(ESC-)Leitlinien-Update 2016:

Vorhofflimmern

Prof. Dr. med. Stefan G. Spitzer

Zulassungsstudien NOAK (1)

* = Time in Therapeutic Range; Zeit der INR‐Werte im Bereich 2‐3

RE‐LY

(Dabigatran)

ROCKET‐AF

(Rivaroxaban)

Patienten 18.113 14.264

Alter / Risiken 72a / ≥ 1 RF 73a / CHADS2 ≥ 2

Dosis /d vs. Warfarin INR 2‐3

2 x 110mg 2 x 150mg

1 x 20mg (1 x 15mg)

mediane Laufzeit 24 Monate 707 Tage

prim. Endpunkt Insult o. Embolie Insult o. Embolie

Testung Nichtunterlegenheit Überlegenheit

Nichtunterlegenheit Überlegenheit

Verblindung offen vs. Warfarin doppelblind

CHADS2‐Score 2,1 (in 32% 0‐1) 3,5 (in 87% >2)

mediane TTR* (mittlere) 65,5% (64%) 58% (55%)

* = Time in Therapeutic Range; Zeit der INR‐Werte im Bereich 2‐3

ARISTOTLE

(Apixaban)

ENGAGE AF‐TIMI 48

(Edoxaban)

Patienten 18.201 21.105

Alter / Risiken 70a / ≥ 1 RF 72a / CHADS2 ≥ 2

Dosis /d vs. Warfarin INR 2‐3

2 x 5mg (2 x 2,5mg)

1 x 30(15)mg 1 x 60(30)mg

mediane Laufzeit 1,8 Jahre 2,8 Jahre

prim. Endpunkt Insult o. Embolie Insult o. Embolie

Testung Nichtunterlegenheit Überlegenheit

Nichtunterlegenheit Überlegenheit

Verblindung doppelblind Doppelblind

CHADS2‐Score 2,1 (in 34% 0‐1) 2,8 (in 77% 2‐3)

mediane TTR* (mittlere) 66% (62%) 68% (65%)

Zulassungsstudien NOAK (2)

Zulassungsstudien NOAK (3)

Kirchhof et al., 2016 ESC Guidelines management AF, 2016

„Signifikanzen“ für NOAK vs. Warfarin Überblick – qualitativ, Gesamtstudie

vs. Warfarin Insult + SEE ischäm. Insult

schwere Blutungen

Hirn‐ blutungen

Dabigatran 2 x 110mg

Dabigatran 2 x 150mg

Rivaroxaban 1 x 20mg

Apixaban 2 x 5mg

Edoxaban 1 x 30mg

Edoxaban 1 x 60mg

verhinderte / zusätzliche Ereignisse vs. Warfarin pro 100 Patienten‐Jahre = % pro Jahr

* = primärer Endpunkt; leer = nicht signifikant

Dabigatran

2 x 110mg 2 x 150mg

Rivaroxaban

1 x 20mg

Insult / Embolie* 0,60

Insult 0,57

hämorrh. Insult 0,26 0,28 0,18

ischäm. Insult 0,13 0,29

Herzinfarkt 0,18 0,17

Todesfälle, gesamt

major Blutung 0,70 0,20

intrakran. Blutung 0,53 0,44 0,20

GI‐Blutung 0,08 0,49 ≈0,5

verhinderte / zusätzliche Ereignisse vs. Warfarin pro 100 Patienten‐Jahre = % pro Jahr

Edoxaban

1 x 30mg 1 x 60mg

Apixaban

2 x 5mg

Insult / Embolie* 0,24 0,33

Insult 0,21 0,32

hämorrh. Insult 0,31 0,21 0,23

ischäm. Insult 0,52

Herzinfarkt 0,14

Todesfälle, gesamt 0,55 0,42

major Blutung 1,82 0,68 0,96

intrakran. Blutung 0,59 0,46 0,47

GI‐Blutung 0,41 0,28

* = primärer Endpunkt; leer = nicht signifikant

NNTB = NNT für Benefit; NNTH = NNT für Harm

• Dabigatran 150, Apixaban reduzieren Insulte + Embolien

• Dabigatran 110, Apixaban, Edoxaban reduzieren Blutungen

• nur Apixaban reduziert (grenzwertig) die Gesamtmortalität

• Rivaroxaban mindert weder Insulte noch Blutungen insgesamt

• Dabigatran 150, Rivaroxaban, Edoxaban steigern GI‐Blutungen

• alle vier NOAK reduzieren in gleichem Maß Hirnblutungen

• alle Effekte sind klein und liegen im Promille‐Bereich, d.h.

Insulte + Embolien NNTB1a 170 – 300

Hirnblutungen NNTB1a 200 – 500 schwere Blutungen NNTB1a 100 bis NNTH1a 200 (!)

Zwischenbilanz – Nutzen & Schaden NOAK vs. Warfarin

Dabigatran: Insulte + Embolien nicht seltener als unter Warfarin mit guter TTR

INR=2-3 in

>72,6%

INR=2-3 in 57,1-

65,5%

INR=2-3 in 65,5-

72,6%

INR=2-3 in

<57,1%

Wallentin et al. Analysis of the RE-LY trial. Lancet 2010; 376: 975‐83

Sjögren et al. Thromb. Haemaost. 2015 Jun;113(6):1370-7

• 51.299 Patienten unter üblicher Versorgung in Schweden • bei VHF mittlere TTR unter Warfarin 77,9%

AURICULA‐Register vs. NOAK‐Studien: Insult‐ und Blutungsraten

Insult & SEE %/a Blutung %/a Hirnblutung %/a

Warfarin in AURICULA

1,54 2,18 0,38

Dabigatran 150mg Dabigatran 110mg

1,11 1,53

3,11 2,71

0,30 0,23

Rivaroxaban 2,10 3,6 0,5

Apixaban 1,27 2,13 0,33

Edoxaban 60mg 1,57 2,75 0,39

Warfarin‐Arme

in NOAK‐Studien 1,6‐2,4 3,1‐3,4 0,7‐0,8

„ … The use of VKAs is limited by the narrow therapeutic interval,

necessitating frequent monitoring and dose adjustments, but

VKAs, when delivered with adequate time in therapeutic range

(TTR), are effective for stroke prevention in AF-patients. …“

from: 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur H Journal

INR‐Werte unter Phenprocoumon

• zwar gibt es keine RCTs für Phenprocoumon bei VHF … aber

• in retrospektiven Vergleichen zur Güte der INR‐Einstellung 1. TTR unter Phenprocoumon 61% – unter Warfarin 46%* Blutungen 5%

vs. 19% 2. TTR unter Phenprocoumon 74% – unter Warfarin 70%**

und … seit Jahrzehnten werden in Deutschland die Warfarindaten auf Phenprocoumon übertragen …

* Leiria: Arq. Bras. Cardiol. 2010; 94: 40; ** Jensen: J. Thromb. Thrombolysis 2009; 28: 276

Wirkeintritt Halbwertszeit Wirkdauer Metabolisierung

Phenprocoumon 4‐6 Tage 144‐168 Std. 7‐10(‐14) Tage CYP3A4, CYP2C9

Warfarin 2‐3 Tage 35‐45 Std. 2‐5 Tage CYP2C9

Tagestherapiekosten 14‐16fach höher als unter Phenprocoumon (≈0,18€/d)

jeweils Tageskosten (TTK) für N3‐Packungen zur Therapie VHF • Rivaroxaban (Xarelto®)

– 2 x 15mg Tabletten

– 1 x 20mg Tablette • Dabigatran (Pradaxa®)

– 2 x 110mg Tabletten

– 2 x 150mg Tabletten • Apixaban (Eliquis®)

6,55€

3,27€

3,28€

3,28€

– 1 x 30mg Tablette

– 1 x 60mg Tabletten 2,59 €

2,59€

Kostenreduktion um 17% durch AMNOG

AMNOG‐Bewertung steht aus

– 2 x 2,5mg Tabletten 2,70 €

– 2 x 5mg Tabletten

• Edoxaban (Lixiana®)

2,70€

Interventioneller LAA-Verschluss

Watchman (Boston Scientific)

Amulet (St. Jude Medical)

PROTECT-AF (3,8-Jahres-Daten):

Rate an Schlaganfällen, Embolien und kardiovaskulären Todesfällen

Reddy VY et al. JAMA 2014

Gesamtsterblichkeit Gesamtsterblichkeit

Inclusion criteria: age 18 ≥yrs; parox, persist or permanent nonvalvualr AF, ChaDS2-Risk-Factor ≥1, eligibility for long-term anticoagulation with warfarin

Holmes et al. JACC 2015

Reddy et al. accepted Manuskript @JACC Oct 13, 2016

„Cactus“ „Cauliflower“

„Chicken Wing“ „Windsock“

Bedeutung der Anatomie des linken Vorhofohres

Unabhängige Prädiktoren für

Schlaganfall:

• Ausmaß der Trabekularisierung

des LAA

• Kleines LAA-Ostium

„Non-Chicken-Wing“-Anatomie

mit 6fach erhöhtem Risiko für

Schlaganfall oder TIA im Vergleich

zu „Chicken-Wing“-Anatomie

(p=0,019)

Khurram IM et al., Heart Rhythm 2013 Romero J et al., J Cardiovasc Electrophysiol 2015

CHA2DS2-VASc-Score ≥ 2 und ...

• Kontraindikation gegen OAK • Stattgehabte Blutungskomplikationen (ICB / GIB)

• hohes Blutungsrisiko

• HASBLED ≥ 3

• Notwendigkeit zur längerfristigen dualen Thrombozytenhemmung

• Dialysepflichtige Niereninsuffizienz

• Koagulopathien / Thrombopenien

• Chronisch entzündliche Darmerkrankungen

• Intoleranz gegenüber oraler Antikoagulation

• Gastrointestinale Intoleranz

• Leberdysfunktion

• Thromboembolisches Ereignis unter effektiver OAK

• Nach ausgedehnten Ablationen mit elektrischer Isolierung des LAA

Übliche Indikationen zum Vorhofohrverschluss

?

? Notwendige Studien …. - Pat. „unsuitable“ für OAK,

Schlaganfall/TIA unter OAK, - NOAK vs. LAA-Okluder - Optimale (minimale) TAH nach LAA-

Verschluß - Head-to-Head-Trial Watchman /

Amulet - LAA-Anatomie ?

Effektivität des Rhythmuserhalt: Dronedaron vs. Amiodaron - Dionysos-Studie

Le Heuzey et al. JCE 2010

73.9%

55.3%

OR 1.6;

95% CI 1.3-1.9; p<0.0001

n=504; persist.AF

(>72 h) und Erfordernis einer DC-Kardioversion; FU mean 7 Mon.

Drone-daron

(2x400 mg)

Amio-daron

(200 mg nach loading mit

600 mg über 4 Wo.)

p-Wert

Main safety endpoint

33,3% (n=83)

42,0% (n=107)

0,1291 (n.s.)

thyreoidale NW n=2 n=15 0,0006

neurologische NW n=3 n=17 <0,0001

gastrointestinale NW

n=32 n=13 <0,05

vorzeit. Absetzen wg. NW

n=32 n=45 <0,05

Tod n=2 n=5 n.s.

Primärer Endpunkt

(AF-Rezidiv od. vorzeitiges Absetzen wg. Intoleranz od. fehlender Wirkung)

75,1% (n=187)

58,8% (n=150)

P

<0,0001

Vorhofflimmer-Rezidiv (dokumentiert nach Konversion)

36,5% (n=91)

24,3% (n=62)

P

<0,0001

Permanent Atrial Fibrillation outcome Study using Dronedarone on top of standard therapy (PALLAS)

Ziel: 10.800 Pat. an 700 Prüfarztzentren in 43 Ländern

Einschlusskriterien:

Alter >65 Jahre + mindestens 1 Risikofaktor von: symstemische arterielle Embolie, Myokardinfarkt, gesicherte koronare Herzkrankheit, anamnestisch bekannter Schlaganfall, symptomatische Herzinsuffizienz oder

Kombination aus: Alter >75 Jahre + Hypertonie + Diabetes mellitus

Ausschlusskriterien: Herzinsuffizienz NYHA IV oder instabile Herzinsuffizienz NYHA III

R

Standardtherapie zur Frequenzkontrolle und

Antithrombose + Wirkstoff Dronedaron 400 mg 2x tgl.

Standardtherapie zur Frequenzkontrolle und

Antithrombose + Placebo

Primärer Endpunkt (Schlaganfall, Herzinfarkt, systemische Embolie oder kardiovaskulären Tod)

Sekundärer Endpunkt (ungeplante kardiovaskuläre Hospitalisierung oder Tod)

Connolly et al. for the PALLAS-Investigators. Dronedarone in high-risk permanent AF. NEJM 2011

Flecainid Propafenon

[Sotalol, Dronedaton]

Amiodaron [Sotalol,

Dronedaron]

Ablation oder Medikament?

2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS – Web Addenda. European Heart Journal doi: 10.1093/eurheartj/ehw210

www.praxisklinik-dresden.de