b Erst vor 13 Jahren gelang die Kultivierung von menschlichen Stammzellen aus Blastozysten, je-nem Frühstadium der Embryonal-entwicklung, in dem die Zellen noch alle gleich und undifferenziert, also auch zu jeder Entwicklung fähig sind. Obwohl solche Blastozys-ten bei der künstlichen Befruchtung (In-vitro-Fertilisation, IVF) in gro-ßer Zahl übrig bleiben, ist ihre Ver-wendung zur Gewinnung von Stammzellen in Deutschland nach wie vor umstritten und gesetzlich verboten. Sie müssen zerstört wer-den. Forscher dürfen nach dem im Jahr 2008 aktualisierten Stammzell-gesetz importierte Stammzellen nut-zen, wenn die Kulturen vor dem 1, Mai 2007 hergestellt wurden.

In Ländern wie Großbritannien, USA und Israel setzte hingegen in-tensive Forschung ein mit dem Ziel, eines Tages defekte Organe mit Ersatzteilen aus Stammzellkul-

turen zu ersetzen. Dieser Traum von einer regenerativen Medizin ist allerdings nicht so einfach umzu-setzen, da Probleme wie die immu-nologische Abstoßung transplan-tierter Organe und die Möglichkeit, dass undifferenzierte Stammzellen zu Krebsgeschwüren wuchern, zu berücksichtigen sind.

Eine Alternative zur Verwendung embryonaler Stammzellen (ES-Zel-len) zeichnete sich im Jahr 2006 ab, als Shinya Yamanaka zeigte, dass die verstärkte Produktion von nur vier Faktoren ausreicht, um die Ent-wicklungsuhr zurückzudrehen und eine ausdifferenzierte Zelle in einen stammzellähnlichen Zustand zu-rückzuführen, in der ihr alle Ent-wicklungsmöglichkeiten offen ste-hen (Pluripotenz).1) Diese Art von Zellen heißen induzierte pluripo-tente Stammzellen (iPS-Zellen).

Zwar hatte das Klonschaf Dolly bereits demonstriert, dass sich die Entwicklungsuhr der Zelle in der biologischen Umgebung einer Eizel-le auf Null zurückstellen lässt, doch dass dies auch in vitro und mit einem relativ einfachen Versuchs-protokoll möglich ist, überraschte. Allerdings war einer der vier Fakto-ren ein bekannter Auslöser für Krebserkrankungen. Spätere Varian-ten des Protokolls verzichteten auf diesen Faktor. Aber das Experiment zeigte einmal mehr die enge Verbin-dung von Pluripotenz und Krebs.

Erst vor kurzem kam eine dritte Option für die regenerative Medi-zin hinzu, nämlich die direkte Um-wandlung von differenzierten Zel-len eines Typs in einen anderen oh-ne den Umweg über pluripotente Zellen: die Transdifferenzierung.

Die Verwandlung

b Im Februar 2010 berichtete die Arbeitsgruppe von Marius Wernig an der Universität von Stanford über die rasche und effiziente In-vi-tro-Umwandlung von ausdifferen-zierten Bindegewebszellen (Fibro-blasten) in funktionierende Ner-venzellen (Neuronen).2) Fibroblas-ten waren auch bei der Herstellung von iPS-Zellen benutzt worden. Wernig erreichte die Umwandlung, indem er drei für den angestrebten Zelltyp charakteristische Transkrip-tionsfaktoren induzierte. Das heißt, er verstärkte die Produktion von Proteinen, welche die Genaktivität steuern, indem sie die Herstellung von Boten-RNA beeinflussen. Da-mit war es zum ersten Mal gelun-gen, völlig verschiedene Zelltypen ineinander umzuwandeln. Vorher war das lediglich innerhalb einer Gruppe von ähnlichen Typen mög-lich, etwa eine Art von Neuronen in eine andere zu verwandeln.

Im November vorigen Jahres be-richtete die Arbeitsgruppe von Mi-ckie Bhatia an der McMaster-Univer-

Michael Groß

Noch vor wenigen Jahren waren embryonale Stammzellen die einzige Hoffnung der regenerativen

Medizin. Inzwischen gibt es Alternativen, da Forscher ausdifferenzierte Zellen in einen stammzell -

ähnlichen Zustand zurückbefördern oder direkt in eine andere Art von Zellen umwandeln können.

Drei Optionen für die Ersatzteilmedizin

BBiowissenschaftenV

Nachrichten aus der Chemie| 59 | Dezember 2011 | www.gdch.de/nachrichten

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VV Aus embryonalen Stammzellen kann jede

andere Zelle entstehen.

VV Ausdifferenzierte Zellen lassen sich in einen

stammzellähnlichen Zustand zurückführen.

Diesen induzierten pluripotenten Stammzellen

stehen alle Entwicklungsmöglichkeiten offen.

VV Seit neuestem ist es möglich, Zelltypen ineinan-

der umzuwandeln wie Bindegewebszellen in

Nerven- oder in Blutvorläuferzellen.

b QUERGELESEN

sität in Hamilton (Kanada) von einer ähnlichen Transdifferenzierung für menschliche Fibroblasten, die in die-sem Fall in Blutvorläuferzellen um-gewandelt wurden.3) Anfang diesen Jahres meldete die Gruppe von Sheng Ding am Scripps-Institut in La Jolla (Kalifornien) die Erzeugung von funktionierenden Herzzellen aus Mäuse-Fibroblasten.4)

Viele Experten setzen ihre Hoff-nungen auf die iPS-Zellen. Denn sie teilen die den pluripotenten Zellen grundsätzlich anhaftenden Risiken der Entartung vermutlich nicht. Dies muss allerdings noch in syste-matischen Studien überprüft wer-den. Andererseits kann man ausdif-ferenzierte Zellen nicht endlos in Kultur züchten, wie es mit Stamm-zellen prinzipiell möglich ist. Eine einheitlich normierte, klinisch ge-prüfte Zelltherapie wäre also auf diesem Weg nicht so leicht mög-lich. Im Prinzip wäre jede neue Ver-wandlung ein neues Experiment.

Angebotsvergleich

b Welche der drei Optionen (ES, iPS oder transdifferenzierte Zellen) die Ersatzteilmedizin nutzen wird, ist noch völlig offen, da – von ethi-schen Bedenken abgesehen – Si-cherheitsprobleme und Effizienz-fragen noch nicht geklärt sind. An-fang des Jahres erschienen fünf Studien, welche die Qualität von ES- und iPS-Zellen untersuchten.

Einen vergleichenden Überblick über diese Studien liefert ein Kom-mentar des US-amerikanischen Pharmakologen Martin Pera.5)

Die Untersuchungen ergaben, dass genetische und epigenetische (also die Markierungen der Gene betreffende) Veränderungen in iPS-Zellen viel häufiger auftreten als in ES-Zellen. Zu den Problemen, die bei iPS-Zellen gefunden wurden, gehören Chromosomen-Fehlvertei-lungen, zehnmal höhere Mutations-häufigkeit als bei den Fibroblasten, von denen die Zellen sich ableiten, und eine unerwartet hohe Zahl von Kopienzahl-Variationen (z. B. Verdop-pelung von DNA-Abschnitten oder Verlust von zusätzlichen Kopien).

Diesem vernichtenden Befund widerspricht allerdings eine neuere Studie der Arbeitsgruppen von Kristin Baldwin am Scripps-Institut und Ira Hall an der Universität von Virginia. Sie untersuchten aus be-sonders frischen Mäusefibroblasten erzeugte iPS-Zellen auf Mutationen und andere Fehler. Die Forscher fanden deutlich weniger Probleme als nach den vorhergegangenen Studien zu erwarten war und kom-men zu dem Schluss, dass die Feh-lerhäufigkeit durch Optimierung der Verfahren zu handhaben sei.6)

Auch wenn embryonale Stamm-zellen den iPS-Zellen in der Qualität überlegen sind, so haben sie doch nur geringe Chancen auf einen Ein-satz in der Medizin, da sie immuno-

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Nachrichten aus der Chemie| 59 | Dezember 2011 | www.gdch.de/nachrichten

Vielleicht lassen sich in einigen Jahren nicht nur aus Blastozysten Gewebe-, Blut- und Ner-

venzellen gewinnen. (Abbildung: Andrea Danti, Fotolia)

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logisch von dem zu behandelnden Patienten verschieden sind, und man, ebenso wie bei einer Organ-spende, mit Abstoßungsreaktionen zu kämpfen hätte. Es sei denn, man produziert Stammzellen und die für die immunologische Erkennung zu-ständigen dendritischen Zellen im Kombipack. So lässt sich dem Emp-fänger gleich auch die immunologi-sche Toleranz der Stammzellbehand-lung beibringen. Diese Vorgehens-weise untersuchen Paul Fairchild und andere an der Universität Ox-ford, allerdings bisher überwiegend bei Mäusen. Vor kurzem präsentierte Fairchilds Arbeitsgruppe allerdings eine neuartige Methode, menschliche dendritische Zellen aus Stammzellen zu gewinnen, was die therapeutische Anwendung der Kombination einen Schritt näher bringt. Um embryonale Stammzellen zu erzeugen, die ein Pa-tient ohne weiteres verträgt, müsste man diesen Menschen klonen.

Therapeutisches Klonen?

b Die Idee, einen Patienten nur zum Zweck der Stammzellgewin-nung zu klonieren, also therapeuti-sches Klonen, war in den Jahren 2004 und 2005 beliebt. Im Jahr 2006 überzeugte aber die überra-schend einfache Gewinnung von iPS-Zellen. Nachteilig beim thera-peutischen Klonen war zudem der immense Aufwand, der dabei für jeden Patienten erneut anfallen würde. Außerdem bestand das Pro-blem, dass das Klonen durch Kern-transfer (wie beim Klonschaf Dol-ly) beim Menschen nicht zu funk-tionieren scheint. Das therapeuti-sche Klonen schien obsolet.

Doch vor wenigen Wochen gab es eine Erfolgsmeldung, die eine Wiederkehr des therapeutischen Klonens möglich erscheinen ließ: Die Arbeitsgruppe von Dieter Egli am New York Stem Cell Foundati-

on Laboratory untersuchte den Kerntransfer an Hunderten von menschlichen Eizellen und fand heraus, dass die Entfernung des ur-sprünglich in der Eizelle enthalte-nen Chromosomensatzes das Ver-fahren zum Scheitern verurteilt. Lässt man diesen (einfachen) Chromosomensatz dort, wo er ist, und fügt den (doppelten) Chromo-somensatz einer differenzierten Zelle hinzu, dann entwickelt sich die Zelle ganz normal zu einem Blastozysten, aus dem man dann Stammzellen gewinnen kann.8)

Damit ist das Problem nicht ge-löst, da diese Stammzellen immer noch einen dreifachen statt einen doppelten Chromosomensatz ha-ben und so für medizinische An-wendungen nicht in Frage kom-men. Ein selektives Entfernen der Chromosomen, die von der Eizelle stammen, ist in diesem Stadium nicht praktikabel. Doch da man nun weiß, dass sich das zum Erfolg benötigte Wundermittel im oder auf dem Chromosomensatz der Ei-zelle befindet, besteht immerhin die Hoffnung, dass man herausfin-det, worum es sich genau handelt. In diesem Fall könnte man womög-lich die überzähligen Chromoso-men von vornherein entfernen und nur den essenziellen Faktor setzen.

Bevor dieser Faktor gefunden ist, kann allerdings niemand sagen, in welche Richtung sich die regenera-tive Medizin entwickeln und auf welche der drei Möglichkeiten sie zurückgreifen wird.

Michael Groß ist freier Wissenschaftsautor in

Oxford, England. www.michaelgross.co.uk

Literatur

1) M. Groß, Nachr. Chem. 2007, 55, 995.

2) T. Vierbuchen, A. Ostermeier, Z. P. Pang et

al., Nature 2010, 463, 1035.

3) E. Szabo et al., Nature 2010, 468, 521.

4) J. A. Efe, S. Hilcove, J. Kim et al., Nature

Cell Biol. 2011, 13, 215.

5) M. F. Pera, Nature 2011, 471, 46.

6) A. R. Quinlan, M. J. Boland, M. L. Leibo-

witz et al., Cell Stem Cell 2011, 9, 366.

7) K. M. Silk, S. Y. Tseng, K. P. Nishimoto,

Methods Mol Biol. 2011, 767, 449.

8) S. Noggle, H.-L. Fung, A. Gore et. al.,

Nature 2011, 478, 70.Lesen und bestellen Sie den Newsletter hier:www.gdch.de/newsletter

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