Fatigue und Tagesschläfrigkeit bei Patienten mit ... · PDF fileDr. theol. Romana Gerhard...

Ruhr-Universität BochumProf. Dr. med. S. Kotterba

Dienstort: Ammerland - KlinikAbt. Neurologische Klinik

Fatigue und Tagesschläfrigkeit bei Patienten mit schubförmigremittierender Multipler Sklerose (RR-MS) unter Therapie

mit Interferon beta-1a (Avonex®)

Inaugural-Dissertationzur

Erlangung des Doktorgrades der Medizin

einerHohen Medizinischen Fakultätder Ruhr-Universität Bochum

vorgelegt von

Dr. theol. Romana Gerhardaus Essen

2009

Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr

Referent: Prof. Dr. med. S. Kotterba

Korreferent: PD Dr. med. D. Woitalla

Tag der Mündlichen Prüfung: 22.06.2010

Abstract

Dr. Gerhard, RomanaFatigue und Tagesschläfrigkeit bei Patienten mit schubförmig remittierender Multiplen Sklerose (RR-MS) unter Therapie mit Interferon beta-1a (Avonex®)

ProblemViele Patienten mit Multipler Sklerose beklagen vermehrte Tagesschläfrigkeit und Fatigue. Anhand spezifischer Fragebögen können die Symptome von den Patienten differenziert werden. Tagesschläfrigkeit und Fatigue können isoliert als Krankheitssymptom oder als Nebenwirkung einer medikamentösen Therapie mit Interferonen auftreten. Verbunden mit diesen Symptomen ist häufig eine verminderte Lebensqualität der Betroffenen im Vergleich mit Gesunden. Bisher gibt es keine Untersuchungen, wie der Verlauf der Symptome unter Therapie mit Interferon-beta-1A (Avonex®) ist.

MethodeDie Studie wurde an 30 Patienten (20 Frauen und 10 Männer mit einem Altersdurchschnitt von 36.04 Jahren ±10.44) durchgeführt, die an RR-MS (schubförmig verlaufender MS) erkrankt waren. Bei 19 Patienten konnte eine Folgeuntersuchung im Abstand von im Durchschnitt 287.58 Tagen (±35.91) durchgeführt werden. Mittels gängiger Scores (Expanded Disability Status Scale und Multiple Sclerosis Functional Composite) wurde der Grad der Behinderung konstatiert. Sowohl vor als auch nach einer mindestens sechsmonatigen Interferon-Therapie wurden spezifische Fragebögen zu Tagesschläfrigkeit, Fatigue und Lebensqualität eingesetzt (Epworth Sleepiness Scale, Fatigue Severity Scale, Modifizierte MS-Fatigue-Skala, Hospital Anxiety and Depression Scale, Functional Outcome of Sleep Questionnaire, Short-Form-36 Health Survey).

ErgebnisDie Auswertung der Ergebnisse vor und nach medikamentöser Therapie zeigte, dass die Patienten initial und nach durchschnittlich sechsmonatiger Therapie nicht unter vermehrter Tagesschläfrigkeit, jedoch unter tendenziell vermehrter Fatigue litten. Im Vergleich mit einer Normgruppe wiesen die Patienten eine verminderte Lebensqualität auf. Angst und Depressionen waren stets im Normbereich, die kognitiven Fähigkeiten zeigten eine Verbesserung.

DiskussionIn der vorliegenden Studie konnte nachgewiesen werden, dass sich in den ersten Monaten nach Beginn einer Interferontherapie mit Interferon-beta 1a (Avonex®) insbesondere die Fatigue noch verschlechtern kann. Da Fatigue multifaktorielle Ursachen hat und gerade zu Beginn der Erkrankung häufig Fatigue beklagt wird, ist dieses Ergebnis nicht allein auf die Medikation zurückzuführen. Insbesondere der Einfluss der Schlafqualität muss noch dezidierter evaluiert werden. Die Daten hinsichtlich der Lebensqualität blieben stabil, die kognitiven Parameter verbesserten sich. Angesichts der kleinen Patientengruppe und der kurzen Beobachtungsdauer ist keine generelle Aussage zu treffen. Langfristige Beobachtungen müssen folgen. Die Verbesserung der kognitiven Parameter zeigt jedoch an, dass Fatigue und Lebensqualität bei RRMS-Patienten durch den Einsatz kognitiv orientierter Verhaltenstherapien verbessert werden können.

4

Inhaltsverzeichnis

I. Einleitung 101. Multiple Sklerose 101.1 Definition 101.2. Epidemiologie 101.3. Pathophysiogie 111.4. Verlaufsformen 111.5. Symptome 121.6. Diagnostik 121.7. Therapie 151.7.1. Interferon-ß 151.7.1.1. Allgemeines und Studien 151.7.1.2. Nebenwirkungen 171.7.1.3. Interferon ß-1a (Avonex®) 181.7.2. Andere Therapieoptionen 191.7.3. Therapie der Nebenwirkungen 202. Fatigue und Tagesschläfrigkeit 213. Fragestellung 25

II. Material und Methoden 261. Patientenkollektiv 262. Messinstrumente 282.1. Expanded Disability Status Scale (EDSS) 282.2. Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) 282.2.1. Timed 25 Foot Walk (w25) 292.2.2. 9-Hole Peg Test (9-HPT) 292.2.3. Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT) 292.3. Epworth Sleepiness Scale (ESS) 302.4. Fatigue Severity Scale (FSS) 312.5. Modified Fatigue Impact Scale (MFIS) 312.6. Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) 312.7. Functional Outcome of Sleep Questionnaire (FOSQ) 322.8. Short Form-36 Health Survey (SF-36) 333. Statistik 34

5

III. Ergebnisse 351. t-Tests – Gesamtgruppe 351.1. Expanded Disability Status Scale (EDSS) 351.2. Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) 351.2.1. Timed 25 Foot Walk (w25) 351.2.2. 9-Hole Peg Test (9-HPT) 361.2.3. Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT) 371.2.4. MSFC gesamt 381.3. Epworth Sleepiness Scale (ESS) 391.4. Fatigue Severity Scale (FSS) 391.5. Modified Fatigue Impact Scale (MFIS) 401.5.1. MFIS - physisch 401.5.2. MFIS - kognitiv 401.5.3. MFIS - psychosozial 411.5.4. MFIS – gesamt 411.6. Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) 421.6.1. HADS – Angst 421.6.2. HADS – Depression 421.7. Functional Outcome of Sleep Questionnaire (FOSQ) 431.7.1. FOSQ - Aktivitätsniveau 431.7.2. FOSQ - Vigilanz 431.7.3. FOSQ - Intimität und sexuelle Beziehungen 441.7.4. FOSQ - Allgemeine Leistungsfähigkeit 441.7.5. FOSQ - Soziale Auswirkungen 451.7.6. FOSQ - gesamt 451.8. Short Form-36 Health Survey (SF-36) 461.8.1. SF-36 - Physische Funktionsfähigkeit 461.8.2. SF-36 - Physische Rollenfunktion 461.8.3. SF-36 - Körperliche Schmerzen 471.8.4. SF-36 - Generelle Gesundheit 471.8.5. SF-36 - Vitalität 481.8.6. SF-36 - Soziale Funktionsfähigkeit 481.8.7. SF-36 - Emotionale Rollenfunktion 491.8.8. SF-36 - Psychische Gesundheit 491.8.9. SF-36 - Physische Gesundheit 50

6

1.8.10. SF-36 - Psychische Gesundheit (Summenskala) 502. t-Tests – Untergruppe 512.1. Expanded Disability Status Scale (EDSS) 512.2. Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) 512.2.1. Timed 25 Foot Walk (w25) 512.2.2. 9-Hole Peg Test (9-HPT) 522.2.3. Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT) 532.2.4. MSFC gesamt 542.3. Epworth Sleepiness Scale (ESS) 552.4. Fatigue Severity Scale (FSS) 562.5. Modified Fatigue Impact Scale (MFIS) 562.5.1. MFIS - physisch 562.5.2. MFIS - kognitiv 572.5.3. MFIS - psychosozial 582.5.4. MFIS – gesamt 582.6. Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) 592.6.1. HADS – Angst 592.6.2. HADS – Depression 592.6.3. HADS – Angst: Einteilung nach dem Schweregrad 602.6.4. HADS-Depression: Einteilung nach dem Schweregrad 602.7. Functional Outcome of Sleep Questionnaire (FOSQ) 612.7.1. FOSQ – Aktivitätsniveau 612.7.2. FOSQ – Vigilanz 612.7.3. FOSQ - Intimität und sexuelle Beziehungen 622.7.4. FOSQ - Allgemeine Leistungsfähigkeit 632.7.5. FOSQ - Soziale Auswirkungen 632.7.6. FOSQ – gesamt 642.7.7. FOSQ- Vergleich mit einer Normgruppe 642.8. Short Form-36 Health Survey (SF-36) 652.8.1. SF-36 - Physische Funktionsfähigkeit 652.8.2. SF-36 - Physische Rollenfunktion 662.8.3. SF-36 - Körperliche Schmerzen 662.8.4. SF-36 - Generelle Gesundheit 672.8.5. SF-36 – Vitalität 672.8.6. SF-36 - Soziale Funktionsfähigkeit 68

7

2.8.7. SF-36 - Emotionale Rollenfunktion 682.8.8. SF-36 - Psychische Gesundheit 692.8.9. SF-36 - Physische Gesundheit 692.8.10. SF-36 - Psychische Gesundheit (Summenskala) 702.8.11. Vergleich des SF-36 mit einer Normgruppe 712.9. Signifikante Änderungen 733. Korrelationen 75

IV. Diskussion 761. Tagesschläfrigkeit und Fatigue 762. Auswertung und Diskussion der Ergebnisse 782.1. Expanded Disability Status Scale (EDSS) 782.2. Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) 782.3. Epworth Sleepiness Scale (ESS) 792.4. Fatigue Severity Scale (FSS) 802.5. Modified Fatigue Impact Scale (MFIS) 822.6. Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) 832.7. Functional Outcome of Sleep Questionnaire (FOSQ) 842.8. Short Form Health Survey (SF-36) 853. Zusammenfassende Beurteilung und Ausblick 87

V. Zusammenfassung 90

VI. Literaturverzeichnis 91

VII. Anhang 113

IX. Danksagung

X. Lebenslauf

8

Verzeichnung der Abkürzungen

Abb. Abbildung

AEP Akustisch evozierte Potentiale

DGN Deutsche Gesellschaft für Neurologie

EDSS Expanded Disability Status Scale

ESS Epworth Sleepiness Scale

FOSQ Functional Outcome of Sleep Questionnaire

FSS Fatigue Sleepiness Scale

9-HPT 9-Hole Peg Test

HADS The Hospital Anxiety and Depression Scale

IFN Interferon

IL Interleukin

i.m. intramuskulär

MEP Motorisch evozierte Potentiale

MSFC Multiple Sclerosis Functional Composite

MSTKG Multiple Sklerose Therapie Konsensus Gruppe

MFIS Modified Fatigue Impact Scale

MS Multiple Sklerose

MW Mittelwert

N. Nervus

PASAT Paced Auditory Serial Addition Test

PLM progressive multifokale Leukenzephalopathie

PPMS Primär Progrediente Multiple Sklerose

RRMS Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis

s.c. subcutan

SD Standardabweichung

sec. Sekunden

SF-36 Short-Form-36 Health Survey

SPMS Sekundär Progrediente Multiple Sklerose

SSEP Somato-sensorisch evozierte Potentiale

Tab. Tabelle

TNF Tumornekrosefaktor

VEP Visuell evozierte Potentiale

WHO World Health Organization

9

w25 Timed 25 Foot Walk

ZNS Zentrales Nervensystem

10

I. Einleitung1. Multiple Sklerose

1.1. Definition

Die Multiple Sklerose (synonym „Enzephalomyelitis disseminata“) ist in Europa

eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen des jungen und mittleren Er-

wachsenenalters, welche schon früh zu Behinderungen und bei 33% der Patienten

zu vorzeitiger Berentung führt.

Es handelt sich um eine entzündliche, demyelinisierende Autoimmunerkrankung

des Zentralen Nervensystems, die vorwiegend die weiße Substanz befällt.

1.2. Epidemiologie

Weltweit sind etwa 2,5 Mio. Menschen von der Krankheit betroffen, in Deutschland

sind es ca. 149 Erkrankte pro 100 000 Einwohner (Hein und Hopfenmüller, 2000).

Die Inzidenz wird mit etwa 3 bis 7 von 100 000 Einwohnern, die Prävalenz mit 30

bis 60 von 100 000 Einwohnern angegeben (Poeck und Hacke, 2006).

Den Ergebnissen des deutschen MS-Registers zufolge, beträgt die mittlere Zeit

vom Auftreten von ersten Symptomen bis zur Diagnosestellung 3,4 Jahre.

Frauen sind 1,3 bis 3,1 mal häufiger betroffen als Männer (Gold und Rieckmann,

2004). Bei Männern tritt die Erkrankung in höherem Lebensalter auf als bei Frauen

und nimmt in der Regel einen schwereren Verlauf (Dressel, 2000).

Der Erkrankungsgipfel liegt zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr.

Die Multiple Sklerose ist eine Erkrankung, die ein deutliches Nord-Süd- bzw. Kalt-

Warm- Gefälle aufweist. Die Häufigkeit steigt mit zunehmendem Abstand zum

Äquator hin an.

Wandert eine Person vor Beginn ihrer Pubertät in ein anderes Land aus, wird die

Prä-valenz des neuen Einwanderungslandes angenommen. Wandert jemand nach

der Pubertät in ein Land mit höherer Prävalenz aus, bleibt das Erkrankungsrisiko

niedriger.

Bei verschiedenen Bevölkerungsgruppen findet sich eine unterschiedlich hohe Prä-

valenz; besonders ausgeprägt ist das Auftreten einer MS innerhalb der kaukasi-

schen Bevölkerung.

Eine genetische Disposition wird angenommen, jedoch ist bisher kein spezifischer

Genlocus gefunden worden.

11

In Familienstudien zeigte sich eine höhere Prävalenz bei Verwandten von er-

krankten Personen um das 20-50fache.

Die Konkordanzrate monozygoter Zwillinge liegt bei 20-30% (Willer et al., 2003),

die von dizygoten Zwillingen bei 3-5% (Ebers et al., 2004).

1.3. Pathophysiologie

Pathophysiologisch gibt es verschiedene Modelle zur Entstehung der Erkrankung.

Nach einem Modell kommt es zu einer Aktivierung autoreaktiver T-Lymphozyten

mit Durchwanderung der Blut- Hirnschranke. Dies hat eine lokale Antigen-Prä-

sentation mit Stimulation entzündungsfördernder Zytokine wie TNF und IF� zur

Folge. Dadurch werden zelluläre Bestandteile des Immunsystems aktiviert. Die

Schädigung der Myelinscheiden entsteht durch Zytokine, zytotoxische Zellen, Ent-

zündungsmediatoren und Autoantikörper (Poeck und Hacke, 2006, Gold und

Rieckmann, 2004). Prädilektionsstellen der Plaques sind Sehnerven, Balken,

Hirnstamm, Kleinhirn, Pyramidenbahn, Hinterstränge und 4. Ventrikel.

Man kann von unterschiedlichen pathogenetischen Ursachen (Subtypen) ausge-

hen (Gold et al., 2005).

1.4. Verlaufsformen

Man unterscheidet bei der MS verschiedene Verlaufsformen. Es gibt eine

schubförmige (RR-MS), eine primär progrediente (PP-MS), eine schubförmig-pro-

grediente und sekundär progrediente (SP-MS) Verlaufsform, wobei letztere aus

der schub-förmigen Verlaufsform entstehen.

Ein Schub ist als neurologische Störung definiert, die ein demyelinisierendes und

entzündliches Korrelat aufweist. Die Dauer der Symptome muss mindestens 24

Stunden betragen. Dabei werden sensible Missempfindungen durch Änderung der

Körpertemperatur (Uhthoff-Phänomen) ausgeschlossen (Kahmann et al., 2004).

Der Abstand zu einem vorausgegangenen Schub muss mindestens 30 Tage

betragen.

Bei über 80% der Patienten beginnt die MS mit einem schubförmigen Verlauf. In-

nerhalb von 6-8 Wochen bildet sich bei den meisten die Symptomatik zurück.

Wenn die Beschwerden über 6 Monate persistieren, sinkt die Rückbildungswahr-

scheinlichkeit auf unter 5% (Ellison et al., 1994).

12

Unbehandelt kommt es bei ungefähr 40% der Patienten nach 10 Jahren zu einer

sekundären Progredienz (sekundär progrediente Verlaufsform, MSTKG, 2004).

Ein geringer Teil der Patienten leidet nicht an Schüben, sondern weist eine konti-

nuierliche Zunahme neurologischer Symptome auf (primär progredienter Verlauf).

1.5. Symptome

Häufige Frühsymptome der MS sind Sehstörungen (Optikus- und Bulbärneuritis,

Okulomotoriusstörungen), Paresen, Parästhesien, Blasenstörungen und Kleinhirn-

funktionsstörungen (McDonald et al., 1999).

Im Verlauf der Erkrankungen kommen diese Symptome wiederholt vor.

Typischerweise treten gerade zu Beginn eines neuen Schubes unspezifische

Allgemeinbeschwerden wie Müdigkeit und Erschöpfung auf (Gold und Rieckmann,

2004).

Bei ca. 50% aller Erkrankten zeigen sich kognitive Einbussen, die bereits in der

Frühphase der Krankheit auftreten und eine deutliche Einschränkung der Lebens-

qualität darstellen können (Krupp et al., 2000, Engel et al., 2005, Hildebrandt

2003, Fischer et al., 2000, Bensa et al., 2006, Nocentini et al., 2006). Bei ca. 10%

der Patienten wird im Laufe der Krankheit ein dementieller Abbau diagnostiziert

(Gilchrist und Creed, 1994, Comi et al., 1995, Amato et al., 2001).

Die Ausprägung der kognitiven Einbussen scheint dabei von der Verlaufsform ab-

zuhängen: bei der RR-MS ist sie geringer ausgeprägt als bei der PP-MS und SP-

MS (Huijbregts et al., 2004).

1.6. Diagnostik

Zur Diagnostik einer MS gehört insbesondere eine genaue Anamnese, welche

Rückschlüsse auf Frühsymptome der Krankheit, wie z.B. Parästhesien oder Sehstö-

rungen, erlaubt.

Zur Zusatzdiagnostik gehören Evozierte Potentiale (AEP, VEP, SSEP und MEP).

Hier können durch pathologische Befunde wie Latenzverzögerungen und Amplitu-

denminderungen Hinweise auf Entmarkungen der zentralnervösen Bahnen gewon-

nen werden.

Ferner wird die Diagnose durch bildgebende Verfahren gestützt, im Falle der MS ist

hierzu eine kranielle und spinale MRT erforderlich. Bei diesem Verfahren ist eine

13

genaue Differenzierung zwischen grauer und weißer Substanz möglich. Diese er-

laubt den Nachweis der Dissemination von Läsionen, insbesondere auch im klini-

schen Verlauf (Barkhof et al., 1997, Tintore et al., 2000). Die Anreicherung von

Gadolinium in entzündeten Bereichen ermöglicht eine Unterscheidung zwischen

älteren und frischen Herden.

Typische Prädilektionsstellen liegen periventrikulär, im Bereich des Balkens, kor-

tiko-subkortikal, am kalloseptalen Übergang, infratentoriell und im Verlauf des N.

opticus.

Schließlich gehört zu der Diagnostik eine Liquorpunktion dazu. Hier ist der Nach-

weis oligoklonaler Banden für die Diagnose „Multiple Sklerose“ wegweisend.

Bei 98% der MS-Patienten ist eine intrathekale IgG-Synthese im Liquor nachweis-

bar. Der laborchemische Nachweis einer intrathekalen IgG-Synthese erfolgt durch

das Auftreten oligoklonaler Banden in der isoelektrischen Fokussierung (Anders-

son et al., 1994).

In der folgenden Abbildung sind Beispiele für Bandenmuster in Liquor und Serum

dargestellt.

Abb. 1: Bandenmuster im Liquor (CSF–cerebrospinal fluid) und Se-rum (S) (nach Reiber, 2006)

Typ 1: Keine Banden in Liquor und Serum

Typ 2: Oligoklonale IgG-Banden im Liquor, nicht

im Serum. Interpretation: Intrathekale IgG-

Synthese

Typ 3: Oligoklonale Banden im Liquor und zusätz-

lich identische oligoklonale Banden im

Liquor und Serum

Typ 4: Übereinstimmende oligoklonale Banden-

muster in Liquor und Serum. Interpretation:

Keine intrathekale IgG-Synthese, aber

systemische Immunreaktion

Typ 5: Monoklonales Bandenmuster in Liquor und

Serum. Interpretation: Systemische

Paraproteinämie

14

Wichtig ist ferner der mittels einer Liquoruntersuchung erfolgte Ausschluss einer

viralen Erkrankung (z.B. einer Borreliose).

Im Rahmen der Diagnostik sind Tests von Bedeutung, die Angaben über die

Schwere der Krankheit zulassen, da durch diese die Einschränkungen im Alltags-

leben feststellbar sind und objektiviert werden. Zu diesen Tests zählen beispiels-

weise die Expanded disability status scale (EDSS; Kurtzke, 1983) und die

Multiple-Sclerosis-Functional-Composite-scale (MSFC; Cutter et al., 1999, Cohen

et al., 2001, Schwid et al., 2002). Solche Tests sollten initial und im Verlauf

mindestens einmal pro Jahr wiederholt werden (MSTKG, 2004).

Die aktuellen Diagnosekriterien der MS werden nach McDonald et al., 2001 be-

schrieben und 2005 revidiert (Polman et al., 2005):

Tab. 1: Diagnosekriterien der MS nach McDonald 2005

klinisch (Schübe) objektive Läsionen zusätzliche Bedingungen

>2 >2 keine>2 1 örtliche Dissemination nur im MRT

oder positiver Liquor und mindestens zweiMS-charakteristische Läsionen im MRToder ein weiterer klinischer Schub in anderer ZNS-Lokalisation

1 >2 zeitliche Dissemination nur im MRToder zweiter klinischer Schub

1 1 örtliche Dissemination im MRToder positiver Liquor und mindestens zweiMS-charakteristische Läsionen im MRT+zeitliche Dissemination im MRToder zweiter klinischer Schub

0 positiver Liquor(primär progredient) +

örtliche Dissemination belegt durch mindestens neun T2-Läsionenim kraniellen MRToder mindestens zwei spinale Läsionenoder vier bis acht kranielle und eine spinaleLäsion+zeitliche Dissemination im MRToder kontinuierliche Progression länger alsein Jahr

15

Die Frühsymptome können sich im Laufe der Zeit wiederholen und an Stärke zu-

nehmen. Im Verlauf kann es zu zunehmenden spastischen Gangstörungen und

progredienten zerebellären Symptomen kommen.

1.7. Therapie

Eine kausale Therapie wurde für die Multiple Sklerose bisher noch nicht gefunden.

Ebenso wenig können bereits bestehende Schäden wieder „repariert“ werden.

Möglich ist jedoch eine Schubprophylaxe, die mittels entsprechender Medika-

mente das Auftreten eines neuen Krankheitsschubes hinauszögert.

Die Therapie des akutes Schubes beinhaltet die hochdosierte Gabe von Gluko-

kortikosteroiden (MSTKG, 2002, Goodin et al., 2002, Kleiter et al., 2004).

Eine Prophylaxe mit immunmodulierenden Medikamenten wird bereits nach dem

ersten Schub empfohlen (MSTKG, 2002, Leitlinien der DGN, 2008). Dazu gehören

Interferone, Glatirameracetat, Immunglobuline und Natalizumab.

Der frühzeitige Beginn einer immunmodulatorischen Therapie erscheint sinnvoll,

da ein Fortschreiten der Erkrankung verzögert wird (Limmroth und Kastrup, 2003).

1.7.1. Interferon-�

1.7.1.1. Allgemeines und Studien

Bei den Interferonen handelt es sich um Glykoproteine, die in menschlichen und

tierischen Zellen gebildet werden und antivirale, immunmodulatorische und an-

tiproliferative Eigenschaften besitzen. Sie gehören zur Familie der Zytokine. Inzwi-

schen sind mehr als 20 Interferone bekannt, die in Interferone vom Typ 1 (alpha,

beta und omega) und vom Typ 2 (gamma) unterteilt werden.

Für die Behandlung der RR-MS sind drei Interferon �-Präparate zugelassen: Be-

taferon® (Interferon �-1b), Rebif® und Avonex® (Interferon �-1a).

Vom Wirkmechanismus her leistet Studien zufolge das Interferon-� folgendes:

- Unterdrückung des schubauslösenden Zytokin IFN-� (Giacomini et al., 1988),

- Reduktion der Wanderung von Lymphozyten (Leppert et al., 1996)

- Reduktion der Expression von Aktivierungsmarkern auf Immunzellen (Ling et

al., 1985)

- Minderung der Aktivität von Metalloproteasen (Leppert et al., 1996)

- Aktivierung der supprimierenden Funktion von T-Zellen (Noronha et al., 1993)

16

- Induktion von IL-10, IL-4 und Adhäsionsmolekülen (Rieckmann und Toyka,

1998)

- Verbesserung der phagozytotischen Abräumreaktion von apoptotischen Frag-

menten (Chan et al., 2003)

- Modulierung der Chemokinfreisetzung (Comabella et al., 2002).

Insgesamt gibt es mehrere große Therapiestudien, welche die verschiedenen In-

terferone untersucht haben.

Dabei zeigte sich, dass nach Beginn der Therapie mit einer Latenzzeit von 6-8

Wochen bis zum Erreichen eines therapeutischen Effektes zu rechnen ist (Gold et

al., 2002).

Der therapeutische Nutzen der immunomodulatorischen Therapie kann erst nach

Ablauf von frühestens sechs Monaten abgeschätzt werden (Leitlinien der DGN,

2008).

Interferon �-1a liegen als i.m.-Präparat (Avonex®) oder zur subkutanen Verabrei-

chung vor (Rebif®).

Multizentrische Studien haben die Effektivität von Interferon �-1a und Interferon �-

1b untersucht. So wurden 372 Patienten mit 8 Mio. IE IFN-�1b (Betaferon®) alle 2

Tage s.c. oder mit einem Placebo behandelt.

301 Patienten bekamen 6 Mio. IE Interferon �-1a (Avonex®) einmal pro Woche

i.m. oder ein Placebo.

In der sog. PRIMS-Studie (Prevention of Relapses and Disability by IFN-�1a sub-

cutaneously in Multiple Sclerosis) wurden 560 Patienten eingeschlossen, welche

mit 2 Dosierungen von IFN-�1a (Rebif®) oder einem Placebo behandelt wurden.

Bei allen Studien zeigte sich, dass nach zweijähriger Behandlung die Schubfre-

quenz deutlich abgenommen hatte. Bei IFN-�1b konnte eine Reduktion der

Schwere der Schübe bewiesen werden.

Es wurde eine höhere Wirksamkeit von IFN-�1b und Glatirameracetat bei der Be-

handlung der RRMS beschrieben (Khan et al., 2001).

In den MRT – Kontrolluntersuchungen hatte die Krankheitsaktivität um 50-80%

abgenommen, nach 5 Jahren Hochdosistherapie nahm die Läsionsfläche im MRT

in den Placebogruppen um 30,2% zu, während sie in der Gruppe, die mit IFN-�1b

behandelt wurde, nur um 3,6% zunahm.

In der EVIDENCE (for Interferon Dose Effect: European North American Compa-

17

rative Efficacy) -Studie wurde Rebif� in einer Dosierung von 3x44�g mit Avonex�

in einer Dosierung von 1x30�g 1x wöchentlich i.m. verglichen (Traboulsee et al.,

2008). Allerdings handelte es sich hier um eine einfach verblindete Studie, bei der

die Patienten wussten, welches Präparat sie sich applizierten. Nach 24 Wochen

waren unter der Therapie mit Rebif� 74,9% der Patienten schubfrei, unter der

Therapie mit Avonex� 63,3%. Bei den mit Rebif� behandelten Patienten konnten

weniger Läsi-onen im MRT nachgewiesen werden, die Patienten unter Avonex�-

Therapie zeigten dagegen weniger injektionsbedingte Nebenwirkungen und Anti-

körperbildungen (Panitch et al., 2002).

In der INCOMIN (Independent Comparison of Interferons) -Studie wurde Betafe-

ron� (8 IE/2d s.c.) mit Avonex� (30�g/1x/w i.m.) bei 188 Patienten verglichen

(Durelli et al., 2002). Unter Betaferon� waren nach 24 Monaten 51% der

Patienten noch schubfrei, unter Avonex� waren es 36%. In den MRT-

Untersuchungen hatten unter Betaferon� 55%, unter Avonex� 26% der Patienten

keine neuen Läsionen.

Andere Studien untersuchten die Wirkung der sofortigen Gabe von IFN nach dem

ersten Schub, hier sind die CHAMPS (Controlled High Risk Subject Avonex Mul-

tiple Sclerosis Prevention Study) -Studie (Avonex� 30�g 1x/w i.m.) und die

ETOMS (Early Treatment Of Multiple Sclerosis) -Studie (Rebif� 22�g 1x/w s.c.) zu

nennen. Beide ergaben, dass das Risiko eines zweiten Schubes signifikant um

neun Monate herausgezögert werden kann (Jacobs et al., 2000).

1.7.1.2. Nebenwirkungen

Durch die Behandlung mit Interferonen kann es zu einer Expression von Interfe-

ron-Rezeptoren kommen (Oliver et al., 2007).

Ferner ist mit zahlreichen Nebenwirkungen zu rechnen, wobei diese allerdings

seltener als erwartet auftreten. Schwere Nebenwirkungen sind äußerst selten (Ja-

cobs et al., 1996), darunter ist das Auftreten eines Capillary-Leak-Syndromes bei

monoklonaler Gammopathie unter Interferon beta-Therapie zu nennen.

Ferner kann es zu Immunthyreoiditiden kommen, so dass bei vermehrter B-Zell-

Aktivität auf eine Interferontherapie verzichtet werden sollte.

In Vergleichsstudien ist das verstärkte Vorkommen von Leukopenien, Thrombo-

zytopenien, Lymphozytopenien, sowie die Erhöhung von Leberenzymen im Ver-

18

gleich zur Behandlung mit Placebo beobachtet worden (Filippini et al., 2003).

Auch das Auftreten von spezifischen Antikörpern wird beschrieben (Pachner, 2003).

Nach den neuesten Leitlinien der DGN treten neutralisierende Antikörper (NAB)

verstärkt bei Avonex®, Rebif® und Betaferon® auf.

An häufigen Nebenwirkungen sind insbesondere bei Therapiebeginn grippeähnli-

che Symptome zu nennen, die durch die Gabe von Antiphlogistika gemildert wer-

den können.

Bei der subkutanen Gabe von Interferonen ist mit dem Entstehen von Gewebs-

nekrosen zu rechnen.

Ferner kommt es generell gehäuft zu depressiven Symptomen (Tsivgoulis et al.,

2007). Dabei kann allerdings häufig nicht genau differenziert werden, ob diese mit

der Medikation zusammenhängen oder eine Folge der Grunderkrankung sind.

Auch das Auftreten von Fatigue kann durch die Behandlung mit Interferonen initial

verstärkt werden (Simone et al., 2006).

1.7.1.3. Interferon �-1a (Avonex�)

Bei Interferon �-1a (Avonex�) handelt es sich um ein glykosiliertes, rekombinan-

tes Genprodukt mit natürlicher DNA-Sequenz, welches mittels Ovarialzellen des

Chinesischen Hamsters gewonnen wird.

Die Dosierung besteht in 6 Mio. Einheiten (30 �g) einmal pro Woche.

Eine Studie mit IFN-�1a (Avonex�) verglich zwei Dosierungen bei Patienten mit

schubförmiger Verlaufsform miteinander (30�g vs. 60�g 1x/Woche). Einschluss-

kriterium war ein EDSS von 2-5,5. Die Studie zeigte, dass eine erhöhte Dosis

keine Wirkungssteigerung zur Folge hatte (Clanet et al., 2002).

Der genaue Wirkmechanismus von Interferon �-1a ist bisher unbekannt.

Wegen mangelnder Wirksamkeit gibt es in den ersten sechs Monaten eine hohe

Rate an Therapieabbrüchen (Tremlett und Oger, 2003).

Die Behandlung erfolgt der Produktempfehlung gemäß bei gehfähigen Patienten

mit RR-MS, die durch mindestens zwei wiederkehrende Schübe während der

letzten drei Jahre gekennzeichnet war. Zwischen den Schüben sollte kein konti-

nuierliches Fortschreiten erkennbar sein. Ebenso kann das Medikament bei Pati-

enten mit einem einmaligen demyelinisierenden Ereignis (CIS - Clinical Isolated

Syndrome) verwendet werden.

Eine Studie von 2007 zeigt, dass der Untergang von grauer Substanz durch Avo-

19

nex� verlangsamt werden kann (Zivadinov et al., 2007).

1.7.2. Andere Therapieoptionen

Andere immunmodulatorische Therapiestrategien bestehen in der Gabe von Glati-

rameracetat (Copaxone�). Hierunter wurde in Studien der Rückgang aktiver Lä-

sionen im MRT beobachtet (Comi et al., 2001, Neuhaus, 2001, Gold et al., 2002).

Im Vergleich zu einer Therapie mit Interferonen wurden hier gleiche Ergebnisse

erzielt (Metz et al., 2004).

In Experimenten wird auch eine Kombinationstherapie aus Interferonen und Glati-

rameracetat oder Immunsuppressiva erprobt (Wiendl et al., 2003, Cohen et al.,

2008).

Neuere Studien beschäftigen sich mit der Anwendung von Stammzelltransplantati-

onen (Nandoe et al., 2006, Xu et al., 2006).

Die Gabe von intravenösen Immunglobulinen (IVIG) senken die Wahrscheinlich-

keit des Auftretens erneuter Schübe und stellen eine therapeutische Alternative

bei Unverträglichkeit bzw. Kontraindikationen von Interferonen dar (Soelberg-So-

rensen et al., 2001, Soelberg-Sorensen et al., 2003).

Eine immunsuppressive Therapie mit Azathioprin, Mitoxantron, Cyclosporin A oder

Cyclophosphamid wird ebenfalls praktiziert (Noseworthy et al., 1994), in der Klinik

aber überwiegend bei Patienten mit chronisch-progredienten Verlaufsformen

angewendet.

Bei schweren Fällen der RRMS wurde seit Juni 2006 der Wirkstoff Natalizumab

zugelassen. Es handelt sich um einen Antikörper, der Adhäsionsmoleküle auf der

Oberfläche von Immunzellen bindet und durch seinen Wirkmechanismus die Ein-

wanderung von Entzündungszellen ins zentrale Nervensystem unterdrückt

(Berger, 2006, O’Connor, 2007). Nach dem Auftreten von zwei Erkrankungsfällen

mit progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PLM) unter der Therapie mit

Natalizumab wurde die Vermarktung weltweit zunächst ausgesetzt. Da bei einer

Nachuntersuchung bei mehr als 90% der mit Natalizumab behandelten Patienten

keine weiteren PLM-Fälle auftraten, wurde das Medikament bei einem

Infektionsrisiko für PLM von 1:1000 wieder zugelassen. Da die an PLM erkrankten

Patienten vorher bereits immunmodulatorisch anbehandelt worden waren, wurde

von einer zu starken Schwächung des Immunsystems ausgegangen. Natalizumab

ist daher nur noch als Monotherapie zugelassen. Seit der Rückkehr in den Handel

20

kam es allerdings erneut zu vier PLM-Fällen.

1.7.3. Therapie der Symptome und Nebenwirkungen

Bei 30 – 40% der Patienten kommt es zum Auftreten klinisch relevanter Behinde-

rungen, die symptomatisch behandelt werden. Hierzu ist leider keine Therapie-

möglichkeit bekannt. Auch das Auftreten kognitiver Einbussen ist schwierig zu be-

handeln (Birnboim und Miller, 2004). Als wirksam bei MS-assoziierten

Gedächtnisstörungen wird das Medikament Donepezil beschrieben (Krupp et al.,

2004).

Das Auftreten einer Spastik kann medikamentös mit Spasmolytika behandelt wer-

den, spinale Spastik mit intrathekaler Kortisongabe (Volon-A), zerebelläre Störun-

gen mit Medikamenten wie Carbamazepin, Primidon und Isozid.

Die depressiven Symptome sind mit Antidepressiva therapierbar.

Untersuchungen haben ergeben, dass die Lebensqualität von behandelten Pati-

enten nicht höher eingestuft wurde als die unbehandelter (Isaakson et al., 2005).

Hilfreich können neben einer medikamentösen Therapie auch verhaltensthera-

peutische Maßnahmen sein (Butler et al., 1991, Deale et al., 1997).

21

2. Fatigue und Tagesschläfrigkeit

Tagesschläfrigkeit und Fatigue sind häufig beklagte Symptome bei Patienten, die

an Multipler Sklerose erkrankt sind (Vercoulen et al., 1996, Schwid et al., 2002).

Bis zu 92% berichten über vermehrte Erschöpfbarkeit, die als sehr belastend

empfunden wird (Krupp et al., 1995, Engel et al., 2005).

Die Tagesschläfrigkeit macht sich durch eine vermehrte Einschlafneigung am Tag

bemerkbar.

Der Begriff Fatigue (franz.: Müdigkeit, Erschöpfung) wird in der Medizin unter-

schiedlich gebraucht. Während damit ursprünglich ein bei Krebspatienten typi-

sches Symptom bezeichnet wurde, wird der Begriff inzwischen auch im Rahmen

chronischer Krankheiten wie Rheuma oder Multipler Sklerose verwendet.

Eine Definition von Fatigue gibt es auch speziell im Zusammenhang mit der MS

(Multiple Sclerosis Council, 1998). Danach ist sie ein „subjektiver Mangel an physi-

scher und/oder mentaler Energie, welchen die Patienten oder Therapeuten als

Störung täglicher oder angestrebter Aktivitäten wahrnehmen”.

Fatigue kann sowohl vorübergehend als auch chronisch in jedem Stadium der

Krankheit auftreten, einem Schub vorausgehen oder aber auch das Erstsymptom

der Erkrankung sein (Bergamaschi et al.,1997, Krupp et al., 1989, Kotterba, 2003).

Zeitweise wird die Fatigue sogar als das Hauptsymptom der Krankheit bewertet

(Henze und Haupts, 2005).

Im Tagesverlauf zeigt sich ein Verstärkung der Fatigue in der zweiten Tageshälfte,

unter Stress verschlimmern sich die Symptome.

Die Ursache für das Auftreten von Fatigue ist nicht geklärt, die Ätiologie scheint

multifaktoriell zu sein.

Ein morphologisches Korrelat ist wahrscheinlich. Angenommen wird das Auftreten

von inflammatorischen Zytokinen (Racke und Hawker, 2004), wobei das TNF�

eine Hauptrolle zu spielen scheint (Heesen et al., 2006). Dies wird durch Studien

bestätigt, in denen der Fatiguescore bei schubförmiger MS höher ist als bei

chronischen Verläufen (Giovannoni et al., 2001, Kotterba, 2003).

Auch die im Rahmen einer Entzündungsreaktion höhere MR-Last in der T2-Ge-

wichtung korreliert mit höheren Fatigue-Scores (Colombo et al., 2000).

Ferner sind vermutlich die Strukturschäden des Nervensystems durch Demyelini-

sierung und axonale Schäden ursächlich für die Symptomatik (Colombo et al.,

22

2000). Bei vermehrter Fatigue zeigt sich eine erhöhte Läsionslast im Schläfenlap-

pen und der Capsula interna. Patienten mit Strukturschäden im Bereich der Pyra-

midenbahn weisen höhere Fatiguescores auf (Iriarte et al., 2000).

Besser als das konventionelle MRT sind Untersuchungen mittels funktionellem

MRT. Studien zeigten gestörte Interaktionen zwischen funktionell zusammenhän-

genden kortikalen und subkortikalen Regionen (Henze und Haupts, 2005),

Korrelationen der Fatiguescores mit Aktivitäten im kontralateralen, intraparietalen

Sulcus, dem Thalamus und dem ipsilateralen rolandischen Operculum (Filippi et

al., 2002). Eine Verringerung der Aktivität in kortikalen und subkortikalen Arealen

bedeutet eine Einschränkung bezüglich des motorischen Planens und der

Exekutivfunktionen (Kotterba 2003).

Ebenso wird bei Patienten, die vermehrt über Fatigue berichten, häufig ein ernie-

drigter zerebraler Glukosestoffwechsel diagnostiziert (Roelcke et al., 1997).

Bei MS – Patienten kann durch die Behandlung mit Interferonen Fatigue als Ne-

benwirkung dieser Medikamente auftreten, was eine Differenzierung erschwert.

Im Rahmen der Diagnostik sollten auf jeden Fall anderweitig behandelbare Ursa-

chen der Fatigue (z.B. eine Hypothyreose) ausgeschlossen werden.

Ferner beklagen Patienten, die unter Fatigue leiden, häufig Schlafstörungen.

Hierfür scheint es allerdings keinen messbaren Zusammenhang zu geben (Bohr

und Haas, 1998).

Anderen Studien zufolge weisen MS-Patienten mit Fatigue vermehrt Störungen

des zirkadianen Schlafrhythmus auf (Attarian et al., 2004) und können auch

konsekutiv unter einer stärkeren Tagesschläfrigkeit leiden.

Polysomnographisch zeigen MS-Patienten häufiger eine geringere Schlafeffizienz

und häufigere Weckreaktionen (Kaynak et al., 2006, Vetrugno et al., 2007).

Ebenso ist bei Befall des aufsteigenden retikulären Systems eine erhöhte

Schläfrigkeit wahrscheinlich.

Nach Kotterba (2003) sind folgende Ursachen für eine gestörte Schlafarchitektur

bei MS-Patienten postulierbar:

23

1) Schmerzsymptome werden nachts verstärkt wahrgenommen

2) Bei MS-Patienten findet sich ein höherer Index periodischer Beinbewegungen

(PLMI), der zum Auftreten von Arousals führt.

3) Ursache für die Aufhebung des Schlaf-Wach-Rhythmus kann eine Demyelini-

sierung im Nucleus suprachiasmaticus sein, da dieser die circadiane Rhythmik

bestimmt.

4) Die Verabreichung von Medikamenten wie Antispastika, Sedativa und

Antidepressiva können Schlafstörungen verursachen.

5) Ein häufiges Symptom der MS sind Blasenentleerungsstörungen, die eine

Nykturie und damit Schlafstörungen induzieren können.

6) Beim Vorliegen von depressiven Symptomen kommt es vermehrt zum Auftre-

ten von Schlafstörungen. Antidepressiva können wiederum den REM-Schlaf

beeinträchtigen.

Es wird deutlich, dass die Symptome Tagesschläfrigkeit und Fatigue Überschnei-

dungen aufweisen, was sich sowohl auf eine differenzierte Diagnostik, als auch

auf eine spezielle Therapie auswirkt.

Häufig werden Tagesschläfrigkeit und Fatigue seitens der Patienten (und teilweise

auch der behandelnden Ärzte) gar nicht im Zusammenhang mit der Grunderkran-

kung gesehen. Daher sind speziell für diese Symptome explizite Nachfragen im

Rahmen der Anamnese wichtig.

Für die Patienten ist es oft jedoch schwierig, zwischen Tagesschläfrigkeit und Fa-

tigue zu unterscheiden.

Zur Differenzierung der Symptome sind daher unterschiedliche Messinstrumente

sinnvoll (Kotterba 2003).

Auch bei gesunden Menschen tritt Fatigue auf, in der normalen Bevölkerung be-

richten 10% über Fatigue in den letzten Monaten (Sharpe, 2006).

Im Unterschied zu den MS-Patienten können gesunde Menschen allerdings in der

Regel durch Entspannung und Schlaf die Energiespeicher wieder auffüllen (Krupp,

2000), so dass das Vorkommen von Fatigue ohne Krankheitswert bleibt.

Das Auftreten von Fatigue und Tagesschläfrigkeit stellt für die Mehrzahl der Pati-

enten eine deutliche Einschränkung ihrer Lebensqualität dar. Nach einer WHO-

Definition handelt es sich um einen subjektiv wahrgenommenen Gesundheitszu-

24

stand, der verschiedene Aspekte enthalten kann (Pöllmann et al., 2005):

- körperliche Beschwerden

- emotionale Befindlichkeit, allgemeines Wohlbefinden, Lebenszufriedenheit

- funktionelle Einschränkungen in alltäglichen Lebensbereichen

- Einschränkungen in zwischenmenschlichen Beziehungen und sozialen Inter-

aktionen

Eine einheitliche Definition von Lebensqualität ist jedoch nur schwer zu erstellen.

Beispielsweise bewerten behandelnde Ärzte den Einfluss körperlicher Symptome

auf die Lebensqualität höher, indem sie die Ergebnisse z.B. der EDSS mit Le-

bensqualität gleichsetzen.

Für die MS-Patienten wird die Lebensqualität durch körperliche Behinderungen,

Depressionen, Fatigue und Schlafqualität beeinflusst (Lobentanz et al., 2004).

Studien zufolge liegt die durchschnittliche Lebensqualität von Patienten, die an MS

leiden, deutlich niedriger als die der Gesamtbevölkerung (Pöllmann et al., 2005)

und die anderer chronisch Kranker (Isaakson et al., 2005).

Zu der symptomatischen Therapie der MS bedingten Fatigue gibt Therapiever-

suche mit Modafinil (Rammohan et al., 2002), Pemoline (Wheinshenker et al.,

1992), 4-Aminopyridin (van Diemen et al., 1992), Acetyl-L-Carnitin (Tomassini et

al., 2004) und Amantadin (Murray, 1985, Canadian study group, 1987, Krupp,

1995).

Für Modafinil zeigt sich nur eine Wirkung im mittleren Dosisbereich, was eher für

eine Wirkung auf die Tagesschläfrigkeit spricht.

25

3. Fragestellung

In der vorliegenden Arbeit soll untersucht werden, ob durch die Behandlung mit In-

terferonen die Symptome von Tagesschläfrigkeit und Fatigue beeinflusst werden.

Dabei werden sowohl die körperlichen Einschränkungen, als auch kognitive Ein-

bussen und das Auftreten vermehrter Schläfrigkeit und Fatigue berücksichtigt.

Durch Studien wurde nachgewiesen, dass der Verlauf der Krankheit durch IFN �1-

a stabilisiert wird (gemessen durch EDSS und MSFC).

Die Symptomatik von Schläfrigkeit und Fatigue kann sich in den ersten Monaten

nach Interferon-Therapie verschlimmern.

In der vorliegenden Arbeit soll untersucht werden, ob sich die Symptome auch län-

gerfristig positiv beeinflussen lassen.

Da präparatespezifische Wirkungen zu erwarten waren, beschränkte sich die Un-

tersuchung auf Patienten, die mit Interferon �-1a (Avonex�) behandelt wurden.

26

II. Material und Methoden

1. Patientenkollektiv

Untersucht wurden Patienten mit schubförmig remittierender Multiplen Sklerose

vor und nach mindestens sechsmonatiger Interferon beta-1a Therapie.

An der Studie nahmen insgesamt 30 Patienten teil, davon 20 weibliche und 10

männliche. Zum Zeitpunkt der ersten Messung betrug der Altersdurchschnitt 36.04

Jahre mit einer SD von 10.44.

Als Einschlusskriterien galten:

- Klinisch gesicherte RRMS

- EDSS 0-5.5

- Mindestalter 18 Jahre

- Neubeginn einer Avonex�-Therapie

- Verlaufsuntersuchung unter Avonex�-Therapie

- Ausschluss anderer relevanter ZNS-Erkrankungen (insbesondere cerebrale

Durchblutungsstörungen, Schädelhirntraumata)

- Ausschluss einer Medikation mit Azathioprin oder Glatirameracetat

Sämtliche Patienten befanden sich zum Zeitpunkt der Untersuchung in stationärer

oder ambulanter Behandlung der Neurologischen Klinik der BG-Universitätsklini-

ken Bergmannsheil Bochum.

Die Patienten wurden über den Ablauf der Tests genau informiert und das schrift-

liche Einverständnis vor Beginn jeder Untersuchungsreihe eingeholt.

Ein positives Ethikvotum der Ruhr-Universität Bochum lag vor.

Der Erhebungszeitraum für alle Patienten lag zwischen dem 24.03.2003 und dem

06.11.2006.

Folgende Instrumente wurden für die Untersuchung verwendet:

�� Expanded Disability Status Scale (EDSS nach Kurtzke, 1983)

�� MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite nach Fischer et al., 1999)

�� Fatigue Severity Scale (FSS nach Krupp et al., 1989)

�� Modifizierte MS-Fatigue-Skala (MFIS nach Fisk et al., 1994)

�� Epworth Sleepiness Scale (ESS nach John et al., 1991)

27

�� The Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS nach Zigmond und Snaith,

1983)

�� Functional Outcome of Sleep Questionnaire (FOSQ nach Weaver et al., 1997).

�� Short Form Health Survey (SF-36 nach Ware et al., 1993).

Die Wiederholungsmessung wurde nach durchschnittlich 342 Tagen durchgeführt.

Hierzu konnten nur noch 19 der anfangs 30 Patienten eingeschlossen werden, da

die restlichen 11 inzwischen aus medizinischen Gründen auf eine andere Medika-

tion eingestellt worden waren oder zur Wiederholungsmessung nicht erschienen.

Bei den verbleibenden 19 Patienten handelt es sich um 10 weibliche und 9 männli-

che. Zum Zeitpunkt der ersten Messung betrug der Altersdurchschnitt 38.05 Jahre

mit einer SD von 9.93.

Zur Erhebung des MSFC gab es noch eine Normgruppe, bestehend aus gesun-

den Probanden, wobei es sich überwiegend um Doktoranden der Klinik handelte.

Es waren 18 Probanden, 3 männliche und 15 weibliche. Der Altersdurchschnitt

betrug 28 Jahre mit einer SD von 5.68.

28

2. Messinstrumente

2.1. Expanded Disability Status Scale (EDSS)

Die EDSS nach Kurtzke gilt als gebräuchliches Messinstrument, um den Behinde-

rungsgrad bei dem Vorliegen einer MS zu bestimmen.

Über die EDSS können verschiedene Funktionssysteme beurteilt werden:

Tab.2: Beurteilung der Funktionssysteme mittels der EDSS

Funktionssystem Symptome bei Störungen

Pyramidenbahn Paresen

Kleinhirn Ataxie

Hirnstamm Schluck- und Sprechstörungen, Nystag-mus

Sensibilität Parästhesien, Schmerz

Harnblase/Darm Harndrang, -verhalt, Inkontinenz

Visus Sehschärfe

Kognitive Funktionen Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsstörungen, Demenz

In den verschiedenen Funktionssystemen werden Werte ermittelt, die zu einem

Gesamtwert errechnet werden. Dieser wird in Schritten von jeweils ½ Punkt (au-

ßer zwischen 0 und 1) auf einer Skala von 0 bis 10 gemessen.

2.2. Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC)

Der Multiple Sclerosis Functional Composite ist ein Messinstrument zur Feststel-

lung der physischen und der kognitiven Leistungsfähigkeit. Im Unterschied zu der

bis zur Einführung des MSFC gebräuchlichen EDSS können hierbei auch kogni-

tive Einschränkungen festgestellt werden.

29

Die physische Leistungsfähigkeit wird anhand der Funktion von Beinen und Geh-

fähigkeit, sowie von Arm und Hand ermittelt, die kognitiven Funktionen durch eine

Zahlenadditionstest.

2.2.1 Timed 25 Foot Walk (w25)

Es handelt sich um einen Strecke-Zeit-Test, der die Gehfähigkeit überprüft.

Hierbei wird die Zeit gemessen, die der Patient braucht, um eine Strecke von 7,62

Metern sicher zurückzulegen. Die Messung wird zweimal durchgeführt, das Er-

gebnis wird in Sekunden dokumentiert.

2.2.2. 9-Hole Peg Test (9-HPT)

Dieser Teil besteht aus einem Steckbrett-Test zur Überprüfung der Arm-

/Handfunktion.

Gemessen wird die Zeit, die der Patient braucht, um 9 Stäbchen in die dafür

vorgesehen Löcher zu stecken und sie wieder herauszuholen. Die Messung wird

jeweils zweimal an der dominanten und zweimal an der nicht dominanten Hand

durchgeführt. Auch hier wird das Ergebnis in Sekunden festgehalten.

2.2.3. Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT)

Hierbei handelt es sich um einen getakteten auditiv-seriellen Additionstest zur

Überprüfung der kognitiven Funktion.

Der Patient muss Zahlen addieren, erhoben wird die Anzahl der richtigen Sum-

men, die der Patient errechnet hat. In schneller Abfolge (alle 2 – 3 Sekunden)

werden mittels Audiokassetten Zahlen genannt. (In der vorliegenden Arbeit wurde

die 3-Sekunden-Version verwendet.) Der Patient muss jede neue Zahl zu der vor-

angegangenen addieren. Als Testergebnis werden die richtigen Antworten von 60

möglichen notiert.

Während der w25 und der 9-HPT mit der Einheit Sekunden ausgewertet werden,

ist der PASAT dagegen dimensionslos. In den ersten beiden Tests ist ein höherer

Wert gleichbedeutend mit einem besseren Ergebnis, während es sich beim PA-

SAT genau umgekehrt verhält. Daher werden in der Auswertung die Ergebnisse in

z-Scores umgewandelt, die nach vorgegebenen Formeln berechnet werden (Fi-

scher et al., 1999).

30

Die vier Durchgänge des 9-HPT werden zu Durchschnittswerten zusammenge-

fasst (für jede Hand wird der Mittelwert berechnet, davon der Kehrwert gebildet,

beide Kehrwerte werden nochmals gemittelt), ebenso werden die Durchschnitts-

werte von den beiden w25 ermittelt. Zusammen mit den richtigen Antworten im

PASAT wird der Gesamtwert des MSFC berechnet.

Anhand des so genannten z-Scores werden Änderungen eines Patienten oder ei-

ner Gruppe innerhalb eines bestimmten Zeitraumes erfasst. Der Mittelwert der z-

Scores für jeden Bestandteil des Testes ergeben, nach einer vorgegebenen For-

mel berechnet, den Gesamtwert.

Beim 9-HPT und beim PASAT ist ein positives Vorzeichen beim z-Score gleichbe-

deutend mit einem besseren Abschneiden als der Durchschnitt, ein negatives Vor-

zeichen bedeutet ein schlechteres Ergebnis. Beim w25 verhält es sich genau um-

gekehrt. Ein höherer Wert zeigt beim Gesamtwert ein besseres Ergebnis an.

Der MSFC wurde in einer eigenen Studie an einer Normgruppe durchgeführt. Es

handelte sich hierbei um insgesamt 18 Probanden, 15 Frauen und 3 Männer mit

einem Altersdurchschnitt von 28 Jahren (±5.68).

Es wurden folgende Ergebnisse ermittelt:

- Strecke-Zeit-Test (w25): MW 4.12 (±0.49), z-Score: -0.475 (±0.04)

- Steckbrett-Test (9HPT): MW 16.90 (±1.52), z-Score: 1.551 (±0.47)

- Zahlentest (PASAT): MW 50.00 (±7.59), z-Score: 0.411 (±0.63)

- z-Score (MSFC gesamt): 0.81 (±0.32)

2.3. Epworth Sleepiness Scale (ESS)

Die Epworth Sleepiness Scale hilft bei der Beurteilung der Tagesschläfrigkeit

(John, 1991). Auf einer Skala von 0 bis 3 werden insgesamt 8 Fragen zur Wahr-

scheinlichkeit des Einschlafens in alltäglichen Situationen gestellt. Die Mindest-

punktzahl liegt hier bei 0, die Höchstpunktzahl bei 24 Punkten. Eine Punktzahl �10

ist als pathologisch im Sinne einer Tagessschläfrigkeit zu bewerten.

31

2.4. Fatigue Severity Scale (FSS)

Anhand der Fatigue Severity Scale (nach Krupp et al., 1989) wird die Fatigue im

Rahmen einer Erkrankung ermittelt. Auf einer Skala von 1 bis 7 werden insgesamt

9 Fragen zur Erschöpfbarkeit beantwortet.

Die Mindestzahl der zu erzielenden Punkte beträgt 9, die Höchstzahl 63. Eine

Punkt-zahl � 36 ist als pathologisch zu bewerten.

In anderen Studien wird der Mittelwert (4 Punkte bei jeder einzelnen Antwort) als

Referenz verwendet, ein Mittelwert > 4 zeigt eine Fatigue an.

2.5. Modified Fatigue Impact Scale (MFIS)

Die modifizierte Fatigue-Skala (nach Fisk et al., 1994) wurde speziell für MS-

Kranke entwickelt und wurde daher zu den Fragebögen der Studie hinzugefügt.

Die Erschöpfung des Befragten wird für den Zeitraum der zurückliegenden 4 Wo-

chen erfragt.

Es gibt 3 Subskalen: eine physische (4 Items, Punkte von 0 – 36), eine kognitive

(2 Items, Punkte von 0 – 40) und eine psychosoziale Subskala (2 Items, Punkte

von 0 – 8).

Insgesamt werden 21 Fragen gestellt, welche mit 5 Antwortmöglichkeiten von

„nie“ bis „fast immer“ beantwortet werden können. Die Auswertung erfolgt mit 0

bis 4 Punkten, sodass eine Gesamtpunktzahl von 84 Punkten möglich ist.

Eine höhere Punktzahl ist Hinweis auf einen stärkeren Einfluss von Fatigue auf die

Aktivität des Befragten.

2.6. Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS)

Die Hospital Anxiety and Depression Scale (nach Zigmond und Snaith, 1983)

erfragt das Auftreten von Angst und depressiven Symptomen im Rahmen

verschiedener chronischer Krankheiten (Trueman und Duthie, 1998, Mykletun et

al., 2001). Insgesamt 14 Fragen (7 bezüglich Angst, 7 bezüglich Depression)

werden in dem Fragebogen gestellt und mit von 0 bis 3 Punkten bewerteten

Antwortmöglichkeiten errechnet.

Die maximal erreichbare Punktzahl liegt bei 21 für die Subskala Angst und 21 für

die Subskala Depression.

Es wird eine Einteilung in vier Grade vorgenommen:

32

0-7 Punkte = normal

8-10 = mild

11-15 = moderat

16-21 = schwer

2.7. Functional Outcome of Sleep Questionnaire (FOSQ)

In diesem Fragebogen wird die Schläfrigkeit des Probanden differenziert erfragt

(Weaver et al., 1997).

Dabei geht es insbesondere um die funktionellen Auswirkungen, die die Schläfrig-

keit mit sich bringt. Insgesamt werden 30 Fragen gestellt, die den Einfluss von

Schläfrigkeit und Tagesmüdigkeit auf Aktivitäten des täglichen Lebens erfragen.

Der Frage-bogen erfasst das Aktivitätsniveau, die Vigilanz, Intimität und sexuelle

Beziehungen, die allgemeine Leistungsfähigkeit und die sozialen Auswirkungen.

Die Antwortmöglichkeiten gehen von „keine Probleme“ bis „ja, extreme Probleme“.

Bei 25 Fragen ist die Antwortmöglichkeit „ich tue dies aus anderen Gründen nicht“

(=0 Punkte) gegeben.

Die 30 Fragen werden zu fünf Faktoren zusammengefasst. Für jede Frage ist eine

Maximalpunktzahl von 24 erreichbar. Die Summenscores errechnen sich aus den

Faktoren, die durch die Anzahl der jeweils enthaltenen Anzahl der Fragen dividiert

wird.

Die Normwerte lagen in einer Studie mit 210 gesunden Probanden bei folgenden

Mittelwerten (Büttner et al., 2005):

- Aktivitätsniveau: 21.41 (�2.93)

- Vigilanz: 20.49 (�4.33)

- Intimität und sexuelle Beziehungen: 22.28 (�3.92)

- Allgemeine Leistungsfähigkeit: 22.34 (�2.68)

- Soziale Auswirkungen: 15.57 (�3.30)

33

2.8. Short Form-36 Health Survey (SF-36)

Der Short Form-36 Health Survey (Ware et al., 1993) dient der Beurteilung des all-

gemeinen Gesundheitszustandes. Es handelt sich um einen gängigen Fragebo-

gen, der sowohl zur Erfassung des Gesundheitszustandes in der normalen Popu-

lation, als auch innerhalb von Gruppen mit bestimmten Krankheitsbildern verwen-

det wird.

Die insgesamt 36 Fragen werden in 8 Untergruppen zusammengefasst, die wie-

derum in die Bereiche „physische Gesundheit“ und „psychische Gesundheit“ ein-

geteilt werden. Bei den einzelnen Fragen sind unterschiedlich viele Antwortmög-

lichkeiten gegeben, die mit 1-6 Punkten bewertet werden. Es ergibt sich eine Min-

destpunktzahl von 36 und eine Höchstpunktzahl von 149. Die Umrechnung erfolgt

auf einer Skala von 0 bis 100.

Untersuchungen mit gesunden Probanden haben ergeben, dass die physische

Gesundheit einen MW von 77.90 (±10.54 ) bei Männern und einen MW von 72.98

(±9.48) bei Frauen aufweist, die psychische Gesundheit bei Männern einen MW

von 79.5 (±13.34) und einen MW von 74.6 (±13.58) bei Frauen (Ellert und Bellach,

1999).

Die acht Subskalen wurden dabei wie folgt ausgewertet:

�� Körperliche Funktionsfähigkeit = Männer: MW 88.18 (±18.47), Frauen: MW

82.77 (±22.22)

�� Körperliche Rollenfunktion = Männer: MW 85.53 (±29.98), Frauen: 79.22

(±34.78)

�� Schmerz = Männer: MW 71.04 (±25.33), Frauen: MW 63.89 (±25.93)

�� Generelle Gesundheit = Männer: MW 66.83 (±17.57), Frauen: 66.03 (±18.71)

�� Vitalität = Männer: MW 62.58 (±17.03), Frauen: 57.57 (±18.26)

�� Soziale Funktionsfähigkeit = Männer: MW 88.63 (±18.26), Frauen: MW 84.24

(±21.18)

�� Emotionale Rollenfunktion = Männer: MW 91.58 (±23.75), Frauen: MW 86.74

(±29.09)

�� Psychische Gesundheit = Männer: MW 75.22 (±15.27), Frauen: MW 69.83

(±17.55)

34

3. Statistik

Um die einzelnen Parameter im Verlauf zu beurteilen, wurde jeder Test nach min-

destens sechsmonatiger Therapie mit IFN�1-a erneut durchgeführt.

Unter der Voraussetzung einer normalverteilten Messgröße der Patienten einer

Gruppe mit sich selbst in Bezug auf den Vorher-Nachher-Vergleich im t-Test für

verbundene Stichproben.

Geprüft wurde die Nullhypothese „kein Unterschied der Mittelwerte der Stichpro-

ben in dem untersuchten Merkmal“ auf einem 5%-Niveau, wobei sie beim Unter-

schreiten der 5%-Irrtumswahrscheinlichkeit abgelehnt wurde und somit das Merk-

mal als signifikant unterschiedlich gewertet wurde.

Der Vergleich mit den Normprobanden erfolgte im Vergleich im t-Test für

unverbundene Stichproben.

Unter der Annahme eines linearen Zusammenhangs zwischen motorischen und

kognitiven Parametern wurde mittels SPSS für Windows 11.5 der Korrelationsko-

effizient r nach Pearson berechnet, dessen Werte theoretisch von –1 (perfekter

ne-gativer Zusammenhang), über 0 (statistisch kein Zusammenhang) bis +1 (per-

fekter positiver Zusammenhang) reichten.

35

III. Ergebnisse

1. t-Tests - Gesamtgruppe


Abb. 2: EDSS: Gesamtgruppe zum ersten Untersuchungs-zeitpunkt

Zum ersten Untersuchungszeitpunkt wurde bei allen Patienten ein MW von 1.37

mit einer SD von 1.27 errechnet.


1.2.1. Timed 25 Foot Walk (w25)

Abb. 3: MSFC-w25 - Gesamtgruppe zum ersten Unter-suchungszeitpunkt

Zum ersten Untersuchungszeitpunkt ergab der Strecke-Zeit-Test des MSFC einen

MW von 4.57 mit einer SD von 1.23. Der z-Score betrug -0.430 (±0.11).

36

Abb. 4: MSFC-w25: Vergleich mit einer Normgruppe

Anhand einer aus 18 gesunden Probanden rekrutierten Normgruppe erhobenen

Daten konnte ein Vergleich zu den an MS erkrankten Patienten hergestellt wer-

den.

Die Normgruppe wies einen MW von 4.12 mit einer SD von 0.49 auf und war somit

insgesamt besser bezüglich der Gehfähigkeit.

Der t-Test ergab einen Wert von p= 0.073.


Abb. 5: MSFC-9HTP - Gesamtgruppe zum ersten Unter-suchungszeitpunkt



Der z-Score betrug 0.634 (±0.74).

37

Abb. 6: MSFC-9-HTP: Vergleich mit einer Normgruppe

Bei der untersuchten Normgruppe wurde ein MW von 16.90 mit einer SD von 1.52

errechnet. Bei dem Steckbretttest war die Normgruppe somit besser als die unter-

suchten Patienten.

Der t-Test ergab einen Werte von p= 0.002.


Abb. 7: MSFC-PASAT - Gesamtgruppe zum ersten Unter-suchungszeitpunkt



Der z-Score betrug 0.377 (±0.78)

38

Abb. 8: MSFC-PASAT: Vergleich mit einer Normgruppe

Die untersuchte Normgruppe wies einen MW von 50.00 mit einer SD von 7.59 auf

und schnitt somit auch beim Zahlentest des MSFC besser ab als die Patienten.

Der t-Test ergab einen Wert von p= 0.125.

1.2.4. MSFC gesamt

Abb. 9: MSFC gesamt: Gesamtgruppe zum ersten Unter-suchungszeitpunkt

Zum ersten Untersuchungszeitpunkt wurde bei allen Patienten ein z-Score

von 0.48 mit einer SD von 0.35 errechnet.

Ein positives Vorzeichen bedeutet ein besseres Abschneiden als der Durch-

schnitt, ein negatives dagegen ein schlechteres Abschneiden.

39


Abb. 10: ESS – Gesamtgruppe zum ersten Untersuchungs-zeitpunkt


mit einer SD von 3.65 errechnet, das bedeutet, im Mittel lag keine erhöhte Schläf-

rigkeit vor. Bei 11 Patienten bestand mit einem Wert >11 eine Tagesschläfrigkeit.


Abb. 11: FSS – Gesamtgruppe zum ersten Untersuchungs-zeitpunkt


mit einer SD von 15.88 errechnet. Somit lag eine erhöhte Fatigue vor. Insgesamt

lagen 18 Patienten über dem Grenzwert von >37.

40


1.5.1. MFIS – physisch

Abb. 12: MFIS-physisch: Gesamtgruppe zum ersten Unter-suchungszeitpunkt



1.5.2. MFIS - kognitiv

Abb. 13: MFIS-kognitiv: Gesamtgruppe zu ersten Unter-

suchungszeitpunkt



41

1.5.3. MFIS - psychosozial

Abb. 14: MFIS-psychosozial: Gesamtgruppe zum ersten Untersuchungszeitpunkt

Zum ersten Untersuchungszeitpunkt wurden bei allen Patienten ein MW von 3.30


1.5.4. MFIS - gesamt

Abb. 15: MFIS-gesamt: Gesamtgruppe zum ersten Unter-suchungszeitpunkt

Zum ersten Untersuchungszeitpunkt wurde für alle Patienten ein MW von 34.83


In allen Bereichen, die anhand der MFIS abgefragt werden, bestätigt sich Fatigue.

Ein Vergleich mit Ergebnissen einer Normgruppe (Heesen 2003) zeigt deutlich

höhere Skalenwerte.

42


1.6.1. HADS - Angst

Abb. 16: HADS-Angst: Gesamtgruppe zum ersten Unter-suchungszeitpunkt


mit einer SD von 4.26 errechnet. Insgesamt zeigten 20 Patienten normale Angst (0

bis 7 Punkte), 4 milde (8 bis 10 Punkte), 5 moderate (11 bis 15 Punkte) und nur

einer schwere Angst (16 bis 21 Punkte).

1.6.2. HADS - Depression

Abb. 17: HADS-Depression: Gesamtgruppe zum ersten Untersuchungszeitpunkt


mit einer SD von 4.05 errechnet. 25 Patienten hatten einen normalen Score (0 bis

43

7 Punkte), 2 wiesen eine milde Depression auf (8 bis 10 Punkte), 4 eine moderate

(11 bis 15 Punkte), keiner eine schwere Depression (16 bis 21 Punkte).


1.7.1. FOSQ - Aktivitätsniveau

Abb.18: FOSQ - Aktivitätsniveau: Gesamtgruppe zum ersten Untersuchungszeitpunkt


mit einer SD von 3.53 errechnet. Der Normwert lag mit einem MW vom 21.41

(±2.93) darüber.

1.7.2. FOSQ - Vigilanz

Abb. 19: FOSQ-Vigilanz: Gesamtgruppe zum ersten Unter-suchungszeitpunkt

44


mit einer SD von 4.43 errechnet. Der Normwert lag hier mit 20.49 (±4.33) Punkten

darüber.

1.7.3. FOSQ – Intimität und sexuelle Beziehungen

Abb. 20: FOSQ-Intimität und sexuelle Beziehungen: Ge-samtgruppe zum ersten Untersuchungszeitpunkt

Zum ersten Untersuchungszeitpunkt wurde für alle Patienten ein MW von 19.4 mit

einer SD von 5.56 errechnet. Der Normwert lag bei 22.28 (±3.92) höher.

1.7.4. FOSQ – allgemeine Leistungsfähigkeit

Abb. 21: FOSQ-allgemeine Leistungsfähigkeit: Gesamt-gruppe zum ersten Untersuchungszeitpunkt


mit einer SD von 4.22 errechnet. Der Normwert war mit einem MW von 22.34

(±2.68) höher.

45

1.7.5. FOSQ – soziale Auswirkungen

Abb. 22: FOSQ-soziale Auswirkungen: Gesamtgruppe zum ersten Untersuchungszeitpunkt



Der Normwert war mit einem MW von 15.57 (±3.30) niedriger.

1.7.6. FOSQ – gesamt

Abb. 23: FOSQ-gesamt: Gesamtgruppe zum ersten Unter-suchungszeitpunkt



46

1.8. Short Form-36 Health Survey

1.8.1. SF-36 – physische Funktionsfähigkeit

Abb. 24: SF-36 – physische Funktionsfähigkeit: Gesamt-gruppe zum ersten Untersuchungszeitpunkt



1.8.2. SF-36 – physische Rollenfunktion

Abb. 25: SF-36 – physische Rollenfunktion: Gesamtgruppe zum ersten Untersuchungszeitpunkt



47

1.8.3. SF-36 – körperliche Schmerzen

Abb. 26: SF-36 – körperliche Schmerzen: Gesamtgruppe zum ersten Untersuchungszeitpunkt



1.8.4. SF-36 – generelle Gesundheit

Abb. 27: SF-36 – generelle Gesundheit: Gesamtgruppe zum ersten Untersuchungszeitpunkt



48

1.8.5. SF-36 - Vitalität

Abb. 28: SF-36 – Vitalität: Gesamtgruppe zum ersten Untersuchungszeitpunkt



1.8.6. SF-36 – soziale Funktionsfähigkeit

Abb. 29: SF-36 – Soziale Funktionsfähigkeit: Gesamtgruppe zum ersten Untersuchungszeitpunkt



49

1.8.7. SF-36 – emotionale Rollenfunktion

Abb. 30: SF-36 – emotionale Rollenfunktion: Gesamtgruppe zum ersten Untersuchungszeitpunkt



1.8.8. SF-36 – psychische Gesundheit

Abb. 31: SF-36 – psychische Gesundheit: Gesamtgruppe zum ersten Untersuchungszeitpunkt



50

1.8.9. SF-36 – physische Gesundheit

Abb. 32: SF-36 – physische Gesundheit: Gesamtgruppe zum ersten Untersuchungszeitpunkt



1.8.10. SF-36 – psychische Gesundheit (Summenskala)

Abb. 33: SF-36 – psychische Gesundheit (Summenskala): Gesamtgruppe zum ersten Untersuchungszeitpunkt



Insgesamt waren die Patienten bei der Ausgangsmessung im Vergleich mit Norm-

werten bezüglich der Fatigue und der eingeschränkten Lebensqualität auffällig.

Während eine pathologische Tagesschläfrigkeit ebenso wenig festzustellen ist wie

51

verstärkte Depressionen oder Angst, liegen in allen Bereichen von MS-assoziier-

ten Fatigue erhöhte Scores vor.

2. t-Tests – Untergruppe


Abb. 34: EDSS zum ersten und zweiten Untersuchungszeitpunkt

Beim ersten Untersuchungszeitpunkt wurde für den EDSS ein MW von 1.42 mit

einer SD von 1.24 errechnet, beim zweiten Untersuchungszeitpunkt ein MW von

1.77 mit einer SD von 1.19.

Der t-Test ergab einen Wert von p = 0.161. Tendenziell deutet sich eine Ver-

schlechterung an.


2.2.1. 25 Timed Foot Walk (w25)

Abb. 35: MSFC – w25 zum ersten und zweiten Unter-suchungszeitpunkt

52

Der Strecke-Zeit-Test des MSFC ergab bei der ersten Untersuchung einen MW

von 4.63 mit einer SD von 1.21. Bei der zweiten Untersuchung wurde ein MW von

4.69 mit einer SD von 1.61 errechnet.

Der t-Test ergab einen Wert von p = 0.401.

Tendenziell gibt es hier eine geringfügige Verschlechterung.

Abb. 36: MSFC – w25 zum ersten und zweiten Unter-suchungszeitpunkt im Vergleich mit einer Normgruppe (eigene Studie)

Die Untersuchung mit einer Normgruppe ergab einen MW von 4.12 (± 0.49), es

lagen also bessere Ergebnisse bezüglich der Gehfähigkeit vor.


Abb. 37: MSFC – 9HTP zum ersten und zweiten Unter-suchungszeitpunkt

Beim Steckbrett-Test zur Prüfung der motorischen Fähigkeiten der Hand wurde

zum ersten Untersuchungszeitpunkt ein MW von 20.39 mit einer SD von 3.71 er-

53

rechnet. Beim zweiten Untersuchungszeitpunkt ergab sich ein MW von 19.29 mit

einer SD von 3.33.

Der t-Test ergab p = 0.135.

Von der Tendenz her, zeichnet sich hier eine leichte Verbesserung an.

Abb. 38: MSFC – 9HTP zum ersten und zweiten Unter-suchungszeitpunkt im Vergleich mit einer Normgruppe (ei-gene Studie)

Die Ergebnisse der Normgruppe zeigten einen MW von 16.90 (± 1.52) und waren

somit bezüglich der motorischen Fähigkeiten der Hand besser als die untersuch-

ten Patienten.


Abb. 39: MSFC-PASAT zum ersten und zweiten Untersuchungs-zeitpunkt

Beim Zahlentest des MSFC ergab sich bei der ersten Messung ein MW von 49.58

mit einer SD von 9.36, bei der zweiten Messung ein MW von 50.89 mit einer SD

von 7.13.

54

Der t-Test zeigte einen Wert von p = 0.295.

Tendenziell liegt hier wiederum eine leichte Verbesserung vor.

Abb. 40: MSFC – PASAT zum ersten und zweiten Unter-suchungszeitpunkt im Vergleich mit einer Normgruppe (ei-gene Studie)

Die Ergebnisse der Normgruppe zeigten einen MW von 50 (± 7.59). Im Vergleich

mit den Patienten konnten hier keine deutlich besseren Ergebnisse erzielt werden.

Nach erfolgter Medikation zeigte sich zum zweiten Untersuchungszeitpunkt eine

leichte Verbesserung bezüglich der kognitiven Fähigkeiten.

2.2.4. MSFC gesamt

Abb. 41: MSFC – gesamt zum ersten und zweiten Unter-suchungszeitpunkt

Zum ersten Zeitpunkt der Untersuchung ergab der Z-Gesamtwert des MSFC einen

MW von 0.48 mit einer SD von 0.35.

55

Zum zweiten Untersuchungszeitpunkt wurde ein z-Score mit einem MW von 0.63

(± 0.47 errechnet).

Die Berechnung des t-Testes ergab einen Wert von 0.084.

Insgesamt zeigt sich also eine Verbesserung der Befunde, durch die kleine

Gruppe und eine interindividuelle Streuung ist keine statistische Signifikanz

erhebbar.


Abb. 42: ESS zum ersten und zweiten Untersuchungszeitpunkt

Zum ersten Untersuchungszeitpunkt zeigt sich bei der Auswertung der Epworth

Sleepiness Scale ein MW von 8.58 mit einer SD von 4.02, zum zweiten

Untersuchungszeitpunkt ein MW von 10.16 mit einer SD von 4.43.


Zum ersten Untersuchungszeitpunkt lagen 9 Patienten über dem Cut-off von 10

Punkten, zum zweiten Untersuchungszeitpunkt waren es 11 Patienten. Die Tages-

schläfrigkeit hat in dieser Subgruppe also eher zugenommen.

56


Abb. 43: FSS zum ersten und zweiten Untersuchungszeitpunkt

Zum ersten Untersuchungszeitpunkt wurde für die Fatigue Severity Scale ein MW

von 35.16 mit einer SD von 16.91 errechnet, für den zweiten Untersuchungs-

zeitpunkt ein MW von 38.79 mit einer SD von 16.84.


Initial lagen 9 Patienten über dem Cut-off von 37, nach Therapiebeginn waren es

11 Patienten.

Auch hier ist eine Zunahme der Fatigue zu vermerken.


2.5.1. MFIS - physisch

Abb. 44: MFIS – physisch zum ersten und zweiten Unter-suchungszeitpunkt

57

Die Modified Fatigue Impact Scale wurde in mehrere Untergruppen aufgeteilt. Die

physischen Parameter ergaben zum Zeitpunkt der ersten Untersuchung einen MW

von 17.26 mit einer SD von 9.83, zum Zeitpunkt der zweiten Untersuchung einen

MW von 18.32 mit einer SD von 8.86.

Anhand des t-Testes wurde ein Wert von p = 0.239 errechnet.

Tendenziell liegt eine Verschlechterung vor.

2.5.2. MFIS - kognitiv

Abb. 45: MFIS – kognitiv zum ersten und zweiten Unter-suchungszeitpunkt

Bezüglich des kognitiven Anteils der MFIS wurde zum ersten

Untersuchungszeitpunkt ein MW von 13.58 mit einer SD von 9.73 und zum zwei-

ten Untersuchungszeitpunkt ein MW von 15.42 mit einer SD von 8.76 errechnet.


Tendenziell liegt auch hier eine Verschlechterung vor.

58

2.5.3. MFIS- psychosozial

Abb. 46: MFIS – psychosozial zum ersten und zweiten Unter-suchungszeitpunkt

Die Berechnung der psychosozialen Komponente der MFIS ergab zum ersten

Zeitpunkt der Untersuchung einen MW von 3.47 mit einer SD von 2.17, zum

zweiten Zeitpunkt der Untersuchung einen MW von 3.11 mit einer SD von 1.76.

Die Berechnung des t-Testes ergab einen Wert von p=0.180.

Hier deutet sich von der Tendenz her eine leichte Verbesserung an.

2.5.4. MFIS - gesamt

Abb. 47: MFIS – gesamt zum ersten und zweiten Unter-suchungszeitpunkt

Die Berechnung des Gesamtwertes der MFIS ergab zum ersten

Untersuchungszeitpunkt einen MW von 34.32 mit einer SD von 20.96, zum zwei-

ten Untersuchungszeitpunkt einen MW von 36.84 mit einer SD von 17.67.


Tendenziell nahm die Fatigue auch in diesem Test leicht zu, wobei sich die

psychosoziale Auswirkung eher besser darstellte.

59


2.6.1. Angst

Abb. 48: HADS – Angst zum ersten und zweiten Unter-suchungszeitpunkt

Die Auswertung des HADS erfolgte anhand der beiden Parameter „Angst“ und

„Depression“. Zum ersten Untersuchungszeitpunkt wurde bezüglich „Angst“ ein

MW von 6.94 mit einer SD von 4.37, zum zweiten Untersuchungszeitpunkt ein MW

von 6.65 mit einer SD von 4.89 errechnet.


Es lag tendenziell eine Abnahme der Angst vor.

2.6.2. HADS – Depression

Abb. 49: HADS – Depression zum ersten und zweiten Unter-suchungszeitpunkt

60

Der zweite Parameter des HADS („Depression“) ergab zum ersten Zeitpunkt der

Untersuchung einen MW von 5.24 mit einer SD von 4.58, zum zweiten Zeitpunkt

der Untersuchung einen MW von 5.76 mit einer SD von 4.53.


Eine geringfügige Tendenz zur Verschlechterung zeichnet sich hier ab.

2.6.3. HADS – Angst: Einteilung nach dem Schweregrad

Abb. 50: HADS – Einteilung nach dem Schweregrad

Von den 19 untersuchten Patienten zeigten 13 normale, zwei milde, drei moderate

und einer schwere Angst. Die Ergebnisse änderten sich unter Therapie nicht.

2.6.4. HADS – Depression: Einteilung nach dem Schweregrad

Abb. 51: HADS – Depression: Einteilung nach dem Schweregrad

Von den 19 untersuchten Patienten wiesen 14 normale, zwei milde und drei mode-

rate Depressionen auf. Keiner litt unter schweren Depressionen.

Auch hier gab es keine Änderung unter Therapie.

61


2.7.1. FOSQ – Aktivitätsniveau

Abb. 52: FOSQ – Aktivitätsniveau zum ersten und zweiten Untersuchungszeitpunkt

Der FOSQ wurde in insgesamt 5 Unterpunkte aufgeteilt. Der erste umfasst das

Aktivitätsniveau des Patienten und lag zum ersten Untersuchungszeitpunkt bei

einem MW von 17.16 mit einer SD von 3.77.

Zum zweiten Zeitpunkt der Untersuchung wurde ein MW von 16.14 mit einer SD

von 4.22 ermittelt.

Der t-Test ergab einen Wert von p=0.094. Tendenziell zeigte sich eine

Verschlechterung.

2.7.2. FOSQ - Vigilanz

Abb. 53: FOSQ – Vigilanz zum ersten und zweiten Unter-suchungszeitpunkt

62

Zum ersten Untersuchungszeitpunkt ergab die Messung der Vigilanz einen MW

von 17.68 mit einer SD von 4.90.


von 5.91 errechnet.

Der t-Test ergab einen Wert von p=0.008.

Auch hier zeigte sich tendenziell eine Verschlechterung.

2.7.3. FOSQ - Intimität und sexuelle Beziehungen

Abb. 54: FOSQ – Intimität und sexuelle Beziehungen zum ersten und zweiten Untersuchungszeitpunkt

Bei der Analyse des Unterpunktes „Intimität und sexuelle Beziehungen“ wurden

zum ersten Untersuchungszeitpunkt ein MW von 19.26 mit einer SD von 4.70 er-

rechnet.

Zum zweiten Untersuchungszeitpunkt ergab sich ein MW von 18.71 mit einer SD

von 5.13.

Die Berechnung des tTestes ergab einen Wert von p=0.356.

Eine Tendenz zur Verschlechterung lag auch hier vor.

63

2.7.4. FOSQ - Allgemeine Leistungsfähigkeit

Abb. 55: FOSQ – allgemeine Leistungsfähigkeit zum ersten und zweiten Untersuchungszeitpunkt

Bezüglich der Allgemeinen Leistungsfähigkeit ergab die Berechnung des MW

ersten Zeitpunkt der Untersuchung einen Wert von 19.26 mit einer SD von 4.70.


von 4.26 errechnet.


Hier zeigte sich tendenziell eine Besserung.

2.7.5. FOSQ - Soziale Auswirkungen

Abb. 56: FOSQ – soziale Auswirkungen zum ersten und zweiten Untersuchungszeitpunkt

64

Die Auswertung des Unterpunktes „Soziale Auswirkungen“ ergab zum ersten

Zeitpunkt der Untersuchung einen MW von 20.53 mit einer SD von 4.15.


von 6.35 errechnet.

Der t-Test ergab daher einen Wert von p=0.296.

Es zeigte sich tendenziell eine Verschlechterung.

2.7.6. FOSQ -gesamt

Abb. 57: FOSQ – gesamt zum ersten und zweiten Unter-suchungszeitpunkt

Zum ersten Untersuchungszeitpunkt wurde ein MW von 18.92 mit einer SD von

3.45 errechnet, zum zweiten Untersuchungszeitpunkt ein MW von 17.33 mit einer

SD von 5.11.

Der t-Test ergab einen Wert von p=0.050.

Tendenziell ist eine minimale Verschlechterung zu konstatieren.

2.7.7. FOSQ - Vergleich mit einer Normgruppe

Abb. 58: FOSQ - Vergleich mit einer Normgruppe (nach Büttner et al., 2005)

65

Eine Untersuchung an einer Normgruppe (Büttner et al., 2005) ergab folgende Er-

gebnisse:

1. Aktivitätsniveau: 21.4 (±2.9)

2. Vigilanz: 20.5 (±4.3)

3. Intimität und sexuelle Beziehungen: 22.3 (±3.9)

4. Allgemeine Leistungsfähigkeit: 22.6 (±3.3)

5. Soziale Funktionsfähigkeit: 22.3 (±2.7)

In allen Punkten wurden also schlechtere Scores für die Patienten ermittelt.

Zusammenfassend zeigte sich in fast allen Bereichen des FOSQ, bis auf die Allge-

meine Leistungsfähigkeit tendenziell eine Verschlechterung an.

2.8. Short Form-36 Health Survey (SF-36)

2.8.1. SF-36 - Physische Funktionsfähigkeit

Abb. 59: SF-36: physische Funktionsfähigkeit zum ersten und zweiten Untersuchungszeitpunkt

Die 36 Items des SF-36 wurden in insgesamt 8 Skalen aufgeteilt. Das erste be-

schreibt die physische Funktionsfähigkeit und ergab zum ersten Zeitpunkt der

Untersuchung einen MW von 69.47 mit einer SD von 29.05.

Zum zweiten Untersuchungszeitpunkt wurde ein MW von 61.05 mit einer SD von

30.49 errechnet.


Es liegt tendenziell eine Verschlechterung vor.

66

2.8.2. SF-36 - Physische Rollenfunktion

Abb. 60: SF-36 - physische Rollenfunktion zum ersten und zweiten Untersuchungszeitpunkt

Die Analyse der Skala „physische Rollenfunktion“ ergab zum ersten

Untersuchungszeitpunkt einen MW von 57.89 mit einer SD von 40.87.


von 38.04 errechnet.

Die Berechnung des t-Testes ergab einen Wert von 0.026.

Tendenziell liegt eine Verschlechterung vor.

2.8.3. Sf-36 - Körperliche Schmerzen

Abb. 61: SF-36: körperliche Schmerzen zum ersten und zweiten Untersuchungszeitpunkt

Die Auswertung der Skala „körperliche Schmerzen“ ergab zum Zeitpunkt der ers-

ten Untersuchung einen MW von 65.93 mit einer SD von 28.22, zum zweiten Zeit-

punkt der Untersuchung einen MW von 67.66 mit einer SD von 30.08.


Von der Tendenz her ist eine leichte Verbesserung zu vermerken.

67

2.8.4. SF-36 - Generelle Gesundheit

Abb. 62: SF-36: generelle Gesundheit zum ersten und zweiten Untersuchungszeitpunkt

Die Skala „generelle Gesundheit“ ergab in der Auswertung zum ersten Unter-

suchungszeitpunkt einen MW von 60.93 mit einer SD von 20.05.


25.64 errechnet.


Tendenziell ist eine Verschlechterung festzustellen.

2.8.5. SF-36 - Vitalität

Abb. 63: SF–36: Vitalität zum ersten und zweiten Unter-suchungszeitpunkt

Die Auswertung der Skala „Vitalität“ ergab zum ersten Zeitpunkt der Untersuchung

einen MW von 46.84 mit einer SD von 24.34.


von 16.54 errechnet.

Die Berechnung des t-Testes ergab einen Wert von p= 0.042.

Tendenziell deutet sich eine Verschlechterung an.

68

2.8.6. SF-36 - Soziale Funktionsfähigkeit

Abb. 64: SF-36: soziale Funktionsfähigkeit zum ersten und zweiten Untersuchungszeitpunkt

Die Analyse der sozialen Funktionsfähigkeit ergab zum ersten Zeitpunkt der Unter-

suchung einen MW von 72.79 mit einer SD von 27.40.


21.48 errechnet.

Die Berechnung des tTestes ergab einen Wert von p=0.450.

Von der Tendenz her ist eine leichte Verschlechterung zu vermerken.

2.8.7. SF-36 – Emotionale Rollenfunktion

Abb. 65: SF-36: emotionale Rollenfunktion zum ersten und zweiten Untersuchungszeitpunkt

Die Auswertung der emotionalen Rollenfunktion ergab zum ersten Zeitpunkt der



48.83 errechnet.

69


Tendenziell liegt sich eine Verschlechterung vor.

2.8.8. SF-36 - Psychische Gesundheit

Abb. 66: SF-36 - psychische Gesundheit zum ersten und zweiten Untersuchungszeitpunkt

Die Auswertung der Skala „psychische Gesundheit“ ergab zum ersten Unter-

suchungszeitpunkt einen MW von 62.95 mit einer SD von 19.63.


18.67 errechnet.

Die Berechnung des t-Testes ergab daher einen Wert von p=0.091.

Es liegt tendenziell eine Verschlechterung vor.

2.8.9. SF-36 – physische Gesundheit (Summenskala)

Abb. 67: SF-36: physische Gesundheit (Summenskala) zum ersten und zweiten Untersuchungszeitpunkt

70

Die 8 Skalen des SF-36 wurden schließlich in zwei Summenskalen eingeteilt: die

physische Gesundheit und die psychische Gesundheit. Die physische Summen-

skala ergab zum ersten Untersuchungszeitpunkt einen MW von 55.17 mit einer

SD von 19.65, zum zweiten Untersuchungszeitpunkt einen MW von 56.50 mit ei-

ner SD von 22.83. Der t-Test wurde mit einem Wert von p = 0.368 errechnet.

Tendenziell zeigt sich eine geringfügige Verbesserung.

2.8.10. SF-36 - Psychische Gesundheit (Summenskala)

Abb. 68: SF-36: psychische Gesundheit (Summenskala) zum ersten und zweiten Untersuchungszeitpunkt

Die psychische Summenskala des SF-36 ergab zum ersten Zeitpunkt der Unter-

suchung einen MW von 62.78 mit einer SD von 30.37, zum zweiten Zeitpunkt der


Der t-Test wurde mit einem Wert von p = 0.074 berechnet.

Von der Tendenz her zeigt sich eine leichte Verschlechterung.

71

2.8.11. Vergleich des SF-36 mit einer Normgruppe

Abb. 69: Vergleich der Items des SF-36 der weiblichen Pro-banden zum ersten und zweiten Untersuchungszeitpunkt mit denen einer Normgruppe (nach Ellert und Bellach, 1999)

Die Untersuchung an einer Normgruppe (Ellert und Bellach, 1999) ergab folgende

Ergebnisse bei der weiblichen Bevölkerung:

Körperliche Funktionsfähigkeit (KÖFU): 82.77 (±22.22)

Körperliche Rollenfunktion (KÖRO): 79.22 (±34.78)

Körperliche Schmerzen (SCHM): 63.89 (±25.93)

Allgemeiner Gesundheitszustand (AGE): 66.03 (±18.71)

Vitalität (VITA): 57.57 (±18.26)

Soziale Funktionsfähigkeit (SOFU): 84.24 (±21.18)

Emotionale Rollenfunktion (EMRO): 86.74 (±29.09)

Psychische Gesundheit (PSY): 69.83 (±17.55)

72

Abb. 70: Vergleich der Items des SF-36 der männlichen Pro-banden zum ersten und zweiten Untersuchungszeitpunkt mit denen einer Normgruppe (nach Ellert und Bellach, 1999)

Körperliche Funktionsfähigkeit (KÖFU): 88.18 (±18.47)

Körperliche Rollenfunktion (KÖRO): 85.53 (±29.98)

Körperliche Schmerzen (SCHM): 71.04 (±25.33)

Allgemeiner Gesundheitszustand (AGE): 66.83 (±17.57)

Vitalität (VITA): 62.58 (±17.03)

Soziale Funktionsfähigkeit (SOFU): 88.63 (±18.26)

Emotionale Rollenfunktion (EMRO): 91.58 (±23.75)

Psychische Gesundheit (PSY): 75.22 (±15.27)

Abb. 71: Gesamtscores des SF-36 zum ersten und zweiten Untersuchungszeitpunkt der weiblichen Probanden im Ver-gleich mit einer Normgruppe (nach Ellert und Bellach, 1999)

73

Die Summenskalen des SF-36 zeigten bei dem weiblichen Anteil der Normgruppe

folgende Werte:

Physische Gesundheit: 72.98 (±9.41)

Psychische Gesundheit: 74.60 (±13.58)

Abb. 72: Gesamtscores des SF-36 zum ersten und zweiten Untersuchungszeitpunkt der männlichen Probanden im Ver-gleich mit einer Normgruppe (nach Ellert und Bellach, 1999)

Die Summenskalen des männlichen Anteils der Normgruppe ergab folgende Er-

gebnisse:

Physische Gesundheit: 77.90 (±10.54)

Psychische Gesundheit: 79.50 (±13.34)

Sowohl bei den männlichen, als auch bei den weiblichen Probanden waren die

Ausgangsergebnisse schlechter als bei den Normgruppen. Im Verlauf gab es al-

lerdings keine signifikanten Änderungen.

2.9. Signifikante Änderungen

Bei sämtlichen durchgeführten Tests ergaben sich lediglich bei einem Fragebögen

signifikante Änderungen.

Tab. 3: Signifikante Änderungen

Fragebogen 1. Untersuchungs-zeitpunkt

2. Untersuchungs-zeitpunkt

P –Wert

FSS 35.16 (±16.31) 38.79 (±16.84) 0.006

74

Bezüglich des Ausfalls von 11 Patienten vom ersten zum zweiten Unter-

suchungszeitpunkt ergaben sich bei der Betrachtung der einzelnen Fragebögen

keine wesentlichen Änderungen.

Die Fatigue hat im Verlauf zugenommen.

75

3. Korrelationen

Insgesamt wurden die anhand des MSFC und des EDSS ermittelten Daten bezüg-

lich der physischen Funktionsfähigkeit mit den mittels Fragebögen erhobenen

Daten über den psychischen Zustand bzw. die Tagesschläfrigkeit und Erschöpf-

barkeit verglichen.

Dabei wurden die Daten innerhalb des ersten Untersuchungszeitpunktes (1. Zeit-

punkt) und des zweiten Untersuchungszeitpunktes (2. Zeitpunkt) miteinander kor-

reliert.

Folgende signifikante Korrelationen konnten ermittelt werden:

Tab. 4: Korrelationen

Variable 1 Variable 2Korrelations-Koeffizient r nach Pearson

SignifikanzwertP

EDSS(2. Zeitpunkt)

ESS(2. Zeitpunkt) 0.559* 0.030

EDSS(2.Zeitpunkt)

FSS(2. Zeitpunkt) 0.684** 0.005

EDSS(2. Zeitpunkt)

MFIS gesamt(2. Zeitpunkt) 0.659** 0.008

EDSS(2. Zeitpunkt)

MFIS kognitiv(2. Zeitpunkt) 0.684** 0.005

EDSS(2. Zeitpunkt)

MFIS physisch(2. Zeitpunkt) 0.629* 0.012

Anhand der Korrelationen ist zu sehen, dass eine höhere Krankheitsaktivität eine

höhere Fatigue, insbesondere eine krankheitsbezogene Fatigue (anhand der

MFIS messbar), aber keine verstärkte Schläfrigkeit bedingt.

76

IV. Diskussion

1. Tagesschläfrigkeit und Fatigue

Patienten, die an Multipler Sklerose leiden, berichten häufig über eine vermehrte

Tagesschläfrigkeit und über Fatigue. Vielen Autoren zufolge ist Fatigue eines der

am häufigsten beklagten Symptome (Freal et al., 1984, Fisk et al.,1994, Colosimo

et al., 1995, Ford et al.,1998). Teilweise wird sie sogar als Hauptsymptom der MS

eingestuft (Krupp et al.,1989).

Neben der Erfassung der Fatigue anhand der FSS als allgemeine Skala gibt es

daher spezielle Fragebögen für MS-Kranke wie die MFIS.

Differentialdiagnostisch müssen die Symptome Fatigue und Tagesschläfrigkeit

voneinander abgegrenzt werden, da sowohl unterschiedliche Ursachen als auch

damit verbunden verschiedene Therapieansätze berücksichtigt werden müssen.

Frühere Studien haben ergeben, dass viele Patienten nicht sicher zwischen Fati-

gue und Tagesschläfrigkeit unterscheiden können und differenzierte Fragebögen

daher sinnvoll sind (Kotterba et al., 2003).

Weitere Studien mit MS-Patienten belegten, dass durch den Einsatz gezielter

Fragebögen, Unterscheidungen getroffen werden können (Attarian et al., 2004,

Stanton et al., 2006). Auch in der vorliegenden Untersuchung bestätigte sich dies:

während 7 Patienten einen ESS-Score von >10 angab, wiesen 9 Patienten einen

FSS-Wert von >37 auf, es handelte sich dabei nicht um die gleichen Patienten.

Die Ursachen für Tagesschläfrigkeit und Fatigue sind nicht eindeutig feststellbar.

Neben psychischen Auslösern werden verschiedene pathophysiologische Kompo-

nenten vermutet, wie z.B. immunologische Faktoren, so dass in jedem Fall von

multi-faktoriellen Ursachen ausgegangen werden muss (Dickinson, 1997).

Tagesschläfrigkeit ist ein Symptom zahlreicher chronischer Krankheiten, wie

Rheuma, Muskeldystrophien, Herz- Lungenerkrankungen und MS (Laberge et al.,

2005, Kalkman et al., 2005).

Vergesellschaftet mit vielerlei Auswirkungen wie Aufmerksamkeits- und Konzen-

trationsstörungen bis hin zu imperativem Schlafdrang kann dieses Symptom die

Lebensqualität der Betroffenen stark beeinträchtigen.

Das Auftreten von Tagesschläfrigkeit wird anhand unterschiedlicher Skalen er-

fasst. Eine der gebräuchlichsten stellt die Epworth Sleepiness Scale dar. Sie bietet

allerdings nur eine allgemeine Quantifizierung der Tagesschläfrigkeit.

77

Um die Auswirkungen von vermehrter Tagesschläfrigkeit auf das tägliche Leben

zu erfassen, müssen differenziertere Skalen benutzt werden, wie in der vorliegen-

den Studie der FOSQ, der hier erstmals bei MS-Patienten eingesetzt wurde.

Die Symptome Tagesschläfrigkeit und Fatigue gehen mit dem verstärkten Auftre-

ten von Depressionen einher und führen insgesamt zu einer teilweise massiven

Einschränkung der Lebensqualität.

Der wohl am häufigsten verwendete Fragebogen zur Erfassung der Lebensqualität

stellt der SF-36 dar, der weltweit eingesetzt in vielen Sprachen verfügbar ist (Pöll-

mann et al., 2005).

Da die Therapieoptionen begrenzt sind, stellt sich die Frage, ob sich unter der

Medikation mit Interferon �-1a die Tagesschläfrigkeit und die Fatiguesymptomatik

verbessern.

In die dieser Arbeit zugrunde liegenden Studie wurden insgesamt 30 Patienten,

die an einer schubförmig remittierender Multiplen Sklerose leiden, eingeschlossen.

Anhand spezifischer Fragebögen sollten die die Grunderkrankung begleitenden

Symptome Tagesschläfrigkeit und Fatigue differenziert werden. Dabei sollte

festgestellt werden, ob und wie sich diese Symptome im Verlauf der Krankheit

unter der Medikation mit Interferon �-1a veränderten.

Es gab daher zwei Untersuchungszeitpunkte, den ersten vor Aufnahme einer

medikamentösen Therapie, den zweiten nach einer mindestens sechsmonatigen

Medikation mit Interferon �-1a (Avonex�). Zu dem zweiten Untersuchungszeit-

punkt konnten nur noch 19 Patienten eingeschlossen werden. Warum die übrigen

Patienten nicht mehr zur Untersuchung kamen, konnte nicht genau ermittelt wer-

den. Am wahrscheinlichsten erscheint eine Weiterbetreuung durch andere Ärzte,

da die Patienten im Rahmen der Ermächtigungsambulanz nicht regelmäßig vorge-

stellt werden. Ein weiterer Grund liegt in einer medikamentösen Umstellung auf

ein anderes Präparat.

Im Rahmen der vorliegenden Studie wurden sowohl die physischen Einschrän-

kungen (objektiviert durch den MSFC und die EDSS), als auch die Einbußen, die

sich psychisch (SF-36, HADS) und speziell in Hinblick auf Tagesschläfrigkeit (ESS

und FOSQ) und Fatigue (FSS und MFIS) bei Patienten mit RR-MS bemerkbar

machen, geprüft.

78

2. Auswertung und Diskussion der Ergebnisse


Die Expanded Disability Status Scale (EDSS) nach Kurtzke erlaubt eine Quantifi-

zierung der Symptome, die typischerweise bei einer MS auftreten. Sämtliche

Systeme, wie Pyramidenbahn, Kleinhirn, Hirnstamm, Sensibilität, Harnblase und

Darm, Visus und kognitive Funktionen werden erfasst und nach entsprechender

Auswertung mit 0 bis 10 Punkten bewertet.

Der Ausgangswert dieser Untersuchung ergibt, dass die Patienten im Durchschnitt

keine signifikante Behinderung haben. Der EDSS-Wert verschlechtert sich von

einem Ausgangswert von 1.42 (SD 1.24) nur geringfügig auf einen MW von 1.77

(SD 1.19). Dass die Patienten einen niedrigen EDSS-Wert haben, liegt daran,

dass sie sich im Frühstadium der Krankheit befinden bzw. vor der ersten Prophy-

laxe befragt wurden.


Anhand des Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC nach Fischer et al.,

1999) können zusätzlich zur EDSS die kognitiven Funktionen von MS-Patienten

differenzierter bewertet werden. Im Vergleich zur EDSS sind nach einer Studie die

Korrelationen zu zerebralen Läsionen anhand des MSFC deutlicher nachzuweisen

(Rudick et al., 2001).

Zunächst werden in einem Strecke-Zeit-Test (W25) und einem Steckbretttest (9-

HTP) die motorischen Fähigkeiten kontrolliert und anschließend anhand des

PASAT, einem getakteten auditiv-seriellen Additionstest, die kognitiven Funkti-

onen überprüft.

Anhand einer eigenen Studie, in der gesunde Probanden den MSFC durchführten,

zeigte sich, dass die untersuchten Patienten nur bezüglich des Strecke-Zeit-Tests

ein deutlich schlechteres Ergebnis aufwiesen.

Der Strecke-Zeit-Test des MSFC veränderte sich von der ersten zur zweiten Mes-

sung nicht signifikant. Zum ersten Untersuchungszeitpunkt wurde ein MW von

4.63 sec. (± 1.21) errechnet. In der Normgruppe war der MW des Tests 4.21 sec.

(± 0.81).

Beim zweiten Untersuchungszeitpunkt ergab sich ein MW von 4.69 sec. (± 1.61)

bei der Patientengruppe. Die Normgruppe wurde nur zu einem Zeitpunkt unter-

sucht, da keine Medikation stattfand.

79

In vorherigen Studien hatten sich jedoch bei Normprobanden keine Veränderun-

gen, somit auch keine Lerneffekte über die Zeit gezeigt (Kahmann et al., 2004).

Beim Steckbrett-Test zeigte sich eine leichte Verbesserung der motorischen

Fähigkeiten der Hand. Initial wurde ein MW von 20.39 sec. mit einer SD von 3.71

errechnet, beim zweiten Untersuchungszeitpunkt ergab sich ein MW von 19.29

sec. mit einer SD von 3.33, wobei keine statistisch signifikante Änderung errech-

net wurde. Innerhalb der Normgruppe wurde ein MW von 16.95 sec. (± 1.04) be-

rechnet.

Beim Zahlentest des MSFC zeigte sich ebenfalls eine leichte Besserung. Bei der

ersten Messung wurde ein MW von 49.58 (± 9.36), bei der zweiten Messung ein

MW von 50.89 (± 7.13) errechnet. In der Normgruppe zeigte sich ein MW von

49.48 (± 10.37). Der Ausgangswert des PASAT ist im Gegensatz zu anderen Stu-

dien also nicht niedriger als bei der Normgruppe (Coo et al., 2005).

Auch diese Änderung ist statistisch nicht signifikant, es deutet sich aber eine ten-

denzielle Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten an.

Der Gesamtwert des MSFC zeigt ebenfalls diese Tendenz. Zum ersten Zeitpunkt

der Untersuchung ergab die Gesamtberechnung einen z-Score von im MW 0.48

mit einer SD von 0.35. Dies ist der Wert, der der Vergleich zur allgemeinen Test-

norm ist. Zum zweiten Untersuchungszeitpunkt wurde ein z-Score im MW von

0.63 mit einer SD von 0.47 errechnet. Bei der Normgruppe waren dies ein MW von

0.7 (± 0.42).

Diese tendenzielle Besserung entspricht den Anforderungen an eine medikamen-

töse Therapie mit Interferonen, die eine Verbesserung der motorischen und kogni-

tiven Funktionen erwarten lässt. Zumindest sollte eine Stabilität der Symptome

gewährleistet sein.


Die Epworth Sleepiness Scale (ESS) ist ein gängiger Test zur Quantifizierung der

Tagesschläfrigkeit.

Die Auswertung der ESS zeigt, dass das untersuchte Patientenkollektiv im Durch-

schnitt weder zum ersten noch zum zweiten Untersuchungszeitpunkt an pathologi-

scher Tagesschläfrigkeit leidet. Es zeigt sich allerdings eine leichte Zunahme mit

einem MW von 1.58. Während initial 9 von 19 Patienten einen ESS-Score von >10

80

aufwiesen und somit als tagesschläfrig zu klassifizieren waren, waren es nach

Therapiebeginn 11.

Die Studienlage bezüglich der Schlafqualität bei MS-Patienten liefert sehr unter-

schiedliche Ergebnisse. Während einige Studien keine Störung der zirkadianen

Rhythmik konstatieren (Taphoorn et al., 1993), stellen die meisten Untersucher

Schlafstörungen bei einem Grossteil der MS-Patienten fest (Tachibana et al.,

1994, Ferini-Strambi et al., 1994, Autret et al., 2001, Plazzi und Montagna, 2002,

Attarian et al., 2004).

Gerade im Initialstadium der MS scheint dies aber nicht zu einer exzessiven

Tagesschläfrigkeit zu führen. Zu diesem Ergebnis kommt auch eine Studie von

Frauscher et al. (2005), die mittels Pupillographie und ESS keine vermehrte Ta-

gesschläfrigkeit bei MS-Patienten im Vergleich mit gesunden Probanden konsta-

tiert.

Wie im ersten Kapitel der vorliegenden Arbeit ausführlich besprochen, liegen den

bei MS-Patienten beobachteten Schlafstörungen mehrere mögliche Ursachen

zugrunde. Diese sind gerade in einem Frühstadium der Erkrankung mit einem ge-

ringen EDSS-Wert demnach noch ohne signifikante Auswirkung auf eine mögliche

Tagesschläfrigkeit.


Die Fatigue Severity Scale (FSS) misst den Grad der Erschöpfung.

Die FSS ist zum ersten Zeitpunkt der Untersuchung mit einem MW von 35.16

(�16.91) noch knapp im Normbereich.

Nach der mindestens sechsmonatigen Medikation mit Interferon �-1a (Avonex�)

stieg die durchschnittliche Fatigue im Mittel auf 38.79 (�16.84) statistisch deutlich

an. Initial wiesen 9 von 19 Patienten einen FSS-Score von > 37 auf. Nach Thera-

piebeginn waren es 11 Patienten, bei 14 Patienten war der Fatigue-Score ange-

stiegen, davon bei 10 mit einer Summe von > 37. Wie bereits bemerkt, stellt die

Fatigue ein häufiges Symptom der MS dar. Es handelt sich um eine Beschwerde

mit heterogenen Ursachen (Iriarte et al., 2000).

In neuen Studien wird zunehmend versucht, Fatigue in mentale und physische Fa-

tigue zu unterteilen (Trojan et al., 2007).

Das Auftreten von Fatigue korreliert nicht zwangsläufig mit einem höheren Behin-

derungsgrad, gemessen z.B. anhand der EDSS (Vercoulen et al., 1996).

81

Vereinzelt liegt eine Assoziation mit vermehrter Tagesschläfrigkeit vor (Attarian et

al., 2004). Es gibt unterschiedliche Symptome und daher auch Fragebögen.

Die Fatigue tritt in der vorliegenden Studie als ein Symptom auf, das aufgrund der

Korrelation EDSS – FSS eher die Folge körperlicher Einschränkungen zu sein

scheint.

Ferner wird in vielen Studien der Zusammenhang zwischen Depressionen und

Fatigue aufgezeigt (Kaynak et al., 2006, Bakshi et al., 2000, Flachenecker et al.,

2002, Schreurs et al., 2002, Janardhan und Bakshi, 2002, Chwastiak et al., 2005),

was in der vorliegenden Studie nicht der Fall ist.

Nach einer Studie mit 222 RR-MS-Patienten gab es einen kernspintomographisch

nachweisbaren Zusammenhang zwischen Läsionen der grauen und weißen Sub-

stanz, sowie den Basalganglien und einem höheren Fatiguescore (Tedeschi et al.,

2007, Téllez et al., 2008). Andere Studien verneinen dagegen einen Zusammen-

hang zwischen Fatigue und im MRT nachgewiesenen Läsionen (Mainero et al.,

1999, Codella et al., 2002).

Die Verschlechterung ist nur geringgradig und weist multifaktorielle Ursachen auf.

Neben einem Therapieeffekt der Interferone müssen auch Krankheitssymptome

und depressive Reaktionen berücksichtigt werden. Angesichts der kurzen Nach-

untersuchungszeit und der geringen Patientenanzahl ist keine exakte Analyse

möglich. Weitere Befragungen nach einem längeren Zeitraum würden zeigen, ob

sich diese Beschwerden verbessern. In einer Langzeitstudie über den Zeitraum

von 10 Jahren stellten Koch et al. (2008) beispielsweise eine Stabilität der Fati-

guesymptomatik fest.

In anderen Studien wurde eine Zusatzmedikation mit Modafinil mit unterschiedli-

chen Ergebnissen erprobt: während die eine Studie eine Verbesserung der Fati-

guesymptomatik anhand der FSS feststellte (Zifko et al., 2002), gab es innerhalb

einer anderen, Placebo-kontrollierten Studie mittels der MFIS gemessen keine

Besserung (Stankoff et al., 2005). Es ist jedoch zu berücksichtigen, dass Modafinil

ein Medikament ist, welches die Tagesschläfrigkeit beeinflusst, es sind daher nur

geringe Effekte auf die Fatigue zu erwarten.

82


Die Modified Fatigue Impact Scale (MFIS) erfragt differenziert die Auswirkungen

der Fatigue bei MS-Patienten.

Die MFIS zeigte in der vorliegenden Studie ebenfalls keine signifikanten Verände-

rungen. Die physische Komponente stieg im MW von 17.26 (� 9.83) auf 18.32 (�

8.86) leicht an. Die psychische Skala zeigte ebenfalls einen Anstieg von im MW

13.58 (� 9.73) auf 15.42 (� 8.76), was beides eine Verschlechterung bedeutet.

Die psychosoziale Skala fiel dagegen geringfügig von im MW 3.47 (�2.17) auf

3.11 (�1.76) ab. Insgesamt wurde ein leichter Anstieg von im MW 34.32 (�20.96)

auf 36.84 (�17.67) verzeichnet, der statistisch nicht signifikant ist. Die kognitive

Skala zeigte allerdings eine tendenzielle Besserung an (p=0.062). Dies entspricht

den Ergebnissen des MSFC, der ebenfalls eine Besserung bezüglich der kogniti-

ven Fähigkeiten anzeigte.

Insgesamt lagen die Befragten hinsichtlich des Schweregrades unter dem von an-

deren Studien mit MS-Patienten (Kos et al., 2005).

In einer Studie mit 291 RR-MS- Patienten wurde eine signifikante Besserung an-

hand der MFIS nach 12 Monaten Therapie mit Glatirameracetat konstatiert

(Ziemssen et al., 2008). Möglicherweise spielt hier schon der längere Zeitraum bis

zur erneuten Untersuchung eine entscheidende Rolle.

In einer Studie von Téllez et al. (2006) mit 227 Patienten zeigte sich dagegen,

dass die Fatigue (gemessen anhand der FSS und die MFIS) nach 18 Monaten

keine Besserung aufwies.

Andere Studien zeigen u.a. anhand der MFIS, dass eine Verbesserung der Fati-

gue durch entsprechende Copingstrategien möglich ist (Sauter et al., 2008). Ge-

rade in der Bereichen, in denen es um mentale Erschöpfungszustände geht, darf

die Wichtigkeit einer supportiven nichtmedikamentösen Therapie nicht außer acht

gelassen werden.

83


Die Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) ist eine gängige Skala zur Er-

fassung von Angst und Depressionen.

Dieser Fragebogen wurde gewählt, um neben Depression als häufigem Symptom

einer MS auch den Faktor Angst abbilden zu können. Bei MS-Kranken könnte dies

z.B. den Umgang mit der Erstdiagnose oder die Gewöhnung an Medikamente wi-

derspiegeln.

Auch die Auswertung des HADS zeigte die Stabilität der Symptome.

Sowohl die Ausgangs- als auch die Wiederholungsmessung zeigte Ergebnisse,

die dem normalen Bereich zuzuordnen sind.

Die Analyse der Skala „Angst“ ergab einen leichten Abfall von einem MW von 6.94

(�4.37) auf 6.65 (�4.89). Die Auswertung des Punktes „Depression“ zeigte dage-

gen einen geringen Anstieg von im MW 5.24 (�4.58) auf 5.76 (�4.53).

Insgesamt ergab der Vergleich der Ergebnisse jedoch keine statistisch signifikan-

ten Unterschiede.

In anderen Studien wurden ebenfalls keine Zusammenhänge zwischen der

Schwere der Krankheit und einer möglichen Depression nachgewiesen, ferner

veränderten sich die Symptome von Angst und Depressionen auch im 10-Jahres-

Verlauf nicht (Koch et al., 2008).

In anderen Studien zeigte sich, dass Patienten, die an chronischen Krankheiten

leiden, häufiger an Depressionen und Angstzuständen leiden als Normgruppen im

Vergleich (Trueman et al., 1998).

Auch wird ein Zusammenhang zwischen Fatigue und Depressionen festgestellt

(Janardhan und Bakshi, 2002, Romani et al., 2004).

Häufig sind Depressionen mit dem Vorliegen von Schlafstörungen assoziiert

(Clark et al., 1992), was bei den in der vorliegenden Studie untersuchten Patienten

nicht der Fall ist.

In Studien wird das Auftreten depressiver Symptome häufig in Korrelation zu

Schlafstörungen und Fatigue gesehen (Iriarte et al., 2000, Taphoorn et al., 1993,

Stanton et al., 2006, Kaynak et al., 2006).

Es liegt daher nahe, dass in Folgestudien speziell dieser Fragebogen weggelas-

sen werden kann, da sich die MS-Patienten hier bezüglich der Angst im Normbe-

reich bewegen und keine relevante Änderungen zu vermerken sind.

84

Für Folgestudien sollten andere Depressionsbögen gewählt werden, die in ande-

ren Studien pathologische Ergebnisse zeigten.

Hier könnten z.B. die Hamilton Depressing Rating Scale und das Beck Depres-

sion Inventory benutzt werden (Porcel et al., 2006, Lovera et al., 2006, Arnett und

Randolph, 2006, Moran und Mohr, 2005).

Zu beachten ist allerdings, dass viele Items von Depressionsfragebögen MS-Sym-

ptome erfragen. Somit ist oft keine Differenzierung im Rahmen der MS möglich.


Der Functional Outcome of Sleep Questionnaire (FOSQ) erfragt die Auswirkungen

einer vermehrten Schläfrigkeit auf das alltägliche Leben.

Um Fatigue und Tagesschläfrigkeit auch unter schlafmedizinischen Gesichts-

punkten einordnen zu können, wurden in dieser Studie mit dem FOSQ auch In-

strumente eingesetzt, die sonst in der Schlafmedizin Bedeutung haben. Bisher

wurde er nicht zur Untersuchung von MS-Patienten eingesetzt.

Der FOSQ zeigte zum Zeitpunkt der Diagnosestellung vor Beginn einer medika-

mentösen Therapie teilweise bessere Werte als gesunde Vergleichsgruppen an. In

der Gesamtberechnung zeigten die Werte bei einem initialen MW von 93.63

(�17.56) und einem MW von 84.63 (� 21.9) zum zweiten Untersuchungszeitpunkt

tendenziell eine Verschlechterung an.

Das Aktivitätsniveau hatte einen Ausgangswert von 26.37 (�5.48) und einen Wert

von 24.11 (�6.63) bei der Wiederholungsmessung.

Die Vigilanz verschlechterte sich ebenfalls von 20.63 (�5.72) auf 18.16 (�6.70).

Bezüglich Intimität und sexueller Aktivität gab es eine minimale Veränderung von

13.47 (� 2.37) auf 12.05 (�4.26).

Die allgemeine Leistungsfähigkeit sank von 26.31 (�4.71) auf 23.79 (�7.37).

Die sozialen Auswirkungen zeigten die geringste Änderung und verschlechterte

sich minimal von 6.84 (�1.38) auf 6.53 (�1.81).

Während das allgemeine Aktivitätsniveau und die Vigilanz noch als dem von

Normgruppen entsprechend einzustufen ist, sind die MS-Patienten der vorliegen-

den Untersuchung bezüglich ihrer sexuellen Funktionsfähigkeit und den sozialen

Auswirkungen der Krankheit deutlich eingeschränkt.

85

Die MS-Patienten fühlen sich nach diesen Ergebnissen beeinträchtigt, obwohl sie

nicht unter vermehrter Tagesschläfrigkeit leiden.

Hierzu sollten noch differenziertere Studien folgen. Da ja mittels der ESS keine

wesentliche Tagesschläfrigkeit erfragt werden konnte, müssen diese Symptome

möglicherweise auch andere Ursachen haben.

Dass insgesamt keine signifikanten Auswirkungen durch eine vermehrte Tages-

schläfrigkeit zu vermerken sind, entspricht dem Ergebnis der ESS, anhand derer

keine vermehrte Tagesschläfrigkeit bei den Studienpatienten festgestellt wurde.

Bei Patienten, die Schlafstörungen aufweisen, zeigen sich deutlich schlechtere

Werte im FOSQ. Insbesondere handelt es sich hier um Krankheiten, die einen er-

holsamen Schlaf in der Regel nicht zulassen, wie z.B. beim Schlafapnoesyndrom,

Narkolepsie oder Refluxösophagitis (Büttner et al., 2008, Carmona-Bernal et al.,

2008, Shaheen et al., 2008,Teixeira et al., 2004).

Aber auch in Studien mit MS-Patienten wurden häufig Schlafstörungen konstatiert

(Clark et al., 1992, Lobetanz et al., 2004, Tachibana et al., 1994). So gaben in

einer Studie von 60 ambulanten MS-Patienten 25 Einschlaf- und 32

Durchschlafstörungen an (Stanton et al., 2006).

In der vorliegenden Studie konnten keine Auswirkungen auf die Tagesschläfrigkeit

durch MS festgestellt werden. Die Behandlung mit Interferon beta-1a bewirkte

auch hier eine überwiegend stabile Symptomatik. Hier sind differenziertere poly-

somnographische Studien notwendig, die Veränderungen der Schlafstruktur mit

Auswirkung auf die Tagesbefindlichkeit aufzeigen können.

2.8. Short-Form Health Survey (SF-36)

Der Short-Form Health Survey (SF-36) erhebt anhand von 36 Fragen die Lebens-

qualität.

Der SF-36 zeigte im Verlauf bezüglich der einzelnen Items keine signifikanten Än-

derungen auf. Tendenziell gab es lediglich im Bereich „körperliche Schmerzen“

eine leichte Verbesserung festzustellen, allen anderen Items wiesen tendenziell

eine Verschlechterung auf.

Die physische Summenskala des SF-36 zeigte eine geringfügige Verbesserung

mit einem Ausgangswert von 55.17 als MW (±19.65) und einem Wiederholungs-

messwert von im MW 56.50 (±22.83). Die psychische Summenskala des SF-36

ergab zum ersten Zeitpunkt der Untersuchung einen MW von 62.78 mit einer SD

86

von 30.37, zum zweiten Zeitpunkt der Untersuchung einen MW von 55.98 mit ei-

ner SD von 20.88. Hier ist somit tendenziell eine Verschlechterung zu sehen.

Insgesamt lagen sämtliche Ausgangswerte deutlich unter dem der Normgruppe,

änderten sich aber im Verlauf der Therapie nicht statistisch signifikant. Ähnliche

Ergebnisse erzielte eine Studie mit 576 RR-MS-Patienten, die nach einem Jahr

medikamentöser Therapie mit Interferonen eine Stabilisierung anhand des SF-36

aufwiesen (Haupts et al., 2003).

Bei Studien, die den SF-36 als Messinstrument zur Beurteilung der Lebensqualität

chronisch Kranker benutzen, zeigt sich in der Regel eine deutliche Minderung der-

selben im Vergleich mit einer Normpopulation (Riazi et al., 2003, Nortvedt et al.,

1999, Canadian Burden of Illness Study Group, 1998).

Häufig korrelieren die physischen Einschränkungen, die in den entsprechenden

Items des SF-36 erfragt werden, mit den Ergebnissen der EDSS (Janssens et al.,

2003, Miller und Dishon, 2006) und des MSFC (Ozakbas et al., 2004). Eine

subjektiv empfundene Einschränkung der Lebensqualität kann zu verstärkten

körperlichen Einbußen führen (Vischedijk et al., 2004).

Eine weitere Studie hat gezeigt, dass Patienten, die mit Interferon beta-1b behan-

delt wurden, anhand des SF-36 eine höhere Lebensqualität angaben als solche,

die nicht therapiert wurden (Rice et al., 1999).

Das Ergebnis der vorliegenden Studie, das keine Veränderung nach immunmodu-

lierender Therapie aufzeigt, stimmt mit dem einer Studie über die Lebensqualität

unter der Therapie mit Avonex überein. Auch hier wurde festgestellt, dass sich

nach einem Jahr medikamentöser Therapie keine signifikanten Änderungen erge-

ben hatten (Vermersch et al., 2002).

87

3. Zusammenfassende Beurteilung und Ausblick

In der Schlafmedizin existieren Instrumente, die Änderungen von Schläfrigkeit und

Tagesbefindlichkeit in wenigen Wochen beurteilen. Durch die MS-Diagnose selbst

und Initialsymptome sind Schlafstörungen, resultierende Schläfrigkeit und Beein-

trächtigung der Tagesbefindlichkeit zu erwarten.

Die meisten MS-Patienten werden inzwischen frühzeitig auf eine krankheitsmodifi-

zierende Therapie eingestellt.

Die vorliegende Studie sollte den Einfluss einer krankheitsmodifizierenden Thera-

pie (Avonex®) untersuchen. Dabei wurde bewusst nur die initiale Krankheits-

phase (minimal sechs Monate) gewählt, da davon auszugehen war, dass sich bei

den initial wenig betroffenen Patienten keine wesentliche Verschlechterung oder

hohe Schubaktivität zeigen würde.

Somit war zu erwarten, dass tatsächlich der Einfluss von Avonex® beurteilt wer-

den kann.

Ausgehend von der Annahme, dass sich mit zunehmender körperlicher Einschrän-

kung auch eine vermehrte Tagesschläfrigkeit und Fatigue, sowie vermehrte

psychische Symptome wie verstärkte Depressionen und kognitive Einbussen be-

merkbar machen, wurden statistisch die Ergebnisse der entsprechenden Unter-

suchungen miteinander korreliert.

Es gab dabei den ersten Zeitpunkt, an dem die Patienten noch ohne medikamen-

töse Therapie untersucht wurden und den zweiten Untersuchungszeitpunkt, zu

dem alle seit mindestens sechs Monaten Interferon �-1a bekamen. Hierbei kamen

zum Teil längere Zeitspannen zustande, so dass eine große Streuung entstand.

Zum ersten Untersuchungszeitpunkt ließen sich anhand der statistischen Aus-

wertung keine signifikanten Korrelationen errechnen.

Zum zweiten Untersuchungszeitpunkt wurden Korrelationen errechnet, die einen

statistisch signifikanten positiven Zusammenhang zwischen der EDSS einerseits

und der ESS, der FSS und der MFIS aufzeigten.

Ähnliche Ergebnisse wurden in größer angelegten Studien erzielt, bei denen der

Grad der Behinderung mit zunehmender Fatigue korrelierten (Kroenke et al.,

2000) oder eine Korrelation zwischen EDSS und kognitiven Einbussen ermittelt

wurden (Amato et al., 2006).

Auch der positive Zusammenhang zwischen der MFIS und der FSS wurde in an-

deren Studien belegt (Téllez et al., 2005, Flachenecker et al., 2002).

88

Anhand der t-Tests für verbundene Stichproben sollte vor und nach der Medika-

tion mit Interferon �-1a der Verlauf der Untersuchungsparameter beobachtet wer-

den.

Hierbei wurde insbesondere in Hinblick auf vorangegangene Studien angenom-

men, dass sich die Symptomatik stabilisiert oder sogar verbessert.

In solchen konnte gezeigt werden, dass sich der Verlauf der Erkrankung durch die

Gabe von Interferon �-1a stabilisiert (im MSFC und EDSS nachgewiesen). An-

hand der statistischen Auswertung konnte gezeigt werden, dass sich bei dem un-

tersuchten Patientenkollektiv sämtliche Werte stabil gehalten hatten.

Eine statistisch signifikante Veränderung zeigte sich im Verlauf anhand der ESS

und der FSS.

In der vorliegenden Studie konnte nachgewiesen werden, dass sich auch in den

ersten Monaten nach Beginn einer Interferontherapie mit Interferon-beta 1a (Avo-

nex®) die Symptome von Tagesschläfrigkeit und Fatigue noch verschlechtern

können, wobei insgesamt von einer multifaktoriellen Verursachung auszugehen

ist.

Anhand des SF-36 konnte die Lebensqualität der Patienten erfasst, und Änderun-

gen unter medikamentöser Therapie aufgezeigt werden, während mittels des

FOSQ die Auswirkungen der Tagesschläfrigkeit geprüft werden sollten.

Die vorliegende Untersuchung stellt eine Pilotstudie dar, da das Patientenkollektiv

mit 19 Probanden eher klein ist. Sobald die Patienten das Präparat wechseln, fal-

len sie aus der Studie heraus.

In weiterführenden Studien sollte gezeigt werden, inwiefern sich die Nebenwirkun-

gen auch nach mehrjähriger Medikation ändern.

Insgesamt sollten langfristige Beobachtungen erfolgen, wobei bei vielen Einfluss-

faktoren unter Berücksichtigung des Krankheitsverlaufes dann große Zahlen ge-

wählt werden müssen.

Im Hinblick auf das Auftreten von Tagesschläfrigkeit und Fatigue wäre es bedeut-

sam zu wissen, ob es sich nur um eine typische Nebenwirkung von Interferonen

handelt, welche sich mit der Zeit stabilisiert, oder ob eine zusätzliche Medikation

mit entsprechenden Medikamenten (z.B. Modafinil) erforderlich ist. Hier könnten

entsprechende Untersuchungen zeigen, ob durch eine Zusatzmedikation ein Be-

89

nefit für die von Tagesschläfrigkeit und Fatigue betroffenen Patienten zu erwarten

ist.

90

V. Zusammenfassung

Bei einem Großteil der an MS erkrankten Patienten treten gehäuft Tagesschläfrig-

keit und Fatigue auf.

Diese Symptome, die häufig eine direkte Auswirkung auf die Lebensqualität ha-

ben, werden von den meisten Betroffenen als sehr belastend empfunden.

Anhand von Fragebögen können die Patienten zwischen den Symptomen unter-

scheiden. Inzwischen gibt es auch spezifische Fragebögen für MS-Patienten.

Die der vorliegenden Arbeit zugrunde liegenden Fragestellung war, wie sich unter

der Medikation mit Interferon-beta-1A (Avonex®) die Symptomatik bezüglich Ta-

gesschläfrigkeit und Fatigue ändern.

Insgesamt wurden 30 Patienten vor einer Therapie mit Avonex® untersucht. Eine

Verlaufuntersuchung nach mindestens sechs Monaten Therapie war dann bei 19

Patienten möglich. Neben dem Grad der Behinderung wurden dabei spezielle

Fragebögen, die Tagesschläfrigkeit, Fatigue, Schlafqualität und Lebensqualität

beurteilen, verwendet.

Die Befragungen zeigen, dass die untersuchten Patienten keine pathologischen

Ergebnisse bezüglich Tagesschläfrigkeit aufweisen. Es ergab sich aber eine Zu-

nahme der Fatigue. Anhand des FOSQ gemessen, zeigten sich Störungen der

Schlafqualität. Angst und Depressionen fanden sich dagegen nicht.

Demnach scheint Fatigue nicht durch Depressionen, möglicherweise aber durch

Schlafstörungen mitbedingt zu sein. Dies bedeutet, dass in Folgestudien eine ob-

jektive schlafmedizinische Evaluation notwendig wäre.

Unter der Therapie kam es teilweise zu einer Verschlechterung der Symptome,

ferner lag die Lebensqualität deutlich unter der einer Normgruppe. Insgesamt

konnte jedoch eine Stabilisierung der Symptome konstatiert werden, die kognitiven

Fähigkeiten verbesserten sich. Dies eröffnet die Option, durch kognitiv orientierte

Therapieverfahren einen besseren Umgang mit der Erkrankung und damit auch

eine Verbesserung der beeinträchtigenden Symptome zu erzielen.

Im weiteren Verlauf sollten basierend auf dieser Untersuchung Studien folgen, um

festzustellen, ob sich bei längerer Therapie eine weitere Stabilisierung oder even-

tuell eine Verbesserung der Symptome zeigt.

91

VI. Literaturverzeichnis

Amato, M.P., Ponziani, G., Siracusa, G., Sorbi, S. (2001). Cognitive dysfunction in

early-onset multiple sclerosis. A reappraisal after 10 years. Arch Neurol. 58, 1602-

1606

Amato, M.P., Zipoli, V., Goretti, B., Portaccio, E., De Caro, M.F., Ricchiuti, L.,

Siracusa, G., Masini, M., Sorbi, S., Trojano, M. (2006). Benign multiple sclerosis.

Cognitive, psychological and social aspects in a clinical cohort. J Neurol. 253,

1054-1059

Andersson, M., Alvarez-Cermeno, J., Bernardi, G., Cogato, I., Fredman, P.,

Frederiksen, J., Fredrikson, S., Gallo, P., Grimaldi, L.M., Groning, M. (1994).

Cerebrospinal fluid in the diagnosis of multiple sclerosis: A consensus report. J

Neurol Neurosurg Psychiatry 57, 897-902

Arnett, P.A., Randolph, J.J. (2006). Longitudinal course of depression symptoms

in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 77 (5), 606-610

Attarian, H.P., Brown, K.M., Duntley, S.P., Carter, J.D., Cross, A.H. (2004). The

relationship of sleep disturbances and fatigue in multiple sclerosis. Arch Neurol.

61, 525-528

Autret, A., Lucas, B., Mondon, K., Hommet, C., Corcia, P., Sandeau, D., De Toffol,

B. (2001). Sleep and brain lesions: a critical review of the literature and additional

new cases. Neurophysiol Clin. 31 (6), 356-375

Bakshi, R., Shaikh, Z.A., Miletich, R.S., Czarnecki, D., Dmochowski, J., Henschel,

K., Janardhan, V., Dubey, N., Kinkel, P.R. (2000). Fatigue in multiple sclerosis and

its relationship to depression and neurologic disability. Mult Scler. 6 (3), 181-185

Barkhof, F., Filipi, M., Miller D.H., Scheltens, P., Campi, A., Polman, C.H., Comi,

G., Ader, H.J., Losseff, N., Valk, J. (1997). Comparison of MRI criteria at first

92

presentation to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis. Brain

120, 2059-2069

Bensa, C., Bertogliati, C., Chanalet, S., Maladain, G., Bedoucha, P., Lebrun, C.

(2006). Early detection of cognitive impairment in relapsing-remitting multiple

sclerosis: functional-anatomical correlations and longitudinal follow-up. Rev

Neurol. (Paris) 162 (12), 1221-1231

Bergamaschi, R., Romani, V., Versino, M., Poli, R., Cosi, V. (1997). Clinical

aspects of fatigue in mulitple sclerosis. Funct Neurol. 12, 247-251

Berger, J.R. (2006). Natalizumab. Drugs Today 42 (10), 639-655

Birnboim, S., Miller, A. (2004). Cognitive strategies application of multiple sclerosis

patients. Mult Scler. 10, 67-73

Bohr, K.C., Haas, J. (1998). Sleep related breathing disorders do not explain

daytime fatigue in multiple sclerosis. Mult Scler. 4, 289a

Büttner, A., Feier, C., Galetke, W., Rühle, K. (2008). A questonnaire to capture the

functional effects of daytime drowsiness on quality of life in case of obstructive

sleep apnea syndrome. Functional Outcomes of Sleep Questionnaire (FOSQ).

Pneumologie 62 (9), 548-552

Büttner, A., Schimanski, C., Galetke, W., Rühle, K. (2005). Normierung des

Functional Outcome of Sleep Questionnaire (FOSQ). Pneumologie 59

Butler, S., Chalder, T., Ron, M., Wessely, S. (1991). Cognitive behaviour therapy

in CFS. J Neurol Neurosurg Psychiatry 54, 153-158

Canadian MS Research Group (1987). A randomized controlled trial of

amantadine in fatigue associated with multiple sclerosis. Can J Neurol Sci. 14,

273-278

93

Carmona-Bernal, C., Ruiz-García, A., Villa-Gil, M., Sánchez-Armengol, A.,

Quintana-Gallego, E., Ortega-Ruiz, F., Barón-Esquivias, G., Capote, F. (2008).

Quality of life in patients with congestive heart failure and central sleep apnea.

Sleep Med. 9 (6), 646-651

Chan, A., Seguin, R., Magnus, T. (2003). Phagocytosis of apoptotic inflammatory

cells by microglia and its therapeutic implications: Termination of CNS

autoimmune inflammation and modulation by interferon-beta. Glia 43, 231-242

Chwastiak, L.A., Gibbons, L.E., Ehde, D.M., Sullivan, M., Bowen, J.D.,

Bombardier, C.H., Kraft, G.H. (2005). Fatigue and psychiatric illness in a large

community sample of persons with multiple sclerosis. J Psychosom Res. 59 (5),

291-298

Clanet, M., Radue, E.W., Kappos, L., Hartung, H.P., Hohlfeld, R., Sandberg-

Wollheim, M., Kooijmans-Coutinho, M.F., Tsao, E.C., Sandrock, A.W. (2002). A

randomized, double-blind, dose-comparison study of weekly interferon �-1a in

relapsing MS. Neurology 59, 1507-1517

Codella, M., Rocca, M.A., Colombo, B., Rossi, P., Comi, G., Filippi, M. (2002). A

preliminary study of magnetization transfer and diffusion tensor MRI of multiple

sclerosis patients with fatigue. J Neurol. 249, 535-537

Cohen, J.A., Cutter, G.R., Fischer, J.S., Goodman, A.D., Heidenreich, F.R., Jak,

A.J., Kniker, J.E., Kooijmans, M.F., Lull, J.M., Sandrock, A.W., Simon, J.H.,

Simonian, N.A., Whitaker, J.N. (2001). Use of the multiple sclerosis functional

composite as an outcome measure in a phase 3 clinical trial. Arch Neurol. 58 (6),

961-967

Cohen, J.A., Calabresi, P.A., Chakraborty, S., Edwards, K.R., Eickenhorst, T.,

Felton, W.L., Fisher, E., Fox, R.J., Goodman, A.D., Hara-Cleaver, C., Hutton, G.J.,

Imrey, P.B., Ivancic, D.M., Mandell, B.F., Perryman, J.E., Scott, T.F., Skaramagas,

T.T., Zhang, H., ACT Investigators (2008). Avonex Combination Trial in relapsing-

remitting MS: rationale, design and baseline data. Mult Scler. 14 (3), 370-382

94

Colombo, B., Martinelli Boneschi, F.M., Rossi, P., Rovaris, M., Maderna, L., Filippi,

M., Comi, G. (2000). MRI and motor evoked potential findings in nondisabled

multiple sclerosis patients with and without symptoms of fatigue. J Neurol. 247,

506-509

Colosimo, C., Millefiori, E., Grasso, M.G., Vinci, F., Fiorelli, M., Koudriavtseva, T.,

Pozzilli, C. (1995). Fatigue in MS is associated with specific clinical features. Acta

Neurol Scand. 92 (5), 353-355

Comabella, M., Imitola, J., Weiner, H.L., Khoury, S.J. (2002). Interferon-beta

treatment alters peripheral blood monocytes chemokine production in MS patients.

J Neuroimmunol. 126, 205-212

Comi, G., Filippi, M., Martinelli, V., Campi, A., Rodegher, M., Alberoni, M.,

Sirabian, G., Canal, N. (1995). Brain MRI correlates of cognitive impairment in

primary and secondary progressive multiple sclerosis. J Neurol Sci. 132, 222-227

Comi, G., Filippi, M., Wolinsky, J. (2001). European/Canadian multicenter, double-

blind, randomized, placebo-controlled study of the effects of glatiramer acetate on

magnetic resonance imaging-measured disease activity and burden in patients

with relapsing multiple sclerosis. Arch Neurol. 49, 290-297

Comi, G., Leocani, L., Rossi, P., Colombo, B. (2001). Physiopathology and

treatment of fatigue in multiple sclerosis. J Neurol. 248, 174-179

Coo, H., Hopman, W.M., Edgar, C.M., McBride, E.V., Brunet, D.G. (2005). The

Paced Auditory Serial Addition Test: to what extent is it performed as instructed,

and is it associated with disease course? Mult Scler. 11, 85-89

Cutter, G.R., Baier, M.L., Rudick, R.A., Cookfair, D.L., Fischer, J.S., Petkau, J.,

Syndulko, K., Weinshenker, B.G., Antel, J.P., Confavreux, C., Ellison, G.W.,

Lublin, F., Miller, A.E., Rao, S.M., Reingold, S., Thompson, A., Willoughby, E.

95

(1999). Development of a multiple sclerosis functional composite as a clinical trial

outcome measure. Brain 122, 871-882

Deale, A.M., Chalder, T., Marks, I., Wessely, S. (1997). Cognitive behaviour

therapy for chronic fatigue syndrome: a randomized controlled trial. Am J

Psychiatry 54, 408-414

Dickinson, C.J. (1997). Chronic fatigue syndrome - aetiological aspects. Eur J Clin

Invest. 27, 257-267

Dressel, A. (2000). Verlauf, Symptome und Prognose der Multiplen Sklerose.

Nervenheilkunde 6, 295/17-302/25

Durelli, L., Verdun, E., Barbero, P., Bergui, M., Versino, E., Ghezzi, A., Montanari,

E., Zaffaroni, M; Independent Comparison of Interferon (INCOMIN) Trial Study

Group (2002). Every-other-day interferon beta-1b versus once-weekly interferon

beta-1a for multiple sclerosis: results of a 2-year prospective randomised

multicentre study (INCOMIN). Lancet 359, 1453-1460

Ebers, G.C., Sadovnik, A.D., Dyment, D.A., Yee, I.M.L., Willer, C.J., Risch, N.J.

(2004). Parent-of-origin effect in multiple sclerosis: observations in half-siblings.

Lancet 363, 1773-1774

Ellert, U., Bellach, B.M. (1999). Der SF-36 im Bundesgesundheitssurvey-

Beschreibung einer aktuellen Normstichprobe. Gesundheitswesen 61 (Sonderheft 2), S184-S190

Ellison, G.W., Myers, L.W., Leake, B.D., Mickey, M.R., Ke, D., Syndulko, K.,

Tourtellotte, W.W. (1994). Design strategies in mulitple sclerosis clinical trials. The

Cyclosporine Multiple Sclerosis Study Group. Ann Neurol. 36 (Suppl.), S108-S112

Engel, C., Greim, B., Zettl, U.K. (2005). Kognitive Deifizite bei Multiple Sklerose.

Nervenarzt 76, 943-953

96

Ferini-Strambi, L., Filippi, M., Martinelli, V., Oldani, A., Rovaris, M., Zucconi, M.,

Comi, G., Smirne, S. (1994). Nocturnal sleep study in multiple sclerosis:

correlations with clinical and brain magnetic resonance imaging findings. J Neurol

Sci. 125, 194-197

Filippi, M., Rocca, M.A., Colombo, B., Falini, A., Codella, M., Scotti, G., Comi, G.

(2002). Functional magnetic resonance imaging correlates of fatigue in multiple

sclerosis. Neuroimage 15, 559-567

Filippini, G., Munari, L., Incorvaia, B., Ebers, G.C., Polman, C., D’Amico, R., Rice,

G.P. (2003). Interferons in relapsing remitting multiple sclerosis: a systematic

review. Lancet 361, 545-552

Fischer, J.S., Prioe, R.L., Jacobs, L.D., Cookfair, D.L., Rudick, R.A., Herndon,

R.M., Richert, J.R., Salazar, A.M., Goodkin, D.E., Granger, C.V., Simon, J.H.,

Grafman, J.H., Lezak, M.D., O’Reilly Hovey, K.M., Perkins, K.K., Barilla-Clark, D.,

Schacter, M., Shucard, D.W., Davidson, A.L., Wende, K.E., Bourdette, D.N.,

Kooijmans-Coutinho, M.F. (2000). Neuropsychological Effects of Interferon �-1a in

Relapsing Multiple Sclerosis. Ann Neurol. 48 (6), 885-891

Fischer, J.S., Rudick, R., Cutter, G., Reingold, S.C. (1999). The Multiple Sclerosis

Functional Composite measure (MSFC): an integrated approach to MS clinical

outcome assessment. Mult Scler. 5, 244-250

Fisk, J.D., Pontefract, A., Ritvo, P.G., Archibald, C.J., Murray, T.J. (1994). The

impact of fatigue on patients with multiple sclerosis. Can J Neurol Sci. 21 (1), 9-14

Fisk, J.D., Ritvo, P.G., Ross, L., Haase, D.A., Marrie, T.J., Schlech, W.F. (1994).

Measuring the functional impact of of fatigue: initial validation of the fatigue impact

scale. Clin Inf Dis. 18 (Suppl 1), S79-83

Flachenecker, P., Kümpfel, T., Kallmann, B., Gottschalk, M., Grauer, O.,

Rieckmann, P., Trenkwalder, C., Toyka, K.V. (2002). Fatigue in multiple sclerosis:

97

a comparison of different rating scales and correlation to clinical parameters. Mult

Scler. 8, 523-526

Ford, H., Trigwell, P., Johnson, M. (1998). The nature in fatigue of multiple

sclerosis. J Psychosom Res. 45, 33-38

Frauscher, B., Egg, R., Brandauer, E., Ulmer, H., Berger, T., Poewe, W., Högl, B.

(2005). Daytime sleepiness is not increased in mild to moderate multiple sclerosis:

a pupillographic study. Sleep Med. 6 (6), 543-547

Freal, J.E., Kraft, G.H., Coryell, J.K. (1984). Symptomatic fatigue in multiple

sclerosis. Arch Phys Med Rehabil. 65 (3), 135-138

Giacomini, P., Fisher, P.B., Duigou, G.J., Gambari, R., Natali, P.G. (1988).

Regulation of class II MHC gene expression by interferons: insights into the

mechanism of action of interferon (review). Anticancer Res. 8, 1153-1161

Gilchrist, A.C., Creed, F.H. (1994). Depression, cognitive impairment and social

stress in multiple sclerosis. J Psychosom Res. 38, 193-201

Giovannoni, G., Thompson, A.J., Miller, D.H., Thompson, E.J. (2001). Fatigue is

not associated with raised inflammatory markers in multiple sclerosis. Neurology

57, 676-681

Gold, R., Heidenreich, F., Kappos, L. (2002). Immuntherapie der multiplen

Sklerose mit Glatiramerazetat (Copaxone�). Wirkmechanismen und Ergebnisse

aus Therapiestudien. Akt Neurol. 29, 345-351

Gold, R., Rieckmann, P., (2004). Pathogenese und Therapie der Multiplen

Sklerose. Uni-Med-Verlag Bremen

Gold, R., Stadelmann, C., Linker, R., Diem, R., Bähr, M., Brück, W. (2005). Neue

Erkenntnisse zur Pathogenese der multiplen Sklerose. Potenzial für die

98

Erweiterung der therapeutischen Optionen. Deutsches Ärzteblatt 102 (17), 1006-

1012

Goodin, D., Frohman, E.M., Garmany, G.P. Jr., Halper, J., Likosky, W.H., Lublin,

F.D., Silberberg, D.H., Stuart, W.H., van den Noort, S. (2002). Disease modifying

therapies in multiple sclerosis – Report of the therapeutics and technology

assessment subcommitee of the American academy of neurology and the MS

counsel for clinical practice guidelines. Neurology 58, 169-178

Haupts, M., Elias, G., Hardt, C., Langenbahn, H., Obert, H., Pöhlau, D., Sczesni,

B., von Wussow, P. (2003). Quality of life in patients with remitting-relapsing

multiple sclerosis in Germany. Nervenarzt 74 (2), 144-150

Heesen, C. (2003). Stressregulationssysteme bei Multipler Sklerose. Habilita-

tionsschrift Hamburg

Heesen, C., Nawrath, L., Reich, C., Bauer, N., Schulz, K.H., Gold, S.M. (2006).

Fatigue in multiple sclerosis: an example of cytokine mediated sickness

behaviour? J Neurol Neurosurg Psychiatry 77, 34-39

Hein, T., Hopfenmüller, W. (2000). Hochrechnung der Zahl an Multiple Sklerose

erkrankten Patienten in Deutschland. Nervenarzt 71 (4), 288-294

Henze, T., Haupts, M. (2005). Energielos, erschöpft – das Fatigue-Phänomen.

NeuroTransmitter 5, 49-55

Hildebrandt, H., Brokate, B., Lanz, M., Ternes, T., Timm, C. (2003).

Exekutivfunktionsleistungen bei Patienten mit multipler Sklerose. Akt Neurol. 30,

118-126

Huijbregts, S.C.J., Kalkers, N.F., de Sonneville, L.M.J., De Groot, V., Reuling, I.E.,

Polman, C.H. (2004). Differences in cognitive impairment of relapsing remitting,

secondary, and primary progressive MS. Neurology 63, 335-339

99

Iriarte, J., Subira, M.I., Castro, P. (2000). Modalities of fatigue in multiple sclerosis:

correlation with clinical and biological factors. Mult Scler. 6 (2), 124-130

Isaakson, A.K., Ahlström, G., Gunnarsson, L.G. (2005). Quality of life and

impairment in patients with multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 76,

64-69

Jacobs, L.D., Beck, R.W., Simon, J.H., Kinkel, R.P., Brownscheidle, C.M., Murray,

T.J., Simonian, N.A., Slasor, P.J., Sandrock, A.W., CHAMPS Study Group (2000).

Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event

in multiple sclerosis. CHAMPS Study Group. N Engl J Med. 343, 898-904

Jacobs, L.D., Cookfair, D.L., Rudick, R.A., Herndon, R.M., Richert, J.R., Salazar,

A.M., Fischer, J.S., Goodkin, D.E., Granger, C.V., Simon, J.H., Alam, J.J.,

Bartoszak, D.M., Bourdette, D.N., Braiman, J., Brownscheidle, C.M., Coats, M.E.,

Cohan, S.L., Dougherty, D.S., Kinkel, R.P., Maas, M.K., Munschauer, F.E., Priore,

R.L., Pullicino, P.M., Scherokman, B.J., Whitham, R.H. (1996). Intramuscular

interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The

Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG). Ann Neurol. 39, 285-

294

Janardhan, V., Bakshi, R. (2002). Quality of life in patients with multiple sclerosis:

the impact of fatigue and depression. J Neurol Sci. 205, 51-58

Janssens, A.C., van Doorn, P.A., de Boer, J.B., Kalkers, N.F., van der Meche,

F.G., Passchier, J., Hintzen, R.Q. (2003). Anxiety and depression influence the

relation between disability status and quality of life in multiple sclerosis. Mult Scler.

9 (4), 397-403

John, M.W. (1991). A new method for measuring daytime sleepiness. The Epworth

Sleepiness Scale. Sleep 14, 540-545

100

Kahmann, A., Metzner, A., Fangerau, T., Kotterba, S., Sindern, E. (2004).

Prospektiver Verlauf bei schubförmig remittierender Multipler Sklerose unter

Interferon-ß 1a. Akt Neurol. 31, 125-126

Kalkman, J.S., Schillings, M.L., van der Werf, S.P., Padberg, G.W., Zwarts, M.J.,

van Engelen, B.G., Bleijenberg, G. (2005). Experienced fatigue in

facioscapulohumeral dystrophy, myotonic dystrophy, and HMSN-1. J Neurol

Neurosurg Psychiatry 76, 1406-1409

Kaynak, H., Altintas, A., Kaynak, D., Uyanik, O., Saip, S., Agaoglu, J., Onder, G.,

Siva, A. (2006). Fatigue and sleep disturbance in multiple sclerosis. Eur J Neurol.

13 (12), 1333-1339

Khan, O.A., Tselis, A.C., Kamholz, J.A., Garbern, J.Y., Lewis, R.A., Lisak, R.P.

(2001). A prospective, open-label treatment trial to compare the effect of IFN�-1a

(Avonex�), IFN�-1b (Betaseron�), and glatiramer acetate (Copaxone�) on the

relapse rate in relapsing-remitting multiple sclerosis: results after 18 months of

therapy. Mult Scler. 7, 349-353

Kleiter, I., Grauer, O., Steinbrecher, A. (2004). Praktische Empfehlungen zur

Schubtherapie. NeuroTransmitter 1, 44-47

Koch, M., Uyttenboogaart, M., van Harten, A., Heerings, M., De Keyser, J. (2008).

Fatigue, depression and progression in multiple sclerosis. Mult Scler.14 (6), 815-

822

Kos, D., Kerckhofs, E., Carrea, I., Verza, R., Ramos, M., Jansa, J. (2005).

Evaluation of the Modified Fatigue Impact Scale in four different European

countries. Mult Scler. 11, 76-80

Kotterba, S. (2003). Müdigkeit und Fatigue bei MS. psychoneuro 29, 349-353

101

Kotterba, S., Eren, E., Fangerau, T., Malin, J.P., Sindern, E. (2003).

Differenzierung von Müdigkeit und Fatigue bei Multipler Sklerose-Vergleich

unterschiedlicher Meßinstrumente. Fortschr Neurol Psychiatr. 71, 590-594

Kroenke, D.C., Lynch, S.G., Denney, D.R. (2000). Fatigue in multiple sclerosis:

relationship to depression, disability, and disease pattern. Mult Scler. 6 (2) 131-

136

Krupp, L.B., LaRocca, N.G., Muir-Nash, J., Steinberg, A.D. (1989). The Fatigue

Severity Scale. Application to patients with multiple sclerosis and systemic lupus

erythematodes. Arch Neurol. 46, 1121-1123

Krupp, L.B., Coyle, P.K., Doscher, C., Miller, A., Cross, A.H., Jandorf, L., Halper,

J., Johnson, B., Morgante, L., Grimson, R. (1995). Fatigue therapy in multiple

sclerosis: results of a double-blind, randomized, parallel trial of amantadine,

pemoline, and placebo. Neurology 45, 456-460

Krupp, L.B. (2000). Managing MS-Related Fatigue: A Guide for Individuals with

MS and their Families. Demos New York

Krupp, L.B. (2003). Fatigue in Multiple Sclerosis. Definition, Pathophysiology and

Treatment. CNS Drugs 17(4), 225-234

Krupp, L.B., Christodoulou C., Melville, P., Scherl, W.F., MacAllister, W.S., Elkins,

L.E. (2004). Donepezil improved memory in multiple sclerosis in a randomized

clinical trial. Neurology 63 (9), 1579-1585

Kurtzke, J.F. (1983). Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an

expanded disability Status scale (EDSS). Neurology 33, 1444-1452

Laberge, L., Gagnon, C., Jean, S., Mathieu, J. (2005). Fatigue and daytime

sleepiness rating scales in myotonic dystrophy: a study of reliability. J Neurol


102

Leppert, D., Waubant, E., Bürk, M.R., Oksenberg, J.R., Hauser, S.L. (1996).

Interferon beta-1b inhibits gelatinase secretion and in vitro migration of human T

cells: A possible mechanism for treatment efficacy in multiple sclerosis. Ann

Neurol. 40, 846-852

Limmroth, V., Kastrup, O. (2003). Interferontherapie in der multiplen Sklerose: früh

oder spät. Akt Neurol. 30, 3-9

Ling, P.D., Warren, M.K., Vogel, S.N. (1985). Antagonistic effect of interferon-� on

the interferon-�-induced expression of Ia antigen in murine macrophages. J

Immunol. 135, 1857-1863

Lobentanz, I.S., Asenbaum, S., Vass, K., Sauter, C., Klösch, G., Kollegger, H.,

Kristoferitsch, W., Zeitlhofer, J. (2004). Factors influencing quality of life in multiple

sclerosis patients: disability, depressive mood, fatigue and sleep quality. Acta

Neurol Scand. 110, 6-13

Lovera, J., Bagert B., Smoot, K.H., Wild, K., Frank, R., Bogardus, K., Oken, B.S.,

Whitham, R.H., Bourdette, D.N. (2006). Correlations of Perceived Deficits

Questionnaire of Multiple Sclerosis Quality of Life Inventory with Beck Depression

Inventory and neuropsychological tests. J Rehabil Res Dev. 43 (1), 73-82

Mykletun, A., Skordal, E., Dahl, A.A. (2001). The Hospital Anxiety and Depression

(HAD) scale: factor structure, item analysis and internal consistency in a large

population. Br J Psychiatr. 179, 540-544

Mainero, C., Faroni, J., Gasperini, C., Filippi, M., Giugni, E., Ciccarelli, O., Rovaris,

M., Bastianello, S., Comi, G., Pozzilli, C. (1999). Fatigue and magnetic resonance

imaging activity in multiple sclerosis. J Neurol. 246, 454-458

McDonald, W.I., Compston, A., Edan, G., Goodkin, D., Hartung, H.P., Lublin, F.D.,

McFarland, H.F., Paty, D.W., Polman, C.H., Reingold, S.C., Sandberg-Wollheim,

M., Sibley, W., Thompson, A., van den Noort, S., Weinshenker, B.Y., Wolinsky,

J.S. (2001). Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines

103

from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol. 50 (1), 121-127

Metz, L.M., Patten, S.B., Archibald, C.J., Bakker, J.I., Harris, C.J., Patry, D.G.,

Bell, R.B., Yeung, M., Murphy, W.F., Stoian, C.A., Billesberger, K., Tillotson, L.,

Peters, S., McGowan, D. (2004). The effect of immunomodulatory treatment on

multiple sclerosis fatigue. J Neurol Neurosurg Psychiatry 75, 1045-1047

Miller, A., Dishon, S. (2006). Health-related quality of life in multiple sclerosis: The

impact of disability, gender and employment status. Qual Life Res.15 (2), 259-271

Moran, P.J., Mohr, D.C. (2005). The validity of Beck Depression Inventory and

Hamilton Rating Scale for Depression items in the assessment of depression

among patients with multiple sclerosis. J Behav Med. 28 (1), 35-41

Multiple Sclerosis Council for clinical practice guidelines (1998). Fatigue and

multiple sclerosis: evidence-based management strategies for fatigue in multiple

sclerosis

Multiple – Sklerose – Therapie – Konsensus - Gruppe (2002). Immunmodulato-

rische Stufentherapie der Multiplen Sklerose. Nervenarzt 73, 556-563

Murray, T.J. (1985). Amantadine therapy for fatigue in multiple sclerosis. Can

Neurol Sci. 12, 251-254

Nandoe, R.D., Hurtado, A., Levi, A.D., Grotenhuis, J.A., Oudega, M. (2006). Bone

marrow stromal cells for repair of the spinal cord: towards clinical application. Cell

Transplant. 15 (7), 563-77

Neuhaus, O., Farina, C., Wekerle, H., Hohlfeld, R. (2001). Mechanisms of action

of glatiramer acetate in multiple sclerosis. Neurology 56, 702-708

Nocentini, U., Pasqualetti, P., Bonavita, S., Buccafusca, M., De Caro, M.F., Farina,

D., Girlanda, P., Le Pira, F., Lugaresi, A., Quattrone, A., Reggio, A., Salemi, G.,

104

Savettieri, G., Tedeschi, G., Trojano, M., Valentino, P., Caltagirone, C. (2006).

Cognitive dysfunction in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult

Scler. 12, 77-87

Noronha, A., Toscas, A., Jensen, M.A. (1993). Interferon beta decreases T cell

activation and interferon gamma production in multiple sclerosis. J Neuroimmunol.

46, 145-153

Nortvedt, M.W., Riise, T., Myhr, K.M., Nyland, H.I. (1999). Quality of life in multiple

sclerosis: measuring the disease effects more broadly. Neurology 53 (5), 1098-

1103

Noseworthy, J.H., Ebers, G.C., Vandervoort, M.K., Farquhar, R.E., Yetisir, E.,

Roberts, R. (1994). The impact of blinding on the results of a randomized,

placebo-controlled multiple sclerosis clinical trial. Neurology 44, 16-20

O’Connor, P. (2007). Natalizumab and the role of alpha4-integrin antagonism in

the treatment of multiple sclerosis. Expert Opin Biol Ther. 7 (1), 123-136

Oliver, B., Mayorga, C., Fernandez, V., Levya, L., León, A., Luque, G., López,

J.C., Tamayo, J.A., Pinto-Medel, M.J., de Ramon, E., Blanco, E., Alonso, A.,

Fernández, O. (2007). Interferon receptor expression in multiple sclerosis patients.

J Neuroimmunol. 183 (1-2), 25-31

Ozakbas, S., Cagiran, I., Ormeci, B., Idiman, E. (2004). Correlations between

multiple sclerosis functional composite, expanded disability status scale and

health-related quality of life during and after treatment of relapses in patients with

muliple sclerosis. J Neurol Sci. 218, 3-7

Pachner, A.R. (2003). Anti-IFN� antibodies in IFN�-treated MS patients. Neurology

61 (Suppl. 5), 81-85

Panitch, H., Goodin, D.S., Francis, G., Chang, P., Coyle, P.K., O’Connor, P.,

Monaghan, E., Li, D., Weinshenker, B; EVIDENCE Study Group. Evidence of

105

Interferon Dose-response: European North American Compartative Efficacy;

University of British Columbia MS/MRI Resesarch Group (2002). Randomized,

comparative study of interferon beta-1a treatment regimens in MS – The

EVIDENCE trial. Neurology 59, 1496-1506

Plazzi, G., Montagna, P. (2002). Remitting REM sleep behavior disorder as the

initial sign of multiple sclerosis. Sleep Med. 3 (5), 437-439

Poeck, K., Hacke, W. (2006). Neurologie, Springer Verlag, Heidelberg

Pöllmann, W., Busch, C., Voltz, R. (2005). Lebensqualität bei Multipler Sklerose.

Messinstrumente, Bedeutung, Probleme und Perspektiven. Nervenarzt 76, 154-

169

Polman, C.H., Reingold, S.C., Edan, G., Filippi, M., Hartung, H.P., Kappos, L.,

Lublin, F.D., Metz, L.M., McFarland, H.F., O’Connor, P.W., Sandberg-Wollheim,

M., Thompson, A.J., Weinshenker, B.G., Wolinsky, J.S. (2005). Diagnostic criteria

for multiple sclerosis. 2005 revisions to the „McDonald Criteria“. Ann Neurol. 58

(6), 840-846

Porcel, J., Río, J., Sánchez-Betancourt, A., Arévalo, M.J., Tintoré, M., Téllez, N.,

Borràs, C., Nos, C., Montalbán, X. (2006). Long-term emotional state of multiple

sclerosis patients treated with interferon beta. Mult Scler. 12 (6), 802-807

Study Group and University of British Columbia MS/MRI analysis Group (2001).

Neurology 56, 1628-1636

PRIMS Study Group (1998). Lancet 352, 1498-1504

PRIMS Study Investigators (2003). Mult Scler. 9 (Suppl. 1), S138, P555

Racke, M.K., Hawker, K. (2004). Fatigue in Multiple Sclerosis. Is the Picture

Getting Simplex or More Complex? Arch Neurol. 61, 176-177

106

Rammohan, K.W., Rosenberg, J.H., Lynn, D.J., Blumenfeld, A.M., Pollak, C.P.,

Nagaraja, H.N. (2002). Efficacy and safety of modafinil (Provigil�) for the

treatment of fatigue in multiple sclerosis: a two centre phase 2 study. J Neurol


Reiber, H., (2006). Liquordiagnostik. in Berlit, P. (Hrsg.). Klinische Neurologie.

Georg Thieme Verlag Heidelberg, 136-170

Riazi, A., Hobart, J.C., Lamping, D.L., Fitzpatrick, R., Freeman, J.A., Jenkinson,

C., Peto, V., Thompson, A.J. (2003). Using the SF-36 measure to compare the

health impact of multiple sclerosis and Parkinson`s disease with normal population

health profiles. J Neurol Neurosurg Psychiatry 74, 710-714

Rice, G.P., Oger, J., Duquette, P., Francis, G.S., Bélanger, M., Laplante, S.,

Grenier, J.F. (1999). Treatmetn with interferon beta- 1b improves quality of life in

multiple sclerosis. Can J Neurol Sci. 26 (4), 276-282

Rieckmann, P., Toyka, K.V. (2004). Escalating immunotherapy of multiple

sclerosis. New aspects and practical application. J Neurol. 251, 1329-1339

Romani, A., Bergamaschi, R., Candeloro, E., Alfonsi, E., Callieco, R., Cosi, V.

(2004). Fatigue in multiple sclerosis: multidimensional assessment and response

to symptomatic treatment. Mult Scler. 10, 462-468

Rudick, R.A., Cutter, G., Baier, M., Fisher, E., Dougherty, D., Weinstock-Guttman,

B., Mass, M.K., Miller, D., Simonian, N.A. (2001). Use of the Multiple Sclerosis

Functional Composite to predict disability in relapsing MS. Neurology 56 (10),

1324-1330

Schreurs, K., de Ridder, D., Bensing, J. (2002). Fatigue in multiple sclerosis:

reciprocal relationships with physical disabilities and depression. J Psychosom

Res. 53, 775-781

107

Schwid, S.R., Covington, M., Segal, B.M., Goodman, A.D. (2002). Fatigue in

multiple sclerosis: current understanding and future directions. J Rehabil Res Dev.

39, 211-224

Sauter, C., Zebenholzer, K., Hisakawa, J., Zeitlhofer, J., Vass, K. (2008). A

longitudinal study on effects of a six-week course for energy conservation for

multiple sclerosis patients. Mult Scler. 14 (4), 500-505

Shaheen, N.J., Madanick, R.D., Alattar, M., Morgan, D.R., Davis, P.H., Galanko,

J.A., Spacek, M.B., Vaughn, B.V. (2008). Gastroesophageal reflux disease as an

etiology of sleep disturbance in subjects with insomnia and minimal reflux

symptoms: a pilot study of prevalence and response to therapy. Dig Dis Sci. 53 (6), 1493-1499

Sharpe, M. (2006). The symptom of generalised fatigue. Pract Neurol. 6, 72-77

Simone, I.L., Ceccarelli, A., Tortorella, C., Bellacosa, A., Pellegrini, F., Plasmati, I.,

De Caro, M.F., Lopez, M., Girolamo, F., Livrea, P. (2006). Influence of Interferon

beta treatment in quality of life in multiple sclerosis patients. Health Qual Life

Outcomes 12 (4), 96

Soelberg-Sorensen, P. ESIMS (2001). European Charcot Foundation, Venice 10-

21

Soelberg-Sorensen, P., Fazekas, F., Lee, M. (2002). Intravenous immunoglobulin

G for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: a meta-analysis. Eur J

Neurol. 9 (6), 557-563

Soelberg-Sorensen, P., Ross, C., Clemmesen, K.M., Bendtzen, K., Frederiksen,

J.L., Jensen, K., Kristensen, O., Petersen, T., Rasmussen, S., Ravnborg, M.,

Stenager, E., Koch-Henriksen, N.; Danish Multiple Sclerosis Study Group (2003).

Clinical importance of neutralising antibodies against interferon beta in patients

with relapsing-remitting multiple sclerosis. Lancet 362, 1184-1191

108

Stankoff, B., Waubant, E., Confavreux, C., Edan, G., Debouverie, M., Rumbach,

L., Moreau, T., Pelletier, J., Lubetzki, C., Clanet, M.; French Modafinil Study Group

(2005). Modafinil for fatigue in MS: a randomized placebo-controlled double-blind

study. Neurology 64 (7), 1139-1143

Stanton, B.R., Barnes, F., Silber, E. (2006). Sleep and fatigue in multiple sclerosis.

Mult Scler. 12 (4), 481-486

Tachibana, N., Howard, R.S., Hirsch, N.P., Miller, D.H., Moseley, I.F., Fish, D.

(1994) Sleep problems in multiple sclerosis. Eur Neurol. 34 (6), 320-323

Taphoorn, M.J., van Someren, E., Snoek, F.J., Strijers, R.L. Swaab, D.F.,

Visscher, F., de Waal, L.P., Polman, C.H. (1993). Fatigue, sleep disturbances and

circadian rhythm in multiple sclerosis. J Neurol. 240, 446-448

Tartaglia, M.C., Narayanan, S., Francis, S.J., Santos, A.C., De Stefano, N.,

Lapierre, Y., Arnold, D.L. (2004). The relationship between diffuse axonal damage

and fatigue in Multiple Sclerosis. Arch Neurol. 61, 201- 207

Tedeschi, G., Dinacci, D., Lavorgna, L., Prinster, A., Savettieri, G., Quattrone, A.,

Livrea, P., Messina, C., Reggio, A., Servillo, G., Bresciamorra, V., Orefice, G.,

Paciello, M., Brunetti, A., Paolilo, A., Coniglio, G., Bonavita, S., Di Costanzo, A.,

Bellacosa, A., Valentino, P., Quarantelli, M., Patti, F., Salemi, G., Cammarata, E.,

Simone, I., Salvatore, M., Bonavita, V., Alfano, B. (2007). Correlation between

fatigue and brain atrophy and lesion load in multiple sclerosis patients independent

of disability. J Neurol Sci. 15, 263

Teixeira, V.G., Faccenda, J.F., Douglas, N.J. (2004). Functional status in patients

with narcolepsy. Sleep Med. 5 (5), 477-483

Téllez, N., Río, J., Tintoré, M., Nos, C., Galán, I., Montalban, X. (2005). Does the

Modified Fatigue Impact Scale offer a more comprehensive assessment of fatigue

in MS? Mult Scler. 11 (2), 198-202

109

Téllez, N., Alonso, J., Río, J., Tintoré, M., Nos, C., Montalban, X., Rovira, A.

(2008). Tha basal ganglia: a substrate for fatigue in multiple sclerosis.

Neuroradiology 50 (1), 17-23

Téllez, N., Río, J., Tintoré, M., Nos, C., Galán, I., Montalban, X. (2006). Fatigue in

multiple sclerosis persists over time: a longitudinal study. J Neurol. 253 (11), 1466-

1470

The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and the University of British Columbia

MS/MRI Analysis Group (1995). Interferon beta-1b in the treatment of multiple

sclerosis: final outcome of the randomized controlled trial. Neurology 45, 1277-

1285

The PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon-�-1a

Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group; and the University of British

Columbia MS/MRI Analysis Group (2001). PRISMS-4: Long-term efficacy of

interferon-�-1a in relapsing M. Neurology 56, 1628-1636

Tintoré, M., Rovira, A., Rio, J., Nos, C., Grivé, E., Sastre-Garriga, J., Pericot, I.,

Sánchez, E., Comabella, M., Montalban, X. (2003). New diagnostic criteria for

multiple sclerosis. Application in first demyelinating episode. Neurology 60, 27-30

Tomassini, V., Pozzilli, C., Onesti, E., Pasqualetti, P., Marinelli, F., Pisani, A.,

Fieschi, C. (2004). Comparison of hte effects of acetyl L-carnitine and amantadine

for the treatment of fatigue in multiple sclerosis: results of a pilot, randomised,

double-blind, crossover trial. J Neurol Sci. 218, 103-108

Traboulsee, A., Al-Sabbagh, A., Bennett, R., Chang, P. Li, D.K., EVIDENCE Study

Group (2008). Reduction in magnetic resonance imaging T2 burden of disease in

patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: analysis of 48-week data from

the EVIDENCE study. BMC Neurol. 8, 11

Tremlett, H.L., Oger, J. (2003). Interrupted therapy. Stopping and switching of the

�-interferons prescribed for MS. Neurology 61, 551-554

110

Trojan, D.A., Arnold, D., Collet, J.P., Shapiro, S., Bar-Or, A., Robinson, A., Le

Cruguel, J.P., Ducruet, T., Narayanan, S., Arcelin, K., Wong, A.N., Tartaglia, M.C.,

Lapierre, Y., Caramanos, Z., Da Costa, D. (2007). Fatigue in multiple sclerosis:

association with disease-related, behavioural and psychosocial factors. Mult Scler.

13, 985-995

Trueman, P., Duthie, T. (1998). Use of the Hospital Anxiety and Depression Scale

(HADS) in a large, general population study of epilepsy. Quality of Life Newsletter

9, 9-10

Tsivgoulis, G., Triantafyllou, N., Papageorgiou, C., Evangelopoulos, M.E.,

Kararizou, E., Sfagos, C., Vassipoulos, D. (2007). Associations of the Expanded

Disability Status Scale with anxiety and depression in multiple sclerosis

outpatients. Acta Neurol Scand. 115 (1), 67-72

Van Diemen, H.A.M., Polman, C.H., von Dangen, J.M., van Loenen, A.C., Nauta,

J.J., Taphoorn, M.J., van Walbeek, H.K., Koetsier, J.C. (1992). The effecs of 4-

amino pyridine on clinical signs in multiple sclerosis: a randomised, placebo-

controled, double-blind crossover study. Ann Neurol. 32, 123-130

Vercoulen, J.H., Hommes, O.R., Swanink, C.M., Jongen, P.J., Fennis, J.F.,

Galama, J.M., van der Meer, J.W., Bleijenberg, G. (1996). The measurement of

fatigue in patients with multiple sclerosis. A multidimensional comparison with

patients with chronic fatigue syndrome and healthy subjects. Arch Neurol. 53 (7),

642-649

Vermersch, P., de Seze, J., Delisse, B., Lemaire, S., Stojkovic, T. (2002). Quality

of life in multiple sclerosis: influence of interferon-beta 1a (Avonex) treatment. Mult

Scler. 8(5), 377-381

Vetrugno, R., Stecchi, S., Scandellari, C., Pierangeli, G., Sbattini, L., D’Angelo, R.,

Provini, F., Plazzi, G., Cortelli, P., Montagna, P. (2007). Sleep-wake and body core

111

temperature rhythms in multiple sclerosis with fatigue. Clin Neurophysiol. 118,

228-234

Visschedijk, M.A.J., Uitdehaag, B.M.J., Klein, M., van der Ploeg, E., Collette, E.H.,

Vleugels, L., Pfennings, L.E., Hoogervorst, E.L., van der Ploeg, H.M., Polman,

C.H. (2004). Value of health-related quality of life to predict disability course in

multiple sclerosis. Neurology 63, 2046-2050

Ware, J.E., Snow, K.K., Kosinski, M., Gandek, B. (1993). SF-36 Health Survey

Manual and Interpretation Guide. Boston, MA: New England Medical Center, The

Health Institute

Weaver, T.E., Laizner, A.M., Evans, L.K. (1997). An instrument to measure

functional oucomes for disorders of excessive sleepiness. Sleep 20 (10), 835-843

Wheinshenker, B.G., Penman, M., Bass, B. (1992). A double-blind randomized

crossover trial of pemoline in fatigue associated with multiple sclerosis. Neurology

42, 1468-1471

Wiendl, H., Lehmann, H.C., Hohlfeld, R., Hartung, H.P., Kieseier, B.C. (2003).

Immunmodulierende Therapiestrategien bei der multiplen Sklerose: Übersicht und

aktueller Stand klinischer Studien. Akt Neurol. 30, 433-441

Willer, C.J., Dyment, D.A., Risch, N.J., Dyment, D.A., Risch, N.J., Sadovnik, A.D.,

Ebers, G.C. (2003). Twin concordance and sibling recurrence rates in multiple

sclerosis. Proc Natl Acad Sci USA 100, 12877-12882

Xu, J., Ji, B.X., Si, L., Dong, H.Q., Yu, Y.Y., Lu, D.P. (2006). Clinical outcomes

after autologous haematopoietic stem cell transplantation in patients with

progressive multiple sclerosis. Chin Med J. 119 (22), 1851-1855

Ziemssen, T., Hoffman, J., Apfel, R., Kern, S. (2008). Effects of glatiramer acetate

on fatigue and days of absence from work in first-time treated relapsing-remitting

multiple sclerosis. Health Qual Life Outcomes 5, 60-67

112

Zifko, U.A., Rupp, M., Schwarz, S., Zipko, H.T., Maida, E.M. (2002). Modafinil in

treatment of fatigue in multiple sclerosis. Result of an open-label study. J Neurol.

249 (8), 983-987

Zigmond, S., Snaith, R.P. (1983). The Hospital Anxiety and Depression Scale.

Acta Psychiatr Scand. 67, 361-370

Zivadinov, R., Locatelli, L., Cookfair, D., Srinivasaraghavan, B., Bertolotto, A.,

Ukmar, M., Bratina, A., Maggiore, C., Bosco, A., Grop, A., Catalan, M., Zorzon, M.

(2007). Interferon beta-1a slows progression of brain atrophy in relapsing-remitting

multiple sclerosis predominantly by reducing gray matter atrophy. Mult Scler. 13 (4), 490-501

113

VII. Anhang

1. Expanded Disability Status Scale (EDSS)

0,0 Normaler neurologischer Befund (alle funktionalen Systeme (FS) haben Grad 0; bei

Gehirnfunktionen ist Grad 1 akzeptabel).

1,0 Keine Behinderung; minimale Anzeichen bei einem FS (d.h. Grad 1 mit Ausnahme der

Gehirnfunktion Grad 1).

1,5 Keine Behinderung; minimale Anzeichen bei mehr als einem FS (mehr als ein Grad 1 mit

Ausnahme der Gehirnfunktion Grad 1).

2.0 Leichte Behinderung bei einem FS (ein FS-Grad 2: bei anderen 0 oder 1).

2,5 Leichte Behinderung bei zwei FS (zwei FS-Grad 2: bei anderen 0 oder 1).

3,0 Mäßige Behinderung bei einem FS (ein FS-Grad 3; bei anderen 0 oder 1), oder leichte

Behinderung bei drei bis vier FS (drei/vier FS-Grad 2, bei anderen 0 bis 1), dennoch

uneingeschränkt gehfähig).

3,5 Uneingeschränkt gehfähig, aber mit mäßiger Behinderung bei einem FS (ein Grad 3) und bei

einem oder zwei FS-Grad 2, oder zwei FS-Grad 3; oder fünf FS-Grad 2 (bei andern 0 oder 1).

4,0 Ohne Hilfe gehfähig, selbstversorgend, 12 Stunden am Tag mobil trotz relativ starker

Behinderung bestehend aus einem FS-Grad 4 (bei andern 0 oder 1), oder einer Kombination aus

geringeren Graden, die aber die Grenzen der vorherigen Abstufung überschreiten. Kann ca. 500

Meter ohne Hilfe oder Pause gehen.

4,5 Ohne Hilfe gehfähig, einen Grossteil des Tages mobil, fähig ganztags zu arbeiten, kann aber

sonst in seiner vollen Aktivität eingeschränkt sein oder leichte Hilfe benötigen, charakterisiert durch

relativ schwere Behinderung, üblicherweise bestehend aus einem FS-Grad 4 (bei anderen 0 oder

1) oder Kombinationen aus geringeren Graden, die die Grenzen der vorherigen Abstufung

überschreiten. Kann ohne Hilfe oder Pause ca. 300 Meter gehen.

5,0 Kann ohne Hilfe oder Pause ca. 200 Meter gehen; die Behinderung ist schwer genug, um

Ganztagsbeschäftigungen zu beeinträchtigen (die üblichen FS-Entsprechungen sind ein einziger

Grad 5, bei anderen 0 oder 1; oder Kombinationen von geringeren Graden, die normalerweise die

Angaben bei Stufe 4,0 überschreiten).

5,5 Kann ohne Hilfe oder Pause ca. 100 Meter gehen; die Behinderung ist schwer genug, um

Ganztagsaktivitäten auszuschließen (die üblichen FS-Entsprechungen sind ein einziger Grad 5, bei

den anderen 0 oder 1; oder eine Kombination von geringeren Graden, die normalerweise jene von

Stufe 4,0 überschreiten).

6,0 Zeitweise oder ständige einseitige Gehhilfe (Stock, Krücke oder Stützapparat) wird bei der

Bewältigung von 100 Metern mit oder ohne Pause benötigt (die üblichen FS-Entsprechungen sind

eine Kombinationen mit mehr als zwei FS-Grad 3+).

114

6,5 Ständige beidseitige Gehhilfe (Stöcke, Krücken oder Stützapparat) werden beim Bewältigen

von 20 Metern ohne Pause benötigt (die üblichen FS-Entsprechungen sind Kombinationen mit

mehr als zwei FS-Grad 3+).

7,0 Unfähig, mehr als ca. 5 Meter zu gehen, selbst mit Hilfe, hauptsächlich auf den Rollstuhl

beschränkt; steuert den normalen Rollstuhl selbst und kommt alleine hinein und hinaus; im

Rollstuhl ca. 12 Stunden am Tag mobil (die üblichen FS-Entsprechungen sind Kombinationen mit

mehr als einem FS-Grad 4+; sehr selten ein einziger Pyramidal-Grad 5).

7,5 Unfähig, mehr als wenige Schritte zu machen; auf den Rollstuhl beschränkt; könnte Hilfe

brauchen beim Hinein- und Herauskommen; bewegt ihn selbst, kann aber nicht den ganzen Tag in

einem Standardrollstuhl verbringen; könnte einen motorbetriebenen Rollstuhl brauchen (die

üblichen FS-Entsprechungen sind Kombinationen mit mehr als einem FS-Grad 4+).

8,0 Ist hauptsächlich auf Bett oder Stuhl beschränkt oder wird im Rollstuhl gefahren, kann aber den

größten Teil des Tages außerhalb des Bettes verbringen; kann noch die meisten Selbst-

pflegefunktionen aufrechterhalten; kann im allgemeinen die Arme voll einsetzen (die üblichen FS-

Entsprechungen sind Kombinationen, im Allgemeinen Grad 4+ in mehreren Systemen).

8,5 Für die meiste Zeit des Tages hauptsächlich aufs Bett beschränkt; kann die Arme/einen Arm im

allgemeinen noch ziemlich gut einsetzen; kann noch einige Selbstpflegefunktionen aufrecht-

erhalten (die üblichen FS-Entsprechungen sind Kombinationen; im allgemeinen Grad 4+ in mehre-

ren Systemen).

9,0 Hilfloser, bettlägeriger Patient; kann kommunizieren und essen (die üblichen FS-Ent-

sprechungen sind Kombinationen, die meisten Grad 4+).

9,5 Völlig hilfloser, bettlägeriger Patient; unfähig, wirksam zu kommunizieren oder zu essen/

schlucken (die üblichen FS-Entsprechungen sind Kombinationen, fast alle Grad 4+).

10 Tod durch MS.

115

2. Epworth Sleepiness Scale (ESS)

Situation Wahrscheinlichkeit einzunicken

Im Sitzen lesend 0 1 2 3

Beim Fernsehen 0 1 2 3

Wenn Sie passiv (als Zuhörer) in derÖffentlichkeit sitzen (z.B. im Theater oder bei einem Vortrag)

0 1 2 3

Als Beifahrer im Auto während einereinstündigen Fahrt ohne Pause

0 1 2 3

Wenn Sie sich am Nachmittag hingelegthaben, um auszuruhen

0 1 2 3

Wenn Sie sitzen und sich mit jemandemunterhalten

0 1 2 3

Wenn Sie nach dem Mittagessen (ohneAlkohol) ruhig dasitzen

0 1 2 3

Wenn Sie als Fahrer eines Autos verkehrs-bedingt einige Minuten halten müssen

0 1 2 3

116

3. Fatigue Severity Scale (FSS)

1 2 3 4 5 6 7

1 Meine Motivation ist geringer, wenn ich erschöpft bin

2 Körperliche Anstrengung führt bei mir zur Erschöpfung

3 Ich bin schnell erschöpft

4 Erschöpfung beeinflusst meine körperliche Leistungsfähigkeit

5 Erschöpfung verursacht bei mir häufig Probleme

6 Meine Erschöpfung verhindert ununterbrochene körperliche Leistungsfähigkeit

7 Erschöpfung beeinträchtigt die Durchführung spezieller Aufgaben und Pflichten

8 Erschöpfung ist eines meiner drei Hauptsymptome, die mich körperlich beeinträchtigen

9 Erschöpfung beeinträchtigt meine Arbeit, meine Familie und mein Sozialleben

117

4. Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS)

A Ich fühle mich angespannt oder überreizt

meistens 3oft 2von Zeit zu Zeit/gelegentlich 1überhaupt nicht 0

D Ich kann mich heute noch so freuen wie früher

ganz genau so 0nicht ganz so sehr 1nur noch ein wenig 2kaum oder gar nicht 3

A Mich überkommt eine schreckliche Vor-ahnung, dass etwas passieren könnte

ja, sehr stark 3ja, aber nicht allzu stark 2etwas, aber es macht mir keine Sorgen 1überhaupt nicht 0

D Ich kann lachen und die lustige Seiteder Dinge sehen

ja, so viel wie immer 0nicht mehr ganz so viel 1inzwischen viel weniger 2überhaupt nicht 3

A Mir gehen beunruhigende Gedanken durchden Kopf

einen Grossteil der Zeit 3verhältnismäßig oft 2von Zeit zu Zeit, aber nicht allzu oft 1nur gelegentlich/nie 0

D Ich fühle mich glücklich

überhaupt nicht 3selten 2manchmal 1meistens 0

A Ich kann behaglich dasitzen und mich ent-spannen

ja, natürlich 0gewöhnlich schon 1nicht oft 2überhaupt nicht 3

D Ich fühle mich in meinen Aktivitäten gebremstfast immer 3sehr oft 2manchmal 1überhaupt nicht 0

A Ich habe manchmal ein ängstliches Gefühlin der Magengrubeüberhaupt nicht 0gelegentlich 1ziemlich oft 2sehr oft 3

D Ich habe das Interesse an meiner äußerenErscheinung verlorenja, stimmt genau 3ich kümmere mich nicht so sehr darum, wie ich sollte 2möglicherweise kümmere ich michzuwenig darum 1ich kümmere mich soviel darumwie immer 0

A Ich fühle mich rastlos, muss immerin Bewegung seinja, tatsächlich sehr 3ziemlich 2nicht sehr 1überhaupt nicht 0

D Ich blicke mit Freude in die Zukunftja, sehr 0eher weniger als früher 1viel weniger als früher 2kaum bis gar nicht 3

A Mich überkommt plötzlich ein panik-artiger Zustandja, tatsächlich sehr oft 3ziemlich oft 2nicht sehr oft 1überhaupt nicht 0

D Ich kann mich an einem guten Buch,einer Radio- oder Fernsehsendung freuenoft 0manchmal 1eher selten 2eher selten 3

118

5. Functional Outcome of Sleep Questionaire (FOSQ)1 Fällt es Ihnen im allgemeinen schwer

sich zu konzentrieren, weil Sie schläfrig oder müde sind?

Keine Probleme

Ja, etwas Probleme

Ja, ziemliche Probleme

Ja, extreme Probleme

ich tue dies aus anderen Gründen nicht

2 Fällt es Ihnen im allgemeinen schwer, sich an Dinge zu erinnern, weil Sie schläfrig oder müde sind?

� � � � �

3 Fällt es Ihnen schwer, Ihre Mahlzeiten zu beenden, weil Sie schläfrig oder müde sind?

� � � � �

4 Fällt Ihnen die Beschäftigung mit Ihren Hobbies (z.B. Nähen, Sammeln von Sachen, Gartenarbeit) schwer, weil Sie schläfrig oder müde sind?

� � � � �

5 Fallen Ihnen Hausarbeiten (z.B. Putzen, Wäsche waschen, Müll rausbringen, Reparaturarbeiten) schwer, weil Sie schläfrig oder müde sind?

� � � � �

6 Fällt Ihnen das Autofahren auf kurzen Strecken (weniger als 160 km) schwer, weil Sie schläfrig oder müde werden?

� � � � �

7 Fällt Ihnen das Autofahren auf langen Strecken (mehr als 160 km) schwer, weil Sie schläfrig oder müde werden?

� � � � �

8 Fallen Ihnen Besorgungen schwer, weil Sie zu schläfrig oder zu müde sind, um Auto zu fahren oder öffentliche Verkehrsmittel zu benutzen?

� � � � �

9 Fällt es Ihnen schwer, Geldgeschäfte oder Schreibarbeiten zu erledigen(z.B. Schecks ausfüllen, Rechnungen bezahlen, Buchführung, Ausfüllen von Steuerformularen), weil Sie schläfrig oder müde sind?

� � � � �

10 Fällt Ihnen die Ausübung Ihrer bezahlten oder ehrenamtlichen Tätigkeit schwer, weil Sie schläfrig oder müde sind?

� � � � �

11 Fallen Ihnen Telefongespräche schwer, weil Sie dabei schläfrig oder müde werden?

� � � � �

12 Fällt es Ihnen schwer, von Freunden oder Verwandten Besuch zu � � � � �

13 bekommen, weil Sie dabei schläfrig oder müde werden? � � � � �

14 Fällt es Ihnen schwer, selber Freunde oder Verwandte zu besuchen, weil Sie dabei schläfrig oder müde werden?

� � � � �

15 Fällt es Ihnen schwer, Dinge für Freunde oder Verwandte zu erledigen, weil Sie schläfrig oder müde sind?

� � � � �

16 Ist Ihre Beziehung zu Ihrer Familie, Freunden oder Arbeitskollegen belastet, weil Sie schläfrig oder müde sind?

� � � � �

119

17 Fällt es Ihnen schwer, Gymnastik oder Sport zu treiben, weil Sie schläfrig oder müde sind?

� � � � �

18 Fällt es Ihnen schwer, einen Film oder Video anzusehen, weil Sie schläfrig oder müde werden?

� � � � �

19 Können Sie Theaterbesuche oder Lesungen/Vorträge nicht genießen, weil Sie schläfrig oder müde werden?

� � � � �

20 Können Sie Konzerte nicht genießen, weil Sie schläfrig oder müde werden? � � � � �

21 Fällt es Ihnen schwer fernzusehen, weil Sie schläfrig oder müde sind? � � � � �

22 Fällt es Ihnen schwer, an Gottesdiensten, Gruppen- oder Vereinsaktivitäten teilzunehmen, weil Sie schläfrig oder müde sind?

� � � � �

23 Fällt es Ihnen schwer, abends so aktiv zu sein, wie Sie gerne wären, weil Sie schläfrig oder müde sind?

� � � � �

24 Fällt es Ihnen schwer, morgens so aktiv zu sein, wie Sie gerne wären, weil Sie schläfrig oder müde sind?

� � � � �

25 Fällt es Ihnen schwer, nachmittags so aktiv zu sein, wie Sie gerne wären, weil Sie schläfrig oder müde sind?

� � � � �

26 Fällt es Ihnen schwer mit Altersgenossen mitzuhalten, weil Sie schläfrig oder müde sind?

� � � � �

27 Wie würden Sie Ihr allgemeines Aktivitätsniveau einstufen? � � � � �

28 Ist die intime und sexuelle Beziehung zu Ihrem Partner belastet, weil Sie schläfrig oder müde sind?

� � � � �

29 Ist Ihr Wunsch nach Intimität oder Sex geringer, weil Sie schläfrig oder müde sind?

� � � � �

30 Ist Ihre sexuelle Erregbarkeit beeinträchtigt, weil Sie schläfrig oder müde sind?

� � � � �

31 Ist Ihre Orgasmusfähigkeit beeinträchtigt, weil Sie zu schläfrig oder müde sind?

� � � � �

120

6. Modified Fatigue Impact Scale (MFIS)Bitte ankreuzen:

Aufgrund meiner Erschöpfung war ich in den letzten 4 Wochen

Nie selten manch-mal

häufig fast immer

1. ...war ich weniger aufmerksam � � � � �2. ...hatte ich Schwierigkeiten, über

längere Zeit Dinge zu verfolgen � � � � �

3. ...war ich nicht in der Lage, klarzu denken � � � � �

4. ...war ich ungeschickt und unkoor-diniert � � � � �

5. ... war ich vergesslich � � � � �6. ...musste ich meine körperliche

Betätigung einschränken � � � � �

7. ...war ich weniger motiviert, Sachen, die mit körperlicher Anstrengung verbinden sind, zu tun

� � � � �

8. ...war ich wenig motiviert, an sozialen Aktivitäten teilzunehmen � � � � �

9. ...war ich limitiert Sachen außer Haus zu tun � � � � �

10. ... hatte ich Schwierigkeiten, körperliche Anstrengungen über län-gere Zeit durchzuhalten

� � � � �

11. ...hatte ich Schwierigkeiten, Entschei-dungen zu treffen � � � � �

12. ... war ich wenig motiviert, Sachen zu tun, bei denen ich mich konzentrieren musste

� � � � �

13. ... habe ich mich schwach gefühlt � � � � �14. ... habe ich mich körperlich nicht wohl

gefühlt � � � � �

15. ... hatte ich Schwierigkeiten, Sachen, bei denen ich mich konzentrieren musste, zu beenden

� � � � �

16. ... hatte ich Schwierigkeiten, meine Gedanken zu Hause oder bei der Arbeit zusammenzuhalten

� � � � �

17. ... war ich nicht in der Lage, Dinge, die körperliche Anstrengung erfordern, zu beenden

� � � � �

18. ... war mein Denken verlangsamt19. ... hatte ich Schwierigkeiten, mich zu

konzentrieren20. ... habe ich meine körperlichen Aktivi-

täten eingeschränkt � � � � �

21 ... habe ich häufige oder längere Pau-sen gebraucht � � � � �

121

7. Short Form-36 of Health Survey (SF-36)

1. Wie würden sie ihren Gesundheitszustand im Allgemeinen beschreiben?

ausgezeichnet sehr gut gut weniger gut schlecht

1 2 3 4 5

2. Im Vergleich zum vergangenen Jahr: wie würden Sie ihren derzeitigen Gesundheitszustand be-zeichnen?

derzeit viel besser derzeit etwas besser

etwa wie vor 1 Jahr

derzeit etwas schlechter

derzeit viel schlechter

1 2 3 4 5

Im folgenden sind einige Tätigkeiten beschrieben, die Sie vielleicht an einem normalen Tag aus-üben. Sind Sie durch Ihren derzeitigen Gesundheitszustand bei diesen Tätigkeiten eingschränkt? Wenn ja, wie stark?

Ja, stark ein-geschränkt

ja, etwas ein-geschränkt

nein, über-haupt nicht

3. anstrengende Tätigkeiten, z.B. schnell laufen, schwere Gegenstände heben, anstrengenden Sport treiben

1 2 3

4. mittelschwere Tätigkeiten, z.B. einen Tisch verschieben, staubsaugen, kegeln, Golf spielen

1 2 3

5. Einkaufstaschen heben oder tragen 1 2 3

6. mehrere Treppenabsätze steigen 1 2 3

7. einen Treppenabsatz steigen 1 2 3

8. sich beugen, knien, bücken 1 2 3

9. mehr als 1 Kilometer zu Fuß gehen 1 2 3

10. mehrere Straßenkreuzungen weit zu Fuß gehen

1 2 3

11. eine Straßenkreuzung weit zu Fuß gehen 1 2 3

12. sich baden, anziehen 1 2 3

Hatten Sie in den vergangenen 4 Wochen aufgrund Ihrer körperlichen Gesundheit irgendwelche Schwierigkeiten bei der Arbeit oder bei anderen alltäglichen Tätigkeiten im Beruf oder zu Hause?

Ja Nein

13. Ich konnte nicht so lange wie üblich tätig sein 1 2

14. Ich habe weniger geschafft als ich wollte 1 2

15. Ich konnte nur bestimmte Dinge tun 1 2

16. Ich hatte Schwierigkeiten bei der Ausführung 1 2

Hatten Sie in den vergangenen 4 Wochen aufgrund seelischer Probleme irgendwelche Schwierigkeiten bei der Arbeit oder bei anderen alltäglichen Tätigkeiten im Beruf oder zu Hause (z.B. weil Sie sich ängstlich oder niedergeschlagen fühlten)?

122

Ja Nein

17. Ich konnte nicht so lange wie üblich tätig sein.

18. Ich habe weniger geschafft als ich wollte

19. Ich konnte nicht so sorgfältig wie üblich arbeiten.

überhaupt nicht

etwas mäßig ziemlich sehr

20. Wie sehr haben Ihre körperliche Gesundheit oder seelischen Probleme in den vergan-genen 4 Wochen Ihre normalen Kontakte zu Familienangehörigen, Freunden, Nachbarn oder zum Bekanntenkreis beeinträchtigt?

1 2 3 4 5

Keine Schmerzen

sehr leicht

leicht mäßig stark sehr stark

21. Wie stark waren Ihre Schmerzen in den ver-gangenen 4 Wochen?

1 2 3 4 5 6

Überhaupt nicht

ein biss-chen

mäßig ziemlich sehr

22. Inwieweit haben die Schmerzen Sie in den vergangenen 4 Wochen bei der Ausübung Ihrer Alltagstätigkeiten zu Hause und im Beruf behindert?

1 2 3 4 5

Wie oft waren Sie in den vergangenen 4 WochenImmer meis-

tensziem-lich oft

manch-mal

selten nie

23. ...voller Schwung? 1 2 3 4 5 6

24. ... sehr nervös? 1 2 3 4 5 6

25. ... so niedergeschlagen, dass Sie nichts aufheitern konnte?

1 2 3 4 5 6

26. ... ruhig und gelassen? 1 2 3 4 5 6

27. ... voller Energie? 1 2 3 4 5 6

28. ...entmutigt und traurig? 1 2 3 4 5 6

29. ...erschöpft? 1 2 3 4 5 6

30. ...glücklich? 1 2 3 4 5 6

31. ...müde? 1 2 3 4 5 6

immer meis-tens

manch-mal

selten nie

32. Wie häufig haben Ihre körperliche Gesundheit oder seelischen Probleme in den vergange-nen 4 Woche Ihre Kontakt zu anderen Men-schen (Besuche bei Freunden, Verwandten usw.) beeinträchtigt?

1 2 3 4 5

123

Inwieweit trifft jede der folgenden Aussagen auf Sie zu?trifft ganz zu

trifft weitge-hend zu

weiß nicht

trifft weitge-hend nicht zu

trifft über-haupt nicht zu

33. Ich scheine etwas leichter krank zu wer-den als andere

1 2 3 4 5

34. Ich bin genauso gesund wie alle ande-ren, die ich kenne

1 2 3 4 5

35. Ich erwarte, dass meine Gesundheit nachlässt

1 2 3 4 5

36. Ich erfreue mich ausgezeichneter Ge-sundheit

1 2 3 4 5

124

VIII. Danksagung

Hiermit bedanke ich mich bei meiner Doktormutter Frau Prof. Dr. Sylvia Kotterba

für die Überlassung des Themas und für ihre stetige Bereitschaft, mich bei

Problemen zu unterstützen.

Ferner danke ich Herrn Dr. Oliver Höffken und meinem Bruder Herrn Benedikt

Gerhard für ihre zahlreichen Tipps und Hilfestellungen.

125

IX. Lebenslauf

Persönliche Daten

Name Romana Maria GerhardGeburtsdatum 07.07.1970Geburtsort EssenFamilienstand ledigKonfession römisch-katholischStaatsangehörigkeit deutsch

Bildungsgang

1976 – 1980 Grundschule1980 – 1989 Burggymnasium Essen1989 Abschluss der Allgemeinen HochschulreifeWS 1989/90 Studium der Katholischen Theologie an der Ruhr-Universität

BochumSoSe 1992 Studium der Kunstgeschichte an der Ruhr-Universität

BochumWS 1995/96 Studium der Humanmedizin an der Universität EssenWS 2001/02 Praktisches Jahr an der Universitätsklinik Bergmannsheil

Bochum:Neurologie, Innere Medizin und Chirurgie

Praktika

07/1988 Elisabethkrankenhaus Essen: Abteilung für Gynäkologie02/1990-03/1990 St. Josefskrankenhaus Essen-Werden

Abteilung für Chirurgie, Innere Medizin und HNO-Heilkunde12/1996 Elisabethkrankenhaus Essen: Abteilung für Innere Medizin02/1997-04/1997 Klinik für Dermatologie und Allergie Davos (Schweiz)-

Alexanderhausklinik

Famulaturen

09/1998 Universitätsklinikum Graz (Österreich): Abteilung für Innere Medizin

09/1999 Ospedale Burlo Garofalo Trieste (Italien): Kinderklinik03/2000 Rheinische Kliniken Essen/Institut der Universität Essen:

Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie08/2000 Regionalspital Interlaken (Schweiz): Institut für Radiologie03/2001 Rheinische Kliniken Essen/Institut der Universität Essen:

Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie

126

Nebentätigkeiten während des Studiums

04/1990-06/1994 St. Josefskrankenhaus Essen-Werden, Abteilung für Chirurgie, Innere Medizin und HNO-Heilkunde: Kranken-pflege

10/1996-06/1997 Universitätsklinikum Essen, Abteilung für HNO-Heilkunde: Krankenpflege

10/2000-06/2003 Rheinische Kliniken Essen/Institut für Psychiatrie und Psychotherapie: Studentische Hilfskraft

Examina

07/1994 Diplom in Katholischer Theologie09/1995 Zwischenprüfung in Kunstgeschichte03/1998 Ärztliche Vorprüfung03/1999 Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung04/2001 Promotionsprüfung im Fach Katholische Theologie09/2001 Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung11/2002 Dritter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung12/2003 Magisterprüfung im Fach Kunstgeschichte

Beruflicher Werdegang

01.09.2003-30.09.2004

Ärztin im Praktikum in der Neurologischen Klinik Bergmanns-heil Bochum

01.10.2004-31.10.2004

Assistenzärztin in der Neurologischen Klinik Bergmannsheil Bochum

01.07.2005-15.09.2007

Assistenzärztin für Anästhesie und Intensivmedizin im Marien-krankenhaus Trier – Ehrang

seit 19.11.2007 Assistenzärztin für Anästhesie und Intensivmedizin im Knappschaftskrankenhaus Dortmund

Zusatzqualifikationen

11/2006 Zusatzbezeichnung Notfallmedizin

Fatigue und Tagesschläfrigkeit bei Patienten mit ... · PDF fileDr. theol. Romana Gerhard...

Documents

Transcript of Fatigue und Tagesschläfrigkeit bei Patienten mit ... · PDF fileDr. theol. Romana Gerhard...