Antikoagulation bei Tumorpatienten

Florian Zettl, Abteilung Hämatologie/Onkologie und PalliativmedizinKlinikum Traunstein

Antikoagulation bei Tumorpatienten

Epidemiologie und Pathophysiologie

Stellenwert der Primärprophylaxe

Therapie der tumor-assoziierten venösen Therapie der tumor-assoziierten venösen Thrombembolie

Antikoagulation unter Tumortherapie

Krebs und Thrombose: Epidemiologie

Krebs• ca. 10% aller Tumorpatienten

entwickeln im Verlauf ihrer Erkrankung eine Thrombose / Embolie1

• VTE im Falle einer

VTE• aktive Krebserkrankung

bei 20% der VTE-Patienten3,4

• bei 4–12% der Patienten mit idiopathischer VTE

Enge Assoziation zwischen Krebs und Thrombose5

1. Carrier et al. Am J Med 2014, Khorana et al. Blood 2008, Sallah et al. Thromb Haemost 2002, Shah et al. J Thromb Haemost 20102. Falanga, Zacharski. Ann Oncol 2005; 16: 696–7013. Monreal et al. J Throm Haemost 2006; 4: 1950–19564. Seddighzadeh et al. Thromb Haemost 2007; 98: 656–6615. Trousseau A. Phlegmasia alba dolens. Clinique medicale de l'hotel-Dieu de Paris. The New Sydenham Society, London 1865; 3: 94–966. Rickles FR, Levine MN. Epidemiology of thrombosis in cancer. Acta Haematol 2001;106: -12

• VTE im Falle einer Autopsie bei 50% der Tumorpatienten2

• 2-fach höhere Rate an Rezidivthrombosen6

mit idiopathischer VTE liegt eine Tumor-erkrankung zugrunde2

VTE-Risiko bei verschiedenen Tumorentitäten

8

10

12

14

16

VTE-Inzidenzrate (pro 100 Patientenjahre; alle …

Inzi

denz

rate

(%

)

Wun et al. Cancer Investigation 2009; 27(S1): 63-74

0

2

4

6

VTE-Inzidenz im ersten Jahr nach DiagnosestellungCalifornia Cancer Registry 1993-1999 (Patient Hospital Discharge Dataset)

Inzi

denz

rate

(%

)

1.00

0.80

VTE und Krebserkrankung

Klinische Manifestation von VTE bei Tumorpatienten

Mortalitätsrisiko

• Mortalitätsrisiko bei Patienten mit tumorassoziierter VTE doppelt so hoch wie bei

Mor

talit

ätsr

isik

o

Tage nach initialer Hospitalisierung1

020 60 100 140

0.60

0.20

40 80 120 160 180

0.40

0

Nicht-maligneErkrankung

Nur VTE

Krebserkrankung ohne VTE

doppelt so hoch wie bei Krebspatienten ohne VTE2

• Thromboembolien sind die zweithäufigste Todesursache bei Tumorpatienten unter ambulanter Chemotherapie2

Mor

talit

ätsr

isik

o

1. Grafik modifiziert nach Levitan N et al. Medicine 1999;78:285–291; 2. Khorana et al. J Thromb Haemost 2007; 5:632-4

• Immobilität

• Verminderung des Gefäßflusses durch Tumorobstruktion (Einflußstauung)

• Sepsis und/oder DIC

Patientenspezifische Faktoren

• Sepsis und/oder DIC

• Thrombozytose/Leukozytose

• Katheter/Port

• Komorbiditäten

• Prädisposition

• Hormontherapie (z.B. Tamoxifen)

• ImmunmodulatorischeMedikamente (z.B. Thalidomid, Revlimid)

• Cisplatin-haltige Schemata

therapiespezifische Faktoren

• VOD nach allogenerTransplantation

• Thrombotische Mirkoangopathie(Gemcitabine, Mitomycin)

• Antiangiogene Therapie z.B.Bevacizumab

• Erythropoetin• Asparaginase

Pathophysiologie der Gerinnungsaktivierungbei malignen Erkrankungen

Thrombozyt

Cancer procoagulant

Modifiziert nach Blick, R N Engl J Med 2003; 349:109-111

Risikoeinschätzung für Chemotherapie-assoziierte venöse Thrombembolien (Khorana Score)

Patienten-Charateristika Risiko-Score

TumorlokalisationSehr hohes Risiko = Magen, PankreasHohes Risiko = Lunge, Lymphom, gyn. Ca, Blase, Hoden

21

Thrombozyten vor Chemotherapie > 350.000/µl 1

Hämoglobin < 10g/dl oder ESA-Therapie 1

Leukozyten vor Chemotherapie > 10.000/µl 1

Modifiziert nach: Khorana AA, et.al.; J. Clin. Oncol. 2009; 27 (29): 4839-47 Ay C, et al.; Blood 2010;116:5377-5382.

Body-Mass-Index ≥ 35kg/m2 1

Gesamt-Score Risiko für eine symptomatische VTE

Deviration Set(n=2701)

Validation Set(n=1365)

Kontroll-Studie(n=819)

0 0,8 0,3 3,8

1-2 1,8 2,0 9,6

≥ 3 7,1 7,1 17,7

Primärprophylaxe

VTE Blutungen

J Clin Oncol 2015, 33:2028-2034

Semuloparin(n=1608)

Placebo (n=1604)

Symptomatische TVBT, LE, oder Tod durch VTE

1,2% 3,4% (HR=0,36)Tod durch VTE

Symptomatische TVBT 0,7% 2,1% (HR=0,32)

Lungenembolie 0,6% 1,5% (HR=0,41)

Klinisch relevante Blutung 2,8% 2% (HR=1,4)

Kritische Blutung 1,2% 1,1% (HR=1,05)

Gesamtüberleben 43,4% 44,5% (HR=0,86)

Agnelli G, N Engl J Med 2012;366:601-9.

Primärprophylaxe

Cancer Associated Venous Thrombembolic Disease NCCN Guidelines Version 1.2018

Therapie der venösen Thrombembolie bei Tumorpatienten

In der Initialtherapie der venösen Thrombembolie bei Tumorpatienten werden

NMHs favorisiert

Akl EA, Rohilla S, Barba M, et al. Cancer 2008; 113: 1685–94.Hakoum M et al. Cochrane Database Syst Rev 2018.http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/065-002l_S2k_VTE_2016-01.pdf

Historisches

The Lancet, Volume 275, Issue 7138, 18 June 1960, Pages 1309-1312

Vorhandene Informationen CLOT-Studie

p = 0,00225

Modifiziert nach Lee et al. N Engl J Med. 2003 Jul 10;349(2):146-53

Dalteparin

Oral anticoagulant

0 30 60 90 120 150 180 210

Tage nach Randomisierung

Wah

rsch

einl

ichk

eite

iner

wie

deke

hren

den

VT

E (

%)

0

5

10

15

20

NMH versus VKA Antagonist bei Tumorpatienten

Rezidivrate

Ay C, et al. ESMO Open 2017;2:e000188. doi:10.1136/esmoopen-2017-000188

NMH versus VKA Antagonist bei Tumorpatienten

Blutungen

Ay C, et al. ESMO Open 2017;2:e000188. doi:10.1136/esmoopen-2017-000188

Stellenwert der NOACRezidivereignisse

Vedovati, M CHEST 2015; 147(2): 475- 483

Stellenwert der NOACBlutungsereignisse

Vedovati, M CHEST CHEST 2015; 147(2): 475- 483

Krebs-assoziierte Thrombosen (CAT)

• Subgruppenanalyse EINSTEIN Pooling• Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit aktiver Krebserkrankung

13,0

10

12

14

tien

ten

mit

an

kun

g*

(%)

p = 0,018 Rivaroxaban

Enoxaparin/VKA

Wirksamkeit

n=655 Sicherheitspopulation n=651

*bis 6 Monate vor Studienbeginn diagnostiziert oder therapiert oder im Verlauf der Studie# Sekundärer Studienendpunkt. Primärer Sicherheitsendpunkt: Schwere + klinisch signifikante Blutungen: nicht signifikant unterschiedlich§Kombination aus rezidivierender VTE und schweren BlutungenVKA: Vitamin-K-Antagonist, VTE: venöse Thromboembolie

7,0

5,0 5,0

2,0

7,0

0

2

4

6

8

Rezidivierende VTE

Schwere Blutungen

Klinischer Nettonutzen

Ere

ign

isse

bei

Pat

akti

ver

Kre

bse

rkra

n = 16 n = 20 n = 8 n = 15 n = 25 n = 38

p = 0,047

#,§ #

0,1 1 10

Schwere Blutungen#

Klinischer Nettonutzen#§

Rivaroxaban besser

Enoxaparin/VKA besser

Prins et al. Lancet Haematol 2014;Vol. 1,Issue 1,e37 - e46.

Krebs-assoziierte ThrombosenStudie SELECT-D

Prospektive, randomisierte, multizentrische open-label Pilotstudie in Patienten mit aktiver Krebserkrankung: Vergleich Rivaroxaban versus Dalteparin (IIR)

Rivaroxaban 15 mg 2x tägl. für 21 Tage gefolgt von 20 mg* 1x tägl.

Studienpopulation:

n = 406

Studienpopulation: Aktive Krebserkrankung

mit symptomatischer TVT und/oder jeder LE

ECOG PS ≤ 2

Dalteparin 200 IE/kg 1x tägl. für die ersten 30 Tage, gefolgt von 150 IE/kg 1x tägl.

6 Monate

Open-Label R

*Dosierungsempfehlung für Patienten mit KrCl 30 – 49 ml/min gemäß Rivaroxaban-FachinformationIIR: investigator initiated research, R: Randomisierung, TVT: tiefe Venenthrombose, LE: Lungenembolie, ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, VTE: venöse Thromboembolie

1. Young et al. Thromb Res 2016;140:S172-173., 2. EU Clinical Trials Register: SELECT-D; https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=2012-005589-37., 3. Bach et al. Thromb Haemost 2016;116:S24-S32.

Krebs-assoziierte ThrombosenSelect-D: Ergebnisse zu Wirksamkeit und Sicherheit

40

35

30

25

20 VT

E (

%)

VTE-Rezidivrate

15

20

srat

e (

%)

Blutungsrate*

Dalteparin

Rivaroxaban

HR 1,83 95% KI 0,68-4,96

Endpunkt nach 6 Monaten

Rivaroxaban (n = 203)

Dalteparin (n = 203)

VTE-Rezidiv % 95% KI

4 2 – 9

11 7 – 16

Hazard Ratio 95% KI

0,43 0,19-0,99

VTE: venöse Thromboembolie, TVT: tiefe Venenthrombose, LE: Lungenembolie; KI: Konfidenz-Intervall

*Alle Blutungsereignisse wurden beurteilt. Klinisch signifikante, nicht-schwere Blutungen traten bei 13% in der Rivaroxaban-Gruppe versus zu 4% in der Dalteparin-Gruppe auf (HR 3,76, 95% KI 1,63-8,69). Die Gesamtüberlebensrate nach 6 Monaten lag in der Rivaroxaban-Gruppe bei 75% (69 – 81%) und in der Dalteparin-Gruppe bei 70% (63 – 76%).

20

15

10

5

0 0 1 2 3 4 5 6

Monate

Rez

idiv

-V

4

0,5

6

0,5 0

5

10

Schwere Blutungen Tödliche Blutungen B

lutu

ng

s

Young et al. ASH 2017; Poster PO625.

Hokusai VTE - Cancer StudyStudiendesign

N: ~1000

Objektiv bestätigte VTE• Stratifiziert nach- Blutungs-Risiko- Dosis-Anpassung

• PROBE-Design•114 Zentren in Nordamerika,

Europa, Australien, Neuseeland

R

Dalteparin 200 IU/kg

Tag 30Tag 0

Dalteparin 150 IU/kg

Edoxaban 60 mg QD*

Tag 5

LMWH

Monat 12

N: ~500

N: ~500

• Behandlung min. 6 bis max. 12 Monate• Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten werden über die gesamten 12

Monatsstudienperiode gesammelt• Die Outcomedaten werden unabhängig und verblindet adjudiziert• Der Schweregrad der schweren Blutungen wird zum Zeitpunkt der

klinischen Vorstellung ebenfalls adjudiziert

Tag 30Tag 0 Monat 12

Modifiziert nach van Es et al., Thromb Haemost. 2015;114:1268–76

Hokusai VTE - Cancer Study

Pat

ien

ten

mit

ere

ign

isfr

eiem

Üb

erle

ben

(%

)

Ereignisfreies Überleben: Frei von wiederkehrender VTE, schweren Blutungenund Tod

Modifiziert nach Rakob et al. N Engl J Med. 2017 Dec 12. doi: 10.1056/NEJMoa1711948. [Epub ahead of print]

Pat

ien

ten

mit

ere

ign

isfr

eiem

Üb

erle

ben

(%

)

TageAnzahl Risikopatienten

Hokusai VTE - Cancer Study

Wiederkehrende VTE Schwere Blutung

Ereignisse, die zum primären Endpunkt beitragen

Modifiziert nach Rakob et al. N Engl J Med. 2017 Dec 12. doi: 10.1056/NEJMoa1711948. [Epub ahead of print]

Hokusai VTE - Cancer Study

Edoxaban Dalteparin

Schweregrad (33 schwere Blutungen) (17 schwere Blutungen)

1 0 0

2 21 (64%) 5 (29%)

Schweregrad der schweren Blutungen

1: Blutungsereignisse ohne Notfallcharakter2: Blutungsereignisse, die nicht in die anderen 3 Klassen fallen und Maßnahmen bedürfen ohne dringlich zu sein3: Blutungsereignisse mit großer medizinischer Dringlichkeit, wie z.B. hämodynamische Instabilität oder intrakraniellen

Blutungen mit neurologischen Symptomen4: fatale Blutungsereignisse vor oder beinahe zeitgleich mit Erreichen des Hospitals3 + 4: schädigende schwere Blutungen

Rakob et al. N Engl J Med. 2017 Dec 12. doi: 10.1056/NEJMoa1711948. [Epub ahead of print]

3 12 (36%) 11 (65%)

4 0 1 (6%)

3 oder 4 12 (2,3%) 12 (2,3%)

1: Blutungsereignisse ohne Notfallcharakter2: Blutungsereignisse, die nicht in die anderen 3 Klassen fallen und Maßnahmen bedürfen ohne dringlich zu sein3: Blutungsereignisse mit großer medizinischer Dringlichkeit, wie z. B. hämodynamische Instabilität oder inerkraniellen

Blutungen mit neurologischenSymptomen4: fatale Blutungsereignisse vor oder beinah zeitgleich mit Erreichendes des Hospitals

Wie lange antikoagulieren?Wie lange antikoagulieren?

Risiko der Blutung versus Rezidivthrombose

Chee C et al. Blood. 2014;123(25):3972-3978

Venöse Thromboembolie / LungenembolieEINSTEIN-EXT

Vorbehandlung mit

Rivaroxaban oder NMH/VKA

6 oder 12 Monate

Placebo

VTE-Rezidive

Schwere Blutungen

Power: Überlegenheit vs. Placebo

Rivaroxaban 20 mg

Blutungen (%)

Rivaroxaban Placebo

Schwere* 4 (0,7) 0

Tödliche 0 0

Krit. Organ-blutungen

0 0

Klinisch Relevante

32 (5,4) 7 (1,2)

VTE: venöse Thromboembolie, NMH: niedermolekulares Heparin, VKA: Vitamin-K-Antagonist

Tage

*Primärer Endpunkt. HR: nicht anwendbar. P=0,11Schwere + klinisch relevante Blutungen: 6,0 vs. 1,2%, HR 5,19 (2,3-11,7)

RRR82 %

The EINSTEIN Investigators, N Engl J Med 2010;363:2499–2510.

VTE-Rezidive unter Rivaroxaban vs. ASSEINSTEIN-CHOICE

5

4

3

Inzi

den

z [%

]

ASS 100 mg (n = 1.131)

4,4 %

0

2

1

1 12060 180 240 300 3679030 150 210 270 330

Ku

mu

lati

ve I

Tage

Rivaroxaban 20 mg (n = 1.107)HR = 0,34 (95 % KI 0,20–0,59)

Rivaroxaban 10 mg (n = 1.126)HR = 0,26 (95 % KI 0,14–0,47)

1,5 %

1,2 %

ASS: Acetylsalicylsäure, VTE: venöse Thromboembolie, HR: hazard ratio, KI: Konfidenzintervall, ITT Population: intention-to-treat Population

Weitz et al. N Engl J Med 2017; doi:10.1056/NEJMoa1700518.

Nach 3 bis 6 Monaten soll eine Entscheidung über die Beendigung oder Fortführung der Antikoagulation getroffen werden: Abschätzung von Rezidivrisiko versus Blutungsrisiko

Venöse ThromboembolieAWMF-Leitlinie 2015: Verlängerte Erhaltungstherapie

*z.B. Antiphospholipid-Syndrom; **z.B. Heterozygote Faktor V oder heterozygote Prothrombinmutation

Dt. Gesellschaft für Angiologie: AWMF Interdisziplinäre S2k-Leitlinie 065-002 v. 10.10.2015.

Rezidivrisiko und Dauer der Antikoagulation – AWMF Leitlinie

Langzeit-Rezidivrisiko Risikofaktoren für VTE-Rezidiv

Hohes Rezidivrisiko: Unbefristete Antikoagulation

Aktive Krebserkrankung, schwere Thrombophilie*

Mittleres Rezidivrisiko Verlängerte Antikoagulation

Bei anderen fortbestehenden Risikofaktoren: z. B. Rezidiv-VTE, unprovozierte VTE,

*Antiphospholipid-Syndrom, Protein-C-Mangel, Protein S-Mangel, , Antithrombin-Mangel

Verlängerte Antikoagulation Unter Abwägung von Rezidivrisiko und Blutungsrisiko

z. B. Rezidiv-VTE, unprovozierte VTE, Männer, proximaler Thrombus, Residualthrombus

Geringes Rezidiv-Risiko Stop nach 3-6 Monaten 3 Monate

Bei passagerem Risikofaktor: z.B. Trauma, Operation, akute internistische Erkrankung, Schwangerschaft, orale Kontrazeption Unterschenkel-TVT

Dt. Gesellschaft für Angiologie: AWMF Interdisziplinäre S2k-Leitlinie 065-002 vom 1.9.2015

Wie lange antikoagulieren?• Tiefe Beinvenenthrombose minimal 3 Monate

• Lungenembolie +/- TBVT minimal 6 Monate

• Faktoren die für eine länger Antikoagulation sprechen:

– Metastasierte Erkrankung

– Laufende Chemotherapie oder Behandlung mit IMIDs (Revlimid, Pomalidomid, Thalidomid) oder TamoxifenPomalidomid, Thalidomid) oder Tamoxifen

– Pankreasca, Tumoren des oberen GI-Traktes, Lunge, Ovar, Glblastom, MPE

– Anamnestisch LE/TBVT

• Faktoren die für eine Beendigung sprechen

– Keine aktive Krebserkrankung

– Klinische Remission einer hämatologischen Neoplasie

A. Lee Blood 2017;130(23):2484-2490

Antikoagulation unter Chemotherapie

• Nierenversagen

• Leberfunktionsstörungen

• Thrombozytopenie• Thrombozytopenie

• Arzneimittelinteraktionen

Thrombozytopenie

Thrombozytenzahl Dosisanpassung Dosierung

>50.000/µl Voll dosiert 1mg/kg 2x täglich

25.000-50.000/µl halbtherapeutisch 0,5mg/kg 2x täglich

Beispiel Enoxaparin

<25.000/µl Vorübergehend pausiert

Mantha, S J Throm Thrombolysis 2017, 43:514-518

Pharmacokinetic und Arzneimittelinteraktionen

Substanz Bioverfügbarkeit Metabolismus und Clearance

Halbwerts-zeit

Arzneimittelinteraktionen

Dabigatran(Pradaxa)

• 3 bis 7% Bioverfüg.• Unabhängig von

Nahrungsaufnahme• Muss ganz geschluckt

werden. Magensäure für Absorption notwendig

• Über 80% renal• P-gp Substrat

12-17 StdLänger bei älteren Patienten und bei Niereninsuffizienz

CAVE P-gpInhibitoren/Induktoren

Apixaban(Eliquis)

• 50% Bioverfüg.• Unabhängig von

Nahrungsaufnahme

• Über 27% renal• P-gp Substrat

12 StdLänger bei älteren Patienten

CAVE P-gp/CYP3A4 Inhibitoren/Induktoren

Edoxaban • 62% Bioverfüg. • 50% renal 10-14 Std CAVE P-gpEdoxaban(Lixiana)

• 62% Bioverfüg.• Unabhängig von

Nahrungsaufnahme

• 50% renal• P-gp Substrat• Minimale

Metabolismus über CyP

10-14 StdLänger bei Niereninsuffizienz

CAVE P-gpInhibitoren/Induktoren

Rivaroxaban(Xarelto)

10mg:• 80-100% Bioverfüg.• Unabhängig von

Nahrungsaufnahme20mg• 66% Bioverfüg wenn

nüchtern eingenommen, höher zusammen mit Nahrung

• 36% renal• P-gp Substrat• Hauptsächlich

über CyP3A4

7-11 StdLänger bei älteren Patienten und bei Niereninsuffizienz

CAVE P-gp/CYP3A4 Inhibitoren/Induktoren

Zusammenfassung

• Venöse Thrombembolien sind bei Tumorpatienten häufig

• Das individuelle Risiko kann mittels Scores abgeschätzt werden

• Ein Primärprophylaxe ist kein Standard, kann als individuelle Entscheidung bei Hochrisiko-Patienten sinnvoll sein und ist bei IMID-Therapie indiziert

• Standard der Therapie der DBVT/LE sind NMH. Zunehmende Daten sprechen unter Berücksichtigung der Nebenwirkungen und des sprechen unter Berücksichtigung der Nebenwirkungen und des Blutungsrisikos, mindestens für eine Gleichwertigkeit von NOAKs

• Die Dauer der Antikoagulation muss dem individuellem Risiko angepasst werden

• Auf Arzneimittelinteraktionen sowie das Thrombozytopenie muss Rücksicht genommen werden

LiteraturInternational clinical practice guidelines including guidance for direct oral anticoagulants in the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Lancet Oncol 2016; 17: e452–66

Dt. Gesellschaft für Angiologie: AWMF Interdisziplinäre S2k-Leitlinie 065-002 v. 10.10.2015. http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/065-002l_S2k_VTE_2016-01.pdf01.pdf

Cancer Associated Venous Thrombembolic Disease, NCCN Guidelines version I.2018-22. March 2018