 : 1,| 23.bpgm : 2,| 26.suFruc : 1,| 27.reLac : 2

32 | 3.tpi : 1,| 4.pfk : 1,| 10.hk2 : 5,| 14.rpi : 4,| 16.rpe_rev : 4,| 18.tkt_rev : 2,| 20.tal_rev : 2,| 22.tkt2_rev : 2,| 26.suFruc : 5,| 29.reR5P : 6

36 | 1.gpm : 5,| 2.pgK : 5,| 3.tpi : 2,| 4.pfk : 2,| 8.gapA : 5,| 11.galK : 3,| 12.g6pdh : 3,| 13.rpe : 2,| 14.rpi : 1,| 17.tkt : 1,| 19.tal : 1,| 21.tkt2 : 1,| 25.suGalac : 3,| 28.rePyr : 5,| 31.pgm : 3

35 | 0.ldh : 5,| 1.gpm : 5,| 2.pgK : 5,| 3.tpi : 2,| 4.pfk : 2,| 8.gapA : 5,| 11.galK : 3,| 12.g6pdh : 3,| 13.rpe : 2,| 14.rpi : 1,| 17.tkt : 1,| 19.tal : 1,| 21.tkt2 : 1,

| 25.suGalac : 3,| 27.reLac : 5,| 31.pgm : 3

34 | 1.gpm : 5,| 3.tpi : 2,| 4.pfk : 2,| 8.gapA : 5,| 11.galK : 3,| 12.g6pdh : 3,| 13.rpe : 2,| 14.rpi : 1,| 17.tkt : 1,| 19.tal : 1,| 21.tkt2 : 1,| 23.bpgm : 5,| 25.suGalac : 3,| 28.rePyr : 5,| 31.pgm : 3

33 | 0.ldh : 5,| 1.gpm : 5,| 3.tpi : 2,| 4.pfk : 2,| 8.gapA : 5,| 11.galK : 3,| 12.g6pdh : 3,| 13.rpe : 2,| 14.rpi : 1,| 17.tkt : 1,| 19.tal : 1,| 21.tkt2 : 1,| 23.bpgm : 5,| 25.suGalac : 3,| 27.reLac : 5,| 31.pgm : 3

40 | 1.gpm : 5,| 2.pgK : 5,| 3.tpi : 2,| 4.pfk : 2,| 6.hk : 3,| 8.gapA : 5,| 12.g6pdh : 3,| 13.rpe : 2,| 14.rpi : 1,| 17.tkt : 1,| 19.tal : 1,| 21.tkt2 : 1,| 24.suGluc : 3,| 28.rePyr : 5

39 | 0.ldh : 5,| 1.gpm : 5,| 2.pgK : 5,| 3.tpi : 2,| 4.pfk : 2,| 6.hk : 3,| 8.gapA : 5,

97


| 12.g6pdh : 3,| 13.rpe : 2,| 14.rpi : 1,| 17.tkt : 1,| 19.tal : 1,| 21.tkt2 : 1,| 24.suGluc : 3,| 27.reLac : 5

38 | 1.gpm : 5,| 3.tpi : 2,| 4.pfk : 2,| 6.hk : 3,| 8.gapA : 5,| 12.g6pdh : 3,| 13.rpe : 2,| 14.rpi : 1,| 17.tkt : 1,| 19.tal : 1,| 21.tkt2 : 1,

| 23.bpgm : 5,| 24.suGluc : 3,| 28.rePyr : 5

37 | 0.ldh : 5,| 1.gpm : 5,| 3.tpi : 2,| 4.pfk : 2,| 6.hk : 3,| 8.gapA : 5,| 12.g6pdh : 3,| 13.rpe : 2,| 14.rpi : 1,| 17.tkt : 1,| 19.tal : 1,| 21.tkt2 : 1,| 23.bpgm : 5,| 24.suGluc : 3,| 27.reLac : 5

ORD HOM NBM PUR CSV SCF CON SC Ft0 tF0 Fp0 pF0 MG SM FC EFC ESY Y Y Y N N Y N Y Y N N N N N N N

DTP SMC SMD SMA CPI CTI B SB REV DSt BSt DTr DCF L LV L&S? N N N N Y N N ? N ? N ? Y Y N

Current options written to options.ina

End of Analyzer session.

98

Anhang C

zusätzliche Deklarationen derSystem-Modelle mit Umgebungstyp III

Alle zusätzlich benötigten Deklarationen von Konstanten für die System-Modelle werdenin diesem Teil des Anhangs aufgeführt. Mit Ausnahme der Zelltypselektion wurden sämt-liche Konstanten mit dem Algorithmus, vorgestellt im Kapitel 7, berechnet.

Die Zelltypselektion beruht auf Informationen der spezifizierten Fallstudie. Für dieNutzung der System-Modelle muß man einen Zelltyp oder alle strukturell möglichen Pfa-de wählen. Die aufgeführten Deklarationen (Selektionsparameter) für den entsprechendenZelltyp müssen in den globalen Deklarationsknoten übernommen werden.

Zusätzlich zu den hier aufgeführten Deklarationen, muß zu der StandardfarbmengeCSdie MarkenfarbeZ hinzugefügt werden. Diese Markenfarbe wird nur in den ein- und aus-gehenden Kantenbeschriftungen des Platzesenvverwendet.

C.1 vordefinierte Zelltypselektionen( * alle strukturell möglichen Pfade * )val t9= 1; val t10= 1; val t11= 1; val t12= 1; val t13= 1; val t14= 1;val t15= 1; val t16= 1; val t17= 1; val t18= 1; val t19= 1; val t20= 1;val t21= 1; val t22= 1; val t23= 1; val t24= 1; val t25= 1; val t26= 1;val t27= 1; val t28= 1; val t29= 1; val t30= 1; val t31= 1; val t32= 1;val t33= 1; val t34= 1; val t35= 1; val t36= 1; val t37= 1; val t38= 1;val t39= 1; val t40= 1;

( * Leberzelle (L) * )( * aktiv - Bedingung (nicht bpgm) * )val t9= 1; val t10= 1; val t13= 1; val t14= 1;val t15= 1; val t16= 1;val t17= 1; val t20= 1; val t21= 1; val t22= 1; val t25= 1; val t26= 1;val t27= 1; val t30= 1; val t31= 1; val t32= 1; val t35= 1; val t36= 1;val t38= 1; val t39= 1; val t40= 1;( * inaktiv * )val t11= 0; val t12= 0; val t18= 0; val t19= 0; val t23= 0; val t24= 0;val t28= 0; val t29= 0; val t33= 0; val t34= 0; val t37= 0;

( * Erythrozyten (E) * )( * aktiv - Bedingung ((nicht scrK) || (keine Pyr Produktion)) * )val t9= 1; val t10= 1; val t18= 1; val t20= 1; val t22= 1; val t23= 1;

99

100 ANHANG C. DEKLARATIONEN DER SYSTEM-MODELLE

val t25= 1; val t27= 1; val t28= 1; val t30= 1; val t32= 1; val t33= 1;val t35= 1; val t37= 1; val t39= 1;( * inaktiv * )val t11= 0; val t12= 0; val t13= 0; val t14= 0; val t15= 0; val t16= 0;val t17= 0; val t19= 0; val t21= 0; val t24= 0; val t26= 0; val t29= 0;val t31= 0; val t34= 0; val t36= 0; val t38= 0; val t40= 0;

( * sonstige Zelltypen (nicht L und nicht E) * )( * aktiv - Bedingung ((nicht scrK) || (nicht bpgm)) * )val t9= 1; val t10= 1; val t20= 1; val t21= 1; val t22= 1; val t25= 1;val t26= 1; val t27= 1; val t30= 1; val t31= 1; val t32= 1; val t35= 1;val t36= 1; val t39= 1; val t40= 1;( * inaktiv * )val t11= 0; val t12= 0; val t13= 0; val t14= 0; val t15= 0; val t16= 0;val t17= 0; val t18= 0; val t19= 0; val t23= 0; val t24= 0; val t28= 0;val t29= 0; val t33= 0; val t34= 0; val t37= 0; val t38= 0;

( * bei konkretem Zelltyp immer inaktiv * )( * Bedingung ((bpgm & scrK) || (bpgm & Pyr Produktion) * )val t11= 0; val t12= 0; val t19= 0; val t24= 0; val t29= 0; val t34= 0;

C.2 System-Modell, Variante I( * Selektionsparameter hier einfügen * )

( * Deklarationen der Konstanten in Umgebungsteil des Modells * )( ** ursprüngliche Startmarkierungen * )val pre1 = (1 * t9)‘A1++ (4 * t16 + 4 * t27)‘A6++ (1 * t23)‘A7++ (1 * t24)‘A8++

(1 * t25)‘A9++ (1 * t26)‘A10++ (1 * t27)‘A5++ (1 * t33)‘A37++(2 * t33)‘A27++ (1 * t34)‘A38++ (2 * t34)‘A28++ (1 * t35)‘A39++(2 * t35)‘A29++ (1 * t36)‘A310++ (2 * t36)‘A210;( * varI’Galac 1 * )

val pre2 = (2 * t9 + 2 * t10 + 6 * t33 + 6 * t34 + 6 * t35 + 6 * t36 + 6 * t37 +6* t38 + 6 * t39 + 6 * t40)‘NP;( * varI’NADP 1 * )

val pre3 = (1 * t9 + 1 * t10 + 2 * t11 + 2 * t12 + 2 * t13 + 2 * t14 + 6 * t15 +6* t16 + 6 * t17 + 2 * t18 + 2 * t19 + 2 * t20 + 2 * t21 + 6 * t22 +2* t23 + 2 * t24 + 2 * t25 + 2 * t26 + 6 * t27 + 2 * t28 + 2 * t29 +2* t30 + 2 * t31 + 6 * t32 + 3 * t33 + 3 * t34 + 3 * t35 + 3 * t36 +3* t37 + 3 * t38 + 3 * t39 + 3 * t40)‘P;( * ATP* )

val pre4 = (1 * t9 + 1 * t10 + 1 * t11 + 1 * t12 + 1 * t18 + 1 * t19 + 1 * t23 +1* t24 + 1 * t28 + 1 * t29 + 4 * t33 + 4 * t34 + 2 * t35 + 2 * t36 +4* t37 + 4 * t38 + 2 * t39 + 2 * t40)‘HO;( * H2O* )

val pre5 = (1 * t10)‘A1++ (4 * t15 + 4 * t22)‘A6++ (1 * t18)‘A7++ (1 * t19)‘A8++(1 * t20)‘A9++ (1 * t21)‘A10++ (1 * t22)‘A5++ (1 * t37)‘A37++(2 * t37)‘A27++ (1 * t38)‘A38++ (2 * t38)‘A28++ (1 * t39)‘A39++(2 * t39)‘A29++ (1 * t40)‘A310++ (2 * t40)‘A210;( * varI’Gluc 1 * )

val pre6 = (1 * t11 + 1 * t28)‘A7++ (1 * t12 + 1 * t29)‘A8++ (1 * t13 +1* t30)‘A9++ (1 * t14 + 1 * t31)‘A10++ (1 * t15 + 1 * t16 + 1 * t17 +1* t32)‘A5++

(4 * t17 + 4 * t32)‘A6;( * varI’Fruc 1 * )val pre7 = (1 * t11 + 2 * t12 + 1 * t13 + 2 * t14 + 1 * t18 + 2 * t19 + 1 * t20 +

2* t21 + 1 * t23 + 2 * t24 + 1 * t25 + 2 * t26 + 1 * t28 + 2 * t29 +1* t30 + 2 * t31 + 1 * t33 + 5 * t34 + 1 * t35 + 5 * t36 + 1 * t37 +5* t38 + 1 * t39 + 5 * t40)‘N;( * NAD* )

val pre8 = (1 * t11 + 1 * t12 + 2 * t13 + 2 * t14 + 1 * t18 + 1 * t19 + 2 * t20 +

100

C.3. SYSTEM-MODELL, VARIANTE II 101

2* t21 + 1 * t23 + 1 * t24 + 2 * t25 + 2 * t26 + 1 * t28 + 1 * t29 +2* t30 + 2 * t31 + 1 * t33 + 1 * t34 + 5 * t35 + 5 * t36 + 1 * t37 +1* t38 + 5 * t39 + 5 * t40)‘P;( * Pi * )

val pre9 = (2 * t13 + 2 * t14 + 2 * t20 + 2 * t21 + 2 * t25 + 2 * t26 + 2 * t30 +2* t31 + 5 * t35 + 5 * t36 + 5 * t39 + 5 * t40)‘P;( * ADP* )

( * ursprüngliche Endmarkierungen * )val post1 = (1 * t9 + 1 * t10 + 3 * t33 + 3 * t34 + 3 * t35 + 3 * t36 + 3 * t37 +

3* t38 + 3 * t39 + 3 * t40)‘C;( * varI’CO2 1 * )val post2 = (2 * t9 + 2 * t10 + 6 * t33 + 6 * t34 + 6 * t35 + 6 * t36 + 6 * t37 +

6* t38 + 6 * t39 + 6 * t40)‘NP;( * varI’NADPH 1 * )val post3 = (1 * t9 + 1 * t10)‘A1++ (4 * t15 + 4 * t16 + 4 * t17 + 4 * t22 +

4* t27 + 4 * t32)‘A6++ (2 * t15 + 2 * t16 + 2 * t17 + 2 * t22 +2* t27 + 2 * t32)‘A5;( * varI’R5P 1 * )

val post4 = (1 * t9 + 1 * t10 + 6 * t15 + 6 * t16 + 6 * t17 + 6 * t22 + 6 * t27 +6* t32)‘P;( * ADP* )

val post5 = (3 * t9 + 3 * t10 + 2 * t11 + 4 * t12 + 2 * t14 + 6 * t15 + 6 * t16 +6* t17 + 2 * t18 + 4 * t19 + 2 * t21 + 6 * t22 + 2 * t23 + 4 * t24 +2* t26 + 6 * t27 + 2 * t28 + 4 * t29 + 2 * t31 + 6 * t32 + 11 * t33 +16* t34 + 6 * t35 + 11 * t36 + 11 * t37 + 16 * t38 + 6 * t39 +11* t40)‘H;( * H* )

val post6 = (2 * t11 + 2 * t18 + 2 * t23 + 2 * t28)‘A7++ (2 * t13 + 2 * t20 +2* t25 + 2 * t30)‘A9++ (4 * t33 + 4 * t37)‘A27++ (1 * t33 +1* t37)‘A37++ (4 * t35 + 4 * t39)‘A29++ (1 * t35 + 1 * t39)‘A39;( * varI’Lac 1 * )

val post7 = (2 * t11 + 2 * t12 + 4 * t13 + 4 * t14 + 2 * t18 + 2 * t19 + 4 * t20 +4* t21 + 2 * t23 + 2 * t24 + 4 * t25 + 4 * t26 + 2 * t28 + 2 * t29 +4* t30 + 4 * t31 + 3 * t33 + 3 * t34 + 8 * t35 + 8 * t36 + 3 * t37 +3* t38 + 8 * t39 + 8 * t40)‘P;( * ATP* )

val post8 = (1 * t11 + 1 * t12 + 2 * t13 + 2 * t14 + 1 * t18 + 1 * t19 + 2 * t20 +2* t21 + 1 * t23 + 1 * t24 + 2 * t25 + 2 * t26 + 1 * t28 + 1 * t29 +2* t30 + 2 * t31 + 1 * t33 + 1 * t34 + 4 * t35 + 4 * t36 + 1 * t37 +1* t38 + 4 * t39 + 4 * t40)‘HO;( * H2O* )

val post9 = (1 * t11 + 1 * t13 + 1 * t18 + 1 * t20 + 1 * t23 + 1 * t25 + 1 * t28 +1* t30 + 1 * t33 + 1 * t35 + 1 * t37 + 1 * t39)‘N;( * NAD* )

val post10 = (1 * t11 + 1 * t12 + 1 * t18 + 1 * t19 + 1 * t23 + 1 * t24 + 1 * t28 +1* t29 + 1 * t33 + 1 * t34 + 1 * t37 + 1 * t38)‘P;( * Pi * )

val post11 = (2 * t12 + 2 * t19 + 2 * t24 + 2 * t29)‘A8++ (2 * t14 + 2 * t21 +2* t26 + 2 * t31)‘A10++ (4 * t34 + 4 * t38)‘A28++ (1 * t34 +1* t38)‘A38++ (4 * t36 + 4 * t40)‘A210++ (1 * t36 + 1 * t40)‘A310;( * varI’Pyr 1 * )

val post12 = (2 * t12 + 2 * t14 + 2 * t19 + 2 * t21 + 2 * t24 + 2 * t26 + 2 * t29 +2* t31 + 5 * t34 + 5 * t36 + 5 * t38 + 5 * t40)‘N;( * NADH* )

C.3 System-Modell, Variante II( * Selektionsparameter hier einfügen * )

( * Deklarationen der Konstanten in Umgebungsteil des Modells * )( * Startmarkierung * )val pre1 = (1 * t9)‘C9++ (4 * t16)‘C16++ (1 * t23)‘C23++ (1 * t24)‘C24++

(1 * t25)‘C25++ (1 * t26)‘C26++ (1 * t27)‘C27A++ (4 * t27)‘C27B++(1 * t33)‘C33B++ (2 * t33)‘C33A++ (1 * t34)‘C34B++ (2 * t34)‘C34A++(1 * t35)‘C35B++ (2 * t35)‘C35A++ (1 * t36)‘C36B++ (2 * t36)‘C36A;

101


( * varII’Galac 1 * )val pre2 = (2 * t9 + 2 * t10 + 6 * t33 + 6 * t34 + 6 * t35 + 6 * t36 + 6 * t37 +

6* t38 + 6 * t39 + 6 * t40)‘NP;( * varII’NADP 1 * )val pre3 = (1 * t9 + 1 * t10 + 2 * t11 + 2 * t12 + 2 * t13 + 2 * t14 + 6 * t15 +

6* t16 + 6 * t17 + 2 * t18 + 2 * t19 + 2 * t20 + 2 * t21 + 6 * t22 +2* t23 + 2 * t24 + 2 * t25 + 2 * t26 + 6 * t27 + 2 * t28 + 2 * t29 +2* t30 + 2 * t31 + 6 * t32 + 3 * t33 + 3 * t34 + 3 * t35 + 3 * t36 +3* t37 + 3 * t38 + 3 * t39 + 3 * t40)‘P;( * ATP* )

val pre4 = (1 * t9 + 1 * t10 + 1 * t11 + 1 * t12 + 1 * t18 + 1 * t19 + 1 * t23 +1* t24 + 1 * t28 + 1 * t29 + 4 * t33 + 4 * t34 + 2 * t35 + 2 * t36 +4* t37 + 4 * t38 + 2 * t39 + 2 * t40)‘HO;( * H2O* )

val pre5 = (1 * t10)‘C10++ (4 * t15)‘C15++ (1 * t18)‘C18++ (1 * t19)‘C19++(1 * t20)‘C20++ (1 * t21)‘C21++ (1 * t22)‘C22A++ (4 * t22)‘C22B++(1 * t37)‘C37B++ (2 * t37)‘C37A++ (1 * t38)‘C38B++ (2 * t38)‘C38A++(1 * t39)‘C39B++ (2 * t39)‘C39A++ (1 * t40)‘C40B++ (2 * t40)‘C40A;( * varII’Gluc 1 * )

val pre6 = (1 * t11)‘C11++ (1 * t12)‘C12++ (1 * t13)‘C13++ (1 * t14)‘C14++(1 * t15)‘C15++ (1 * t16)‘C16++ (1 * t17)‘C17A++ (4 * t17)‘C17B++(1 * t28)‘C28++ (1 * t29)‘C29++ (1 * t30)‘C30++ (1 * t31)‘C31++(1 * t32)‘C32A++ (4 * t32)‘C32B;( * varII’Fruc 1 * )

val pre7 = (1 * t11 + 2 * t12 + 1 * t13 + 2 * t14 + 1 * t18 + 2 * t19 + 1 * t20 +2* t21 + 1 * t23 + 2 * t24 + 1 * t25 + 2 * t26 + 1 * t28 + 2 * t29 +1* t30 + 2 * t31 + 1 * t33 + 5 * t34 + 1 * t35 + 5 * t36 + 1 * t37 +5* t38 + 1 * t39 + 5 * t40)‘N;( * NAD* )

val pre8 = (1 * t11 + 1 * t12 + 2 * t13 + 2 * t14 + 1 * t18 + 1 * t19 + 2 * t20 +2* t21 + 1 * t23 + 1 * t24 + 2 * t25 + 2 * t26 + 1 * t28 + 1 * t29 +2* t30 + 2 * t31 + 1 * t33 + 1 * t34 + 5 * t35 + 5 * t36 + 1 * t37 +1* t38 + 5 * t39 + 5 * t40)‘P;( * Pi * )

val pre9 = (2 * t13 + 2 * t14 + 2 * t20 + 2 * t21 + 2 * t25 + 2 * t26 + 2 * t30 +2* t31 + 5 * t35 + 5 * t36 + 5 * t39 + 5 * t40)‘P;( * ADP* )

( * Endmarkierung * )val post1 = (1 * t9 + 1 * t10 + 3 * t33 + 3 * t34 + 3 * t35 + 3 * t36 + 3 * t37 +

3* t38 + 3 * t39 + 3 * t40)‘C;( * varII’CO2 1 * )val post2 = (2 * t9 + 2 * t10 + 6 * t33 + 6 * t34 + 6 * t35 + 6 * t36 + 6 * t37 +

6* t38 + 6 * t39 + 6 * t40)‘NP;( * varII’NADPH 1 * )val post3 = (1 * t9)‘C9++ (1 * t10)‘C10++ (6 * t15)‘C15++ (6 * t16)‘C16++

(4 * t17)‘C17B++ (2 * t17)‘C17A++ (4 * t22)‘C22B++ (2 * t22)‘C22A++(4 * t27)‘C27B++ (2 * t27)‘C27A++ (4 * t32)‘C32B++ (2 * t32)‘C32A;( * varII’R5P 1 * )

val post4 = (1 * t9 + 1 * t10 + 6 * t15 + 6 * t16 + 6 * t17 + 6 * t22 + 6 * t27 +6* t32)‘P;( * ADP* )

val post5 = (3 * t9 + 3 * t10 + 2 * t11 + 4 * t12 + 2 * t14 + 6 * t15 + 6 * t16 +6* t17 + 2 * t18 + 4 * t19 + 2 * t21 + 6 * t22 + 2 * t23 + 4 * t24 +2* t26 + 6 * t27 + 2 * t28 + 4 * t29 + 2 * t31 + 6 * t32 + 11 * t33 +16* t34 + 6 * t35 + 11 * t36 + 11 * t37 + 16 * t38 + 6 * t39 +11* t40)‘H;( * H* )

val post6 = (2 * t11)‘C11++ (2 * t13)‘C13++ (2 * t18)‘C18++ (2 * t20)‘C20++(2 * t23)‘C23++ (2 * t25)‘C25++ (2 * t28)‘C28++ (2 * t30)‘C30++(4 * t33)‘C33A++ (1 * t33)‘C33B++ (4 * t35)‘C35A++ (1 * t35)‘C35B++(4 * t37)‘C37A++ (1 * t37)‘C37B++ (4 * t39)‘C39A++ (1 * t39)‘C39B;( * varII’Lac 1 * )

val post7 = (2 * t11 + 2 * t12 + 4 * t13 + 4 * t14 + 2 * t18 + 2 * t19 + 4 * t20 +4* t21 + 2 * t23 + 2 * t24 + 4 * t25 + 4 * t26 + 2 * t28 + 2 * t29 +4* t30 + 4 * t31 + 3 * t33 + 3 * t34 + 8 * t35 + 8 * t36 + 3 * t37 +

102

C.3. SYSTEM-MODELL, VARIANTE II 103

3* t38 + 8 * t39 + 8 * t40)‘P;( * ATP* )val post8 = (1 * t11 + 1 * t12 + 2 * t13 + 2 * t14 + 1 * t18 + 1 * t19 + 2 * t20 +

2* t21 + 1 * t23 + 1 * t24 + 2 * t25 + 2 * t26 + 1 * t28 + 1 * t29 +2* t30 + 2 * t31 + 1 * t33 + 1 * t34 + 4 * t35 + 4 * t36 + 1 * t37 +1* t38 + 4 * t39 + 4 * t40)‘HO;( * H2O* )

val post9 = (1 * t11 + 1 * t13 + 1 * t18 + 1 * t20 + 1 * t23 + 1 * t25 + 1 * t28 +1* t30 + 1 * t33 + 1 * t35 + 1 * t37 + 1 * t39)‘N;( * NAD* )

val post10 = (1 * t11 + 1 * t12 + 1 * t18 + 1 * t19 + 1 * t23 + 1 * t24 + 1 * t28 +1* t29 + 1 * t33 + 1 * t34 + 1 * t37 + 1 * t38)‘P;( * Pi * )

val post11 = (2 * t12)‘C12++ (2 * t14)‘C14++ (2 * t19)‘C19++ (2 * t21)‘C21++(2 * t24)‘C24++ (2 * t26)‘C26++ (2 * t29)‘C29++ (2 * t31)‘C31++(4 * t34)‘C34A++ (1 * t34)‘C34B++ (4 * t36)‘C36A++(1 * t36)‘C36B++ (4 * t38)‘C38A++ (1 * t38)‘C38B++(4 * t40)‘C40A++ (1 * t40)‘C40B;( * varII’Pyr 1 * )

val post12 = (2 * t12 + 2 * t14 + 2 * t19 + 2 * t21 + 2 * t24 + 2 * t26 + 2 * t29 +2* t31 + 5 * t34 + 5 * t36 + 5 * t38 + 5 * t40)‘N;( * NADH* )

103


104

Anhang D

Analyseberichte (Design/CPN)

In diesem Kapitel werden die Analyseberichte des Werkzeuges Design/CPN aufgeführt.Die Analyseberichte wurden nach der Berechnung des jeweiligen Erreichbarkeitsgraphen(in Design/CPNoccurrence graphgenannt) und der stark zusammenhängenden Kompo-nenten des Graphen erstellt. Sie beweisen die Lebendigkeit und Beschränktheit des analy-sierten Modells. Die Selektionsparameter wurden für die Analyse alle auf eins gesetzt.

Für die System-Modelle der Fallstudie konnte keine vollständige Erreichbarkeitsgraph-berechnung durchgeführt werden, da die verfügbaren Ressourcen nicht ausreichten.

D.1 Beispielnetz: Variante I

Analysebericht des System-Modells, dargestellt in den Abbildungen 6.4 und 7.1 und derTabelle 7.1.

Statistics------------------------------------------------------------------------

Occurrence GraphNodes: 92177Arcs: 513047Secs: 3192Status: Full

Scc GraphNodes: 1Arcs: 0Secs: 121

Boundedness Properties------------------------------------------------------------------------

Best Integers Bounds Upper Lowerenv’env 1 1 0env’p1 1 6 0env’p2 1 6 0env’p5 1 2 0env’p9 1 4 0env’u1_3 1 7 0env’u1_4 1 7 0

105

106 ANHANG D. ANALYSEBERICHTE (DESIGN/CPN)

env’u2_3 1 7 0env’u2_4 1 7 0model’p1 1 6 0model’p2 1 6 0model’p3 1 11 0model’p4 1 10 0model’p5 1 2 0model’p6 1 4 0model’p7 1 2 0model’p8 1 4 0model’p9 1 4 0model’u1_1 1 7 0model’u1_2 1 7 0model’u2_1 1 7 0model’u2_2 1 7 0

Best Upper Multi-set Boundsenv’env 1 1‘Zenv’p1 1 3‘A1++ 2‘A2++ 1‘Benv’p2 1 3‘A1++ 2‘A2++ 1‘Benv’p5 1 2‘A1env’p9 1 4‘Benv’u1_3 1 7‘Penv’u1_4 1 7‘Penv’u2_3 1 7‘Penv’u2_4 1 7‘Pmodel’p1 1 3‘A1++ 2‘A2++ 1‘Bmodel’p2 1 3‘A1++ 2‘A2++ 1‘Bmodel’p3 1 6‘A1++ 4‘A2++ 2‘Bmodel’p4 1 6‘A1++ 4‘A2model’p5 1 2‘A1model’p6 1 4‘Bmodel’p7 1 2‘Bmodel’p8 1 4‘Bmodel’p9 1 4‘Bmodel’u1_1 1 7‘Pmodel’u1_2 1 7‘Pmodel’u2_1 1 7‘Pmodel’u2_2 1 7‘P

Best Lower Multi-set Boundsenv’env 1 emptyenv’p1 1 emptyenv’p2 1 emptyenv’p5 1 emptyenv’p9 1 emptyenv’u1_3 1 emptyenv’u1_4 1 emptyenv’u2_3 1 emptyenv’u2_4 1 emptymodel’p1 1 emptymodel’p2 1 emptymodel’p3 1 emptymodel’p4 1 emptymodel’p5 1 empty

106

D.2. BEISPIELNETZ: VARIANTE II 107

model’p6 1 emptymodel’p7 1 emptymodel’p8 1 emptymodel’p9 1 emptymodel’u1_1 1 emptymodel’u1_2 1 emptymodel’u2_1 1 emptymodel’u2_2 1 empty

Home Properties------------------------------------------------------------------------

Home Markings: All

Liveness Properties------------------------------------------------------------------------

Dead Markings: NoneDead Transitions Instances: NoneLive Transitions Instances: All

Fairness Properties------------------------------------------------------------------------

env’s1 1 Impartialenv’s2 1 Impartialmodel’r1 1 Impartialmodel’r2 1 Impartialmodel’r3 1 Impartialmodel’r4 1 Impartialmodel’r5 1 Impartialmodel’r6 1 Impartialmodel’r7 1 Impartialmodel’r8 1 Impartial

D.2 Beispielnetz: Variante II

Analysebericht des System-Modells, dargestellt in den Abbildungen 6.7 und 7.1 und derTabelle 7.2.

Statistics------------------------------------------------------------------------

Occurrence GraphNodes: 274187Arcs: 1707422Secs: 13616Status: Full

Scc GraphNodes: 1Arcs: 0Secs: 202

107


Boundedness Properties------------------------------------------------------------------------

Best Integers Bounds Upper LowerModel’p1 1 6 0Model’p2 1 6 0Model’p3 1 11 0Model’p4 1 10 0Model’p5 1 2 0Model’p6 1 4 0Model’p7 1 2 0Model’p8 1 4 0Model’p9 1 4 0Model’u1_1 1 7 0Model’u1_2 1 7 0Model’u2_1 1 7 0Model’u2_2 1 7 0env’env 1 1 0env’p1 1 6 0env’p2 1 6 0env’p5 1 2 0env’p9 1 4 0env’u1_3 1 7 0env’u1_4 1 7 0env’u2_3 1 7 0env’u2_4 1 7 0

Best Upper Multi-set BoundsModel’p1 1 3‘C3++ 2‘C4A++ 1‘C4BModel’p2 1 3‘C1++ 2‘C2A++ 1‘C2BModel’p3 1 3‘C1++ 2‘C2A++ 1‘C2B++ 3‘C3++ 2‘C4A++ 1‘C4BModel’p4 1 3‘C1++ 2‘C2A++ 3‘C3++ 2‘C4AModel’p5 1 1‘C1++ 1‘C3Model’p6 1 2‘C2B++ 2‘C4BModel’p7 1 1‘C2B++ 1‘C4BModel’p8 1 2‘C2B++ 2‘C4BModel’p9 1 2‘C2B++ 2‘C4BModel’u1_1 1 7‘PModel’u1_2 1 7‘PModel’u2_1 1 7‘PModel’u2_2 1 7‘Penv’env 1 1‘Zenv’p1 1 3‘C3++ 2‘C4A++ 1‘C4Benv’p2 1 3‘C1++ 2‘C2A++ 1‘C2Benv’p5 1 1‘C1++ 1‘C3env’p9 1 2‘C2B++ 2‘C4Benv’u1_3 1 7‘Penv’u1_4 1 7‘Penv’u2_3 1 7‘Penv’u2_4 1 7‘P

Best Lower Multi-set BoundsModel’p1 1 emptyModel’p2 1 emptyModel’p3 1 emptyModel’p4 1 empty

108

D.2. BEISPIELNETZ: VARIANTE II 109

Model’p5 1 emptyModel’p6 1 emptyModel’p7 1 emptyModel’p8 1 emptyModel’p9 1 emptyModel’u1_1 1 emptyModel’u1_2 1 emptyModel’u2_1 1 emptyModel’u2_2 1 emptyenv’env 1 emptyenv’p1 1 emptyenv’p2 1 emptyenv’p5 1 emptyenv’p9 1 emptyenv’u1_3 1 emptyenv’u1_4 1 emptyenv’u2_3 1 emptyenv’u2_4 1 empty

Home Properties------------------------------------------------------------------------

Home Markings: All

Liveness Properties------------------------------------------------------------------------

Dead Markings: NoneDead Transitions Instances: NoneLive Transitions Instances: All

Fairness Properties------------------------------------------------------------------------

Model’r1 1 ImpartialModel’r2 1 ImpartialModel’r3 1 ImpartialModel’r4 1 ImpartialModel’r5 1 ImpartialModel’r6 1 ImpartialModel’r7 1 ImpartialModel’r8 1 Impartialenv’s1 1 Impartialenv’s2 1 Impartial

109


110

Anhang E

Substitutionsvektoren

Dieser Teil des Anhangs enthält vollständige Substitutionsvektoren der beiden System-Modelle. Die angegebenen S-Vektoren sind T-Invarianten und überdecken das jeweiligeModell komplett. Die Reaktionenpgm_revundt pi_rev tauchen in keiner betrachteten EA-T-Invariante auf. Da sie zu einer Gleichgewichtsreaktion gehören, müssen die zugehörigenT-Invarianten im S-Vektor enthalten sein. Um nicht jede Schaltfarbe einer Transition ange-ben zu müssen, wird eine Kurznotation verwendet, die in der Tabelle E.1 dargestellt ist.

t1 = { („tpi_rev“: (x) <- [(1‘(x))]);(„tpi“: (x) <- [(1‘(x))]); }

t3 = { („pgm_rev“: (x1) <- [(1‘(x1))]);(„pgm“: (x1) <- [(1‘(x1))]); }

Tabelle E.1: Triviale T-Invarianten, benötigt für T-Invarianten ÜberdeckungDie Variablenx1 undx werden stellvertretend für alle Schaltfarben der jeweiligen Transition verwendet.

Bei der Darstellung der S-Vektoren wurde auf eine Zusammenfassung der Transitionenverzichtet, um die Beziehung zu den Elementarmodi herstellen zu können.

E.1 Variante I{// start/ stop schalten jeweils nur einmal

("s1": (_) <- [(_)]);("s2": (_) <- [(_)]);

//tpi, tpi_rev bilden eine interne T-Invariante. Die nächsten beiden//Zeilen sind eine Kurznotation.

("tpi_rev": (x) <- [(1‘(x))]);("tpi": (x) <- [(1‘(x))]);

//pgm, pgm_rev bilden eine interne T-Invariante. Die nächsten beiden//Zeilen sind eine Kurznotation.

("pgm_rev": (x1) <- [(1‘(x1))]);("pgm": (x1) <- [(1‘(x1))]);

111

112 ANHANG E. SUBSTITUTIONSVEKTOREN

// id=9;("varI’galK 1": (i) <- [(1‘(A1))]);("varI’pgm 1": (i) <- [(1‘(A1))]);("varI’g6pdh 1": (b) <- [(1‘(A1))]);("varI’rpi 1": (d) <- [(1‘(A1))]);

// id=10;("varI’hk 1": (i) <- [(1‘(A1))]);("varI’g6pdh 1": (b) <- [(1‘(A1))]);("varI’rpi 1": (d) <- [(1‘(A1))]);

// id=11;("varI’scrK 1": (f) <- [(1‘(A7))]);("varI’gapA 1": (e) <- [(2‘(A7))]);("varI’bpgm 1": (e2) <- [(2‘(A7))]);("varI’gpm 1": (e) <- [(2‘(A7))]);("varI’ldh 1": (e3) <- [(2‘(A7))]);("varI’tpi 1": (i) <- [(1‘(A7))]);

// id=12;("varI’scrK 1": (f) <- [(1‘(A8))]);("varI’gapA 1": (e) <- [(2‘(A8))]);("varI’bpgm 1": (e2) <- [(2‘(A8))]);("varI’gpm 1": (e) <- [(2‘(A8))]);("varI’tpi 1": (i) <- [(1‘(A8))]);

// id=13;("varI’scrK 1": (f) <- [(1‘(A9))]);("varI’gapA 1": (e) <- [(2‘(A9))]);("varI’pgK 1": (e1) <- [(2‘(A9))]);("varI’gpm 1": (e) <- [(2‘(A9))]);("varI’ldh 1": (e3) <- [(2‘(A9))]);("varI’tpi 1": (i) <- [(1‘(A9))]);

// id=14;("varI’scrK 1": (f) <- [(1‘(A10))]);("varI’gapA 1": (e) <- [(2‘(A10))]);("varI’pgK 1": (e1) <- [(2‘(A10))]);("varI’gpm 1": (e) <- [(2‘(A10))]);("varI’tpi 1": (i) <- [(1‘(A10))]);

// id=15;("varI’scrK 1": (f) <- [(1‘(A5))]);("varI’tpi 1": (i) <- [(1‘(A5))]);("varI’hk 1": (i) <- [(4‘(A6))]);("varI’pgi 1": (k) <- [(4‘(A6))]);("varI’tkt2_rev 1": (_) <- [(2‘(_))]);("varI’rpe_rev 1": (_) <- [(4‘(_))]);("varI’rpi 1": (d) <- [(4‘(A6))]);("varI’tal_rev 1": (_) <- [(2‘(_))]);("varI’tkt_rev 1": (_) <- [(2‘(_))]);

// id=16;("varI’scrK 1": (f) <- [(1‘(A5))]);("varI’tpi 1": (i) <- [(1‘(A5))]);

112

E.1. VARIANTE I 113

("varI’galK 1": (i) <- [(4‘(A6))]);("varI’pgm 1": (i) <- [(4‘(A6))]);("varI’pgi 1": (k) <- [(4‘(A6))]);("varI’tkt2_rev 1": (_) <- [(2‘(_))]);("varI’rpe_rev 1": (_) <- [(4‘(_))]);("varI’rpi 1": (d) <- [(4‘(A6))]);("varI’tal_rev 1": (_) <- [(2‘(_))]);("varI’tkt_rev 1": (_) <- [(2‘(_))]);

// id=17;("varI’scrK 1": (f) <- [(1‘(A5))]);("varI’tpi 1": (i) <- [(1‘(A5))]);("varI’hk2 1": (g) <- [(4‘(A6))]);("varI’tkt2_rev 1": (_) <- [(2‘(_))]);("varI’rpe_rev 1": (_) <- [(4‘(_))]);("varI’rpi 1": (d) <- [(4‘(A6))]);("varI’tal_rev 1": (_) <- [(2‘(_))]);("varI’tkt_rev 1": (_) <- [(2‘(_))]);

// id=18;("varI’hk 1": (i) <- [(1‘(A7))]);("varI’pgi 1": (k) <- [(1‘(A7))]);("varI’pfk 1": (c1) <- [(1‘(A7))]);("varI’gapA 1": (e) <- [(2‘(A7))]);("varI’bpgm 1": (e2) <- [(2‘(A7))]);("varI’gpm 1": (e) <- [(2‘(A7))]);("varI’ldh 1": (e3) <- [(2‘(A7))]);("varI’tpi 1": (i) <- [(1‘(A7))]);

// id=19;("varI’hk 1": (i) <- [(1‘(A8))]);("varI’pgi 1": (k) <- [(1‘(A8))]);("varI’pfk 1": (c1) <- [(1‘(A8))]);("varI’gapA 1": (e) <- [(2‘(A8))]);("varI’bpgm 1": (e2) <- [(2‘(A8))]);("varI’gpm 1": (e) <- [(2‘(A8))]);("varI’tpi 1": (i) <- [(1‘(A8))]);

// id=20;("varI’hk 1": (i) <- [(1‘(A9))]);("varI’pgi 1": (k) <- [(1‘(A9))]);("varI’pfk 1": (c1) <- [(1‘(A9))]);("varI’gapA 1": (e) <- [(2‘(A9))]);("varI’pgK 1": (e1) <- [(2‘(A9))]);("varI’gpm 1": (e) <- [(2‘(A9))]);("varI’ldh 1": (e3) <- [(2‘(A9))]);("varI’tpi 1": (i) <- [(1‘(A9))]);

// id=21;("varI’hk 1": (i) <- [(1‘(A10))]);("varI’pgi 1": (k) <- [(1‘(A10))]);("varI’pfk 1": (c1) <- [(1‘(A10))]);("varI’gapA 1": (e) <- [(2‘(A10))]);("varI’pgK 1": (e1) <- [(2‘(A10))]);("varI’gpm 1": (e) <- [(2‘(A10))]);

113


("varI’tpi 1": (i) <- [(1‘(A10))]);

// id=22;("varI’hk 1": (i) <- [(1‘(A5)),(4‘(A6))]);("varI’pgi 1": (k) <- [(1‘(A5)),(4‘(A6))]);("varI’pfk 1": (c1) <- [(1‘(A5))]);("varI’tpi 1": (i) <- [(1‘(A5))]);("varI’tkt2_rev 1": (_) <- [(2‘(_))]);("varI’rpe_rev 1": (_) <- [(4‘(_))]);("varI’rpi 1": (d) <- [(4‘(A6))]);("varI’tal_rev 1": (_) <- [(2‘(_))]);("varI’tkt_rev 1": (_) <- [(2‘(_))]);

// id=23;("varI’galK 1": (i) <- [(1‘(A7))]);("varI’pgm 1": (i) <- [(1‘(A7))]);("varI’pgi 1": (k) <- [(1‘(A7))]);("varI’pfk 1": (c1) <- [(1‘(A7))]);("varI’gapA 1": (e) <- [(2‘(A7))]);("varI’bpgm 1": (e2) <- [(2‘(A7))]);("varI’gpm 1": (e) <- [(2‘(A7))]);("varI’ldh 1": (e3) <- [(2‘(A7))]);("varI’tpi 1": (i) <- [(1‘(A7))]);

// id=24;("varI’galK 1": (i) <- [(1‘(A8))]);("varI’pgm 1": (i) <- [(1‘(A8))]);("varI’pgi 1": (k) <- [(1‘(A8))]);("varI’pfk 1": (c1) <- [(1‘(A8))]);("varI’gapA 1": (e) <- [(2‘(A8))]);("varI’bpgm 1": (e2) <- [(2‘(A8))]);("varI’gpm 1": (e) <- [(2‘(A8))]);("varI’tpi 1": (i) <- [(1‘(A8))]);

// id=25;("varI’galK 1": (i) <- [(1‘(A9))]);("varI’pgm 1": (i) <- [(1‘(A9))]);("varI’pgi 1": (k) <- [(1‘(A9))]);("varI’pfk 1": (c1) <- [(1‘(A9))]);("varI’gapA 1": (e) <- [(2‘(A9))]);("varI’pgK 1": (e1) <- [(2‘(A9))]);("varI’gpm 1": (e) <- [(2‘(A9))]);("varI’ldh 1": (e3) <- [(2‘(A9))]);("varI’tpi 1": (i) <- [(1‘(A9))]);

// id=26;("varI’galK 1": (i) <- [(1‘(A10))]);("varI’pgm 1": (i) <- [(1‘(A10))]);("varI’pgi 1": (k) <- [(1‘(A10))]);("varI’pfk 1": (c1) <- [(1‘(A10))]);("varI’gapA 1": (e) <- [(2‘(A10))]);("varI’pgK 1": (e1) <- [(2‘(A10))]);("varI’gpm 1": (e) <- [(2‘(A10))]);("varI’tpi 1": (i) <- [(1‘(A10))]);

114

E.1. VARIANTE I 115

// id=27;("varI’galK 1": (i) <- [(1‘(A5)),(4‘(A6))]);("varI’pgm 1": (i) <- [(1‘(A5)),(4‘(A6))]);("varI’pgi 1": (k) <- [(1‘(A5)),(4‘(A6))]);("varI’pfk 1": (c1) <- [(1‘(A5))]);("varI’tpi 1": (i) <- [(1‘(A5))]);("varI’tkt2_rev 1": (_) <- [(2‘(_))]);("varI’rpe_rev 1": (_) <- [(4‘(_))]);("varI’rpi 1": (d) <- [(4‘(A6))]);("varI’tal_rev 1": (_) <- [(2‘(_))]);("varI’tkt_rev 1": (_) <- [(2‘(_))]);

// id=28;("varI’hk2 1": (g) <- [(1‘(A7))]);("varI’pfk 1": (c1) <- [(1‘(A7))]);("varI’gapA 1": (e) <- [(2‘(A7))]);("varI’bpgm 1": (e2) <- [(2‘(A7))]);("varI’gpm 1": (e) <- [(2‘(A7))]);("varI’ldh 1": (e3) <- [(2‘(A7))]);("varI’tpi 1": (i) <- [(1‘(A7))]);

// id=29;("varI’hk2 1": (g) <- [(1‘(A8))]);("varI’pfk 1": (c1) <- [(1‘(A8))]);("varI’gapA 1": (e) <- [(2‘(A8))]);("varI’bpgm 1": (e2) <- [(2‘(A8))]);("varI’gpm 1": (e) <- [(2‘(A8))]);("varI’tpi 1": (i) <- [(1‘(A8))]);

// id=30;("varI’hk2 1": (g) <- [(1‘(A9))]);("varI’pfk 1": (c1) <- [(1‘(A9))]);("varI’gapA 1": (e) <- [(2‘(A9))]);("varI’pgK 1": (e1) <- [(2‘(A9))]);("varI’gpm 1": (e) <- [(2‘(A9))]);("varI’ldh 1": (e3) <- [(2‘(A9))]);("varI’tpi 1": (i) <- [(1‘(A9))]);

// id=31;("varI’hk2 1": (g) <- [(1‘(A10))]);("varI’pfk 1": (c1) <- [(1‘(A10))]);("varI’gapA 1": (e) <- [(2‘(A10))]);("varI’pgK 1": (e1) <- [(2‘(A10))]);("varI’gpm 1": (e) <- [(2‘(A10))]);("varI’tpi 1": (i) <- [(1‘(A10))]);

// id=32;("varI’hk2 1": (g) <- [(1‘(A5)),(4‘(A6))]);("varI’pfk 1": (c1) <- [(1‘(A5))]);("varI’tpi 1": (i) <- [(1‘(A5))]);("varI’tkt2_rev 1": (_) <- [(2‘(_))]);("varI’rpe_rev 1": (_) <- [(4‘(_))]);("varI’rpi 1": (d) <- [(4‘(A6))]);("varI’tal_rev 1": (_) <- [(2‘(_))]);("varI’tkt_rev 1": (_) <- [(2‘(_))]);

115


// id=33;("varI’galK 1": (i) <- [(1‘(A37)),(2‘(A27))]);("varI’pgm 1": (i) <- [(1‘(A37)),(2‘(A27))]);("varI’g6pdh 1": (b) <- [(1‘(A37)),(2‘(A27))]);("varI’rpi 1": (d) <- [(1‘(A37))]);("varI’rpe 1": (a2) <- [(2‘(A27))]);("varI’tkt 1": (a3,a2) <- [(1‘(A37,A27))]);("varI’tal 1": (a2,a3) <- [(1‘(A27,A37))]);("varI’pfk 1": (c1) <- [(2‘(A27))]);("varI’gapA 1": (e) <- [(4‘(A27)),(1‘(A37))]);("varI’bpgm 1": (e2) <- [(4‘(A27)),(1‘(A37))]);("varI’gpm 1": (e) <- [(4‘(A27)),(1‘(A37))]);("varI’ldh 1": (e3) <- [(4‘(A27)),(1‘(A37))]);("varI’tpi 1": (i) <- [(2‘(A27))]);("varI’tkt2 1": (a3,a2) <- [(1‘(A37,A27))]);

// id=34;("varI’galK 1": (i) <- [(1‘(A38)),(2‘(A28))]);("varI’pgm 1": (i) <- [(1‘(A38)),(2‘(A28))]);("varI’g6pdh 1": (b) <- [(1‘(A38)),(2‘(A28))]);("varI’rpi 1": (d) <- [(1‘(A38))]);("varI’rpe 1": (a2) <- [(2‘(A28))]);("varI’tkt 1": (a3,a2) <- [(1‘(A38,A28))]);("varI’tal 1": (a2,a3) <- [(1‘(A28,A38))]);("varI’pfk 1": (c1) <- [(2‘(A28))]);("varI’gapA 1": (e) <- [(4‘(A28)),(1‘(A38))]);("varI’bpgm 1": (e2) <- [(4‘(A28)),(1‘(A38))]);("varI’gpm 1": (e) <- [(4‘(A28)),(1‘(A38))]);("varI’tpi 1": (i) <- [(2‘(A28))]);("varI’tkt2 1": (a3,a2) <- [(1‘(A38,A28))]);

// id=35;("varI’galK 1": (i) <- [(1‘(A39)),(2‘(A29))]);("varI’pgm 1": (i) <- [(1‘(A39)),(2‘(A29))]);("varI’g6pdh 1": (b) <- [(1‘(A39)),(2‘(A29))]);("varI’rpi 1": (d) <- [(1‘(A39))]);("varI’rpe 1": (a2) <- [(2‘(A29))]);("varI’tkt 1": (a3,a2) <- [(1‘(A39,A29))]);("varI’tal 1": (a2,a3) <- [(1‘(A29,A39))]);("varI’pfk 1": (c1) <- [(2‘(A29))]);("varI’gapA 1": (e) <- [(4‘(A29)),(1‘(A39))]);("varI’pgK 1": (e1) <- [(4‘(A29)),(1‘(A39))]);("varI’gpm 1": (e) <- [(4‘(A29)),(1‘(A39))]);("varI’ldh 1": (e3) <- [(4‘(A29)),(1‘(A39))]);("varI’tpi 1": (i) <- [(2‘(A29))]);("varI’tkt2 1": (a3,a2) <- [(1‘(A39,A29))]);

// id=36;("varI’galK 1": (i) <- [(1‘(A310)),(2‘(A210))]);("varI’pgm 1": (i) <- [(1‘(A310)),(2‘(A210))]);("varI’g6pdh 1": (b) <- [(1‘(A310)),(2‘(A210))]);("varI’rpi 1": (d) <- [(1‘(A310))]);("varI’rpe 1": (a2) <- [(2‘(A210))]);("varI’tkt 1": (a3,a2) <- [(1‘(A310,A210))]);

116

E.1. VARIANTE I 117

("varI’tal 1": (a2,a3) <- [(1‘(A210,A310))]);("varI’pfk 1": (c1) <- [(2‘(A210))]);("varI’gapA 1": (e) <- [(4‘(A210)),(1‘(A310))]);("varI’pgK 1": (e1) <- [(4‘(A210)),(1‘(A310))]);("varI’gpm 1": (e) <- [(4‘(A210)),(1‘(A310))]);("varI’tpi 1": (i) <- [(2‘(A210))]);("varI’tkt2 1": (a3,a2) <- [(1‘(A310,A210))]);

// id=37;("varI’hk 1": (i) <- [(1‘(A37)),(2‘(A27))]);("varI’g6pdh 1": (b) <- [(1‘(A37)),(2‘(A27))]);("varI’rpi 1": (d) <- [(1‘(A37))]);("varI’rpe 1": (a2) <- [(2‘(A27))]);("varI’tkt 1": (a3,a2) <- [(1‘(A37,A27))]);("varI’tal 1": (a2,a3) <- [(1‘(A27,A37))]);("varI’pfk 1": (c1) <- [(2‘(A27))]);("varI’gapA 1": (e) <- [(4‘(A27)),(1‘(A37))]);("varI’bpgm 1": (e2) <- [(4‘(A27)),(1‘(A37))]);("varI’gpm 1": (e) <- [(4‘(A27)),(1‘(A37))]);("varI’ldh 1": (e3) <- [(4‘(A27)),(1‘(A37))]);("varI’tpi 1": (i) <- [(2‘(A27))]);("varI’tkt2 1": (a3,a2) <- [(1‘(A37,A27))]);

// id=38;("varI’hk 1": (i) <- [(1‘(A38)),(2‘(A28))]);("varI’g6pdh 1": (b) <- [(1‘(A38)),(2‘(A28))]);("varI’rpi 1": (d) <- [(1‘(A38))]);("varI’rpe 1": (a2) <- [(2‘(A28))]);("varI’tkt 1": (a3,a2) <- [(1‘(A38,A28))]);("varI’tal 1": (a2,a3) <- [(1‘(A28,A38))]);("varI’pfk 1": (c1) <- [(2‘(A28))]);("varI’gapA 1": (e) <- [(4‘(A28)),(1‘(A38))]);("varI’bpgm 1": (e2) <- [(4‘(A28)),(1‘(A38))]);("varI’gpm 1": (e) <- [(4‘(A28)),(1‘(A38))]);("varI’tpi 1": (i) <- [(2‘(A28))]);("varI’tkt2 1": (a3,a2) <- [(1‘(A38,A28))]);

// id=39;("varI’hk 1": (i) <- [(1‘(A39)),(2‘(A29))]);("varI’g6pdh 1": (b) <- [(1‘(A39)),(2‘(A29))]);("varI’rpi 1": (d) <- [(1‘(A39))]);("varI’rpe 1": (a2) <- [(2‘(A29))]);("varI’tkt 1": (a3,a2) <- [(1‘(A39,A29))]);("varI’tal 1": (a2,a3) <- [(1‘(A29,A39))]);("varI’pfk 1": (c1) <- [(2‘(A29))]);("varI’gapA 1": (e) <- [(4‘(A29)),(1‘(A39))]);("varI’pgK 1": (e1) <- [(4‘(A29)),(1‘(A39))]);("varI’gpm 1": (e) <- [(4‘(A29)),(1‘(A39))]);("varI’ldh 1": (e3) <- [(4‘(A29)),(1‘(A39))]);("varI’tpi 1": (i) <- [(2‘(A29))]);("varI’tkt2 1": (a3,a2) <- [(1‘(A39,A29))]);

// id=40;("varI’hk 1": (i) <- [(1‘(A310)),(2‘(A210))]);("varI’g6pdh 1": (b) <- [(1‘(A310)),(2‘(A210))]);

117


("varI’rpi 1": (d) <- [(1‘(A310))]);("varI’rpe 1": (a2) <- [(2‘(A210))]);("varI’tkt 1": (a3,a2) <- [(1‘(A310,A210))]);("varI’tal 1": (a2,a3) <- [(1‘(A210,A310))]);("varI’pfk 1": (c1) <- [(2‘(A210))]);("varI’gapA 1": (e) <- [(4‘(A210)),(1‘(A310))]);("varI’pgK 1": (e1) <- [(4‘(A210)),(1‘(A310))]);("varI’gpm 1": (e) <- [(4‘(A210)),(1‘(A310))]);("varI’tpi 1": (i) <- [(2‘(A210))]);("varI’tkt2 1": (a3,a2) <- [(1‘(A310,A210))]);

}

118

E.2. VARIANTE II 119

E.2 Variante II

{// start/ stop schalten jeweils nur einmal

("s1": (_) <- [(_)]);("s2": (_) <- [(_)]);

//tpi, tpi_rev bilden eine interne T-Invariante. Die nächsten beiden//Zeilen sind eine Kurznotation.

("tpi_rev": (x) <- [(1‘(x))]);("tpi": (x) <- [(1‘(x))]);

//pgm, pgm_rev bilden eine interne T-Invariante. Die nächsten beiden//Zeilen sind eine Kurznotation.

("pgm_rev": (x1) <- [(1‘(x1))]);("pgm": (x1) <- [(1‘(x1))]);

//id=9;("varII’galK 1": (x1) <- [(1‘(C9))]);("varII’pgm 1": (x1) <- [(1‘(C9))]);("varII’g6pdh 1": (x5) <- [(1‘(C9))]);("varII’rpi 1": (x8) <- [(1‘(C9))]);

//id=10;("varII’hk 1": (x2) <- [(1‘(C10))]);("varII’g6pdh 1": (x5) <- [(1‘(C10))]);("varII’rpi 1": (x8) <- [(1‘(C10))]);

//id=11;("varII’scrK 1": (x4) <- [(1‘(C11))]);("varII’gapA 1": (y) <- [(2‘(C11))]);("varII’bpgm 1": (y2) <- [(2‘(C11))]);("varII’gpm 1": (y) <- [(2‘(C11))]);("varII’ldh 1": (y3) <- [(2‘(C11))]);("varII’tpi 1": (x) <- [(1‘(C11))]);

//id=12;("varII’scrK 1": (x4) <- [(1‘(C12))]);("varII’gapA 1": (y) <- [(2‘(C12))]);("varII’bpgm 1": (y2) <- [(2‘(C12))]);("varII’gpm 1": (y) <- [(2‘(C12))]);("varII’tpi 1": (x) <- [(1‘(C12))]);

//id=13;("varII’scrK 1": (x4) <- [(1‘(C13))]);("varII’gapA 1": (y) <- [(2‘(C13))]);("varII’pgK 1": (y1) <- [(2‘(C13))]);("varII’gpm 1": (y) <- [(2‘(C13))]);("varII’ldh 1": (y3) <- [(2‘(C13))]);("varII’tpi 1": (x) <- [(1‘(C13))]);

//id=14;("varII’scrK 1": (x4) <- [(1‘(C14))]);("varII’gapA 1": (y) <- [(2‘(C14))]);("varII’pgK 1": (y1) <- [(2‘(C14))]);

119


("varII’gpm 1": (y) <- [(2‘(C14))]);("varII’tpi 1": (x) <- [(1‘(C14))]);

//id=15;("varII’scrK 1": (x4) <- [(1‘(C15))]);("varII’tpi 1": (x) <- [(1‘(C15))]);("varII’hk 1": (x2) <- [(4‘(C15))]);("varII’pgi 1": (x9) <- [(4‘(C15))]);("varII’tkt2_rev 1": (x7,x10) <- [(2‘(C15,C15))]);("varII’rpe_rev 1": (x7) <- [(4‘(C15))]);("varII’rpi 1": (x8) <- [(4‘(C15))]);("varII’tal_rev 1": (x10,x7) <- [(2‘(C15,C15))]);("varII’tkt_rev 1": (x7,x10) <- [(2‘(C15,C15))]);

//id=16;("varII’scrK 1": (x4) <- [(1‘(C16))]);("varII’tpi 1": (x) <- [(1‘(C16))]);("varII’galK 1": (x1) <- [(4‘(C16))]);("varII’pgm 1": (x1) <- [(4‘(C16))]);("varII’pgi 1": (x9) <- [(4‘(C16))]);("varII’tkt2_rev 1": (x7,x10) <- [(2‘(C16,C16))]);("varII’rpe_rev 1": (x7) <- [(4‘(C16))]);("varII’rpi 1": (x8) <- [(4‘(C16))]);("varII’tal_rev 1": (x10,x7) <- [(2‘(C16,C16))]);("varII’tkt_rev 1": (x7,x10) <- [(2‘(C16,C16))]);

//id=17;("varII’scrK 1": (x4) <- [(1‘(C17A))]);("varII’tpi 1": (x) <- [(1‘(C17A))]);("varII’hk2 1": (x3) <- [(4‘(C17B))]);("varII’tkt2_rev 1": (x7,x10) <- [(2‘(C17B,C17A))]);("varII’rpe_rev 1": (x7) <- [(4‘(C17B))]);("varII’rpi 1": (x8) <- [(4‘(C17B))]);("varII’tal_rev 1": (x10,x7) <- [(2‘(C17A,C17B))]);("varII’tkt_rev 1": (x7,x10) <- [(2‘(C17B,C17A))]);

//id=18;("varII’hk 1": (x2) <- [(1‘(C18))]);("varII’pgi 1": (x9) <- [(1‘(C18))]);("varII’pfk 1": (x6) <- [(1‘(C18))]);("varII’gapA 1": (y) <- [(2‘(C18))]);("varII’bpgm 1": (y2) <- [(2‘(C18))]);("varII’gpm 1": (y) <- [(2‘(C18))]);("varII’ldh 1": (y3) <- [(2‘(C18))]);("varII’tpi 1": (x) <- [(1‘(C18))]);

//id=19;("varII’hk 1": (x2) <- [(1‘(C19))]);("varII’pgi 1": (x9) <- [(1‘(C19))]);("varII’pfk 1": (x6) <- [(1‘(C19))]);("varII’gapA 1": (y) <- [(2‘(C19))]);("varII’bpgm 1": (y2) <- [(2‘(C19))]);("varII’gpm 1": (y) <- [(2‘(C19))]);("varII’tpi 1": (x) <- [(1‘(C19))]);

120


//id=20;("varII’hk 1": (x2) <- [(1‘(C20))]);("varII’pgi 1": (x9) <- [(1‘(C20))]);("varII’pfk 1": (x6) <- [(1‘(C20))]);("varII’gapA 1": (y) <- [(2‘(C20))]);("varII’pgK 1": (y1) <- [(2‘(C20))]);("varII’gpm 1": (y) <- [(2‘(C20))]);("varII’ldh 1": (y3) <- [(2‘(C20))]);("varII’tpi 1": (x) <- [(1‘(C20))]);

//id=21;("varII’hk 1": (x2) <- [(1‘(C21))]);("varII’pgi 1": (x9) <- [(1‘(C21))]);("varII’pfk 1": (x6) <- [(1‘(C21))]);("varII’gapA 1": (y) <- [(2‘(C21))]);("varII’pgK 1": (y1) <- [(2‘(C21))]);("varII’gpm 1": (y) <- [(2‘(C21))]);("varII’tpi 1": (x) <- [(1‘(C21))]);

//id=22;("varII’hk 1": (x2) <- [(1‘(C22A)),(4‘(C22B))]);("varII’pgi 1": (x9) <- [(1‘(C22A)),(4‘(C22B))]);("varII’pfk 1": (x6) <- [(1‘(C22A))]);("varII’tpi 1": (x) <- [(1‘(C22A))]);("varII’tkt2_rev 1": (x7,x10) <- [(2‘(C22B,C22A))]);("varII’rpe_rev 1": (x7) <- [(4‘(C22B))]);("varII’rpi 1": (x8) <- [(4‘(C22B))]);("varII’tal_rev 1": (x10,x7) <- [(2‘(C22A,C22B))]);("varII’tkt_rev 1": (x7,x10) <- [(2‘(C22B,C22A))]);

//id=23;("varII’galK 1": (x1) <- [(1‘(C23))]);("varII’pgm 1": (x1) <- [(1‘(C23))]);("varII’pgi 1": (x9) <- [(1‘(C23))]);("varII’pfk 1": (x6) <- [(1‘(C23))]);("varII’gapA 1": (y) <- [(2‘(C23))]);("varII’bpgm 1": (y2) <- [(2‘(C23))]);("varII’gpm 1": (y) <- [(2‘(C23))]);("varII’ldh 1": (y3) <- [(2‘(C23))]);("varII’tpi 1": (x) <- [(1‘(C23))]);

//id=24;("varII’galK 1": (x1) <- [(1‘(C24))]);("varII’pgm 1": (x1) <- [(1‘(C24))]);("varII’pgi 1": (x9) <- [(1‘(C24))]);("varII’pfk 1": (x6) <- [(1‘(C24))]);("varII’gapA 1": (y) <- [(2‘(C24))]);("varII’bpgm 1": (y2) <- [(2‘(C24))]);("varII’gpm 1": (y) <- [(2‘(C24))]);("varII’tpi 1": (x) <- [(1‘(C24))]);

//id=25;("varII’galK 1": (x1) <- [(1‘(C25))]);("varII’pgm 1": (x1) <- [(1‘(C25))]);("varII’pgi 1": (x9) <- [(1‘(C25))]);

121


("varII’pfk 1": (x6) <- [(1‘(C25))]);("varII’gapA 1": (y) <- [(2‘(C25))]);("varII’pgK 1": (y1) <- [(2‘(C25))]);("varII’gpm 1": (y) <- [(2‘(C25))]);("varII’ldh 1": (y3) <- [(2‘(C25))]);("varII’tpi 1": (x) <- [(1‘(C25))]);

//id=26;("varII’galK 1": (x1) <- [(1‘(C26))]);("varII’pgm 1": (x1) <- [(1‘(C26))]);("varII’pgi 1": (x9) <- [(1‘(C26))]);("varII’pfk 1": (x6) <- [(1‘(C26))]);("varII’gapA 1": (y) <- [(2‘(C26))]);("varII’pgK 1": (y1) <- [(2‘(C26))]);("varII’gpm 1": (y) <- [(2‘(C26))]);("varII’tpi 1": (x) <- [(1‘(C26))]);

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}

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130

Register

Ähnlichkeitsgrad, 49Überdeckung

P-Invarianten, 26T-Invariante, 26

allgegenwärtige Moleküle, 16

Beschränktheit, 23Beteiligungsgrad, 58

Co-Falle, 24

D-Vektor, 73Defekt, 73, 76Deklarationskomponente, 27Distribution, 73Distributionsvektor, 73

vollständig, 73

Effekt, 72, 75Elementarmodus, 34Entfaltung, 29

Falle, 24Faltung, 29Farbmenge, 27Fließgleichgewicht, 16Fusion Set, 28

gefärbtes Petri-Netz, 27Gleichgewichtsreaktion, 16Glykolyse-Weg, 17Guard, 27

Inzidenzmatrix, 24irreversible Reaktion, 16

Kantenbeschriftung, 27Kern-Modell, 36Konflikt

dynamisch, 24

kritischer dynamischer, 24strukturell, 24

Konzession, 22

Lebendigkeit, 23Lesekante, 25

Marken, 21Markenfarbe, 27Markierung, 22

Anfangs-, 22End-, 62erreichbare, 23leere, 22Start-, 62tote, 22

Multimenge, 22

Nachplatz, 22

P-Vektor, 72Platz

Invariante, 25einfache, 25minimale, 25vollständig, 26

logischer, 23, 28platzberandet, 23Platzvektor, 72primäre Stoffe, 16

Quelle, 15

Rücksetzbarkeit, 24Randplatz, 23Randtransition, 23Robustheitsgrad, 16

S-Vektor, 72schalten, 22

131

132 REGISTER

Senke, 15Stofferhaltungsgesetz, 15Stoffwechselprodukt, 15

äußeres, 15inneres, 15

Stoffwechselprozeß, 15Substitution, 72Substitutionsvektor, 72

vollständig, 72Systembiologie, 5

T-Vektor, 73Transition

Invariante, 25einfache, 25minimale, 25realisierbare, 26

TransitionsInvariante

vollständig, 26transitionsberandet, 23Transitionsfarbe, 28Transitionsvektor, 73

umkehrbare Reaktion, 16ungebundene Variable, 28

Validation, 11validierbares Modell, 12Verbotskante, 25Verhaltensäquivalenz, 42Verifikation, 11Vorplatz, 22

Zuordnungselement, 28

132

Diplomarbeit - BTU Cottbus...Petri-Netz-Modell erstellt, welches genau das zu modellierende...

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