e.V Die immunologische Basis des pharmazieforum Im Rahmen...

Prof. Rolf MarschalekInstitut für Pharmazeutische Biologie

Goethe-Universität Frankfurt/Main

Die immunologische Basis des Rheumatischen Formenkreises

ff FrankfurterPHARMAZIESCHULE e.V.

forum

pharmazieforum2011

Veranstalter, Sponsoring und Organisation

Wissenschaftliche Vorträge und Seminare

für Apotheker und Ärzte29./30. Januar 2011

ffforum

FrankfurterPHARMAZIESCHULE e.V.

Einladung

Im Rahmen der„Frankfurter Winterschule“

lädt die Frankfurter

Pharmazieschule e.V.

gemeinsam mitHerba Chemosan

am

29.+30. Januar 2011zum Pharmazieforum

ins Hotel Pichlmayrgut in Pichl bei Schladming ein.

Eine Initiative der Hochschullehrer der Frankfurter Pharmazie

HOTEL PICHLMAYRGUTPICHL BEI SCHLADMING

Das Wellness- und Relax-Resort Pichlmayrgut präsentiert sich Ihnenals Hoteldorf auf einem riesigen Anwesen in Pichl bei Schladming. Sie verbringen hier Ihren Urlaub oder Seminaraufenthalt inmitten einersehenswerten Landschaft im Ennstal. Das Hotel Pichlmayrgut blicktauf eine jahrhundertealte Geschichte zurück. Die umfangreichen Reno-vierungsarbeiten und Baumaßnahmen haben ein Gut entstehenlassen, das sich in Sachen modernem Komfort und Freizeitangebotauf höchstem Niveau bewegt. Der Charme des Pichlmayrguts liegt in seinem besonderen Ambien-te. Sie spüren den alpinen Lifestyle. Das Pichlmayrgut ist in seinerGesamtheit eine moderne Interpretation von traditionellen Werten.

Anreise: Das Sport- und Seminarhotel Pichlmayrgut liegt in derNähe von Schladming, mitten in der einzigartigen Schladming-Dachstein-Region.

Sonntag, 30. Januar 2011

Vortragsübersicht

Einführung in die Immunologie

Ursachen chronischer Inflammation

Der „Rheumatische Formenkreis“


Vortragsübersicht


HämatopoieseLeukozyten

angeborenes und adaptives ImmunsystemImmunologische Barrieren

Mechanismen des angeboren ImmunsystemsMechanismen des adaptiven Immunsystem

Naives Repertoire unserer LymphozytenMHC-Präsentation

Crosstalk der ZellenPeriphere lymphatische Organe

Immunreaktionen


Megakaryocyte

Platelets

Hämatopoiese

2500/ml

4-5.000.000/ml400/ml 4500/ml150-400.000/ml

Normwerteperipheres Blut


Leukozyten des Immunsystems und ihre Funktion

G

Granulozyten

NK

natürlicheKillerzellen

naiveB

naiveB-Zellen

CD4 T

HelferT-Zellen

CD8 T

KillerT-Zellen

M

Makrophagen

D

dendritischeZelle

peripheres BlutMucosenGewebe

peripheres Blut peripheres Blutlymphatische

Gewebe

Thymusperipheres Blutlymphatische

Gewebe

Thymusperipheres Blutlymphatische

Gewebe

Gewebe verschiedeneGewebe

lymphatischeGewebe

Zellen des angeborenen Immunsystems

Zellen des adaptiven Immunsystems

Bei allen höheren Lebewesen gibt es zwei Formen der Immunität: angeborene und erworbene Immunabwehr


Angeborene und adaptive Immunabwehr

* 800 verschiedene Defensine und Komplementsystem

• angeboren• teilweise induzierbar• unspezifisch• kein Gedächtnis

• nur in Vertebraten• induzierbar• spezifisch• Gedächtnis• selbst <--> nicht-selbst

*

AngeboreneImmunität

FreßzellenNatürliche Killerzellen„Bakterizide“ Proteine *

Adaptive,spezifischeImmunität

Spez. ImmunzellenAntikörperZytokine, Lymphotoxine


-7

Das angeborene Immunsystem gibt dem adaptiven Immun-system den zeitlichen Vorsprung, den es benötigt, um eine

spezifische Reaktionen einzuleiten

Zellen des Immunsystems und ihre Funktion


3 zentrale, mechanische Barrieren

Immunologische Barrieren im Körper

Fettsäuren, pH-WertHautflora

Haarfollikel

CilienMucus

Magensäurebakterielle Darmflora

2/3 der täglichen Immunreaktionen *


Phagozytose• Makrophagen und neutrophile Granulozyten- jagen chemotaktisch Bakterien- binden spezifisch an Mikroben und eliminieren diese durch Phagocytose- senden Signale an Zellen des adaptiven Immunsystems (IL-12)- schütten pro-inflammatorische Zytokine aus

Zell-vermittelte Abwehr• Natürliche Killerzellen - besitzen Sensoren zum Aufspüren von bakteriellen Komponenten (Toll-like Rezeptoren)- nach ihrer Stimulierung werden cytotoxische Eigenschaften ausgelöst (für pro- und eukaryonte Zellen)

Mechanismen der angeborenen Immunabwehr

G

NK

M



Mechanismen der adaptiven Immunabwehr

humorale Immunabwehr• Hauptkomponente der humoralen Immunabwehr sind Antikörper • binden spezifisch an Mikroben oder Gifte und eliminieren diese• sie lösen weitere Reaktionen aus: - stimulieren Phagozytose-Leistung von Makrophagen - stimulieren die Ausschüttung von pro-inflammatorischen Zytokinen - stimulieren das Komplement-System

Zell-vermittelte Immunabwehr• Einige Mikroben und Viren sind in der Lage weiße Blutkörperchen zu infizieren und sich in Ihnen zu vermehren; dort sind sie für Anti- körpern nicht erreichbar. • Deshalb gibt es die Zell-vermittelte Immunabwehr der T-Zellen• sie führt dazu, dass die intrazellulären Mikroben oder Viren abgetötet werden, oder aber, dass die infizierte Zellen abgetötet werden.

naiveB

CD4 T

CD8 T



D

B- und T-Zell-Reifung erzeugen das naive Repertoire

2.4 x 1010 verschiedene B-Zellen (täglich, lebenslang)1 x 1011 verschiedene T-Zellen (juvenile Phase)

Th2B

Reifung und Funktion von Lymphozyten

Antigen


Reifung und Funktion von Lymphozyten

Der T-Zellrezeptor

• wird von reifenden T-Zellen im Thymus hergestellt• Zellen mit TZR werden im Thymus positiv und

negativ selektioniert• TZRen sind diejenigen Oberflächenstrukturen, die

mit ubiquitär exprimierten MHC-Komplexen interagieren können:

- MHC Klasse I befindet sich auf allen Körperzellen - MHC Klasse II befindet sich auf APCs und B-Zellen


MHC Komplexe

MHC I MHC II

auf allen Körperzellen3 verschiedene Klassen (A-C)

ererbt: 3 + 3Varianz/Mensch: 1 : 1,3 x 107

5 x 104 - 1 x 105/Zelleinteragieren mit CD8+-T-Zellen

nur auf APCs und B-Zellen12 verschiedene Klassen

ererbt: 12 + 12Varianz/Mensch: 1 : 2 x 109

5 x 104 - 1 x 105/Zelleinteragieren mit CD4+-T-Zellen


MHC Komplexe

Funktionen der MHC Präsentation

MHC I Präsentation von Fremdpeptiden ist für zwei Bereiche von Bedeutung:

Virus- oder Bakterien-infizierte Körperzellen können so von T-Killerzellen erkannt und aktiv zerstört werden (Induktion der Apoptose, Granzyme B-Sekretion, Porin-Sekretion), wenn sie entsprechende Fremdantigene zeigen

Überalterte und dysfunktionale Zellen werden ebenso erkannt und aus dem System entfernt. Dadurch wird Alterungsprozessen vorgebeugt !!

MHC II Präsentation von Fremdpeptiden ist für zwei Teilreaktionen von Bedeutung:

APC‘s werden so von TH1-Helferzellen zur aktiven Zerstörung der phagozytierten Mikroben aufgefordert.

B-Zellen können so von TH2-Helferzellen dazu aktiviert werden,

Antikörper gegen ein bestimmtes Antigen herzustellen.


TH TKB NK M

Receptors"naive"

BZR(IgM & IgD)

CD19

Receptors"effector"

no BZRCD19CD40

TZR (αβ, γδ)CD3CD4

TZR (αβ, γδ)CD3, CD4

CD40LIL-2R

TZR (αβ, γδ)CD3CD8

TZR (αβ, γδ)CD3, CD8

FasLIL-2R

FcγCD16

Toll-like R

FcγCD33CD83

MHCclass

MHC II MHC II

bindMHC II

bindMHC I

recognizeMHC I

negative

Function antibodyproduction:

soluble IgA, IgG or

IgG

phagocytosis

FcγCD33CD86

MHC I

MHC-Cross-Talk zwischen Immun- und Körperzellen

KörperZellen

IgE


Periphere lymphatische Organe: Initiation von ImmunreaktionHEV

Lymphknoten Milz MALTFiltration der Lymphflüssigkeit Filtration von Blut komplexer Sensor für Darmflora

FD

naiveB

D

CD4 T

Keimzentrum Paracortex

unprozessierteAntigene

prozessierteAntigene

Antigen

FD

D

CD4 T

Keimzentrum Paracortex

naiveB


Ablauf einer Immunreaktion

wenige Bwenige T

106 Zellen

wenige Bwenige T


Vortragsübersicht





Vortragsübersicht


Cytokin-Crosstalk der ImmunzellenAntikörper-vermittelte Hypersensitivitäten

Die Bedeutung der Fcγ-RezeptorenVeränderte IgG‘s ?

MHC‘s bei entzündlichen und autoimmunen ErkrankungenGeschlechtsspezifität von Autoimmunerkrankungen

Stress und AlterTh17-Zellen


Cross-Talk zwischen angeborenem und adaptivem Immunsystem

cellular immunityzytotoxischen Funktion

humoral immunity Antikörperherstellung

D

G

M

NK CD8 T

CD4 TThP

CD4 TTh2

CD4 TTh1

Viruses, BacteriaFungi, Protozoa

IL12

INFϒ

IL12

IL12

INFϒTNFα

INFϒ INFϒ

INFϒ

IL4

pro-inflam-matorischeMoleküle

IL2, IL12INFϒ, TNFα,TNFß,

GM-CSF

IL4, IL5, IL10,IL13, IL25, IL31

GM-CSF

IL1IL6

TNFα


Hypersensitivitäten und Autoimmunerkrankungen

Über-trag-bar

Klasse I Klasse II Klasse III Klasse IV

IgG oder IgM gegen Gewebe

oder ECM

Zirkulierende Immunkomplexe und Antigenen

Autoimmun-erkrankungAllergie

CD4 oder CD8MHC-abhängig

Zellen des angeboren Immunsystems

basophileGranulozyten

BlutserumTH2

CD4TH1

IgE, IL4

permanente Gewebezerstörung

chronisch entzündliche Erkrankungen

CD8CD4TH2

IL4, IL5 Gelenke & NierenKnorpelgewebe AutoimmunerkrankungTarget

IL12, IL23TH?

AntikörperCytokineentzündungsbedingte

Autoimmunerkrankungen


Autoantigen

>> Immunkomplexe

Komplement-Reaktion

Lokale oder systemische Entzündungsreaktion

> Autoantikörper

PhagozytoseKomplement-Reaktion

Zytolyse

Rheumatoide Arthritis Systemischer Lupus erythromatosis

Klasse II Klasse III


Welche Faktoren führen in eine Dysbalance unseres

Immunsystems ?

Fcγ-RezeptorenAntikörper

MHCHormonstatusTh17-Achse


D

Balance zwischen aktivierenden und inhibierenden FcγR

aussen

innen

LPSCytokine

TNFαC5a

aFcγR iFcγRIT

AM

ITA

M

ITIM

ITIM

SIGNAL

Makrophagen, Neutrophile:Eosinophile, Basophile:Makrophagen, DC‘s:

Bildung von pro-inflammatorischen Zytokinen: IL1, IL6, TNFαAntikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC): Gewebedestruktion

Phagozytose, Sauerstoff-RadikaleDegranulationMHC II Antigenpräsentation

TGFß

Fcγ-Rezeptoren auf Zellen des angeboren Immunsystems

commonγ-chain *

* commonζ-chain in NK cells

Nimmerjahn & Ravetch, 2008. Annu Rev Immunol 26, 513-533

M

G


aFcγ- und iFcγ Rezeptoren: entscheiden über Immunreaktion



Funktion der 8 Fcγ-Rezeptoren (Chrom 1q21)

† Ohne Fcγn keine stabilen IgG-Spiegel

IgG1*IgG1

mg/ml

1 Woche

FcγIa,b,c Fcγn/ß2M

binden an IgG/Antigen Komplexe reguliert Serum-spiegel

aller IgG†

MausMensch

Rezeptor**

Konzentrationim Blutserum

Halbwertszeit

Aufgabe

IgG2IgG2a

mg/ml

FcγIIa,c

1 Woche

IgG3*IgG2b

mg/ml

FcγIIb

1 Woche

IgG4IgG3

mg/ml

FcγIIIa,b

1 Woche

Aktivierung Aktivierung AktivierungHemmung

Toleranz-Induktiongegen Auto-Antikörper

CD64 CD32A CD32B CD16 CD64

* IgG1 und IgG3 binden besser an FcγR

** werden ko-exprimiert



Evidenz für eine wichtige Funktion des FcγIIb Rezeptors

1. Patienten ohne FcγIIb Rezeptor entwickeln spontan Autoimmunerkrankungen

2. Der FcγIIb Rezeptor verhindert die Expansion von auto-reaktiven B-Zellen

3. Mangel an FcγIIb Rezeptor führt zu Hypersensitivität der Klasse II und III

bei der Entwicklung von chronischer Inflammationund Autoimmunerkrankungen



Struktur von IgG Antikörpern

Fc-

Ant

eil F

ab-A

ntei

l

Fehlende Sialinsäure Fehlende Fucose Keine Zucker

keine Bindung an FcγRIIb schlechte Bindung an FcγRIIb keine Bindung an FcγR


Patienten mitAutoimmun-

Erkrankungenhaben weniger

SA an ihren Antikörpern


Autoimmunerkrankungen sind an bestimmte MHCs gekoppelt

Erkrankung MHC-Allel Rel. Risiko Ratio ♀/♂

Rheumatoide Arhritis DR4DRB1*0401,0404

4,2 %>10,0 % 3 : 1

Sytemischer Lupuserythrematodes DR2/DR3 5,8 % 10-20 : 1

Multiple Sklerose DR2 4,8 % 10 : 1

Spondylitis ankylosans B27 87,4 % 1 : 3

Akute anteriore Uveitis B27 10,1 % 1 : 2-3

Wie kann man sich die geschlechtsspezifische Dominanz dieser Erkrankungen erklären ?


Geschlechtsunterschiede

Androgene verschieben das Gleichgewicht in Richtung Th1, und damit in Richtung der cytotoxischen Effektorfunktionen

Estrogene verschieben das Gleichgewicht in Richtung Th2, und damit in Richtung der Antikörperbildung

Geschlechtsspezifität von Autoimmunerkrankungen



CD4 TThP

CD4 TTh2

CD4 TTh1

Estrogene Androgene

Bijlsma JWJ, Straub RH, Masi AT, Lahita RG & Cutolo M (2002).Trends Immunol 23, 59-61.



Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden (HPA)-Achse ist bei Männer und Frauen signifikant verschieden.

Sex-Steroide wirken sich auf die Expression des Glucocorticoid-rezeptors (GR) im Hypothalamus aus: dieser ist für das negative Feedback der Glucocorticoide-Homöostase wichtig!

Deshalb erhöhen Estrogene die Menge an Cortisol, während Androgene diesen erniedrigen.






Makrophagen vs. Androgene/Estrogene

Frauen & Estrogen:Makrophagen produzieren mehr TNFα, IL1 und IL6; hemmt Th1-Zellen -> B-Zellen produzieren vermehrt Immunglobuline(-> IL6 und Th17-Zellen)

Männer & Androgen:Makrophagen stellen weniger TNFα, IL1 und IL6 her; hemmt Th2-Zellen

MIL-1, IL-6,

TNFα

B verm

ehrt

bei

F

raue

n




STRESS

Stress aktiviert generell das Immunsystem und die nachgeschalteten Reaktionen, führt aber zu einer Fehlreaktion beim Abschalten der Immunreaktionen

Damit erhöht Stress ebenfalls das Risiko für die Entwicklung von Autoimmun-erkrankungen




ALTER

im Alter ändern sich Parameter:

• wird vermehrt IL6 hergestellt

• Dehydro-Epiandrosteron (DHEA) wird eingeschränkt hergestellt

• Quotient Cortisol/ACTH wird bei Frauen kleiner

• generell mehr Th2-Reaktionen





CD4 TThP

CD4 TTh2

CD4 TTh1

IL2, IL12INFϒ, TNFα,TNFß,

GM-CSF

IL4, IL5, IL10,IL13, IL25, IL31

GM-CSF

B

intrazellulärePathogene

extrazellulärePathogene

IL10TGFß

Treg

Block entzündlicher Prozesse (DC, Makrophagen)

Block vonder Th1 und Th2-Zellen

FOXP3CD25CTLA4

TGFß

IL12INFϒ IL4

TGFß, IL6

CD4 TTh17

IL17AIL17FIL21, IL22

massiveGewebereaktion

Inflammation

IL1, IL6TNFα

Autoimmun-erkrankung

TGFß

Entstehung von TH17-Zellen: circulus vitiosus

M

IL6

Zellen desangeborenen

Immunsystems

G


Entstehung von TH17-Zellen: circulus vitiosus

Korn T, Bettelli E, Oukka M & Huchrii VK (2009). IL17 and Th17 cells. Annu Rev Immunol 27:485–517.

Versuch, vermehrtTregs herzustellen


Th17-Zellen entstehen bei dem Versuch Tregs herzustellen

TGFß und IL6 oder IL21: Entstehung von Th17IL6 kommt von DC, Monozyten, Makrophagen, Mastzellen, B-Zellen, Tumorzellen, Fibroblasten, EndothelzellenIL21 kommt von NK und Th17 > Th2 > Th1: „Hilfeschrei“ der T-Zellen, wenn sie alleine nicht zurande kommen

late signal = IL23: verstärkt IL17 Produktion in T-Zellendies führt zur chronischer Entzündung (z.B. belegt für IBD)

IL6 und IL21 induzieren IL23R (STAT3/RORγt abhängig)IL23 führt langfristig auch zur Produktion von IL1, IL6, IL17 und TNFα durch Zellen des angeborenen Immunsystem

indirekter Beleg: protektiver IL23R Polymorphismus bei Morbus Crohn Patienten


CD4 TThP

IL-10TGFß

Treg

FOXP3CD25CTLA4

TGFß

Th17

IL17IL17FIL21IL22

TGFß

TGFßIL6 oder IL21

Immun-reaktionenTh1 & Th2

InflammationDestruktion

Autoimmunität

IL23

Th17Th17

Th17

Th17

Th2

Th1

Th2

Th1


IL17 und seine Wirkungen


DCM

IL17(A)IL17F

TGFß, IL6

Th17TNFα, IL6

KV, MCP1, MIP-2MP‘s

Inflammation

tissue destruction

NeutrophilenMaturation

TNFαIL6

GM-CSFCXCL1CCL20

IL23

STAT3

Multiple SkleroseRheumatoide ArthritisIBD (Morbus Crohn)

Psoriasis, etc.

autoimmune disease


Vortragsübersicht





Vortragsübersicht


DefinitionTh17-Zellen und Autoimmunerkrankungen

Patienten-spezifische CharakteristikaEndokrines System

Therapeutische Optionen


Definition Rheumatischer Formenkreis

Erkrankungen des Bewegungssystems in Krankheiten des Muskel-Skelett-Systems und des Bindegewebes. Das sind

• Erkrankungen des Bindegewebes• Erkrankungen der Wirbelsäule und des Rückens• Erkrankungen der Weichteilgewebe• Erkrankungen der Knochen und Knorpel

Diese Oberbegriffe schließen einige hundert Diagnosen und damit eine Vielzahl von verschiedenen Erkrankungen ein, u.a.

• entzündlich-rheumatischen Erkrankungen,

die wir in die Gruppe der Autoimmunerkrankungen einordnen

Problem: es vergehen 6-18 Monate bis zur richtigen Erst-Diagnose !


Rheumatischer Formenkreis: Hauptgruppen

Entzündlich-rheumatische Erkrankungen (autoimmunbedingt):• Rheumatoide Arthritis (chronische Polyarthritis)• Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew)• Psoriasis-Arthritis• Reaktive Arthritis• Juvenile idiopathische Arthritis• Kollagenosen (Bindegewebserkrankungen) und Vaskulitiden (entzündliche Gefäßerkrankungen): • Lupus erythematodes • Sklerodermie • Sjögren-Syndrom • Polymyositis und Dermatomyositis • Mischkollagenose• Wegener-Granulomatose (Morbus Wegener)• Vaskulitiden

degenerative (verschleißbedingte) rheumatische Erkrankungen• Arthrosen

Stoffwechselstörungen, die mit rheumatischen Beschwerden einhergehen• Gicht und andere Kristallablagerungskrankheiten• Osteoporose• Hämochromatose (Eisenstoffwechselstörung)

Rheumatische Erkrankungen der Weichteile (Schmerzen von Muskulatur und Sehnen)• Polymyalgia rheumatica (entzündlicher Weichteilrheumatismus)• Polymyositis (Entzündung des Muskelgewebes)


Rheumatoider Formenkreis (mit Gelenkbeteiligung)

• Rheumatoide Arthritis (RA)• Juvenile idiopathische Arthritis (Morbus Still)• Spondylitis ankylosans (Morbus Bechterew): Becken & Wirbelsäule• Psoriasis-Arthritis (5-30% der Patienten mit Psoriasis)• Reaktive Arthritis (REA): nach Infektion im Darm/Urogenitalsystem (HLA-B27 gekoppelt)• Inflammatory bowel disease (IBD) Arthritis (~10% der Patienten mit Morbus Crohn bzw. Colitis ulcerosa)

• Sytemischer Lupus erythrematodes (SLE): Bindegewebe• Multiple Sklerose: Myelinscheiden der Nervenzellen

Beispiele für häufige Autoimmunerkrankungen


Häufigkeit In Deutschland - 80 Mio Einwohnern

Krankeit

• RA• Morbus Still• Morbus Bechterew• Psoriasis• IBD• REA

• SLE• MS

Anzahl Erkrankter

800.000 in D1.800 in D

125.000 in D1.600.000 in D

5.000 in D4.000 in D

40.000 in D120.000 in D

Inzidenz (peak)

1-2 (35-45J)1 (< 16J)

1,8 (25-45J)2-3

7 (15-30J; 60-80J)0,05

2-7,6 (25-30J)5-6 (35-60J)


Allen diesen Erkrankungen ist gemeinsam, daß sie Gewebe-destruktiv sind und

irreversibel verlaufen

? Ursachen und Assoziationen ?

ZentraleKomponenten

HT HP NNCortisol

GCDHEA

CRH ACTHStress

ImmunologieEntzündung

Th17Th17

ErnährungMicrobiota

Th17


Paradigmenwechsel: Th17-Zellen und Autoimmunerkrankungen

PsoriasisRheumatoide ArthritisMultiple SkleroseIBDAsthma

Bakterielle und Pilz-Infektionen

CD4 TTh17

Psoriasis• Hautläsionen sind mit Th17-Zellen infiltiert• Antikörper gegen p40 (IL12/IL23) zeigte therapeutische Wirkung in Phase II Trial

Rheumatoide Arthritis• Menge an TNFα, IL1 und IL17 prädiktieren Gelenkdestruktion• RANKL auf Th17-Zellen induziert die Bildung von Osteoklasten• Chondrozyten reagieren auf IL17 mit der Bildung pro-inflammatorischer Cytokine (IL1, IL6 und TNFα), verschiedener Chemokine und verschiedener Proteasen

Multiple Sklerose• In MS Läsionen finden sich hohe Konzentration von IL6 und IL17• In Serum und Cerebrospinal-Flüssigkeit finden sich hohe Dosen an IL17


Seru

m >

IL17RA

MSSLEAsthma or

syn

ovia

l flui

d


Th17-Zellen sind für die Eliminierung bestimmter Pathogene notwendig

CD4 TThP

CD4 TTh17 IL17

Infektionen mit

Propionibacterium acnesCitrobacter rodentiumKlebsiella pneumoniae

Bacteriodes spp.Borrelia burgdorferi

Borrelia spp.Mycobacterium tuberculosis

Pneumocystis cariniiCandida albicans

Pilz Antigene - EndomykosenMikrobiota im Darm

Bacteroides fragilissegment. Filament. Bakterium (SFB)


CD4 TTh17 IL17

? IBD ?(MC & CU)

? MS ?im Tiermodell


Prolactin-Sekretion wird zentral durch INFγ gehemmt

IL1, IL6 und TNFα fördern dessen Sekretion

Prolactin blockiert die Funktion von Corticosteroiden und führt vermehrt zu TH1 Reaktionen

Hyperprolactinämie kann zu RA und SLE führen.

PRL

Zentrale Komponenten



SLE Patienten fallen durch eine Korrelation zwischen Krankheits-verlauf und der Prolactin/Östradiol-Menge auf.

Typischerweise flackert SLE in 50% aller Frauen während der Schwangerschaft auf.

SLE-Patienten sind z.T. auch durch Hyper-Östrogenismus gekenn-zeichnet.

Deshalb könnte die Administration von DHEA eine interessante Behandlungs-möglichkeit sein, weil es Th2-Reaktionen in Richtung Th1 shiften kann.

PRL




Androgene Dysfunktion ist stets mit einer Abnahme von DHEA gekoppelt.

Das gilt auch für premenopausale Frauen.

Ein Abfall von DHEA scheint mit dem Beginn einer RA assoziiert zu sein.

PRL




Wirkweise von Therapeutika

Prednisolon (20 mg/Tag) wirkt sehr gut bei RA-Patienten weil es den Spiegel an IL6-, IL1-, TNFα über 24h absenken kann

PRL

Dexamethason (je 200 mg an 3 aufeinander folgenden Tagen) führt zu einem Shift in Richtung Th2-Zellen.

Corticosteroide führen zu einer Herunterregulationvon CD3 und damit zu einer verminderten Reaktivität von T-Zellen.Corticosteroide hemmen zwar das Immunsystem, zeigen aber keinen Benefit in Bezug auf Gewebe-destruktion.



Therapie bei Autoimmunerkrankungen: Helminthen

Schweinepeitschenwurm Trichuris suis

adultes Tier Trichuris suis ova

1 cm

• Studie mit Einnahme von Trichuris suis ova an der Charité (Prof. Richard Lucius).

Ausgangspunkt: Bei Entwurmungskuren in Südamerika war nach erfolgreicher Behandlung ein starker Anstieg von allergischen Reaktionen beobachtet worden, woraus ein Ansatz für klinische Phase II-Studien entwickelt wurde.

Nebenwirkung: weicheren Stuhl oder leichte Durchfälle; verringerte Wirkungen von Impfungen !


IL-4

Dämpfung entzündlicher Prozesse in Gegenwart von TSO

CD4 TTh2

IL-10TGFß

IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 IL-25, IL-31

+

+

IgE, IgG1, IgG4

EosinophileBasophile

TSO Therapie

Treg

Blockierungentzündlicher

Reaktionen (DC, Makrophagen)

Block von CD4 Th1FOXP3CD25CTLA4

+

alle 3-4 Wochen2500 Eier per os

zur Erinnerung:regulatorische T-Zellen: Zytokine -> ANERGIEIL4, IL10, TGFß

Klinische Studien bei IBD & MS-Patienten belegen die Wirksamkeit !


Zusammenfassung


TSO(Treg, IL10)

Take-home Message: Th17 cells are the novel targets !

IL23IL6TGFß

Th17cells

Th17cells

Immune cellsinflammation

Genetik

RA

SLE

IBD

MS

etc

Th17 Th17

Th17Th17

DCM,G

Zeit

Microbiota

HPA-AchseHormone

Ustekinumab - Stelara®Briakinumab**(blockieren IL23R)

NSAR/GCIL1,IL6, TNFα

IL12

IFNγTGFß

Treg

@TNFαadalimumab, certolizumab

etanercept, golimumabinfliximab

T-cell modulatorsalefacept

efalizumab

*! SLE & Vasculotiden: Cyclosporin A, Cyclophosphamid! Erhaltungstherapie: low-dose GC & Methotrexat / Azathioprin

Chemotherapie*

Stelara: Psoriosis** not yet approved


Prof. Rolf MarschalekInstitut für Pharmazeutische Biologie

Goethe-Universität Frankfurt/Main

Danke fürs Zuhören……Fragen ??

ff FrankfurterPHARMAZIESCHULE e.V.

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Einladung

Im Rahmen der„Frankfurter Winterschule“

lädt die Frankfurter

Pharmazieschule e.V.

gemeinsam mitHerba Chemosan

am

29.+30. Januar 2011zum Pharmazieforum

ins Hotel Pichlmayrgut in Pichl bei Schladming ein.

Eine Initiative der Hochschullehrer der Frankfurter Pharmazie

HOTEL PICHLMAYRGUTPICHL BEI SCHLADMING

Das Wellness- und Relax-Resort Pichlmayrgut präsentiert sich Ihnenals Hoteldorf auf einem riesigen Anwesen in Pichl bei Schladming. Sie verbringen hier Ihren Urlaub oder Seminaraufenthalt inmitten einersehenswerten Landschaft im Ennstal. Das Hotel Pichlmayrgut blicktauf eine jahrhundertealte Geschichte zurück. Die umfangreichen Reno-vierungsarbeiten und Baumaßnahmen haben ein Gut entstehenlassen, das sich in Sachen modernem Komfort und Freizeitangebotauf höchstem Niveau bewegt. Der Charme des Pichlmayrguts liegt in seinem besonderen Ambien-te. Sie spüren den alpinen Lifestyle. Das Pichlmayrgut ist in seinerGesamtheit eine moderne Interpretation von traditionellen Werten.

Anreise: Das Sport- und Seminarhotel Pichlmayrgut liegt in derNähe von Schladming, mitten in der einzigartigen Schladming-Dachstein-Region.


Trinchieri, Nat Rev Immunol 2003, 19;641

IL-12 IL-23

Erste klinische Studien belegen Wirksamkeit eines Antiköpers gegen p40 bei Psoriasis & Crohn-Patienten:Ustekinumab CNTO-1275, Stelara, Centocor, Horsham, PA

Briakinumab ABT-874, Abbott, Abbott Park, IL

Effect of a single 5 mg/kg dose of anti-p40 mAb in psoriasis

Kauffman et al., J Invest Dermatol 123: 1037, 2004

Th1 Th17


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