Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen Nicht-klinische Entwicklung.

Europäische Patientenakademie zu Therapeutischen Innovationen

Nicht-klinische Entwicklung


Nach Identifizierung eines Leitstrukturmoleküls (Wirkstoffkandidat) beginnt die nicht-klinische Entwicklung. Nicht-klinische Studien zielen darauf ab, die folgenden Fragen zu beantworten: Ist eine Wirkung feststellbar? (Wirksamkeitsbeurteilung)

Wie kann der Wirkstoff verabreicht werden, und wie reagiert der Körper? (ADME-Profil-Erstellung)

Ist der Wirkstoff sicher? (Toxikologie/Sicherheit, Beurteilung der Pharmakodynamik)

Ist der Produktionsprozess realisierbar und steuerbar? (CMC-Aktivitäten)

Untersuchungen und Aktivitäten zur nicht-klinischen Entwicklung setzen sich über den gesamten Lebenszyklus des Produkts fort.

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Zielsetzungen der nicht-klinischen Entwicklung


Der nicht-klinische Entwicklungsabschnitt eines Arzneimittels ist komplex und unterliegt zulassungsrechtlichen Vorgaben.

Die nicht-klinische Entwicklung verfolgt primär die folgenden Ziele: Identifizierung des Wirkstoffkandidaten mit der größten

Erfolgswahrscheinlichkeit

Beurteilung seiner Sicherheit

Generierung belastbarer wissenschaftlicher Erkenntnisse vor dem Übergang in den klinischen Entwicklungsabschnitt, d. h. Phase I (Erste Anwendung am Menschen)

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Nicht-klinische Entwicklung – Definition und Hintergrund


Aktivitäten in der nicht-klinischen Entwicklungsphase: Registrierung der Ansprüche auf geistiges Eigentum an dem

Wirkstoffkandidaten (Patentierung)

Sicherstellung der Verfügbarkeit des Wirkstoffkandidaten für klinische Studien

- Synthese und Herstellung einer angemessenen Menge des Arzneimittels für präklinische und klinische Untersuchungen

Hintergrundaktivitäten in der nicht-klinischen Entwicklungsphase


In nicht-klinischen Studien ermittelte Informationen sind die unverzichtbare Grundlage für Entscheidungen: zu klinischen Studien

zum Zulassungsantrag (Antrag auf Marktzulassung)

zu Post-Markteinführungs- und Marktüberwachungsstudien

Nicht-klinische Informationen finden zudem Anwendung bei der Bestimmung der Dosierung des Wirkstoffs für die erste

Anwendung am Menschen (auf Grundlage der pharmakologischen und toxikologischen Daten)

in spezifischen klinischen Studien zur Herzfunktion

bei der Sicherheitsüberwachung in verschiedenen Systemen (Leber, ZNS, Nieren usw.) 5

Warum sind nicht-klinische Studien erforderlich?


in-vitro (lateinisch: „Im Glas“) Durchführung von Versuchen in einer kontrollierten Umgebung

außerhalb eines lebenden Organismus, beispielsweise die Verwendung von Hepatozytenkulturen (Leberzellen) für Untersuchungen zur Verstoffwechselung.

in-vivo (lateinisch: „Im Lebenden“) Experimente an einem vollständigen, lebenden Organismus (z.

B. Tiere oder Pflanzen) statt nur an isolierten Geweben oder Zellen.

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Arten nicht-klinischer Studien (1)


in-silico Auf einem Computer oder mittels einer Computersimulation

durchgeführte Studie, beispielsweise zur Vorhersage des toxikologischen Profils eines Produkts unter Verwendung datenbankbasierter Ansätze und auf Grundlage seiner chemischen Struktur.



in-vivo-Studien (z. B. im Tiermodell) Pharmakodynamik (Wirkung des Arzneimittels auf den

Organismus)

Pharmakokinetik (Wirkung des Organismus auf das Arzneimittel)

Toxizität (Toxikologie)

Auswirkungen auf Schwangerschaft und Fertilität

Karzinogenität

in-vitro-Studien (z. B. Zelllinien eines Tumors) Karzinogenität

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in-silico (z. B. Computermodelle) Pharmakogenomik

Auswirkungen auf Biomarker

Entwicklung des Wirkstoffs

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Studien zur Pharmakodynamik Zielen darauf ab, zu erforschen, wie das Arzneimittel auf den

Körper wirkt (Wirkmechanismus). Schließt die Erfassung von Informationen zur Pharmakologie des Arzneimittels ein (die Erforschung spezifischer Auswirkungen auf Organe, z. B. das Herz).

Pharmakokinetische Studien Zielen darauf ab, zu erforschen, was der Körper mit dem

Arzneimittel macht

Resorption, Distribution, Verstoffwechselung, Ausscheidung (engl.: ADME / Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion)

Toxikokinetik des Arzneimittels – ist das Produkt toxisch?

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Toxikologische Studien befassen sich mit der Toxizität (Giftigkeit) des Wirkstoffs in verschiedenen Szenarien: Einzeldosis-Toxizität

Wiederholungsdosis-Toxizität

Genotoxizität (wird das Produkt das genetische Profil verändern oder Wechselwirkungen mit DNA oder Chromosomen eingehen?)

Karzinogenität (wird das Produkt Krebs verursachen?)

Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität

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Vor der Aufnahme nicht-klinischer Studien muss eine angemessene Menge des Wirkstoffs produziert werden. Für nicht-klinische Studien werden Wirkstoffmengen im Milligramm- bis

Gramm-Bereich benötigt; spätere Stufen des Entwicklungsprozesses erfordern einen Scale-Up-Prozess für die Produktion von Mengen im Kilogramm-Bereich.

Um die Anforderungen der GLP-Leitlinien (Good Laboratory Practice, Gute Laborpraxis) zu erfüllen, müssen die Wirkstoff-Chargen den GMP-Leitlinien (Good Manufacturing Practice, Gute Herstellungspraxis) gemäß qualifiziert und produziert werden.

„Chemie, Herstellung und Qualitätskontrolle“ (Chemistry, Manufacturing, Control, CMC) sind Schlüsselaspekte der nicht-klinischen Entwicklung.

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Entwicklung des Wirkstoffs für seine Verwendung in der Entwicklung (1)


Formulierung für nicht-klinische Entwicklungsstudien Bestimmung des Dosierungssystems und des

Verabreichungswegs für den Wirkstoff auf Grundlage der Produkteigenschaften und der Art des Tiermodells

Detaillierte physiko-chemikalische Charakterisierung Stabilitätsprüfungen und Verunreinigungsanalysen Entwicklung und Validierung von Methoden für die

Quantifizierung des Wirkstoffs in Körperflüssigkeiten (z. B. Blut, Plasma und Harn) in pharmako- und toxikokinetischen Studien.

Entwicklung eines Prototyps für die klinische Formulierung 13

Schlüssel-CMC-Schritte in der nicht-klinischen Entwicklung


Identifizieren einer Zielorgan-Toxizität Wenn ein Wirkstoff beim Tier beispielsweise hepatotoxisch

(toxisch auf die Leber) wirkt

Identifizierung unzureichender pharmakokinetischer Eigenschaften Wenn ein Produkt beispielsweise nur schlecht resorbiert wird,

sich im Gewebe anreichert oder toxische Stoffwechselprodukte erzeugt

Zur Optimierung der Auswahl erfolgreicher Produktkandidaten werden pharmakokinetische Untersuchungen (ADME-Studien) durchgeführt

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Die Ergebnisse nicht-klinischer Untersuchungen können die Weiterentwicklung stoppen


Die Erklärung von Helsinki bestätigt – aus ethischen Gründen – die Zulässigkeit der Verwendung von Tiermodellen für die Beurteilung des Risikos beim Menschen, wenn diese Modelle Erkrankungen des Menschen nachahmen können.

Zu berücksichtigende Fragen: Wie relevant sind die nicht-klinischen (Tier-)Modelle für die

Situation beim Menschen?

Fand die vorgesehene Anwendung des neuartigen Arzneimittels am Menschen bei der Untersuchung der nicht-klinischen Zeichen und Pathologien hinreichende Berücksichtigung?

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Einsatz von Tieren in der Arzneimittel-Forschung und -Entwicklung (1)


Wie koordiniert man Erwartungen, die auf den im Tiermodell gewonnenen Informationen fußen, mit den in klinischen Studien an gesunden Freiwilligen und an Patienten gewonnenen Erkenntnissen? Können alternative Tests eingesetzt werden?

Weitergehende Informationen zur Bedeutung von Untersuchungen im Tiermodell: http://www.animalresearchcures.org/

http://www.animalethics.org.au/legislation/international

Patientenerfahrungen: http://www.smh.com.au/world/i-would-have-been-dead-at-nine-caterina-simonsen-in-hospital-after-backlash-over-defence-of-animal-testing-20131230-hv75n.html

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Einsatz von Tieren in der Arzneimittel-Forschung und -Entwicklung (2)

http://www.animalresearchcures.org/

http://www.animalethics.org.au/legislation/international


Die Prozess der Auswahl einer Tierspezies erfolgt auf Grundlage der Ähnlichkeiten zwischen der jeweiligen Tierspezies und dem Menschen hinsichtlich verschiedener Aspekte wie: Pharmakodynamik (Sicherheitspharmakologie)

Pharmakokinetik

Physiologie und Pathophysiologe der verglichenen Spezies:

- Gesunde Tiere können eingesetzt werden

- Ebenso spezifische Tiererkrankungsmodelle

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Auswahl des geeigneten Tiermodells (1)


Einige Beispiele für Tiermodelle: Ratte (Osteoporose, entzündliche Erkrankungen, Diabetes,

Fettleibigkeit, Störungen des Herz-Kreislauf-Systems, neurodegenerative Erkrankungen, Krebs)

Affe (Osteoporose, entzündliche Erkrankungen)

Schwein (Störungen des Herz-Kreislauf-Systems wie Hypertonie)

Maus (Krebs und bestimmte genetisch bedingte Erkrankungen)

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Auswahl des geeigneten Tiermodells (2)


Ausmaß und Umfang des nicht-klinischen Entwicklungsprogramms vor, während und nach klinischen Studien bestimmen sich nach den folgenden Faktoren: Art des Arzneimittels Art und Schweregrad der Erkrankung Population, deren Behandlung vorgesehen ist Phase der klinischen Studie (Phase I, II, III oder IV

[Sicherheitsüberwachung nach Markteinführung]) Voraussichtliche Dosis und Dauer der Behandlung beim

Menschen

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Ausmaß der nicht-klinischen Prüfung


Die Tabelle auf der folgenden Folie führt auf, welche nicht-klinischen Informationen standardmäßig benötigt werden, bevor mit der klinischen Prüfung (Phase-I-Studien) begonnen werden kann.

Die Dauer der Wiederholungsdosierungs-Toxizitätsstudien hängt von der Dauer der klinischen Studie ab.

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Vor der klinischen Prüfung durchzuführende Toxizitätsstudien (1)


Vor der klinischen Prüfung durchzuführende Toxizitätsstudien (2)

Art der Studie Ziel der StudieKernstudien zur Sicherheitspharmakologie

Beurteilung der Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-, das Atmungs- und das Zentrale Nervensystem

Studien zur primären Pharmakodynamik

in-vivo- und/oder in-vitro-Studien zur Beurteilung des Wirkmechanismus / der Auswirkungen des Wirkstoffkandidaten auf das „Target“

Pharmakokinetische und toxikokinetische Studien

Im Rahmen von in-vitro-Studien zur Verstoffwechselung gewonnene Daten sowie Daten zur Plasmaproteinbindung bei Tieren und Menschen; Daten zur systemischen Exposition aus Toxizitätsstudien

Untersuchungen zur akuten Toxizität

Einzeldosis-Toxizitätsstudien in zwei Säugetierspezies – diese können jedoch in Studien zur Festlegung der maximal tolerierten Dosis bei der für die Toxizitätsprüfung eingesetzten Spezies eingebunden werden.

Wiederholungsdosis-Toxizitätsstudien

Variieren je nach Dauer, therapeutischer Indikation und Umfang des vorgesehenen klinischen Programms in der Länge. Die Mindestdauer beträgt zwei Wochen in zwei Spezies (davon ein Nicht-Nagetier).

Sonstige in Betracht zu ziehende Studien

Beispielsweise Prüfung auf Phototoxizität (Auslösung einer Hautreaktion bei Lichtaussetzung)


Untersuchungen zur lokalen Toleranz Untersuchungen zur Genotoxizität:

Beurteilung von Genmutation

Beurteilung von Chromosomenschädigung beim Säugetier

Ergeben die Untersuchungen zur Genotoxizität positive Befunde, müssen weitere Untersuchungen in Betracht gezogen werden.

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Arten von Toxizitätsuntersuchungen (1)


Untersuchungen zur Karzinogenität Bei Arzneimitteln, die für die Behandlung schwerwiegender

Erkrankungen bei erwachsenen oder pädiatrischen Patienten vorgesehen sind, können – unter Zugrundelegung der Annahme, dass der Vorteil einer frühzeitigen Verfügbarkeit des Arzneimittels für die Patienten das mögliche Risiko überwiegt – die Untersuchungen zur Karzinogenität nach der Zulassung erfolgen, jedoch ist es ratsam, diese so früh wie möglich durchzuführen.

Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität

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Arten von Toxizitätsuntersuchungen (1)


Nachstehend einige wichtigen Faktoren, die es bei der Festlegung der Dosis für die erste Anwendung beim Menschen zu berücksichtigen gilt: Alle relevanten nicht-klinischen Daten

- Erkenntnisse aus pharmakologischen „Dosis-Wirkungs“-Studien

- Pharmakologisches/toxikologisches Profil

- Erkenntnisse aus pharmakokinetischen Studien

Besondere Aspekte des Wirkstoffkandidaten

Design der klinischen Studie

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Festlegung der Dosis für die erste Anwendung am Menschen (1)


Am wichtigsten ist der NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effect Level) Der NOAEL-Wert bezeichnet den Expositionsgrad, bei dem sich

keine signifikante Zunahme der Häufigkeit oder des Schweregrads unerwünschter Ereignisse welcher Art auch immer einstellen.

Bei vielen auf biotechnischem Wege erzeugten Arzneimitteln (Biologika) sowie bei Identifizierung von Risikofaktoren erfolgt die Festlegung der Dosis für die erste Anwendung am Menschen unter Verwendung des MABEL-Werts (Minimal-Anticipated-Biological-Effect-Level, d. h. kleinstmögliche Konzentration. bei der ein messbarer Effekt gerade noch zu erwarten ist).

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Festlegung der Dosis für die erste Anwendung am Menschen (2)

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