Eigenschaften der Carbapeneme

Thienamycin

• natürliches Vorkommen inStreptomyces cattleya

• Breites Wirkspektrum, aber wegen chemischer Instabilität ungeeignet für kommerziellen Gebrauch

Imipenem• Breites Wirkspektrum gegen Gram-positive und

Gram-negative Bakterien einschließlich ESBL, Acinetobacter spp., Pseudomonas aeruginosaund Anaerobier

• Wie alle Carbapeneme keine Wirkung gegen MRSA, E. faecium, atypische Erreger

• Renale Metabolisierung durch DHP-I, Nephrotoxizität wird durch Cilastatin verhindert

Meropenem• Wirkspektrum wie Imipenem, aber stärker bei

Gram-negativen, v.a. Pseudomonas aeruginosa,geringe Aktivität gegen E. faecalis

• Zugelassen zur Meningits-Therapie (6 g / Tag)

• Stabil gegenüber Dehydropeptidase - I

• Vorteil bei Niereninsuffizienz / -ersatzverfahren

• Klinische Studien zur kontinuierlichen Infusionliegen vor, aber keine Zulassung

Ertapenem• Keine Wirkung gegen Pseudomonas aeruginosa

• Indikation v.a. intraabdominelle Infektionen

• Im Gegensatz zu den anderen Carbapenemen hohe Eiweißbindung, Halbwertszeit ca. 4 Std.Dosierung 1 x täglichpostantibiotischer Effekt geringer ausgeprägt

• Renale Metabolisierung, aber stabil gegen DHP-I

Doripenem• Bessere Wirksamkeit v.a. gegen Ps. aeruginosa

• Zugelassen als prolongierte Infusion (4 Std.), damit erstmals pharmakokinetisch / -dynamische Aspekte bei Zulassung umgesetzt

• Ausreichend stabil bei Raumtemperatur keine Metabolisierung durch DHP-I

• Im Tierversuch noch geringeres konvulsivesPotential als Meropenem

Maximale Abtötung von Bakterien:Abhängigkeit der t > MHK

N

S

O COOH

NO COOH

N

S

O

COOH

Carbapeneme

CephalosporinePenicilline

40%

50%60 – 70%

nach GL Drusano, Nat Rev Microbiol 2004;2:289-300

Intermittierende versus kontinuierliche Infusion von Meropenem

• Offene, randomisierte Studie im Cross-over-Design, 16 gesunde Freiwillige

• Gruppe A: 3 x 500 mg, vs. Initialdosis von 250 mg, gefolgt von 62,5 mg/h x 24 h Cross-over nach Auswasch-Periode von 14 d

• Gruppe B: 3 x 1000 mg vs. 500 mg Initialdosis, gefolgt von 125 mg/h x 24 h

WA Krueger, J Bulitta et al, Antimicrob Agents Chemother 2005;49:1881-9

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0 3 6 9 12 15 18 21 24time [h]

conc

entra

tion

[mg/

l]

Plasma Konzentrationen von Meropenem: 500 alle 8 h versus Initialdosis 250 mg + kontinuierliche Infusion von 62,5 mg/h x 24 h

WA Krueger, J Bulitta et al, Antimicrob Agents Chemother 2005;49:1881-9

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0 3 6 9 12 15 18 21 24time [h]

conc

entra

tion

[mg/

l]

Plasma Konzentrationen von Meropenem: 1000 alle 8 h versus Initialdosis 500 mg + kontinuierliche Infusion von 125 mg/h x 24 h

WA Krueger, J Bulitta et al, Antimicrob Agents Chemother 2005;49:1881-9

Erreger MHK90 3 x 500 mg 62,5 mg/hE. coli <0,06 23,5 ± 0,8 24,0 ± 0,0S. aureus 0,25 18,6 ± 1,5 24,0 ± 0,0 *P. aeruginosa 4,0 7,0 ± 0,9 16,1 ±10,0B. cepacia 8,0 4,5 ± 0,6 0,7 ± 0,2

t > MHK90 für wichtige Erreger bei intermittierender und kontinuierlicher Gabe

Erreger MHK90 3 x 1000 mg 125 mg/hE. coli <0,06 23,9 ± 0,2 24,0 ± 0,0S. aureus 0,25 20,6 ± 1,6 24,0 ± 0,0 *P. aeruginosa 4,0 9,2 ± 0,8 24,0 ± 0,0 *B. cepacia 8,0 6,3 ± 0,8 10,4 ±10,8

Monte Carlo Simulation

WA Krueger, J Bulitta et al, Antimicrob Agents Chemother 2005;49:1881-9

Monte Carlo Simulation

WA Krueger, J Bulitta et al, Antimicrob Agents Chemother 2005;49:1881-9

Wann sind Dauerinfusionen sinnvoll?

• Höhere therapeutische Effektivität für Erreger mit MHK-Werten nahe der Empfindlichkeits-Grenze

• Dauerinfusion bei unbekanntem Erreger oder zu Beginn bei empirischer Therapie

WA Krueger, J Bulitta et al, Antimicrob Agents Chemother 2005;49:1881-9

Wirksamkeit gegen Pseudomonas aeruginosa

Mutters R et al. Poster P1034, ECCMID 2009The Comparative Activity of Carbapenem Testing (COMPACT) Study

• Optimierte Pharmakokinetik / Pharmakodynamik mit besserer Wirksamkeit bei problematischen / wenig empfindlichen Erregern ?

• Konstante Gewebespiegel ?

• Niedrigere Kosten ?

Klinische Studien zu DoripenemAutor (Studie) [N] Indikation Vergleich mit Ergebnis

Naber et al.1 cUTI Levofloxacin Nicht-Unterlegenheit(Dori-05 & Dori-06)[N05=750 & N06=472]

Malafaia et al. (Dori-07) 2 cIAI Meropenem Nicht-UnterlegenheitLucasti et al. (Dori-08) 3[N07=486 & N08=472]

Réa-Neto et al. (Dori-09) 4 NP inkl. VAP Pip/Taz Nicht-UnterlegenheitChastre et al. (Dori-10) 5 VAP Imipenem Signifikant kürzere

Beatmungs-/ LiegezeitMerchant et al. (Dori-10) 6 im Vergleich zu Imipenem[N09= 440 & N10=520] Tendenziell bessere

Wirksamkeit bei hohemApache II und Älteren

1 Naber et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:3782-92.2 Malafaia et al. Poster 2006 46th ICAAC, San Francisco, USA.

3 Lucasti et al. Clinical Therapeutics 2008; 30(5):868-883.4 Réa-Neto A et al. Curr Med Res Opin 2008;24:2113-2126.

5 Chastre J et al. Crit Care Med. 2008;36:1089-1096.6 Merchant et al Clin Ther 2008;30(4):717-733

Crit Care Med 2008;36:1089-96

• Multizentrisch, prospektiv, randomisiert, offen

• Intensivstationen in USA (37 Zentren), Europa (33), Australien (11) und anderen Ländern (3)

• Ausschlüsse (u.a.): APACHE-II < 8 oder > 29, septischer Schock, ARDS, terminales Nierenversagen, strukturelle Lungenkrankheit

• Doripenem 3 x 500 mg / 4 Std. vs. Imipenem 4 x 500 mg / 30 minoder 3 x 1000 mg / 60 min (je nach Standard des Zentrums)

• Zusätzlich Vancomycin und / oder Amikacin bei V.a. MRSA / Pseudomonas aeruginosa

ITT: intent to treat, cMITT: clinical modified ITT, CE: clinically evaluable, ME: microbiologically evaluable

Klinische HeilungsratenBei P. aeruginosa 80%

(16 von 20) bei Doripenemund 42,9% (6 von 14) bei

Imipenem (n.s.), mikrobiolog.65,0% vs. 35,7%

J Chastre et al, CCM 2008;36:1089-96

Stabilität der Doripenem-Infusionslösung

Janssen-Cilag GmbH, Fachinformation Doribax®, Stand 07/2008

Raumtemperatur Kühlschrank (2 - 8°C)

In NaCl 0,9 % 12 72

In Glucose 5 % 4 24

Glucose 5% Infusionslösung soll nicht bei Infusionsdauern von mehr als 1 Stunde angewendet werden

Clin Ther 2008;30:717-33

Studienpopulation der Chastre-Studie: ökonomische Aspekte

Beatmungsdauer Verweildauer Intensivstation Verweildauer Krankenhaus

Medical Resource Utilization Among Patients with VAP: Doripenem vs. Comparators

MH Kollef at al, Chest 2009, San Diego, CA, November 3, 2009

Medical Resource Utilization Among Patients with VAP: Doripenem vs. Comparators

MH Kollef at al, Chest 2009, San Diego, CA, November 3, 2009

PEG-Empfehlungen 2010:Kalkulierte Therapie Nosokomiale Pneumonie

PEG-Empfehlungen 2010:Kalkulierte Therapie Nosokomiale Pneumonie

Clin Ther 2008;30:868-83

• Prospektiv, randomisiert, doppel-blind, Doppel-Dummy

• Intensivstationen in USA (23 Zentren), Argentinien (7), Brasilien (5), Deutschland (5), Polen (5), Canada (1)

• Ausschlüsse (u.a.): APACHE-II > 30, septischer Schock, Leberversagen, schweres Nierenversagen (CLKrea < 10 ml/min)

• Doripenem 3 x 500 mg / 1 Std. vs. Meropenem 3 x 1000 mg Bolus

• Zusätzlich Vancomycin bei V.a. Enterokokken / MRSA

• Nach 9 Dosen ggf. Wechsel auf oral 2 x 875 / 125 mg Amoxicillin / Clavulansäure

ITT: intent to treat, cMITT: clinical modified ITT, mMITT: microbiological modified ITT, CE: clinically evaluable, ME: microbiologically evaluable

C Lucasti et al, Clin Ther 2008;30:868-83

68% der Patienten wurden im Verlauf auf orale Therapie

umgestellt

Bei keinem Patienten traten Krampfanfälle auf (bestätigt tierexperimentelle Studien)

• Multizentrisch, prospektiv, randomisiert, doppel-blind, -Dummy

• Intensivstationen in USA (18 Zentren), Argentinien (7), Deutschland (7), Brasilien (6), Polen (5), Kanada (1)

• 753 Patienten (377 Dori., 376 Levo.) wurden eingeschlossen

• Ausschlüsse (u.a.): nicht entfernbarer Harnwegskatheter, (peri-) renaler Abszess, Dialysepflichtigkeit

• Doripenem 3 x 500 mg / 1 Std. vs. Levofloxacin 1 x 250 mg / 1 Std.(für bakteriämische Patienten 1 x 500 mg Levofloxacin)Nach > 3 Tagen IV Wechsel auf orales Levofloxacin möglich

Therapie komplizierter Harnwegsinfektionen:Vergleich von Levofloxacin und Doripenem

KG Naber et al, Antimicrob Agents Chemother 2009;53:3782-92

KG Naber et al, Antimicrob Agents Chemother 2009;53:3782-92

Therapie komplizierter Harnwegsinfektionen:Vergleich von Levofloxacin und Doripenem

PEG-Empfehlungen 2010:Initialtherapie urogenitaler Infektionen

Nebenwirkungen• Überempfindlichkeitsreaktionen / Allergien

gegen Carbapeneme: 3%; bei Patienten mit bekannter Penicillinallergie 9 – 11%M Kresken et al, Chemotherapie Journal 2010;5:131-49

• Krampfpotential / Neurotoxizität von Doripenem noch geringer als bei anderen Carbapenemen M Horiuchi et al, Toxicology 2006;222:114-24

• Keine Krampfanfälle bei 51 Patienten mit 3 x 1g Doripenem bei schweren Pneumonien / cIAIS Kusachi et al, Poster ECCMID 2009

Zusammenfassung Doripenem als Therapieoption

• Unterschiede der 4 derzeit verfügbaren Carbapeneme liegen v.a. im Wirkspektrum, Eiweißbindung, Metabolisierung, konvulsive NW

• Doripenem verfügt v.a. über beste Wirksamkeit gegen Pseudomonas aeruginosa u.a. Gram-neg.

• Stabilität bei Raumtemperatur erlaubt prolongierte Infusionen, Optimierung PK/PD

• Klinische Studien zu VAP, cIAI, cUTI bestätigen hohe Wirksamkeit und geringe Inzidenz von NW