Vorlesung Zellbiologie IILipide

(6) Cholesterin: Biosynthese und Transport

Prof. Dr. Gerhard Müller-Newen

Institut für Biochemie und MolekularbiologieUniversitätsklinikumRWTH Aachenmueller-newen@rwth-aachen.de

CHOLESTERIN Ein medizinisch höchst relevantes Lipid

• Cholesterin wird sowohl vom Organismus synthetisiert (Cholesterin-Biosynthese) als auch mit der Nahrung aufgenommen (tierische Nahrungsmittel)

• Cholesterin wird im Blut in Form von ………………………….. transportiert

• ein erhöhter Cholesterinspiegel ist ein Risikofaktor für …………………………

• Uns fehlt ein Stoffwechselweg zum kompletten Abbau von Cholesterin

Querschnitt durch eine arteriosklerotische Koronararterie mit hochgradiger Stenose und ovalem Restlumen.Quelle: http://edoc.hu-berlin.de/habilitationen/rodenwaldt-jens-2003-03-25/HTML/chapter4.html

Kalzifizierung

Lipid / Cholesterin

verbliebenes Gefäßlumen

history

... http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1964/

C27

(I) Die Cholesterin Biosynthese beginnt im Cytoplasma:von Acetyl-CoA über HMG-CoA zur Mevalonsäure

bei Diabetes Mellitusstark erhöht

durch verstärkteGluconeogenese

und

bei Diabetes Mellitusstark erhöht

durch verstärkteGluconeogenese

und

• Die …………………………………. ist das Schlüsselenzym der Cholesterin-Biosynthese. Sie katalysiert die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonsäure

HMG-CoA-Reduktase C6

Das Schlüsselenzym der Cholesterin-Biosynthesewird auf allen Ebenen reguliert

• ………... sind pharmakologisch bedeutsame Hemmstoffe der HMG-CoA-Reduktase

• Atorvastatin (Sortis®/Lipitor®, Pfizer) ist das weltweit umsatzstärkste Medikament. Es erreichte im Jahr 2010 Umsätze von 11,8 Milliarden US-Dollar.

Istvan&Deisenhofer (2001)Science 292, 1160-64

(II) Bausteine aus „aktivem Isopren“ werden zu Squalen zusammengefügt

2x Isopentenyl-PP

Geranyl-PP

Geranyl-PP + Isopentenyl-PP

Farnesyl-PP

2x Farnesyl-PP

Squalen

• Aus Isopreneinheiten ist eine ganze Klasse von Naturstoffen aufgebaut, die Isoprenoide, Terpene: Vitamin K, -Carotin,etherische Öle wie Menthol, Thymol, Limonen, ….

(III) Von Squalen über Lanosterin zu Cholesterin

• Der Mensch synthetisiert pro Tag ….. g Cholesterin(überwiegend in der Leber)

Lanosterin

ca. 20 Enzyme

Cholesterin

• Die Leber versorgt auch extrahepatisches Gewebe mit Cholesterin.

• Der Cholesterintransport im Blut erfolgt über ……………………

• Was kostet die Cholesterin-Biosynthese?

• An der Cholesterin-Biosynthese sind ca.50 Enzyme beteiligt.

Lipoproteine

Cholesterin

• Lipoproteine transportieren Triglyceride und Cholesterin (nicht freie Fettsäuren => Albumin)

• Lipoproteine bestehen aus Lipiden und Proteinen (Apo(lipo)proteine)

• Cholesterin wird überwiegend als …………………………… transportiert

• LCAT: Lecithin-Cholesterin-Acyl-TransferaseACAT: Acyl-CoA-Cholesterin-Acyl-Transferase

Übersicht Lipoproteine

high densitylipoprotein

very low densitylipoprotein

low densitylipoprotein

Stoffwechsel der Lipoproteine (vereinfacht)

history

.... http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1985/

LDL wird über Rezeptor-vermittelte Endozytose von den Zellen aufgenommen

• LDL wird von extrahepatischem Gewebe zur Deckung des Cholesterinbedarfs genutzt

• Über sein Apoprotein B100 bindet LDL spezifisch an den……………………….

• Mutationen in Apo B100 oder LDL-Rezeptor führen zu familiärer Hypercholesterinämie

• Daraufhin wird LDL durch …………….. von der Zelle aufgenommen

Abbildungsnachweise

Die Mehrzahl der Abbildungen wurde folgenden Lehrbüchern entnommen:

Müller-EsterlBiochemieElsevier, Spektrum Akademischer Verlag, 1. Auflage

Löffler, Petrides, Heinrich

Biochemie und PathobiochemieSpringer Medizin Verlag, 8. Auflage

Beide Lehrbücher sind sehr empfehlenswert.