Eine neue Ära der Gentherapie bei β-Thalassämie: Der aktuellste Standwww.medscape.org/commentary/beta-thalassemia-gene-therapy-updates

Alexis A. Thompson, MD, MPH: Hallo. Mein Name ist Alexis Thompson. Ich bin Leiterin der Abteilung für Hämatologie am Ann and Robert H. Lurie Children's Hospital in Chicago. Willkommen bei diesem Programm mit dem Titel „Eine neue Ära der Gentherapie bei β-Thalassämie: Der aktuellste Stand“. Hierbei werde ich von meinem Kollegen, Professor Franco Locatelli vom Bambino Gesù Kinderkrankenhaus in Rom unterstützt. Willkommen, Franco.

Franco Locatelli, MD, PhD: Vielen Dank, Alexis. Ich freue mich sehr, heute mit Ihnen dieses wichtige Thema zu diskutieren.

Dr. Thompson: Ich bin ganz Ihrer Meinung. Wir sind heute zusammengekommen, um die Anwendung der Gentherapie (GT) bei transfusionsabhängiger β-Thalassämie (TDT) zu diskutieren. Wir werden auf jüngste klinische Daten, Patientenauswahl und zukünftige Ausrichtungen zur Verbesserung der Therapieergebnisse der Patienten zu sprechen kommen.

Lassen Sie uns zuerst über die aktuellen Behandlungen bei transfusionsabhängiger β-Thalassämie sprechen. Ich bin Kinderärztin mit Fachrichtung Hämatologie und arbeite hauptsächlich im Bereich des medizinischen Managements dieser Patienten. Viele Patienten erhalten immer noch eine konventionelle Therapie, die ständige Transfusionen, üblicherweise alle 3 bis 4 Wochen, Chelationstherapie und dann eine sorgfältige Behandlung bei Komplikationen umfasst. Patienten wünschen sich aber immer mehr kurative Optionen. Ich freue mich, dass ich zusammen mit einem Spezialisten wie Sie Franco kurative Therapien wie Transplantation diskutieren kann.

Eine neue Ära der Gentherapie bei β-ThalassämieDer aktuellste Stand

GesprächsleiterinAlexis A. Thompson, MD, MPHLeiterin der Abteilung für HämatologieAnn & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago Northwestern UniversityChicago, Illinois, Vereinigte Staaten

DiskussionsteilnehmerFranco Locatelli, MD, PhDDirektor der Abteilung für pädiatrische Hämatologie/Onkologie und Zell- und Gentherapie, IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino GesùRom, Italien

a. Cappellini MD, et al. Guidelines for the Management of Transfusion-Dependent Thalassaemia [TDT]. 2014; b. Galanello R, et al. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:11.

Aktuelles Management der TDT

Patienten mit TDT benötigen[a,b]

• Lebenslange regelmäßige Bluttransfusionen, einmal alle paar Wochen• Eisenchelat-Therapie• Behandlung von Komplikationen

Cappellini MD, et al. Guidelines for the Management of Transfusion-Dependent Thalassaemia [TDT]. 2014.

NTDT: nicht transfusionsabhängige Thalassämie

Transfusionen selten

erforderlich

Gelegentliche Transfusionen

erforderlich

Periodische Transfusionen

erforderlich

Regelmäßige, lebenslange Transfu-sionen erforderlich

α-Thalassämie-Traitβ-Thalassaemia

minor

Leichte HbE/β-Thalassämie

HbC/β-Thalassämie

Deletionale HbH Moderate HbE/β-

Thalassämie

Nicht deletionale HbHβ-Thalassaemia

major Schwere HbE/β-

Thalassämie

TDT: transfusionsabhängige Thalassämie

HbC/β-Thalassämie

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Dr. Locatelli: Ja, wirklich. Trotz höherer Lebenserwartung und Lebensqualität von Patienten mit β-Thalassämie besteht weiterhin der Wunsch nach kurativen Behandlungen, die bisher aus der allogenen Stammzelltransplantation (ASZT) besteht und hauptsächlich bei Geschwistern mit ursprünglich identischem Erbgut angewandt wird.

Für ungefähr 20 % bis 25 % der Patienten steht so ein Spender für die Transplantation zur Verfügung.

Wir müssen aber auch ein wichtiges Konzept hervorheben. Obwohl die Transplantation eine sehr wichtige Behandlung darstellt, birgt sie auch einige inhärente Risiken, insbesondere transplantationsbedingte Sterblichkeit und Morbidität.

Die besten Ergebnisse wurden bei Kindern im Alter von unter 14 Jahren erzielt, was einen nicht gedeckten medizinischen Bedarf nicht nur bei solchen Patienten, für die es keinen passenden Spender gibt, sondern auch bei älteren Jugendlichen und Erwachsenen offenbart.

a. Fitzhugh CD, et al. Adv Exp Med Biol. 2017;1013:123-153; b. Caocci G, et al. BMC Med Ethics. 2011;12:4.

Potenziell kurative Behandlungen für Patienten mit TDT

Für Patienten, die sich keiner Transplantation unterziehen können, werden kurative Therapien benötigt.

Für ~25 % der Patienten steht ein HLA-identischer Geschwisterspender für eine ASZT zur Verfügung

Verfügbarkeit von Spendern[a]

Könnten Herzinsuffizienz, Arrythmien und Diabetes umfassen

Komplikationen[b]

*Retrospektive, nicht interventionelle Studie mit 1493 Patienten, die sich einer allogenen HSZT unterzogen haben. †OS wurde ab Datum der ersten Stammzelltransplantation bis zum Tod jeglicher Ursache berechnet‡EFS wurde als Zeit bis zum Tod oder Rezidiv der Thalassämie berechnet, je nachdem, was zuerst eintrat.Baronciani D, et al. Bone Marrow Transplant. 2016;51:536-541.

Allogene HSZT eines HLA-identischen Geschwisterspenders:Günstigere Therapieergebnisse bei jüngeren Patienten

Hämoglobinopathie-Register der EBMT − Ergebnisse nach Altersgruppe[a]*

Patienten (n) Gesamtüberleben (OS)† Ereignisfreies Überleben (EFS)‡

Ereignisse OS über 2 Jahre Ereignisse EFS über 2 Jahre< 2 J (66) 3 0,95 +/- 0,03 4 0,93 +/- 0,032 bis < 5 J (266) 13 0,94 +/- 0,02 32 0,86 +/- 0,03

5 bis < 10 J (352) 33 0,9 +/- 0,02 52 0,83 +/- 0,0210 bis < 14 J (197) 8 0,96 +/- 0,02 24 0,86 +/- 0,0314 bis < 18 J (97) 14 0,82 +/- 0,04 20 0,74 +/- 0,05

> 18 J (82) 16 0,8 +/- 0,05 18 0,76 +/- 0,05

Es besteht ein signifikanter ungedeckter Bedarf für ältere Jugendliche und Erwachsene.

Dr. Thompson: Einem allgemeinen Behandlungsansatz bei Patienten mit transfusionsabhängiger β-Thalassämie wie Intergen-Therapie und Möglichkeiten der Gentherapie bei transfusionsabhängiger β-Thalassämie stehen immer noch einige Herausforderungen gegenüber.

Würden Sie uns Ihre Sichtweise in Bezug auf die Gentherapie darstellen und wo diese bei transfusionsabhängiger β-Thalassämie einzuordnen ist?

Dr. Locatelli: Die Gentherapie kann eine Revolution auf diesem Gebiet bedeuten, weil sie aufgrund bisher vorliegender Daten eine kurative Option für einen großen Teil von Patienten bietet, insbesondere von Patienten, die aufgrund ihres Alters oder beschädigter Organe für ein Allograft nicht infrage kämen. Die Gentherapie hat auch den Vorteil, nicht von der Verfügbarkeit eines HLA-identischen Spenders (HLA steht für humanes Leukozytenantigen) abhängig zu sein. Die inhärenten Risiken der Behandlung sind viel geringer, weil sie der einer autologen Transplantation mit genetisch modifizierten und korrigierten hämatopoetischen Stammzellen (HSZ) entspricht.

Dr. Thompson: Dadurch, dass der Patient sein eigener Spender ist, wird sicherlich eine echte Einschränkung kurativer Therapien bei vielen Personen überwunden, aber wir müssen trotzdem noch myeloablative oder fast-myeloablative Chemotherapien in Erwägung ziehen.

Können Sie die Einschränkungen hinsichtlich Konditionierung oder sonstiger Aspekte im Zusammenhang mit der Gentherapie diskutieren?

Dr. Locatelli: Patienten, die für diese Art der Transplantation geeignet sind, weisen möglicherweise eine begrenzte Eisenüberladung auf, was zu einer beeinträchtigten Funktion einiger wichtiger Organe, insbesondere der Leber- und Herzfunktion, führt.

Es besteht auch das Risiko eines Fertilitätsverlustes, der nicht durch den gentherapeutischen Ansatz bedingt ist, sondern durch die Anwendung des Arzneimittels zur Myeloablation des hämatopoetischen Systems des Patienten. Das ist ein wichtiger Punkt, insbesondere im Kontext nichtmaligner Erkrankungen. Den Patienten, die eine Gentherapie erhalten, sollten Strategien zum Erhalt der Fertilität angeboten werden, wie Entnahme und Kryopräservation von Hodengewebe oder Sperma.

Dr. Thompson: Ich habe festgestellt, dass dies ein sehr wichtiger Teil des Gespräches mit den Familien ist. So begeistert viele von ihnen hinsichtlich kurativer Therapien sind, müssen sie doch unseren heutigen Wissensstand und die aktuellen Verfahren zur Kryopräservierung im Kontext der Fertilität wirklich verstehen − zumindest die heutigen. Die Zukunft sieht vielleicht anders aus.

a. Persons DA. Nature. 2010;467:277-278.

Gentherapie als potenziell kurative Option für Patienten mit TDT

a. Hämatopoetische Stammzellen (HSZ) wurden aus dem Knochenmark eines Patienten mit β-Thalassämie entnommen und in Kultur gehalten.

b. Lentivirale Vektorpartikel mit einem funktionalen β-Globin-Gen wurden in die Zellen eingebracht und ermöglichten diesen, sich in der Kultur weiter auszubreiten.

c. Um die verbliebenen HSZ des Patienten zu eliminieren und Platz für die genetisch modifizierten Zellen zu schaffen, wurde bei dem Patienten eine Chemotherapie durchgeführt.

d. Die genetisch modifizierten HSZ wurden dann in den Patienten transplantiert.

© WebMD Global, LLC

HSZ aus dem Knochenmark entnommen

HSZ-Entnahme[a] Chemotherapie[c] Arnzeimittelinfusion[d]

Lentivirale Vektorpartikel liefern die entspre-chenden Gene zur Modifizierung der HSZ[b]

Erhalt der Fertilität bei Patienten, die sich einer Gentherapie unterziehen

Es ist wichtig, aktuelle Erkenntnisse und aktuelle Verfahren zur Kryopräservation zum Erhalt der Fertilität mit den Patienten

zu besprechen.

Strategien zur Erhaltung der Fertilität wie Entnahme und Kryopräservation von Gonadengewebe sollten den Patienten,

die eine Gentherapie erhalten, angeboten werden.

Das Thema Fertilität spielt bei den Überlegungen der Patienten und Familien eine wichtige Rolle.

Ich bin auch von der Anzahl anderer Erkrankungen fasziniert, für die eine Gentherapie eine Möglichkeit darstellen könnte. Man denkt sofort an die Sichelzellkrankheit, weil sie der transfusionsabhängigen ß-Thalassämie so ähnlich ist − nicht zuletzt ist das gleiche Gen beteiligt. Ich würde gern Ihre Gedanken zu den zukünftigen Aussichten der Gentherapie hören.

Dr. Locatelli: Gegenwärtig werden verschiedene Krankheiten in laufenden klinischen Studien untersucht, in denen nicht nur die Sicherheit, sondern auch die Wirksamkeit untersucht wird. Mir fällt sofort die metachromatische Leukodystrophie oder adrenale Leukodystrophie ein, zwei Stoffwechselkrankheiten, bei denen verfügbare Daten darauf hindeuten, dass eine Gentherapie den natürlichen Krankheitsverlauf signifikant beeinflussen kann.

Dr. Thompson: Ich bin ganz Ihrer Meinung. Es gibt eine lange Liste monogener Krankheiten, von denen wir ein ziemlich gutes Verständnis hinsichtlich des präklinischen Umfelds haben, wo die Modifikation eines einzigen Gens zu einer Veränderung des Phänotyps bzw. der klinischen Manifestation dieser Krankheit führen könnte. Es ist besonders aufregend, sich vorzustellen, dass die Therapie-Ergebnisse bei der transfusionsabhängigen ß-Thalassämie möglicherweise bei der Definition der Rolle einer Gentherapie bei einer langen Liste von Krankheiten nützlich sein könnten.

Uns liegen jetzt die Daten von einigen der frühen klinischen Studien vor. Ich war Teilnehmerin bei der Northstar-Studie, der ersten großen internationalen Studie zur Untersuchung einer Gentherapie bei transfusionsabhängiger ß-Thalassämie.

Kumar SRP, et al. Mol Ther Methods Clin Dev. 2016;3:16034.

Gentherapie als potenzielle Option für zahlreiche Erkrankungen

Hämoglobinopathien

Monogene Störungen• Hämophilie A• Hämophilie B

• Sichelzellanämie• Beta-Thassalämie

• Adrenale Leukodystrophie• Metachromatische

Leukodystrophie

Stoffwechselstörungen

*Aufnahme war in HGB-204 auf Patienten begrenzt, die mindestens 12 Jahre alt und in HGB-205 mindestens 5 Jahre alt waren.†Mediane Langzeit-Nachbeobachtung (Min.-Max.)Thompson AA et al. N Engl J Med. 2018;378:1479-1493; Kwiatkowski JL, et al. ASH 2019. Poster 4628.

Northstar (HGB-204/HGB-205): Studiendesign

Internationale, multizentrische, offene, einarmige Phase-I/II-Studie bei jugendlichen und erwachsenen Patienten mit transfusionsabhängiger Thalassämie (TDT) und Nicht-β0/β0- oder β0/β0-Genotypen

Anhaltende Produktion von ≥ 2 g/dl HbAT87Q 18–24 Monate nach der Infusion und Transfusionsunabhängigkeit (TI). (TI = gewichtete durchschnittliche Hämoglobin-Konzentration ≥ 9 g/dl ohne Transfusionen roter Blutkörperchen (RBC) für ≥ 12 Monate)Mediane Nachbeobachtung betrug 44,9 Monate (Min.–Max.: 34,8–61,3 Monate).

HGB-204 (N = 18)β0/β0: n = 8

Nicht-β0/β0: n = 10

Patienten mit β-Thalassämie, unter 35 Jahren* (N = 22)

Population

HGB-205 (N = 4)β0/β0: n = 1

Nicht-β0/β0: n = 3

Primäre Endpunkte

Es gab alle Arten von Patienten mit transfusionsabhängiger ß-Thalassämie unabhängig vom Genotyp, aber die interessanteste Tatsache war, dass es sich um eine Studie der Phase I/II mit ziemlich bescheidenen Erwartungen an eine Erhöhung des Hämoglobins (Hb) um nur einige Gramm handelte.

Was in der Northstar-Studie trotzdem ziemlich beeindruckend war, war die Anzahl der Patienten, die transfusionsunabhängig (TI) wurden.

Das war nicht durchgängig der Fall und viele dieser Patienten weisen eine Hämoglobin-Konzentration auf, die unter dem Normwert liegt, aber man hat ziemlich viel über die Sicherheit einer Gentherapie gelernt.

Man lernt immer noch viel darüber, was man unternehmen kann, um die Gentherapie durch Modifikation wirksamer zu machen.

Und das führte zu den Northstar-2- und Northstar- 3-Studien, an denen Sie teilgenommen haben.

Dr. Locatelli: Die Northstar-Studie hat Aufschluss über die Verfeinerung und Optimierung des Behandlungsansatzes gegeben, insbesondere hinsichtlich der Herstellung des Arzneimittels (DP).

Kwiatkowski JL, et al. ASH 2019. Poster 4628.

Northstar (HGB-204): Langzeit-Ergebnisse bei Patienten mit TDT

9/10 Patienten mit Nicht-β0/β0-Genotypen erhalten keine Transfusionen mehr

8/10 Patienten mit Nicht-β0/β0-Genotypen erzielten Transfusionsunabhängigkeit (TI), wie im Prüfplan definiert.

(TI = definiert als gewichtete durchschnittliche Hb-Konzentration ≥ 9 g/dl ohne RBC-Transfusionen für ≥ 12 Monate)

Mediane Dauer der TI: 44,8 Monate (Min. –Max.: 28,3 –51,3 Monate); Ansprechen hält an

Mediane gewichtete durchschnittliche Hb-Konzentration bei TI: 10,3 g/dl (Min.–Max.: 9,3 –13,3 g/dl)

Zeit nach Absetzen der RBC-Transfusionen

Patient mit TransfusionenPatient ohne Transfusionen

58,153,0

51,748,7

47,937,137,2

33,48,1

Monate nach Beti-cel-Infusion

10,3

12,210,013,010,4

9,510,710,58,3

Gesamt-Hb (g/dl)Beim letzten Studienbesuch

a. Kwiatkowski JL, et al. ASH 2019. Poster 4628; b. Lal A, et al. ASH 2019. Abstract 815; c. Thompson AA, et al. ASH 2019. Poster 3543.

Northstar (HGB-204/HGB-205): Verbesserung der klinischen Ergebnisse bei Northstar-2 (HGB-207) und Northstar-3 (HGB-212)

Transfusionsunabhängigkeit ist als gewichtete durchschnittliche Hb-Konzentration ≥ 9 g/dl ohne RBC-Transfusionen für ≥ 12 Monate definiert.

Phase I/II Northstar (HGB-204 und HGB-205) (N=22)[a]

Transfusionsunabhängigkeit bei Nachbeobachtung von bis

zu 5 Jahren:78 % (11/14) der Patienten mit Nicht-β0/β0-Genotypen

38 % (3/8) der Patienten mit β0/β0-Genotypen

Phase III Northstar-3 (HGB-212)[b]

(N=18)Schwerwiegendere Genotypen

β0/β0

β0/IVS1-110IVS1-110/IVS1-110

Phase III Northstar-2 (HGB-207)[c]

(N=23)90 % (9/10) der evaluierbaren Patienten

mit Nicht-β0/β0-Genotypen sind transfusionsunabhängig

Um die klinischen Ergebnisse zu

verbessern, wurde der Herstellungs-

prozess des Arzneimittels

verbessert

Es gibt zwei laufende Studien, Northstar-2 und Northstar-3, in die verschiedene Populationen rekrutiert werden. In die Northstar-2-Studie werden Patienten mit dem Nicht-β0/β0-Genotyp aufgenommen,

während in die Northstar-3-Studie Patienten mit dem β0/β0-Genotyp aufgenommen werden.

Die endogene Bildung von Hämoglobin kann auf ungefähr 3,0 bis 0,5 g/dl beim Nicht-β0/β0-Genotyp und auf 1,0 bis 1,5 g/dl beim β0/β0- Genotyp geschätzt werden.

Die bisher gewonnenen Daten bestätigen tatsächlich eine weitere Verbesserung bei den Ergebnissen.

Thompson AA, et al. ASH 2019. Poster 3543.

Northstar-2 (HGB-207): Studiendesign

Internationale, einarmige Phase-III-Studie

Primärer Endpunkt: Transfusionsunabhängigkeit (TI)TI = gewichtete durchschnittliche Hb-Konzentration ≥ 9 g/dl ohne RBC-Transfusionen für ≥ 12 MonateWichtigste sekundäre Endpunkte• Beschreibung der Transfusions-

unabhängigkeit• Gesamt-Hämoglobin im zeitlichen Verlauf• Beurteilung der Verbesserung bei

unwirksamer Erythropoese

• TDT: RBC ≥ 100 ml/kg/J oder ≥ 8 RBC-Transfusionen/J

• Nicht-β0/β0-Genotypen• ≤ 50 Jahre alt

Population Endpunkte

Lal A, et al. ASH 2019. Abstract 815.

Northstar-3 (HGB-212): Studiendesign

Internationale, einarmige Phase-III-Studie

Primärer Endpunkt: Reduktion der Transfusionen

• ≥ 60%ige Reduktion des RBC-Transfusionsvolumens, Monat 12–24

Wichtigster sekundärer Endpunkt: Transfusionsunabhängigkeit

• Gewichtete durchschnittliche Hb-Konzentration ≥ 9 g/dl ohne RBC-Transfusionen für ≥ 12 Monate

• Transfusionsabhängige β-Thalassämie

• β0/β0, IVS1-110/IVS1-110, β0/IVS1-110

• ≤ 50 Jahre alt

Population Endpunkte

Dr. Thompson: Der Unterschied zwischen den 207 Patienten, die Sie anfangs beschrieben haben, und den 204 Patienten besteht darin, dass so viele von ihnen nicht nur transfusionsunabhängig sind, sondern ihre Hämoglobin-Werte fast normal sind.

Das ist ein beeindruckender Erfolg für die Northstar-2-Studie und hoffentlich für die Northstar-3-Studie nach deren Abschluss.

Diese Ergebnisse waren zumindest in Europa ausreichend, um zur Zulassung für eine bestimmte Patiententeilgruppe zu führen. Möchten Sie dies etwas weiter ausführen?

Thompson AA, et al. ASH 2019. Poster 3543.

Northstar-2 (HGB-207): Jüngste Ergebnisse zur Wirksamkeit

Primärer Endpunkt: 9/10 (90 %) evaluierbare Patienten erzielten Transfusionsunabhängigkeit (TI).

Merkmale von TI (gewichtete durchschnittliche Hb-Konzentration ≥ 9 g/dl ohne RBC-Transfusionen ≥ 12 Monate [Median; Min.–Max.]);Zeit bis zur letzten Transfusion: 1,1 Monate (0,5–2,2 Monate); Dauer: 15,2 Monate (12,1–21,3 Monate); jegliches Ansprechen hält an; gewichtete durchschnittliche Hb-Konzentration: 12,2 g/dl (11,4–12,8 g/dl).

90 % (18/20) der Patienten mit > 3 Monaten Nachbeobachtung erhalten keine RBC-Transfusionen mehr

Patient mit RBC-Transfusionen Patient ohne RBC-Transfusionen

Hb (g/dl)Letzter Besuchstermin

Monate nach der Infusion* Unterstützt durch

TransfusionenRBC = rote Blutkörperchen

12,59,3*13,212,813,312,712,312,112,111,912,310,510,211,39,711,211,19,310,69,7*

Grün bedeutet Patient < 12 Jahre alt beim Screening

Lal A, et al. ASH 2019. Abstract 815.

0 3 6 9 12 15 18 21

12

10

8

6

4

2

Monate nach der InfusionPatient 1 und 2 erzielten anhaltende Transfusionsunabhängigkeit, gewichtete durchschnittliche Hb-

Konzentration ≥ 9 g/dl ohne RBC-Transfusionen für ≥ 12 Monate

Hb (g/dl) letzter BesuchsterminTransfusionsstatus bei Patienten mit Nachbeobachtung von ≥ 3 Monaten

* Unterstützt durch RBC-Transfusionen

Genotyp

Behandlung bis zur letzten TransfusionLetzte Transfusion bis zur letzten NachbeobachtungGrün bedeutet Patient < 12 Jahre alt beim Screening

Stand: 30. September 2019

Northstar-3 (HGB-212): 9/11 Patienten mit Nachbeobachtung von ≥ 6 Monaten erhielten seit ≥ 3 Monaten keine Infusion

β0/β0 1 13,2β0/IVS1-110 2 10,4

IVS1-110/IVS1-1103 14,24 7,8*

β0/β0 5 9,4β0/IVS1-110 6 12,8

β0/β0

7 9,78 9,6*

9 10,010 11,111 8,312 9,8*

Dr. Locatelli: Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat die Daten der Northstar- und Northstar-2-Studie überprüft und die Marktzulassung für das Arzneimittel zur Behandlung von Patienten mit dem Nicht-β0/β0-Genotyp gewährt, für die kein Geschwister mit identischem Erbgut zur Verfügung steht. In einem Land wie Italien besteht eine hohe Prävalenz von Patienten mit β-Thalassämie. Es gibt ungefähr 900 potentielle Kandidaten, die von dieser Behandlung profitieren könnten.

Dr. Thompson: Ich kann mir vorstellen, dass es ziemlich zeitaufwändig sein muss, Patienten für diese Studien, angesichts des ungedeckten Bedarfs bei dieser bestimmten Patientengruppe, in Betracht zu ziehen. Ich bin neugierig, wie schnell eine Zulassung dieser Behandlung erzielt werden kann.

Es gibt eine weitere Studie, die sich von den Northstar-Studien unterscheidet und von Prüfärzten in Mailand durchgeführt wurde. Möchten Sie dies etwas weiter ausführen?

Dr. Locatelli: Meine Kollegen in Mailand am Krankenhaus San Raffaele haben parallel eine klinische Studie durchgeführt, die sich von den Northstar-Studien hinsichtlich des Vektoraufbaus unterschied, mit dem die Zellen genetisch verändert wurden, und hinsichtlich des Verabreichungsweges der hämatopoetischen Stammzellen. Während die Zellen in den Northstar-Studien intravenös infundiert wurden, wurden sie in deren Studie in den Knochen infundiert. Das Konditionierungsregime war anders, weil wir Busulfan für die Myeloablation verwendet haben, während meine Kollegen im Krankenhaus San Raffaele eine Kombination aus Thiotepa und Treosulfan verwendet haben, was zwei unterschiedliche alkylierende Wirkstoffe sind.

Fachinformation zu Zynteglo. Europäische Arzneimittelagentur (EMA).

Arzneimittelzulassung durch die EMA: autologe CD34+-Zellen, die das βA-T8Q-Globin-Gen kodieren

Einmalige Gentherapie bei Patienten mit TDT, die folgende Kriterien erfüllen:

Kontraindikationen• Hypersensitivität gegenüber dem Wirkstoff oder irgendeinem der sonstigen Bestandteile• Schwangerschaft und Stillzeit• Frühere Behandlung mit Gentherapie mit HSZ• Kontraindikationen gegen mobilisierende Wirkstoffe und den myeloablativen konditionierenden

Wirkstoff müssen berücksichtigt werden.• Kardiale T2-Zeit < 10 Mo.

TDT

TDT diagnos-

tiziert

Nicht-β0/β0

Weisen keinen β0/β0-

Genotyp auf

≥ 12 Jahre alt

Patienten ≥ 12

Jahre alt

HSZT

Geeignet für HSZT

Nicht-HLA-identischer

verwandter Spender

Kein HLA-identischer verwandter

HSZ-Spender

verfügbar

*Pädiatrische Patienten (≤ 18 Jahre) wurden von der Teilnahme ausgeschlossen, wenn ihnen ein passender 10/10 HLA-identischer verwandter oder nicht verwandter Spender zur Verfügung stand.Marktel S et al. Nat Med 2019;25:234-241.

TIGET-BTHAL-Studie: Studiendesign

Nicht randomisierte, offene monozentrische Phase-I/II-Studie

Primäre Wirksamkeit• Reduktion der Transfusionen

bis zur TI• OS• Hämatologisches Engraftment

vor Tag + 60

• Patienten mit β-Thalassämie ≥ 3 Jahre* (jeder Genotyp) (N = 9)

• Verabreichung des lentiviralen GLOBE-Vektorsin den Knochen

• Myeloablative Konditionierung mit Treosulfan-Thiotepa

Population Endpunkte

Sie haben ziemlich vielversprechende Ergebnisse in der pädiatrischen Population berichtet. Sie konnten die Anzahl pädiatrischer Patienten mit Transfusionsunabhängigkeit bei guten Hämoglobin-Werten erhöhen. Bei Erwachsenen zeigten die veröffentlichten Ergebnisse eine Reduktion der Notwendigkeit für Transfusionen, aber keine Möglichkeit, eine Transfusionsunabhängigkeit zu erzielen.

Dr. Thompson: Interessant. Man wird sehen, wie sich dieses Programm weiter entwickelt.

Wir haben viel gelernt. Einiges reicht für eine Zulassung und einiges muss noch verfeinert werden. Was die Faktoren angeht, die Teil des Gentherapie-Programms sind und bei der Identifikation von Prädiktoren des Ansprechens helfen könnten, so ist einer die Vektorkopienzahl (VCN), die in der Medizin nicht notwendigerweise ein Konzept darstellt, das sich in Bezug auf das Ansprechen auf andere Medikamente übertragen lässt. Möchten Sie über die Vektorkopienzahl sprechen?

Dr. Locatelli: Die Vektorkopienzahl korreliert erwiesenermaßen mit der Hämoglobin-Produktion bei Hämoglobin, das von genetisch modifizierten Zellen stammt. Es bestand eine Korrelation zwischen der Vektorkopienzahl im Arzneimittel und den Werten im Peripherblut der Patienten zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Gentherapie.

Northstar (HGB-204): Korrelation zwischen VCN und Hb

Thompson AA, et al. N Engl J Med. 2018;378:1479-1493.

Arzneimittel-VCN korrelierte mit Peripherblut-VCN*

Peripherblut-VCN korrelierte mit HbAT87Q-Konzentrationen**

*In einer gepoolten Analyse wurde nach 6 Monaten eine signifikante Korrelation zwischen der Vektorkopienzahl (VCN) in den mononukleären Zellen im Peripherblut (PBMC) und der anfänglichen Vektorkopienzahl im Arzneimittel festgestellt.**HbAT87Q = β-Globin-Gen-Derivat

Blau: HGB-204Rot: HGB-205

Blau: HGB-204Rot: HGB-205

r2 = 0,69p < 0,001

r2= 0,75; p < 0,001

VCN in PBMC nach 6 Mo.VCN im Arzneimittel

VCN

in P

BMC

nach

6 M

o.

5,04,54,03,53,02,52,01,51,00,50,0

-0,5

HbAT8

7Q(g

/dl)

nach

6 M

o.

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5

Marktel S et al. Nat Med. 2019;25:234-241.

TIGET-BTHAL-Studie: Ergebnisse

Wirksamkeit

• Schnelle hämatopoetische Erholung mit Engraftment polyklonaler vektor-markierter Zellen aus verschiedenen Zelllinien erzielt, mit einem Median von 37,5 % (Bereich 12,6–76,4 %) bei hämatopoetischen Vorläuferzellen und einer Vektorkopienzahl pro Zelle (VCN) von 0,58 (Bereich 0,10–1,97) bei erythroiden Vorläuferzellen nach 1 Jahr bei fehlender klonaler Dominanz.

• Transfusionsnotwendigkeit war bei Erwachsenen reduziert. Bei drei von vier evaluierbaren pädiatrischen Teilnehmern wurden die Transfusionen nach der Gentherapie abgesetzt, und sie waren bei der letzten Nachbeobachtung transfusionsunabhängig.

Sicherheit

• Alle Teilnehmer wiesen Neutropenie vom Grad 4 mit einer medianen Dauer von 16 Tagen (Bereich 12–31 Tage) auf sowie Thrombozytopenie vom Grad 4, die Thrombozyten-Transfusionen erforderte.

• Chemotherapiebedingte toxische Reaktionen waren leicht und umfassten Mukositis Grad 1–2 bei fünf Teilnehmern, Hautausschlag Grad 1–2 bei vier Teilnehmern und Hyperbilirubinämie Grad 1 bei einem Teilnehmer. Es wurden fünf schwerwiegende unerwünschte Ereignisse infektiöser Art berichtet, die aber abklangen.

Wir verfügen jetzt über ein verfeinertes und ausgeklügelteres Konzept bei der Prüfung nicht nur der Vektorkopienzahl, sondern auch des prozentualen Anteils transduzierter Zellen. Als ich über die Verfeinerung bei der Arzneimittelherstellung sprach, wollte ich auf einen Anstieg der Vektorkopienzahl im Blut und den prozentualen Anteil transduzierter Zellen hinweisen.

Dr. Thompson: Wir freuen uns auf die Anzahl von Patienten, die an einer Gentherapie interessiert sein könnten, oder auf medizinische Fachkräfte, die ihre Patienten überweisen möchten, da wir jetzt über einen zugelassenen Wirkstoff verfügen.

Können Sie jetzt, da er kommerziell verfügbar ist, über die zugelassene Indikation sprechen?

Dr. Locatelli: In laufenden Studien werden Daten zusammengetragen, die wahrscheinlich zu einer Erweiterung der aktuellen Indikation auf pädiatrische Patienten mit dem Nicht-β0/β0-Genotyp und auf Patienten mit dem β0/β0-Genotyp führen. Dies sind sicherlich die schwierigsten Patienten, aber die derzeit gewonnenen Daten sind für diese ebensfalls wirklich vielversprechend.

a. Fachinformation zu Zynteglo. Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA).

Zugelassene Indikation der Gentherapie

• Die βA-T87Q-Globin-Gentherapie mit autologen CD34+-Zellen ist zur Behandlung der transfusions-abhängigen Beta-(β-)Thalassämie bei Patienten im Alter ab 12 Jahren indiziert.

• Das Arzneimittel kann Patienten mit TDT verabreicht werden, die einen Nicht-β0/β0-Genotyp aufweisen und für eine hämatopoetische Stammzell-(HSZ-) Transplantation geeignet sind, für die kein HLA-identischer Spender zur Verfügung steht (HLA = humanes Leukozytenantigen).

Northstar (HGB-204) und Northstar-2 (HGB-207): Anteil transduzierter Zellen

*Vier % vektorpositive Werte waren zum Zeitpunkt des Daten-Cutoffs nicht verfügbar. Thompson AA, et al. N Engl J Med 2018;378:1479-93.

VCN im Arzneimittel Anteil transduzierter CD34+-Zellen

HGB-204 HGB-2070%

20%

40%

60%

80%

100%

% V

ecto

r Pos

itive

N = 16*non-0/0

N = 10

Median: 82%(min - max: 53% - 90%)

Median: 25%(min - max: 17% - 44%)

HGB-204 HGB-2070

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6

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N = 20non-0/0

N = 10

Median: 0.75(min - max: 0.3 - 1.05)

Median: 3.2(min - max: 1.9 - 5.6)

Erlaubnis erteilt von Locatelli F et al. Locatelli F et al., SIE 2019

Erlaubnis erteilt von Locatelli F et al. EHA 2019 Abstrakt u. Vortrag

Vekt

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HGB-204Nicht-β0/ β0

N = 10

HGB-207N = 20

Median: 3,2(Min.–Max.: 1,9–5,6)

Median: 82 %(Min.–Max.: 53 %–90 %)

Median: 25 %(Min.–Max.: 17 %–44 %)

Median: 0,75(Min.–Max.: 0,3–1,05)

HGB-204Nicht-β0/ β0

N = 10

HGB-207N = 16*

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100 %

80 %

60 %

40 %

20 %

0 %

Dr. Thompson: Ich wurde viele Male gefragt, was Patienten als Vorbereitung auf eine kurative Option tun können. Das wichtigste, das ich meinen Familien empfehle, ist, für eine Optimierung ihrer aktuellen Therapie zu sorgen. Viele von ihnen müssen sicherstellen, dass sie in Zentren sind, in denen ihnen die optimale Blutmenge verabreicht wird. Es ist wichtig, Empfehlungen entweder von der Thalassemia International Federation oder, in den Vereinigten Staaten, der Cooley's Anemia Foundation einzuholen. Sie müssen ihre Transfusionen optimieren und, was noch wichtiger ist, ihre Chelat-Therapie. Eisenüberladung ist ein Risikofaktor, der bekanntermaßen bei der Linderung von Komplikationen im Zusammenhang mit dem Transplantat sehr wichtig ist.

Würden Sie dem zustimmen?

Dr. Locatelli: Absolut. Die Verfügbarkeit einer kurativen Option ist ein weiteres Argument für eine Behandlung mit einer Eisenchelat-Therapie, weil nur Patienten mit ausreichender Herz- und Leberfunktion, die streng mit der Eisenüberladung korreliert, Kandidaten für diese Behandlung sind, bei der die Anwendung eines myeloablativen zytotoxischen Wirkstoffs erforderlich sein könnte.

Dr. Thompson: Es steht trotzdem noch viel Arbeit an, selbst wenn die gentherapeutische Behandlung zur Optimierung der transfusionsabhängigen ß-Thalassämie nicht gerade morgen erfolgt.

Cappellini MD, et al. Guidelines for the Management of Transfusion-Dependent Thalassaemia[TDT]. 2014

Leitlinien der Thalassemia International Federation:Eisenüberladung bei fehlender Chelatbildung

Patientengewicht 20 kg 35 kg 75 % 80 %Reines Volumenroter Zellen(ml/J)

2000 bis 4000 3500 bis 7000 5000 bis 10.000 6500 bis 13.000

Jährliche Eisen-überladung (g) 2,3 bis 4,6 4,1 bis 8,2 5,8 bis 11,6 7,5 bis 15,1

Tägliche Eisen-überladung (mg) 6,3 bis 12,6 11,2 bis 22,5 15,9 bis 31,8 20,5 bis 41,4

Cappellini MD, et al. Guidelines for the Management of Transfusion-Dependent Thalassaemia [TDT]. 2014

Leitlinien der Thalassemia International Federation:Optimierung der Transfusion

Hämatokrit der roten Blutzellen des SpendersAnstieg der Hb-Zielkonzentration 50 % 60 % 75 % 80 %

2 g/dl 12 ml/kg 10 ml/kg 8 ml/kg 7,5 ml/kg

3 g/dl 18 ml/kg 15 ml/kg 12 ml/kg 11,2 ml/kg

4 g/dl 24 ml/kg 20 ml/kg 16 ml/kg 15 ml/kg

Ich frage mich, was Ihre Meinung zur Reduktion der Altersgrenze von Patienten in laufenden und zukünftigen Studien ist, die β-Thalassämie aufweisen, aber nicht transfusionsabhängig sind. Was sind Ihre Gedanken hinsichtlich der zukünftigen Entwicklung auf diesem Gebiet und hinsichtlich der Zukunft für diese Patienten?

Dr. Locatelli: Wir benötigen Daten zur pädiatrischen Population, um die Indikation auf Kinder auszuweiten, die wahrscheinlich sogar noch mehr oder zumindest genauso stark wie Erwachsene profitieren könnten. Die Population der Patienten ohne transfusionsabhängige ß-Thalassämie, auch Thalassaemia intermedia genannt, ist eine sehr heikle Population zu behandelnder Patienten, weil manchmal die Morbididät in dieser Population sogar noch höher ist.

Dr. Thompson: Ist das nicht ironisch? Ich stimme zu. Man könnte sich gut vorstellen, die Verfügbarkeit einer kurativen Option für diese Population zumindest in einer klinischen Studie weiter zu verfolgen. Ich freue mich auf jeden Fall darauf.

Franco, ich möchte mich bei Ihnen für die Teilnahme an diesem Gespräch bedanken. Es hat heute wirklich Spaß gemacht.

Dr. Locatelli: Vielen Dank. Es war mir eine Freude und Ehre.

Dr. Thompson: Vielen Dank.

a. Cappellini MD, et al. Guidelines for the Management of Transfusion-Dependent Thalassaemia[TDT]. 2014; b. Clinicaltrials.gov. NCT03351829; c. Clinicaltrials.gov. NCT03207009; d. Clinicaltrials.gov. NCT02906202.

Bewertung von zusätzlichen Patienten-Subtypen

Laufende und zukünftige Studien werden Informationen über die Möglichkeit einer Gentherapie bei zusätzlichen Subtypen der β-Thalassämie liefern.[a,b-d]

• Jüngere Patienten• Nicht transfusionsabhängige Patienten

Zusammenfassung

• Dies ist der Beginn einer neuen Ära der Gentherapie als kurative Option bei Hämoglobinopathien.

• Vielversprechende Ergebnisse wurden in anfänglichen Studien gewonnen, die zur Zulassung von LentiGlobin bei β-Thalassämie führten.

• Laufende und zukünftige Studien werden die Langzeitwirksamkeit und -sicherheit dieser Therapien bei verschiedenen Patienten-Subtypen untersuchen.

Vielen Dank für Ihre Teilnahme an dieser Schulung. Bitte fahren Sie mit der Beantwortung der folgenden Fragen fort und schließen Sie die Bewertung ab.

Bitte beantworten Sie die Fragen zur Bewertung nach der Schulung, damit Ihnen die Credit-Punkte gutgeschrieben werden können. Bitte nehmen Sie sich auch einen Moment Zeit, um das Programm zu bewerten.

Vielen Dank für Ihre Teilnahme an dieser Schulung.

Literatur1. Baronciani D, Angelucci E, Potschger U, et al. Hemopoietic stem cell transplantation in thalassemia: a report from the European Society for

Blood and Bone Marrow Transplantation Hemoglobinopathy Registry, 2000-2010. Bone Marrow Transplant. 2016;51:536-41.

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3. Cappellini MD, Cohen A, Porter J, et al. Guidelines for the Management of Transfusion-Dependent Thalassaemia [TDT]. 3rd ed. Nicosia, Cyprus: Thalassaemia International Federation; 2014.

4. Clinicaltrials.gov. A study evaluating the efficacy and safety of the LentiGlobin® BB305 drug product in subjects with transfusion-dependent β-thalassemia. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03207009. Accessed December 31, 2019.

5. Clinicaltrials.gov. A study evaluating the efficacy and safety of the LentiGlobin® BB305 drug product in subjects with transfusion-dependent β-thalassemia, who do not have a β0/β0 genotype. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02906202. Accessed December 23, 2019.

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10. Kulozik AE, Locatelli F, Yannaki E, et al. Results from the phase 3 Northstar-3 study evaluating LentiGlobin gene therapy in patients with transfusion-dependent b-thalassemia and a β0 or IVA-I-110 mutation at both alleles of the HBB gene. Presented at: The European Hematology Association Annual Meeting; June 13-16, 2019; Amsterdam, the Netherlands. Abstract S140.

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16. Locatelli F, Walters MC, Kwiatkowski JL, et al. Lentiglobin gene therapy for patients with transfusion-dependent β-thalassemia (TDT): results from the phase 3 Northstar-2 and Northstar-3 studies. Blood. 2018;132:1025.

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Abkürzungen

ANC = absolute Neutrophilenzahl (absolute neutrophil count)

ASZT = allogene Stammzelltransplantation

BMT = Knochenmarktransplantation (bone marrow transplantation)

CBT = Transplantation von Nabelschnurblut (cord blood transplantation)

DFS = krankheitsfreies Überleben (disease-free survival)

DP = Arzneimittel (drug product)

EFS = ereignisfreies Überleben (event-free survival)

EMA = Europäische Arzneimittel-Agentur

GT = Gentherapie

Hb = Hämoglobin

HbA = Hämoglobin A

HLA = humanes Leukozytenantigen

HSZ = hämatopoetische Stammzelle

HSZT = hämatopoetische Stammzelltransplantation

LVV = lentiviraler Vektor

OS = Gesamtüberleben (overall survival)

PICC = peripher gelegter Zentralkatheter (peripherally inserted central catheter)

RBC = rote Blutkörperchen (red blood cells)

SUE = schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis

SZT = Stammzelltransplantation

TDT = transfusionsabhängige β-Thalassämie

TI = transfusionsunabhängig

TM = Thalassämie major

VCN = Vektorkopienzahl (vector copy number)

VOD = venookklusive Erkrankung