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Falk Gastro-Kolleg

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MALT-Lymphom

Zusammenfassung

Marginalzonen-B-Zell-Lymphome vom MALT-Typ (MALT-Lymphome) und diffuse großzellige B-Zell-Lymphome (DLBCL) mit oder ohne MALT-Komponente stellen die bei Weitem häufigsten Magenlymphome dar. Der Grad der Malignität (indolent oder aggressiv) und das Lymphomstadium (I–IV) sind die beiden entscheidenden prognosti-schen Faktoren und therapeutischen Determinanten. Die kausale Bedeutung der Helicobacter-pylori-Infektion für die gastralen MALT-Lymphome steht heute außer Zweifel. Im Stadium I führt die alleinige Keimeradikation in ca. 80% zu einer kompletten und anhaltenden Lymphomregression. Ein Eradikationsversuch ist auch im Stadium II, bei negativem Helicobacter-pylori-Status und bei den DLBCL im Stadium I gerechtfertigt. Bei fehlendem Ansprechen auf die Eradikationsbehandlung eröffnet die Strahlentherapie bei den lokalisierten MALT-Lymphomen (Stadium I/II) eine hohe kurative Chance. Letztere kann auch die Chemotherapie in Kombination mit dem anti-CD20-Antikörper Rituximab in den seltenen Stadien III und IV sowie bei den DLBCL für sich in Anspruch nehmen.

Schlüsselwörter

MALT-Lymphom | Helicobacter pylori | Ätiologie | Diagnostik | Staging | Therapie

Prof. Dr. W. Fischbach Medizinische Klinik II Klinikum Aschaffenburg Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität Würzburg Am Hasenkopf 63739 Aschaffenburg

Falk Gastro-KollegOberer GI-Trakt

Titelbild: Endosonografie beim Magenlymphom

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MALT-Lymphom

Einleitung

Unter den extranodalen Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) stellt der Gastrointestinal-trakt die bei Weitem häufigste Manifestation dar. Die primären gastrointestinalen Lym-phome werden heute als eine eigenständige Entität verstanden, wobei sich Magen-lymphome und intestinale Lymphome durchaus in Ätiologie, Histomorphologie und klinischem Verlauf unterscheiden. Die WHO-Klassifikation aus dem Jahr 2002 [1] (Tab. 1) verzichtet bewusst auf eine Unterteilung in niedrig- (= indolente) und hoch-maligne (= aggressive) NHL. Dabei wäre eine solche Differenzierung aus klinischer Sicht grundsätzlich wünschenswert, bedenkt man, dass Malignitätsgrad (niedrig-maligne, sekundär hochmaligne, hochmaligne) und Dissemination des Lymphoms (Stadium) unverändert als entscheidende prognostische Faktoren und Determinan-ten der Therapiestrategie angesehen werden [2, 3]. Die Klassifikation in der vorlie-genden Form trägt indessen der Tatsache Rechnung, dass schlüssige Hinweise, die eine regelmäßige sequenzielle Entwicklung der aggressiven Lymphome (DLBCL) aus indolenten (MALT-Lymphomen) belegen, nicht vorliegen.

Über 70% der primären gastrointestinalen Lymphome präsentieren sich als Magen-lymphome. Unter ihnen dominieren zahlenmäßig die Marginalzonen-B-Zell- Lymphome vom MALT- (mucosa-associated lymphoid tissue) Typ und die dif- fusen großzelligen B-Zell-Lymphome (DLBCL) mit oder ohne MALT-Komponente (Tab. 1). T-Zell-Lymphome stellen im Magen eine extreme Rarität dar, treten dagegen im Dünndarm in relevanter Häufigkeit auf. Isolierte Dickdarmlymphome sind sehr sel-ten. In etwa 6% beobachtet man einen Multiorganbefall innerhalb des Gastrointes-tinaltrakts [4].

Definition der MALT-Lymphome

Die Diagnose eines gastralen MALT-Lymphoms basiert auf der Histomorphologie. Wotherspoon et al. haben vor Jahren die Kriterien beschrieben, die internationale Ak-zeptanz gefunden haben [5] (Tab. 2). Lymphoepitheliale Läsionen stellen das his-tomorphologische Charakteristikum der MALT-Lymphome dar. Weitere Merkmale sind die mukosale Proliferation monoklonaler Marginalzonenzellen („centrocyte-like cells“) und die Immunphänotypisierung (CD5-, CD10-, CD19+, CD20+, CD22+, CD23-, CD38-, sIg+, IgD-). Unter den genetischen Aberrationen nimmt die Translokation

P Die indolenten Marginalzonen- B-Zell-Lymphome vom MALT-Typ (MALT-Lymphome) und die aggressiven diffusen großzelligen B-Zell-Lymphome (DLBCL) sind die häufigsten Magenlymphome.

P Die indolenten Marginalzonen- B-Zell-Lymphome vom MALT-Typ (MALT-Lymphome) und die aggressiven diffusen großzelligen B-Zell-Lymphome (DLBCL) sind die häufigsten Magenlymphome.

Tab. 1Tab. 1WHO-Klassifikation primärer gastrointestinaler Lymphome [1]

B-Zell-Lymphome T-Zell-Lymphome

Marginalzonen-B-Zell-Lymphom vom MALT-Typ (indolent)

Enteropathie-assoziiertes T-Zell-Lymphom (EATZL)

Follikuläres Lymphom (Grad I–III) Peripheres T-Zell-Lymphom (Nicht-EATZL)

Mantelzell-Lymphom (lymphomatöse Polypose)

Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom mit/ohne MALT-Typ-Komponente (aggressiv)

Burkitt-Lymphom

Immundefizienz-assoziierte Lymphome

Nicht in der WHO-Klassifikation erwähnt sind die ulzerative Jejunitis und das Sprue-ähnliche T-Zell-Lymphom.

WHO-Klassifikation primärer gastrointestinaler Lymphome [1]

B-Zell-Lymphome T-Zell-Lymphome

Marginalzonen-B-Zell-Lymphom vom MALT-Typ (indolent)

Enteropathie-assoziiertes T-Zell-Lymphom (EATZL)

Follikuläres Lymphom (Grad I–III) Peripheres T-Zell-Lymphom (Nicht-EATZL)

Mantelzell-Lymphom (lymphomatöse Polypose)

Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom mit/ohne MALT-Typ-Komponente (aggressiv)

Burkitt-Lymphom

Immundefizienz-assoziierte Lymphome

Nicht in der WHO-Klassifikation erwähnt sind die ulzerative Jejunitis und das Sprue-ähnliche T-Zell-Lymphom.

P Die Diagnose eines MALT-Lymphoms basiert auf dem histomorpholo- gischen Charakteristikum lymphoepithelialer Läsionen.

P Die Diagnose eines MALT-Lymphoms basiert auf dem histomorpholo- gischen Charakteristikum lymphoepithelialer Läsionen.

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t(11;18) insofern eine Sonderstellung ein, als sie vergleichsweise häufig zu beobach-ten ist und den Erfolg der Helicobacter-pylori-Eradikation beeinflusst [6]. Die (Ver-dachts-)Diagnose eines MALT-Lymphoms sollte grundsätzlich durch eine der Refe-renzpathologien in Deutschland bestätigt werden. Nach Möglichkeit sollte bis dahin eine Helicobacter-pylori-Eradikation zurückgestellt werden.

Epidemiologie

Die Inzidenz der Magenlymphome in Deutschland liegt bei 0,7–0,8 Fällen pro 100.000/Jahr [7]. Magenlymphome sind eine Erkrankung des mittleren und höheren Alters mit einem Gipfel in der siebten Lebensdekade [7, 8]. Das Geschlechterverhältnis ist in etwa ausgeglichen mit einem tendenziellen Überwiegen der Männer.

Ätiologie und Pathogenese

Es ist ein gewisses Kuriosum der Medizingeschichte, dass MALT-Lymphome in dem Jahr erstmals als eigenständige Lymphomentität beschrieben worden sind [9], in dem auch Warren und Marshall Helicobacter pylori und dessen Bedeutung für die chro-nische Gastritis und das peptische Ulkus (wieder)entdeckten [10]. Die fundamentale Bedeutung des Helicobacter pylori für die gastralen MALT-Lymphome war damals noch gänzlich unbekannt. Heute liegt eine überzeugende Evidenz aus epidemiolo-gischen, morphologischen, molekularbiologischen und tierexperimentellen Daten für diese kausale Assoziation vor [11]. Die Helicobacter-pylori-induzierte Gastritis führt zur Ausbildung intramukosaler Lymphfollikel und zeigt die morphologischen Charak-teristika des MALT. Insofern stellt Helicobacter pylori die conditio sine qua non für die Entwicklung eines MALT-Lymphoms dar. Demzufolge konnte auch bei Patienten mit MALT-Lymphom regelmäßig (> 90%) eine Helicobacter-pylori-Infektion nachgewie-sen werden [5, 12, 13]. Andererseits gilt es aber zu bedenken, dass nur wenige mit Helicobacter pylori infizierte Individuen an einem gastralen MALT-Lymphom erkran-ken. Es müssen demnach weitere prädisponierende Faktoren hinzukommen. Die Virulenzfaktoren (z. B. cagA) können hierfür nicht verantwortlich gemacht werden. Untersuchungen der letzten Jahre weisen darauf hin, dass genetischen Wirtsfaktoren bzw. deren Interaktion mit dem Keim eine Rolle in diesem Zusammenhang zukommt [14, 15].

Tab. 2Tab. 2Histomorphologische Kriterien der MALT-Lymphome [5]

Score Diagnose Histologisches Bild

0 Normal Vereinzelte Plasmazellen in der Lamina propria. Keine Lymphfollikel.

1

Chronisch aktive Gastritis

Kleine Cluster von Lymphozyten in der Lamina propria. Keine Lymphfollikel. Keine lymphoepithelialen Läsionen.

2

Chronisch aktive Gastritis mit Bildung von Lymphfollikeln

Prominente Lymphfollikel mit umgebenden Mantelzonen- und Plasmazellen. Keine lymphoepithelialen Läsionen.

3

Verdächtiges lympha-tisches Infiltrat, wahr-scheinlich reaktiv

Lymphfollikel umgeben von kleinen Lymphozyten, die diffus in die Lamina propria und vereinzelt ins Epithel infiltrieren.

4Verdächtiges lympha-tisches Infiltrat, wahr-scheinlich Lymphom

Lymphfollikel umgeben von Marginalzonen-zellen, die diffus in die Lamina propria und in kleinen Gruppen ins Epithel infiltrieren.

5

MALT-Lymphom

Dichtes, diffuses Infiltrat von Marginalzonen-zellen in der Lamina propria mit promi-nenten lymphoepithelialen Läsionen.

Histomorphologische Kriterien der MALT-Lymphome [5]

Score Diagnose Histologisches Bild

0 Normal Vereinzelte Plasmazellen in der Lamina propria. Keine Lymphfollikel.

1

Chronisch aktive Gastritis

Kleine Cluster von Lymphozyten in der Lamina propria. Keine Lymphfollikel. Keine lymphoepithelialen Läsionen.

2

Chronisch aktive Gastritis mit Bildung von Lymphfollikeln

Prominente Lymphfollikel mit umgebenden Mantelzonen- und Plasmazellen. Keine lymphoepithelialen Läsionen.

3

Verdächtiges lympha-tisches Infiltrat, wahr-scheinlich reaktiv

Lymphfollikel umgeben von kleinen Lymphozyten, die diffus in die Lamina propria und vereinzelt ins Epithel infiltrieren.

4Verdächtiges lympha-tisches Infiltrat, wahr-scheinlich Lymphom

Lymphfollikel umgeben von Marginalzonen-zellen, die diffus in die Lamina propria und in kleinen Gruppen ins Epithel infiltrieren.

5

MALT-Lymphom

Dichtes, diffuses Infiltrat von Marginalzonen-zellen in der Lamina propria mit promi-nenten lymphoepithelialen Läsionen.

P Helicobacter pylori ist der entscheidende kausale Faktor für gastrale MALT-Lymphome.

P Helicobacter pylori ist der entscheidende kausale Faktor für gastrale MALT-Lymphome.

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Wenn es noch eines weiteren Beweises für die ätiopathogenetische Bedeutung des Helicobacter pylori für die gastralen MALT-Lymphome bedurft hätte, so wurde dieser zwischenzeitlich durch die Erfahrungen mit der Eradikationsbehandlung erbracht (siehe unter Therapie). Abbildung 1 gibt einen (vereinfachten) Überblick über die ak-tuellen Vorstellungen zur Pathogenese der MALT-Lymphome. Praktisch wichtig ist, dass der Übergang von einer Antigen-abhängigen Lymphomproliferation in ein auto-nomes Wachstum fließend erfolgt. Dies macht verständlich, warum etwa 20% der Pa-tienten mit einem lokalisierten (Stadium I) MALT-Lymphom auf eine erfolgreiche Keimeradikation nicht mit einer konsekutiven Lymphomregression reagieren, und warum sich andererseits in Einzelfällen auch hochmaligne großzellige B-Zell-Lym-phome nach Elimination des Helicobacter pylori zurückbilden können [16, 17]. Keine Erklärung in diesem pathogenetischen Konzept findet die Beobachtung einer Lym-phomregression nach konventioneller Eradikationsbehandlung bei sicher (auch sero-logisch) Helicobacter-pylori-negativen MALT-Lymphomen [18]. Es erscheint zumin-dest denkbar, dass auch andere Mikroorganismen pathogenetisch bedeutsam sein könnten. Stolte et al. wiesen schon vor Jahren auf eine Assoziation von gastralem MALT-Lymphom und Helicobacter heilmannii hin [19].

Klinik

Das klinische Bild der gastrointestinalen Lymphome ist unspezifisch. Es wird von ab-dominellen Beschwerden, Schmerzen, Erbrechen, Diarrhöen, Gewichtsabnahme und einer manifesten oder okkulten Blutung geprägt [20]. Magenlymphome sind aber nicht selten auch nur ein Zufallsbefund bei einer Endoskopie.

Abb. 1Abb. 1

Pathogenese der MagenlymphomeDLBCL: diffuse large B-cell lymphoma (diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom)t(11;18): Translokation t(11;18)

Helicobacter pylori (Hp)-assoziierte Gastritis

B- und T-Zell-Stimulation

Autoreaktive B-Zell-Klone

Marginalzonen-B-Zell-Lymphomvom MALT-Typ

t(1;14) < 5% Apoptose-regulierendes BCL10

t(11;18) +

Singuläre klonale AberrationAPI-2-MALT-1-Fusion

t(11;18) –

Multiple genetischeVeränderungen

Hp-Eradikationerfolgreich

hochmaligneTransformationHp-Eradikations-

versager

t(11;18) –

de novoDLBCL

reaktiv

maligneH

p-abhängig

genetische Veränderungen

Pathogenese der MagenlymphomeDLBCL: diffuse large B-cell lymphoma (diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom)t(11;18): Translokation t(11;18)

Helicobacter pylori (Hp)-assoziierte Gastritis

B- und T-Zell-Stimulation

Autoreaktive B-Zell-Klone

Marginalzonen-B-Zell-Lymphomvom MALT-Typ

t(1;14) < 5% Apoptose-regulierendes BCL10

t(11;18) +

Singuläre klonale AberrationAPI-2-MALT-1-Fusion

t(11;18) –

Multiple genetischeVeränderungen

Hp-Eradikationerfolgreich

hochmaligneTransformationHp-Eradikations-

versager

t(11;18) –

de novoDLBCL

reaktiv

maligneH

p-abhängig

genetische Veränderungen

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Diagnose

Das endoskopische Bild von Magenlymphomen grundsätzlich und abhängig vom histologischen Typ ist sehr variabel. Sie können sich als verdickte Schleimhautfalten, fissurale Ulzerationen, umschriebene oder ausgedehnte polypöse oder ulzeröse Ver-änderungen manifestieren oder auch nur als gastritische Veränderungen in Erschei-nung treten [20]. Makroskopisch kann im Einzelfall nur der Verdacht auf ein Magen-lymphom geäußert werden. Entscheidend sind die Biopsien und der histologische Befund. Ein sorgfältiges Biopsieprotokoll im Sinne des „gastric mapping“, wie in Abbil-dung 2 dargestellt, ist auch insofern von besonderer Bedeutung, als bis zu 20% der Lymphome zugleich niedrigmaligne (indolente MALT-Komponente) und hochmalig-ne/aggressive (blastäre), die Therapie bestimmende Anteile aufweisen können, und auch eine makroskopisch normal erscheinende Schleimhaut Lymphom-infiltriert sein kann. In aller Regel wird daher nach (Verdachts-)Diagnose eines Magenlymphoms eine Zweitgastroskopie erforderlich sein, die den Ansprüchen des „gastric mapping“ Rechnung trägt.

Stadium und Staging

Wie schon einleitend erwähnt, bestimmt neben dem histologischen Typ die Ausbrei-tung des Lymphoms (Stadium) entscheidend die Prognose und Therapiestrategie [2, 3]. Für die Stadieneinteilung wird üblicherweise nach wie vor die Ann-Arbor-Klassi-fikation in ihrer Modifikation nach Musshoff und unter Berücksichtigung der Differenzierung des Stadiums I nach Radaszkiewicz benutzt (Tab. 3). Alternativ bietet sich das Paris-Staging-System an, das auf der etablierten Basis der TNM-Klassifi-kation beruht und zugleich die Spezifika der gastrointestinalen Lymphome in beson-derer Weise berücksichtigt [21].

P Ausgiebige Biopsien („gastric mapping“) sind für die Diagnose und Typisierung der Magenlymphome erforderlich.

P Ausgiebige Biopsien („gastric mapping“) sind für die Diagnose und Typisierung der Magenlymphome erforderlich.

Abb. 2Abb. 2

Empfehlung für ein Biopsieprotokoll („gastric mapping“)

ENDOSKOPISCH-BIOPTISCHE TECHNIK

Gastric mappingim Einzelfall Makrozange oder Schlinge

Je 1 Biopsie aus Korpus/Antrum für Ureasetest

4 Biopsien aus unauffälligen Arealenin Antrum und Korpus (jeder Quadrant)

2 Biopsien aus dem Fundus

10 Biopsien von auffälligen Arealenin Formalin (und nativ)

für Histologie (Molekularbiologie)

Fundus IX + X

Korpus V-VIIIAntrum I-IV

Empfehlung für ein Biopsieprotokoll („gastric mapping“)

ENDOSKOPISCH-BIOPTISCHE TECHNIK

Gastric mappingim Einzelfall Makrozange oder Schlinge

Je 1 Biopsie aus Korpus/Antrum für Ureasetest

4 Biopsien aus unauffälligen Arealenin Antrum und Korpus (jeder Quadrant)

2 Biopsien aus dem Fundus

10 Biopsien von auffälligen Arealenin Formalin (und nativ)

für Histologie (Molekularbiologie)

Fundus IX + X

Korpus V-VIIIAntrum I-IV

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Ist die Diagnose eines gastralen Lymphoms etabliert, werden sich demzufolge ver-schiedene Untersuchungen zur Erfassung des Lymphomstadiums (Staging) anschlie-ßen:• Körperliche Untersuchung unter besonderer Berücksichtigung der peripheren

Lymphknoten• Sonografie von Abdomen und Lymphknotenstationen• Computertomografie von Thorax und Abdomen• Knochenmarkspunktion zur zytologischen und histologischen Begutachtung• Ileokoloskopie• Dünndarmdiagnostik (konventioneller Sellink, MR-Sellink, Kapselendoskopie,

Doppelballonenteroskopie)• Endoskopischer Ultraschall (EUS)

Dieses umfassende Staging kann zukünftig wahrscheinlich vereinfacht werden. So wird man bei reinen MALT-Lymphomen voraussichtlich auf die routinemäßige Durch-führung eines Thorax-CT, einer Dünn- und Dickdarmdiagnostik und einer Knochen-markspunktion verzichten können. Dem EUS kommt eine besondere Bedeutung zu, als allein die Endosonografie eine Differenzierung des Stadiums I in I1 (T1m/sm) und I2 (T2) und eine Erfassung perigastraler Lymphome (Stadium II1) ermöglicht (Abb. 3). Allerdings ist die Einschätzung der Dignität einzelner perigastraler Lymphknoten von grenzwertiger (1 cm) Größe problematisch [22]. Der Stellenwert einer endosono-grafischen Feinnadelpunktion in diesem Zusammenhang ist bislang nicht untersucht. Hinsichtlich der Dünndarmdiagnostik bei entsprechender klinischer Symptomatik bietet sich die Kapselendoskopie als Suchmethode an [23], die bei auffälligen Be-funden im Einzelfall durch eine Doppelballonenteroskopie mit der Möglichkeit der Biopsieentnahme ergänzt werden kann.

Tab. 3Tab. 3Stadieneinteilung primärer gastrointestinaler Lymphome entsprechend dem Ann-Arbor-Staging-System (1971) unter Berücksichti-

gung der Modifikation durch Musshoff (1977) und der Differenzierung des Stadiums I nach Radaszkiewicz (1992) sowie der TNM-Klassifikation (2003)

Ann-Arbor-System TNM-Klassifikation Ausbreitung des Lymphoms

E*I1 T1 N0 M0 Mukosa, Submukosa

E I2 T2 N0 M0 Muscularis propria, Subserosa

E I2 T3 N0 M0 Serosapenetration

E I2 T4 N0 M0 per-continuitatem-Infiltration benachbarter Organe

E II1 T1–4 N1 M0 Befall regionaler Lymphknoten (Kompartiment I + II)

E II2

T1–4 N2 M0

Befall entfernter Lymphknoten (Kompartiment III einschließlich retroperitonealer, mesenterialer und paraaortaler Lymphknoten)

E III T1–4 N3 M0 Befall von Lymphknoten auf beiden Seiten des Zwerchfells

E IV

T1–4 N0-3 M1

Diffuser oder disseminierter Befall extragastrointestinaler Organe

* E = primär extranodale Lokalisation

Stadieneinteilung primärer gastrointestinaler Lymphome entsprechend dem Ann-Arbor-Staging-System (1971) unter Berücksichti-

gung der Modifikation durch Musshoff (1977) und der Differenzierung des Stadiums I nach Radaszkiewicz (1992) sowie der TNM-Klassifikation (2003)

Ann-Arbor-System TNM-Klassifikation Ausbreitung des Lymphoms

E*I1 T1 N0 M0 Mukosa, Submukosa

E I2 T2 N0 M0 Muscularis propria, Subserosa

E I2 T3 N0 M0 Serosapenetration

E I2 T4 N0 M0 per-continuitatem-Infiltration benachbarter Organe

E II1 T1–4 N1 M0 Befall regionaler Lymphknoten (Kompartiment I + II)

E II2

T1–4 N2 M0

Befall entfernter Lymphknoten (Kompartiment III einschließlich retroperitonealer, mesenterialer und paraaortaler Lymphknoten)

E III T1–4 N3 M0 Befall von Lymphknoten auf beiden Seiten des Zwerchfells

E IV

T1–4 N0-3 M1

Diffuser oder disseminierter Befall extragastrointestinaler Organe

* E = primär extranodale Lokalisation

P Staging-Untersuchungen sind notwendig, um das Lymphom- stadium festlegen zu können.

P Staging-Untersuchungen sind notwendig, um das Lymphom- stadium festlegen zu können.

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Therapie

Die Therapie der Magenlymphome erfolgt heute individualisiert in Abhängigkeit von histologischem Typ und Stadium (Abb. 4). Es ist zu betonen, dass die Therapie grund-sätzlich kurativ intendiert ist. Dieses Ziel kann durch eine Helicobacter-pylori-Eradi-kation, die Strahlentherapie, Chemotherapie, Operation oder durch deren Kombinati-on erreicht werden. In ausgewählten Einzelfällen kann auch einmal eine endoskopische Therapie oder eine laparoskopische Vollwandexzision eines lokalisierten Lymphom-befunds in Erwägung gezogen werden [24].

Abb. 3Abb. 3

Endosonografie bei Magenlymphomen(a) Zirkuläre Verdickung der Mukosa (Stadium I1/T1m), (b) umschriebene noduläre Formation der Mukosa (Stadium I1/T1m), (c) alle Magenwandschichten infiltrierendes und organüberschreitend wachsendes Lymphom (Stadium I2/T4), d) 3 perigastrale Lymphknoten (Stadium II1/N1)

Mukosa, Submukosa M. prop., Serosa LK

EI1 EI2 EII1

(a) (b) (c) (d)

Endosonografie bei Magenlymphomen(a) Zirkuläre Verdickung der Mukosa (Stadium I1/T1m), (b) umschriebene noduläre Formation der Mukosa (Stadium I1/T1m), (c) alle Magenwandschichten infiltrierendes und organüberschreitend wachsendes Lymphom (Stadium I2/T4), d) 3 perigastrale Lymphknoten (Stadium II1/N1)

Mukosa, Submukosa M. prop., Serosa LK

EI1 EI2 EII1

(a) (b) (c) (d)

P Ziel der Therapie ist die Heilung des Lymphoms.P Ziel der Therapie ist die Heilung des Lymphoms.

Abb. 4Abb. 4

Übersicht zur Therapie der MagenlymphomeCTx: Chemotherapie, DLBCL: diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, Hp: Helicobacter pylori, mhr: minimal histological residuals, R: Rituximab, RTx: Radiotherapie

MALT DLBCL

Hp-Eradikation

(Hp:Eradikation?) wenn Persistenz,

Progress oder Rezidiv: RTx (Operation)

mhr: watch-and-wait

RTx (Operation) (Hp-Eradikation)

(R) - CTx

R-CTx + RTx

(Operation + CTx) (Hp-Eradikation)

R-CTx + RTx (Operation + CTx)

R-CTx + RTx

MALT

I1/2

II1/2

III/IV

Übersicht zur Therapie der MagenlymphomeCTx: Chemotherapie, DLBCL: diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, Hp: Helicobacter pylori, mhr: minimal histological residuals, R: Rituximab, RTx: Radiotherapie

MALT DLBCL

Hp-Eradikation

(Hp:Eradikation?) wenn Persistenz,

Progress oder Rezidiv: RTx (Operation)

mhr: watch-and-wait

RTx (Operation) (Hp-Eradikation)

(R) - CTx

R-CTx + RTx

(Operation + CTx) (Hp-Eradikation)

R-CTx + RTx (Operation + CTx)

R-CTx + RTx

MALT

I1/2

II1/2

III/IV

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Helicobacter-pylori-Eradikation

Im Jahr 1993, als sich die ätiopathogenetische Bedeutung des Helicobacter pylori für die Entstehung und Progression der gastralen MALT erst ansatzweise abzeichnete, be-handelten Wotherspoon et al. 6 Patienten mit einer alleinigen Eradikation [25]. In 5 Fällen kam es zu einer kompletten und anhaltenden Lymphomremission, sodass die Autoren schon damals in der Helicobacter-pylori-Eradikation die Therapie der ersten Wahl sahen. Diese (zum damaligen Zeitpunkt) kühne Schlussfolgerung hat sich in der Tat bestätigt. Etwa 80% der Helicobacter-pylori-positiven MALT-Lymphome im Stadium I reagieren auf eine erfolgreiche Keimeradikation mit einer kompletten Lymphomregression. Es wurde allerdings lange Zeit angezweifelt, ob es sich dabei tatsächlich um einen langfristigen Therapieerfolg handelt. Zwischenzeitlich liegen Langzeitbeobachtungen vor, die eindrucksvoll und übereinstimmend belegen, dass die Helicobacter-pylori-Eradikation der Mehrzahl der Patienten eine echte Heilungs-chance eröffnet [26–28].

Wie unter den ätiopathogenetischen Überlegungen oben schon erwähnt, erscheint auch bei Helicobacter-pylori-negativen MALT-Lymphomen [18] und diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen im Stadium I [16, 17] ein Eradikationsversuch ver-tretbar. Im letzteren Fall sind indessen zwingend kurzfristige endoskopisch-bioptische Kontrollen und die rasche Einleitung einer Chemotherapie bei ausbleibender Lym-phomrückbildung obligat. Im Stadium II eines MALT-Lymphoms kann ebenfalls, wenngleich deutlich seltener, nach Keimeradikation eine Lymphomremission beob-achtet werden. Es sei darauf hingewiesen, dass eine Translokation t(11;18) mit einem schlechteren Ansprechen auf eine Eradikationsbehandlung assoziiert ist [6, 29]. Dennoch wird man auch bei t(11;18)-positiven MALT-Lymphomen zunächst einen Eradikationsversuch starten.

Minimale histologische Residuen eines MALT-Lymphoms nach erfolgreicher Helicobacter-pylori-Eradikation und Normalisierung des endoskopischen Befunds werden heute nicht mehr als Therapieversager betrachtet und einer onkologischen Therapie zugeführt. Die überwiegende Mehrheit dieser Patienten zeigt auch langfris-tig einen günstigen natürlichen Krankheitsverlauf [30, 31], sodass in dieser Situation eine watch-and-wait-Strategie mit regelmäßigen endoskopisch-bioptischen Kon-trollen empfohlen werden kann. Diese erfolgen im ersten Jahr alle 3 Monate, im zwei-ten Jahr alle 4 Monate, danach halbjährlich und nach 5 Jahren jährlich.

Strahlentherapie

Für Patienten mit MALT-Lymphomen im Stadium I und II, die nicht auf eine Helico-bacter-pylori-Eradikation ansprechen, stellt die Strahlentherapie die Therapie der Wahl dar. Sie eröffnet ganz klar einen kurativen Anspruch [32–34]. Im Stadium I empfehlen wir eine involved-field-Bestrahlung mit 40 Gy, im Stadium II1 ein reduziertes extended field mit 30–40 Gy und im Stadium II2 ein extended field mit 30–40 Gy [35]. Bei den diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen kann möglicherweise eine alleinige Chemo-therapie einen kurativen Anspruch gewährleisten (Fischbach et al., Ergebnisse der deutschen prospektiven Multicenterstudie II, DDW 2008). Im Rahmen der derzeit laufenden deutschen Multicenterstudie der DSGL (Deutsche Studiengruppe Gastroin-testinale Lymphome) führen wir allerdings in den Stadien I–IV in allen Fällen eine ergänzende involved-field-Bestrahlung mit 40 Gy durch.

P Die Eradikation von Helicobacter pylori ist die Therapie der ersten Wahl bei MALT-Lymphomen im Stadium I mit guter Langzeitprognose.

P Die Eradikation von Helicobacter pylori ist die Therapie der ersten Wahl bei MALT-Lymphomen im Stadium I mit guter Langzeitprognose.

P Im Falle nur histologischer Residuen des MALT-Lymphoms nach erfolgreicher Keimeradikation und Normalisierung des Endoskopiebefunds ist eine watch-and-wait-Strategie angebracht.

P Im Falle nur histologischer Residuen des MALT-Lymphoms nach erfolgreicher Keimeradikation und Normalisierung des Endoskopiebefunds ist eine watch-and-wait-Strategie angebracht.

P Strahlentherapie und Chemo- therapie sind kurativ intendiert.P Strahlentherapie und Chemo- therapie sind kurativ intendiert.

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Chemotherapie

Eine Chemotherapie nach dem CHOP-Protokoll gilt unbestritten als die Therapie der Wahl mit kurativem Anspruch bei den aggressiven DLBCL aller Stadien. Obwohl für die aggressiven Magenlymphome nicht explizit bewiesen, wird auf der Basis der Erfahrungen in der Behandlung aggressiver nodaler Lymphome CHOP heute mit dem anti-CD20-Antikörper Rituximab kombiniert. Üblicherweise werden 6 Zyklen R-CHOP in 14-tägigem Abstand appliziert. Bei Nichtansprechen oder frühzeitigem (innerhalb eines Jahres) Rezidiv stehen effektive Zweitlinienprotokolle (z. B. DHAP) zur Verfügung. Bei den seltenen indolenten Lymphomen der Stadien III und IV (< 10%) kann grundsätzlich auch eine Chemotherapie mit R-CHOP oder anderen Protokollen (z. B. MCP; 2CdA; Oxaliplatin) erwogen werden. Angesichts des fraglichen kurativen Ansatzes, eines häufig blanden Krankheitsverlaufs und einer meist langsamen Lym-phomprogression gilt es aber ernsthaft ein solches aktives Vorgehen gegen eine watch-and-wait-Strategie und Therapieinitiierung erst bei klinischer Symptomatik individuell abzuwägen.

Operation

Die Operation war über Jahrzehnte hinweg das therapeutische Standardvorgehen bei primären Magenlymphomen oder zumindest regelmäßiger Bestandteil kombinierter Behandlungsstrategien. Die R0-Resektion eröffnet auch tatsächlich eine exzellente Prognose mit 5-Jahres-Überlebensraten von 85–100% im Stadium I und hat sich in retro- und prospektiven Studien als ein wesentlicher prognostischer Faktor erwiesen [36]. In unserer ersten prospektiven deutsch-österreichischen Multicenterstudie hat-ten wir zeigen können, dass die Resektion mit nachfolgender Radio-/Chemotherapie in Abhängigkeit von Stadium, Malignität und Residualtumorstatus ein überzeugendes Konzept bei lokalisierten Magenlymphomen darstellt [8]. Diese Aspekte sind dennoch heute weitgehend als historisch zu betrachten. Bei fehlender Überlegenheit der Chirurgie gegenüber den konservativen Verfahren [34] wiegt der Aspekt der Lebens-qualität nach organerhaltender Therapie schwer und stellt ein eindeutiges Argument gegen die chirurgische Resektion dar. In der weltweit einzigen prospektiven Studie, die randomisiert Operation mit Strahlentherapie bei den indolenten Lymphomen und Operation mit CHOP-Chemotherapie mit alleiniger Chemotherapie verglichen hat, zeigte sich nach 10 Jahren eine gleiche Effektivität bei signifikant besserer Le-bensqualität in den beiden konservativ behandelten Gruppen (Fischbach et al., DDW 2008). Somit ist eine Operation heute nur bei Komplikationen wie einer endoskopisch nicht beherrschbaren Blutung oder Perforation, oder aber bei dezidiertem Patienten-wunsch indiziert.

Perspektive

Die Deutsche Studiengruppe Gastrointestinale Lymphome (DSGL) bietet für alle gastrointestinale Lymphomentitäten Studienprotokolle an und begrüßt das Ein-bringen von Patienten in die laufenden Studien sehr.

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Zu empfehlende Literatur

1 Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. World Health Organization and Classification of Tumours: Pathology and Genetics: Tumours of Haematopoetic and Lymphoid Tissues. Lyon, IARC Press 2002.

2 Cogliatti SB, Schmid U, Schumacher U, Eckert F, Hansmann ML, Hedderich J, et al. Primary B-cell gastric lymphoma: a clinicopathological study of 145 patients. Gastroenterology 1991; 101: 1159–1170.

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4 Koch P, del Valle F, Berdel WE, Willich NA, Reers B, Hiddemann W, et al. Primary gastrointestinal non-Hodgkin’s lymphoma: I. Anatomic and histologic distribution, clinical features, and survival data of 371 patients registered in the German Multicenter Study GIT NHL 01/92. J Clin Oncol 2001; 19: 3861–3873.

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8 Fischbach W, Dragosics B, Koelve-Goebeler ME, Ohmann C, Greiner A, Yang Q, et al. Primary gastric B-cell lymphoma: results of a prospective multicenter study. The German-Austrian Gastrointestinal Lymphoma Study Group. Gastroenterology 2000; 119: 1191–1202.

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31 Fischbach W, Goebeler ME, Ruskone-Fourmestraux A, Wündisch T, Neubauer A, Raderer M, et al. Most patients with minimal histological residuals of gastric MALT lymphoma after successful eradication of Helicobacter pylori can be managed safely by a watch and wait strategy: experience from a large international series. Gut 2007; 56: 1685–1687.

32 Schechter NR, Portlock CS, Yahalom J. Treatment of mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma of the stomach with radiation alone. J Clin Oncol 1998; 16: 1916–1921.

33 Tsang RW, Gospodarowicz MK, Pintilie M, Wells W, Hodgson DC, Sun A, et al. Localized mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma treated with radiation therapy has excellent clinical outcome. J Clin Oncol 2003; 21: 4157–4164.

34 Koch P, Probst A, Berdel WE, Willich NA, Reinartz G, Brockmann J, et al. Treatment results in localized primary gastric lymphoma: data of patients registered within the German multicenter study (GIT NHL 02/96). J Clin Oncol 2005; 23: 7050–7059.

35 Reinartz G, Koch P, Berdel WE, Willich N. Strahlentherapie primärer gastrointestinaler Non-Hodgkin-Lymphome. Dtsch Ärztebl 2006; 103: A2940–A2946.

36 Fischbach W. Gastrointestinale Lymphome: Ätiologie, Pathogenese und Therapie. Internist (Berl) 2000; 41: 831–840.

Literatur

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Bitte beachten Sie:Bei der Beantwortung der Fragen ist immer nur 1 Antwort möglich.

Die Beantwortung der Fragen und Erlangung des Fortbildungszertifikats ist nur online möglich. Bitte gehen Sie dazu auf unsere Homepage www.falkfoundation.de. Unter dem Menüpunkt Falk Gastro-Kolleg können Sie sich anmelden und die Fragen beantworten. Bitte diesen Fragebogen nicht per Post oder Fax schicken!

Wichtig:Fragebeantwortung unter

www.falkfoundation.de

Falk Gastro-Kolleg

Fragen zum MALT-Lymphom

Frage 1:Welche Aussage ist richtig?

w Für gastrointestinale Lymphome gibt es bislang keine akzeptierte Klassifikation

w B- und Z-Zell-Lymphome kommen im Magen etwa gleich häufig vorw Magenlymphome sind immer indolente Lymphomew Marginalzonen-B-Zell-Lymphome vom MALT-Typ und diffuse groß-

zellige B-Zell-Lymphome sind die häufigsten Magenlymphomew Magenlymphome und intestinale Lymphome präsentieren sich

klinisch und morphologisch gleich

Frage 2:Was trifft für MALT-Lymphome zu?

w Die Diagnose wird anhand des endoskopischen Befunds gestelltw Entscheidend für die Diagnose ist die Histomorphologie mit dem

Nachweis lymphoepithelialer Läsionenw Eine Immunphänotypisierung ergänzt die Histomorphologiew A–C sind alle richtigw B und C sind richtig

Frage 3:Welches ist der entscheidende kausale Faktor für das MALT-Lymphom?

w Zytomegalievirus-Infektionw Helicobacter-pylori-Infektionw Herpes-Virenw Chemische Noxen wie Acetylsalicylsäure oder nicht-steroidale

Antirheumatikaw Nahrungsmittelallergie

Frage 4:Was trifft für MALT-Lymphome zu?

w Sie manifestieren sich meist in höherem Alter (> 60 Jahre)w Das endoskopische Erscheinungsbild ist vielfältigw Ein sorgfältiges Biopsieprotokol (sog. gastric mapping) ist erforderlichw Nur B ist richtigw A–C sind richtig

Falk Gastro-KollegOberer GI-Trakt

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Frage 5:Die Stadieneinteilung der MALT- und der anderen gastrointestinalen Lymphome erfolgt nach?

w Ann-Arbor-System in der Modifikation nach Musshoff und Radaszkiewicz

w TNM-Klassifikation (Paris-Staging-System)w Eine Stadieneinteilung ist nicht notwendig, da alle gastrointestinalen

Lymphome gleich behandelt werdenw Anhand von Laborparameternw A und B sind richtig

Frage 6:Welche ist keine obligate Untersuchung im Rahmen des Stagings von MALT-Lymphomen des Magens?

w Ultraschall des Abdomens und der Lymphknotenstationenw Endoskopischer Ultraschallw Positronen-Emissions-Tomografiew Körperliche Untersuchung mit besonderer Berücksichtigung der

peripheren Lymphknotenstationenw Computertomografie des Abdomens

Frage 7:Welche grundsätzliche/n Aussage/n zur Therapie der Magenlymphome trifft/treffen zu?

w Die Therapie ist häufig nur palliativw Die Therapie orientiert sich an Malignitätsgrad und Stadium des

Lymphomsw Die Therapie ist kurativ intendiert w Eine Heilung ist nur chirurgisch erreichbarw B und C sind richtig

Frage 8:Welche Aussage/n zur Helicobacter-pylori-Eradikation bei MALT-Lymphomen ist/sind richtig?

w Die erfolgreiche Keimeradikation führt im Stadium I meist zur Lymphomregression

w Im Stadium II kann auch eine Lymphomregression nach Eradikation eintreten

w Bei aggressiven diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen im Stadium I ist ein Eradikationsversuch vertretbar

w Selbst Helicobacter-pylori-negative Patienten können im Einzelfall auf eine Keimeradikation mit einer Lymphomregression reagieren

w Alle sind richtig

Falk Gastro-KollegOberer GI-Trakt

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Frage 9:Was macht man im Falle einer erfolgreichen Eradikation von Helicobacter pylori und Normalisierung des Endoskopiebefunds, aber persistierenden histologischen Residuen?

w Nochmalige Eradikationsbehandlungw Watch-and-waitw Operationw Strahlentherapiew Chemotherapie

Frage 10:Welche Aussage zur Therapie der Magenlymphome ist falsch?

w Eine Strahlentherapie der MALT-Lymphome im Stadium I und II ist die Therapie der Wahl, wenn die Helicobacter-pylori-Eradikation versagt hat

w Die Operation ist der Strahlentherapie bei MALT-Lymphomen der Stadien I/II vorzuziehen

w Eine watch-and-wait-Strategie bei MALT-Lymphomen der Stadien III/IV kann erwogen werden

w Bei diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen ist die Kombination von Rituximab und CHOP-Chemotherapie die Standardbehandlung

w Eine ergänzende Strahlentherapie kann in dieser Situation (vorherige Option) erwogen werden

Falk Gastro-KollegOberer GI-Trakt