Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen Prinzipien von neuen Studiendesigns.

Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen

Prinzipien von neuen Studiendesigns


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Schritte in klinischen Entwicklungsprogrammen

Phase I: Studien zur Dosierung

Phase III: Beurteilung der therapeutischen Wirkung und des Nutzens und Risikos bei Patienten des Kandidaten vs. Standardbehandlung Konfirmatorische

Prüfungen‘Bestätigung der Wirksamkeit und

Sicherheit’

Sondierungsversuche ‘lernen’

Arzneimittel zugelassen

klin

isch

e Pr

üfun

gen

(am

Men

sche

n)

Tier- und Labortests Phase 0: Evaluierung der pharmakodynamischen und

pharmakokinetischen Eigenschaften von Wirkstoffkandidaten (in der Regel bei niedriger Dosis)

Phase II: Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit, der besten Dosis und Bestimmung von Untergruppen

Phase IV: Evaluierung nach Marktzulassung


Standardbehandlung(Kontrolle)

Behandlung A

Behandlung B

Behandlung C

Behandlung D

Behandlung E

R

Phase II Phase III

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Traditionelles Paradigma von klinischer Entwicklung im Verlauf der Zeit

Behandlung A

RStandardbehandlung

(Kontrolle)

Behandlung C

Standardbehandlung(Kontrolle)

Behandlung ER

= RandomisierungR


Unwirksame Verwendung von finanziellen Ressourcen Viele Patienten müssen in jede Prüfung involviert werden Langsam und inflexibel:

Ermöglicht kein Lernen in Echtzeit im Verlauf der Prüfung

Modifikationen während des Studienverlaufs, um den Ansatz realitätsnäher zu gestalten, sind nicht erlaubt.

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Herausforderungen des traditionellen Ansatzes

Adaptives Design rationalisiert und optimiert den traditionellen Arzneimittelentwicklungsprozess.


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Was ist ein adaptives Design?

Europäische Arzneimittel-Agentur (2007). CHMP/EWP/2459/02 Reflection paper on methodological issues in confirmatory clinical trials planned with an adaptive design. Abgerufen am 4. September 2015 von http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003616.pdf

‚… Ein Studiendesign wird als ‘adaptiv’ bezeichnet, wenn die statistische Vorgehensweise die Modifikation eines

Designelements (z.B. Stichprobengröße, Randomisierungsverhältnis, Anzahl der Behandlungsarme)

bei einer Zwischenanalyse zulässt...‘


Um die operativen Merkmale zu kontrollieren Um die Verzerrung aufgrund der Anpassung zu kontrollieren

Statistisch

Operativ

Um zu gewährleisten, dass die Ergebnisse erklärt und interpretiert werden können

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Herausforderungen des adaptiven Designs


Modifikationen der/des Eignungskriterien für die Studie

Studienstichprobengröße oder des Studienziels, um die Gesamtstärke zu erhalten

Behandlungsarms

Analyseplans

frühen Abbruchregeln aus Gründen der Nutzlosigkeit oder Wirksamkeit (gruppensequenzielle Designs)

Weglassens von Behandlungsarmen / ‘Pick-the-Winner’-Designs

Bereicherungs-Designs Adaptive Randomisierung

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Einige mögliche Ansätze

Gut verstanden

Weniger gut verstanden


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Bei den meisten adaptiven Designs geht es um....

Eine Prüfung

Änderung der Nullhypothese Änderung

der Design-Parameter

BestätigenLernen


Verblindet vs. unverblindet

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Verblindet

• Beruht auf nicht komparativen Zwischenanalysen

• Studienendpunkt-Daten im Kontrollarm

• Abbruchsraten• Eigenschaften bei

Aufnahme in die Studie

Unverblindet

• Beruht auf komparativen Zwischenanalysen

• Analysen von Studienendpunkten

• Ergebnisse möglicherweise mit diesen Endpunkten korreliert

Verzerrung


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Gruppensequenzielles Design


Multi-Arm Multi-Stage (MAMS) Design

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Beispiel 2 – Vor- und Nachteile des Multi-Arm Multi-Stage Designs

Vorteile• Weniger Patienten• Insgesamt weniger Zeit

erforderlich für die Arzneimittelentdeckung

• Weniger Anträge und Genehmigungen erforderlich

• Flexibel: Arme können hinzugefügt oder weggelassen werden

• Reduzierte Kosten

Nachteile• Komplexe operative

Merkmale• Erforderliche Anzahl

an Patienten• Studiendauer• Weitere Rekrutierung

im Kontrollarm• Kein Vergleich zwischen

den Studienarmen


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Nahtloses Phase-II/III-Design


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Vor- und Nachteile des nahtlosen Phase-II/III-Designs

Vorteile• Beide Schritte werden

unabhängig durchgeführt und in einem Testergebnis miteinander kombiniert

• Verkürzt die Zeit und die Exposition der Patienten

• Relativ flexibel • Effiziente Verwendung von

Patientenressourcen

Nachteile• Komplexes Statistik-Design• Lücke in der Rekrutierung

zwischen Phase II und Phase III• Logistisch herausfordernd• Schwierig bei Studien mit

langfristigen Endpunkten• Verkürzt die Exposition der

Patienten (nicht immer gut)• Können „Signale” (gut oder

schlecht) in der Kombination verloren gehen?


Klassische Studien für seltene Krankheiten werden in der Regel für große Wirkungen durchgeführt.

Adaptive Designs bieten eine ansprechende Alternative, zumal: sie den Entwicklungsprozess verkürzen, ohne dabei die

Gültigkeit oder Wirksamkeit zu beeinträchtigen

unwirksame Behandlungen früher identifiziert werden können

sie eine effizientere Verwendung von Ressourcen ermöglichen

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Adaptive Designs in seltenen Krankheiten

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Neue Studiendesigns können Folgendes ermöglichen: Flexible Designstrategien

Effizientere Verwendung von Ressourcen

Kürzerer Entwicklungsprozess

Aus regulatorischer Sicht ist es wichtig, die Gültigkeit und Integrität in adaptiven Designs zu erhalten: Sie müssen die gleiche Frage behandeln, wie traditionelle klassische

klinische Prüfungen

Die operative Verzerrung muss kontrolliert werden

Mögliche statistisch signifikante Fehler müssen kontrolliert werden

Ergebnisse müssen zuverlässig interpretiert werden

Schlussfolgerungen (1)


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Schlussfolgerungen (2)

Kairalla, J.A., Coffey, C.S., Thomann, M.A., & Muller, K.E. (2012) ‘Adaptive trial designs: A review of barriers and open opportunities.’ Trials, 13(145), abgerufen am 4. September 2015 von http://www.trialsjournal.com/content/pdf/1745-6215-13-145.pdf

„Obwohl adaptive Designs die Antwort in Bezug auf die Wirksamkeit einer bestimmten Behandlung 'nicht verändern können', können sie die Effizienz bei der Suche nach einer

Antwort erhöhen.“


Europäische Arzneimittel-Agentur (2007). CHMP/EWP/2459/02 Reflection paper on methodological issues in confirmatory clinical trials planned with an adaptive design. Abgerufen am 4. September 2015 von http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003616.pdf

Chow, SC, Chang M (2008). ‘Adaptive design methods in clinical trials – a review.’ Orphanet Journal of Rare Diseases, 3(11), abgerufen am 4. September 2015 von http://www.ojrd.com/content/pdf/1750-1172-3-11.pdf

Judson, I., Verweij, J., Gelderblom, H., et al. (2012). Results of a randomised phase III trial (EORTC 62012) of single agent doxorubicin versus doxorubicin plus ifosfamide as first line chemotherapy for patients with advanced or metastatic soft tissue sarcoma: a survival study by the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. Abgerufen am 4. September 2015 von https://www.webges.com/cslide/esmo2012/public/download_uploaded_media/pdf/1082

18

Literatur (1):

https://www.webges.com/cslide/esmo2012/public/download_uploaded_media/pdf/1082

https://www.webges.com/cslide/esmo2012/public/download_uploaded_media/pdf/1082


Sydes, M.R., Parmar, M.K., James, N.D., et al. (2009). ‘Issues in applying multi-arm multi-stage methodology to a clinical trial in prostate cancer: the MRC STAMPEDE trial.’ Trials, 10(39), abgerufen am 4. September 2015 von http://www.trialsjournal.com/content/10/1/39

Kairalla, J.A., Coffey, C.S., Thomann, M.A., & Muller, K.E. (2012) ‘Adaptive trial designs: A review of barriers and open opportunities.’ Trials, 13(145), abgerufen am 4. September 2015 von http://www.trialsjournal.com/content/pdf/1745-6215-13-145.pdf

Mehta, C.R. (2010). Software for adaptive sample size re-estimation of confirmatory time to event trials. Cytel Webinar. Cambridge, M.A.: Cytel. Abgerufen am 4. September 2015 von http://www.cytel.com/pdfs/East-SurvAdapt-Webinar_10.10.pdf

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Literatur (2):

http://www.trialsjournal.com/content/10/1/39

http://www.cytel.com/pdfs/East-SurvAdapt-Webinar_10.10.pdf



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BACKUPS


Quelle: Cytel Webinar for East®SurvAdapt. 28. Oktober 2010 http://www.cytel.com/pdfs/East-SurvAdapt-Webinar_10.10.pdf

2-seitige α = 5 % Power = 90 % HR = 0,7

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Beispiel 1: Neuschätzung der Stichprobengröße (1)


Nachteile: Kann das Risiko einer vergrößerten, negativen Studie

erhöhen. Beruht auf unverblindeten Zwischenergebnissen –

Verzerrung. Möglichkeit von ‘Mutmaßungen’

Eine Entscheidung für eine Neuschätzung kann leicht so ausgelegt werden, dass ‚die Behandlung nicht so wirksam ist, wie erwartet‘.

Operative Verzerrung? Rekrutierung?

Erfordert möglicherweise umfangreiche (teure) Logistik.

Der Schutz der Studienintegrität ist unerlässlich!22

Beispiel 1: Neuschätzung der Stichprobengröße (2)


Achtwöchiges Ergebnis

beobachtet

Maximiert die Wahrscheinlichkeit, dass der Patient die wirksamste Behandlung erhält

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Beispiel 2: Adaptive Randomisierung (1)

Randomisiert unter Verwendung der

Gewichte gegeben durch die a-priori-Wahrscheinlichkeit

A-priori-Wahrscheinlichkeit

von jedem Behandlungserfolg bei Vorliegen von

Markern

Wahrscheinlichkeiten von

Behandlungserfolg aktualisiert auf

Grundlage der beobachteten

Ergebnisse


Herausforderungen: Erfordert schnellen Datenfluss - logistisch anspruchsvoll,

vor allem in großen multizentrischen Studien. Funktioniert nicht bei langfristigen Endpunkten. Es ist schwierig, Ergebnisse jenseits der Einschätzung

zu interpretieren: Vergleiche sind schwierig

Präzision

Rekrutierungsmuster können während des Studienverlaufs geändert werden (operative Verzerrung). Verblindung ist unerlässlich, ist jedoch möglicherweise nicht immer machbar.

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Beispiel 2: Adaptive Randomisierung (2)

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